JP2002128761A - ５−フルオロオキシインドールの製造法 - Google Patents
５−フルオロオキシインドールの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、簡便な方法にて、入手が容易な2-
(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジエステルか
ら5-フルオロオキシインドールを高収率で得る、工業的
に好適な5-フルオロオキシインドールの製造法を提供す
ることを課題とする。 【解決手段】 本発明の課題は、（Ａ）2-(5-フルオロ-
2-ニトロフェニル)マロン酸ジエステルを還元条件下で
環化させて、5-フルオロオキシインドール-3-カルボン
酸エステルを生成させる第一工程、（Ｂ）次いで、5-フ
ルオロオキシインドール-3-カルボン酸エステルを脱炭
酸させる第二工程、を含んでなることを特徴とする、5-
フルオキシインドールの製造法によって解決される。
(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジエステルか
ら5-フルオロオキシインドールを高収率で得る、工業的
に好適な5-フルオロオキシインドールの製造法を提供す
ることを課題とする。 【解決手段】 本発明の課題は、（Ａ）2-(5-フルオロ-
2-ニトロフェニル)マロン酸ジエステルを還元条件下で
環化させて、5-フルオロオキシインドール-3-カルボン
酸エステルを生成させる第一工程、（Ｂ）次いで、5-フ
ルオロオキシインドール-3-カルボン酸エステルを脱炭
酸させる第二工程、を含んでなることを特徴とする、5-
フルオキシインドールの製造法によって解決される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、2-(5-フルオロ-2-
ニトロフェニル)マロン酸ジエステルから5-フルオロオ
キシインドールを製造する方法に関する。5-フルオロオ
キシインドールは、抗癌剤や消炎鎮痛剤等の医薬品の合
成中間体として有用な化合物である。
ニトロフェニル)マロン酸ジエステルから5-フルオロオ
キシインドールを製造する方法に関する。5-フルオロオ
キシインドールは、抗癌剤や消炎鎮痛剤等の医薬品の合
成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】従来、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニ
ル)マロン酸ジエステルから5-フルオロオキシインドー
ルを製造する方法としては、Synthesis,1993,51に、水
とジメチルスルホキシドの混合溶媒中で、2-(5-フルオ
ロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルに塩化リチウム
を作用させて、一旦5-フルオロ-2-ニトロフェニル酢酸
メチルを生成させた後、次いで、鉄の存在下、酢酸中で
脱炭酸させて5-フルオロオキシインドールを製造する方
法が記載されている。しかしながら、この方法では、反
応系が複雑な上に、目的物の合計収率が49％と低いとい
う問題があった。
ル)マロン酸ジエステルから5-フルオロオキシインドー
ルを製造する方法としては、Synthesis,1993,51に、水
とジメチルスルホキシドの混合溶媒中で、2-(5-フルオ
ロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルに塩化リチウム
を作用させて、一旦5-フルオロ-2-ニトロフェニル酢酸
メチルを生成させた後、次いで、鉄の存在下、酢酸中で
脱炭酸させて5-フルオロオキシインドールを製造する方
法が記載されている。しかしながら、この方法では、反
応系が複雑な上に、目的物の合計収率が49％と低いとい
う問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、即
ち、上記問題点を解決し、簡便な方法にて、入手が容易
な2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジエステ
ルから5-フルオロオキシインドールを高収率で得る、工
業的に好適な5-フルオロオキシインドールの製造法を提
供するものである。
ち、上記問題点を解決し、簡便な方法にて、入手が容易
な2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジエステ
ルから5-フルオロオキシインドールを高収率で得る、工
業的に好適な5-フルオロオキシインドールの製造法を提
供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の課題は、（Ａ）
一般式（１）
一般式（１）
【０００５】
【化５】
【０００６】（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって
いても良く、反応に関与しない基を示す。） で示される2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸
ジエステルを還元条件下で環化させて、一般式（２）
いても良く、反応に関与しない基を示す。） で示される2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸
ジエステルを還元条件下で環化させて、一般式（２）
【０００７】
【化６】
【０００８】（式中、Ｒ1は、前記と同義である。） で示される5-フルオロオキシインドール-3-カルボン酸
エステルを生成させる第一工程、（Ｂ）次いで、5-フル
オロオキシインドール-3-カルボン酸エステルを脱炭酸
させる第二工程、を含んでなることを特徴とする、式
（３）
エステルを生成させる第一工程、（Ｂ）次いで、5-フル
オロオキシインドール-3-カルボン酸エステルを脱炭酸
させる第二工程、を含んでなることを特徴とする、式
（３）
【０００９】
【化７】
【００１０】で示される5-フルオロオキシインドールの
製造法によって解決される。
製造法によって解決される。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明は、（Ａ）一般式（１）で
示される2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジ
エステルを還元条件下で環化させて、一般式（２）で示
される5-フルオロオキシインドール-3-カルボン酸エス
テルを生成させる第一工程、（Ｂ）次いで、5-フルオロ
オキシインドール-3-カルボン酸エステルを脱炭酸させ
る第二工程、を含んでなる二つの工程によって5-フルオ
ロオキシインドールを反応生成物として得るものであ
る。
示される2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジ
エステルを還元条件下で環化させて、一般式（２）で示
される5-フルオロオキシインドール-3-カルボン酸エス
テルを生成させる第一工程、（Ｂ）次いで、5-フルオロ
オキシインドール-3-カルボン酸エステルを脱炭酸させ
る第二工程、を含んでなる二つの工程によって5-フルオ
ロオキシインドールを反応生成物として得るものであ
る。
【００１２】引き続き、前記の二つの工程を順次説明す
る。 （Ａ）第一工程 本発明の第一工程は、一般式（１）で示される2-(5-フ
ルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジエステルを還元条
件下で環化させて、一般式（２）で示される5-フルオロ
オキシインドール-3-カルボン酸エステルを得る工程で
ある。
る。 （Ａ）第一工程 本発明の第一工程は、一般式（１）で示される2-(5-フ
ルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジエステルを還元条
件下で環化させて、一般式（２）で示される5-フルオロ
オキシインドール-3-カルボン酸エステルを得る工程で
ある。
【００１３】本発明の第一工程において使用する2-(5-
フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジエステルは、前
記の一般式（１）で示される。その一般式（１）におい
て、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていて良く、反応に
関与しない基であり、具体的には、例えば、アルキル
基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を
示す。
フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジエステルは、前
記の一般式（１）で示される。その一般式（１）におい
て、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていて良く、反応に
関与しない基であり、具体的には、例えば、アルキル
基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を
示す。
【００１４】前記アルキル基としては、特に炭素数１〜
１０のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が
挙げられる。これらの基は、各種異性体も含む。
１０のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が
挙げられる。これらの基は、各種異性体も含む。
【００１５】前記シクロアルキル基としては、特に炭素
数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロへキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。こ
れらの基は、各種異性体も含む。
数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロへキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。こ
れらの基は、各種異性体も含む。
【００１６】前記アラルキル基としては、特に炭素数７
〜１０のアラルキル基が好ましく、例えば、ベンジル
基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチ
ル基が挙げられる。これらの基は、各種異性体も含む。
〜１０のアラルキル基が好ましく、例えば、ベンジル
基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチ
ル基が挙げられる。これらの基は、各種異性体も含む。
【００１７】前記アリール基としては、特に炭素数６〜
１４のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、ト
リル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。
これらの基は、各種異性体も含む。
１４のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、ト
リル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。
これらの基は、各種異性体も含む。
【００１８】本発明の第一工程は、一般的に行われる還
元方法であれば特に限定されないが、触媒の存在下、水
素雰囲気で行うのが好ましい。
元方法であれば特に限定されないが、触媒の存在下、水
素雰囲気で行うのが好ましい。
【００１９】前記触媒としては、パラジウム、白金、ニ
ッケルからなる群から選ばれる少なくとも一つの金属原
子を含むものであり、具体的には、例えば、パラジウム
/炭素、パラジウム/硫酸バリウム、水酸化パラジウム/
炭素、白金/炭素、パラジウム-白金/炭素、酸化白金、
ラネ−ニッケル等が挙げられるが、好ましくはパラジウ
ム/炭素が使用される。
ッケルからなる群から選ばれる少なくとも一つの金属原
子を含むものであり、具体的には、例えば、パラジウム
/炭素、パラジウム/硫酸バリウム、水酸化パラジウム/
炭素、白金/炭素、パラジウム-白金/炭素、酸化白金、
ラネ−ニッケル等が挙げられるが、好ましくはパラジウ
ム/炭素が使用される。
【００２０】前記触媒の使用量は、2-(5-フルオロ-2-ニ
トロフェニル)マロン酸ジエステルに対して、金属原子
換算で、好ましくは0.01〜1.0重量％、更に好ましくは
0.05〜0.5重量％である。なお、これらの触媒は、単独
又は二種以上を混合して使用しても良い。
トロフェニル)マロン酸ジエステルに対して、金属原子
換算で、好ましくは0.01〜1.0重量％、更に好ましくは
0.05〜0.5重量％である。なお、これらの触媒は、単独
又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２１】本発明の第一工程は、溶媒の存在中で反応
させるのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻
害しないものならば特に限定されず、水；メタノール、
エタノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族短か水
素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類、エステ
ル類、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、酢
酸エチルが使用される。
させるのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻
害しないものならば特に限定されず、水；メタノール、
エタノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族短か水
素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類、エステ
ル類、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、酢
酸エチルが使用される。
【００２２】前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌
性により適宜調節するが、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェ
ニル)マロン酸ジエステルに対して、好ましくは3〜50重
量倍、更に好ましくは5〜30重量倍である。なお、これ
らの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良
い。
性により適宜調節するが、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェ
ニル)マロン酸ジエステルに対して、好ましくは3〜50重
量倍、更に好ましくは5〜30重量倍である。なお、これ
らの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良
い。
【００２３】本発明の第一工程は、例えば、水素雰囲気
にて、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジエ
ステル、触媒及び溶媒を混合して、攪拌する等の方法に
よって行われる。その際の反応圧力は、好ましくは0.1
〜5MPa、更に好ましくは0.1〜2MPaであり、反応温度
は、好ましくは20〜80℃、更に好ましくは30〜60℃であ
る。
にて、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジエ
ステル、触媒及び溶媒を混合して、攪拌する等の方法に
よって行われる。その際の反応圧力は、好ましくは0.1
〜5MPa、更に好ましくは0.1〜2MPaであり、反応温度
は、好ましくは20〜80℃、更に好ましくは30〜60℃であ
る。
【００２４】本発明の第一工程では、主な生成物として
5-フルオロオキシインドール-3-カルボン酸エステルを
含んだ溶液が得られるが、本発明においては、通常、必
要ならば触媒を分離後、該溶液をそのまま又は濃縮した
後に次の工程を行う。しかし、場合によっては、生成し
た5-フルオロオキシインドール-3-カルボン酸エステル
を、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー
等による一般的な方法によって一旦単離した後に、次の
工程を行っても良い。
5-フルオロオキシインドール-3-カルボン酸エステルを
含んだ溶液が得られるが、本発明においては、通常、必
要ならば触媒を分離後、該溶液をそのまま又は濃縮した
後に次の工程を行う。しかし、場合によっては、生成し
た5-フルオロオキシインドール-3-カルボン酸エステル
を、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー
等による一般的な方法によって一旦単離した後に、次の
工程を行っても良い。
【００２５】また、本発明の第一工程で得られる、一般
式（２）
式（２）
【００２６】
【化８】
【００２７】（式中、Ｒ1は、前記と同義である。）で
示される5-フルオロオキシインドール-3-カルボン酸エ
ステル（ケト型）は、5-フルオロオキシインドールの中
間体として有用な新規化合物である。なお、溶液中で
は、一般式（４）
示される5-フルオロオキシインドール-3-カルボン酸エ
ステル（ケト型）は、5-フルオロオキシインドールの中
間体として有用な新規化合物である。なお、溶液中で
は、一般式（４）
【００２８】
【化９】
【００２９】（式中、Ｒ1は、前記と同義である。）で
示されるエノール型との平衡になる場合がある。
示されるエノール型との平衡になる場合がある。
【００３０】（Ｂ）第二工程 本発明の第二工程は、第一工程で得られた一般式（２）
で示される5-フルオロオキシインドール-3-カルボン酸
エステルを脱炭酸させて、5-フルオロオキシインドール
を得る工程である。
で示される5-フルオロオキシインドール-3-カルボン酸
エステルを脱炭酸させて、5-フルオロオキシインドール
を得る工程である。
【００３１】本発明の第二工程は、一般的に行われる脱
炭酸方法であれば特に限定されないが、酸の存在下で行
うのが好ましい。
炭酸方法であれば特に限定されないが、酸の存在下で行
うのが好ましい。
【００３２】前記酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、メタ
ンスルホン酸、酢酸等が挙げられるが、好ましくは塩
酸、硫酸が使用される。
ンスルホン酸、酢酸等が挙げられるが、好ましくは塩
酸、硫酸が使用される。
【００３３】前記酸の使用量は、5-フルオロオキシイン
ドール-3-カルボン酸エステルに対して、好ましくは1〜
10倍モル、更に好ましくは2〜5倍モルである。なお、こ
れらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良
い。
ドール-3-カルボン酸エステルに対して、好ましくは1〜
10倍モル、更に好ましくは2〜5倍モルである。なお、こ
れらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良
い。
【００３４】本発明の第二工程は、溶媒の存在中で反応
させるのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻
害しないものならば特に限定されず、水；メタノール、
エタノール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール
等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；シクロヘキサン、トルエン等の炭化水素
類が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類、エー
テル類、更に好ましくは水、メタノール、エタノールが
使用される。
させるのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻
害しないものならば特に限定されず、水；メタノール、
エタノール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール
等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；シクロヘキサン、トルエン等の炭化水素
類が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類、エー
テル類、更に好ましくは水、メタノール、エタノールが
使用される。
【００３５】前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌
性により適宜調節するが、5-フルオロオキシインドール
-3-カルボン酸エステルに対して、好ましくは2〜20重量
倍、更に好ましくは4〜10重量倍である。なお、これら
の溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良
い。
性により適宜調節するが、5-フルオロオキシインドール
-3-カルボン酸エステルに対して、好ましくは2〜20重量
倍、更に好ましくは4〜10重量倍である。なお、これら
の溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良
い。
【００３６】本発明の第二工程は、例えば、不活性ガス
雰囲気にて、第一工程で得られた5-フルオロオキシイン
ドール-3-カルボン酸エステル又はこれを含む反応液、
酸及び溶媒を混合して、攪拌する等の方法によって行わ
れる。その際の反応温度は、好ましくは20〜110℃、更
に好ましくは50〜90℃であり、反応圧力は特に限定され
ない。
雰囲気にて、第一工程で得られた5-フルオロオキシイン
ドール-3-カルボン酸エステル又はこれを含む反応液、
酸及び溶媒を混合して、攪拌する等の方法によって行わ
れる。その際の反応温度は、好ましくは20〜110℃、更
に好ましくは50〜90℃であり、反応圧力は特に限定され
ない。
【００３７】本発明の第二工程で得られた5-フルオロオ
キシインドールは、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロ
マトグラフィー等による一般的な方法によって分離・精
製される。
キシインドールは、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロ
マトグラフィー等による一般的な方法によって分離・精
製される。
【００３８】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではな
い。
するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではな
い。
【００３９】参考例１（2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニ
ル)マロン酸ジメチルの合成） 攪拌装置、温度計、蒸留装置及び滴下漏斗を備えた内容
積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナ
トリウムメトキシド3.40g(62.9mmol)及びジメチルスル
ホキシド30mlを加え、次いで、室温で攪拌しながら、純
度98％のマロン酸ジメチル8.48g(62.9mmol)を5分間かけ
てゆるやかに滴下した。更に、シクロヘキサン10mlを加
え、100〜105℃まで昇温後、生成するメタノールをシク
ロヘキサンと共に共沸蒸留（留去）した。この操作（メ
タノールの留去）を２回繰り返した後、70℃まで冷却
し、純度98％の2,4-ジフルオロニトロベンゼン5.10g(3
1.4mmol)を10分間かけてゆるやかに滴下し、70〜80℃に
て1時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した
後、トルエン100mlを加え、攪拌しながら6mol/l塩酸5.2
5ml(31.4mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、有機層
を分離し、水50ml、飽和食塩水50mlの順で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で
濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサ
ン:酢酸エチル=9:1(容量比)）で精製し、白色結晶とし
て、純度98％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分
率）の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメ
チル5.60gを得た(単離収率64％)。2-(5-フルオロ-2-ニ
トロフェニル)マロン酸ジメチルの物性値は以下の通り
であった。
ル)マロン酸ジメチルの合成） 攪拌装置、温度計、蒸留装置及び滴下漏斗を備えた内容
積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナ
トリウムメトキシド3.40g(62.9mmol)及びジメチルスル
ホキシド30mlを加え、次いで、室温で攪拌しながら、純
度98％のマロン酸ジメチル8.48g(62.9mmol)を5分間かけ
てゆるやかに滴下した。更に、シクロヘキサン10mlを加
え、100〜105℃まで昇温後、生成するメタノールをシク
ロヘキサンと共に共沸蒸留（留去）した。この操作（メ
タノールの留去）を２回繰り返した後、70℃まで冷却
し、純度98％の2,4-ジフルオロニトロベンゼン5.10g(3
1.4mmol)を10分間かけてゆるやかに滴下し、70〜80℃に
て1時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した
後、トルエン100mlを加え、攪拌しながら6mol/l塩酸5.2
5ml(31.4mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、有機層
を分離し、水50ml、飽和食塩水50mlの順で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で
濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサ
ン:酢酸エチル=9:1(容量比)）で精製し、白色結晶とし
て、純度98％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分
率）の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメ
チル5.60gを得た(単離収率64％)。2-(5-フルオロ-2-ニ
トロフェニル)マロン酸ジメチルの物性値は以下の通り
であった。
【００４０】EI-MS(m/e)；225(M-NO2)、CI-MS(m/e)；27
2(M+1)1 H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；3.82(6H,s)、5.40(1H,s)、7.2
0〜7.35(2H,m)、8.1〜8. 2(1H,m)
2(M+1)1 H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；3.82(6H,s)、5.40(1H,s)、7.2
0〜7.35(2H,m)、8.1〜8. 2(1H,m)
【００４１】実施例１ 攪拌装置、温度計及びガス導入管を備えた内容積100ml
のガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、参考例１に
準じて合成した純度98％の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェ
ニル)マロン酸ジメチル3.93g(14.2mmol)、5重量％パラ
ジウム/炭素(49％含水品)0.5g(パラジウム原子として0.
12mmol)及び酢酸エチル50mlを加えた。次いで、系内を
水素で置換し、0.15MPaの水素圧力下、20℃で2時間反応
させた。反応終了後、反応液を濾過して触媒を除いた
後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002
W、展開溶媒：クロロホルム）で精製し、白色結晶とし
て、純度99％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分
率）の5-フルオロ-3-メトキシカルボニルオキシインド
ール2.76gを得た(単離収率92％)。5-フルオロ-3-メトキ
シカルボニルオキシインドールは、以下の物性値を有す
る新規な化合物である。なお、1H-NMRの積分値より、重
クロロホルム中では、ケト型とエノール型が1：2.2の割
合で存在していた。
のガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、参考例１に
準じて合成した純度98％の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェ
ニル)マロン酸ジメチル3.93g(14.2mmol)、5重量％パラ
ジウム/炭素(49％含水品)0.5g(パラジウム原子として0.
12mmol)及び酢酸エチル50mlを加えた。次いで、系内を
水素で置換し、0.15MPaの水素圧力下、20℃で2時間反応
させた。反応終了後、反応液を濾過して触媒を除いた
後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002
W、展開溶媒：クロロホルム）で精製し、白色結晶とし
て、純度99％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分
率）の5-フルオロ-3-メトキシカルボニルオキシインド
ール2.76gを得た(単離収率92％)。5-フルオロ-3-メトキ
シカルボニルオキシインドールは、以下の物性値を有す
る新規な化合物である。なお、1H-NMRの積分値より、重
クロロホルム中では、ケト型とエノール型が1：2.2の割
合で存在していた。
【００４２】融点；142〜143℃ EI-MS(m/e)；209(M+)、CI-MS(m/e)；210(M+1) FT-IR(KBr法、cm-1)；3300〜2600、1647、1569、1481、
1204、1160、11081 H-NMR(CDCl3,δ(ppm))； ケト型：3.82(3H,s)、4.48(1H,s)、6.81〜6.88(1H,m)、
6.99(1H,ddd,J=2.7,8.5,8.5Hz)、7.08〜7.13(1H,m)、8.
18(1H,s) エノール型：3.97(3H,s)、6.81〜6.88(1H,m)、6.96〜7.
02(1H,m)、7.39(1H,dd,J=2.3,9.4Hz)、8.24(1H,s)
1204、1160、11081 H-NMR(CDCl3,δ(ppm))； ケト型：3.82(3H,s)、4.48(1H,s)、6.81〜6.88(1H,m)、
6.99(1H,ddd,J=2.7,8.5,8.5Hz)、7.08〜7.13(1H,m)、8.
18(1H,s) エノール型：3.97(3H,s)、6.81〜6.88(1H,m)、6.96〜7.
02(1H,m)、7.39(1H,dd,J=2.3,9.4Hz)、8.24(1H,s)
【００４３】実施例２ 攪拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた
内容積500mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気
下、参考例１に準じて合成した純度98％の2-(5-フルオ
ロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチル60.0g(0.22mol)
及びメタノール228gを加えた。攪拌下、液温を40〜45℃
に維持しながら、5重量％パラジウム/炭素(49％含水品)
3.0g(パラジウム原子として0.72mmol)を加えた。次い
で、常圧で水素を123ml/min.の流速で吹き込みながら、
同温度で3時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過
して触媒を除いた後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた
濃縮液にメタノール80ml及び水240mlを加えて10℃に冷
却した。次いで、析出した結晶を濾過後、乾燥させて、
白色の粗結晶として純度80％（高速液体クロマトグラフ
ィーによる分析値）の5-フルオロ-3-メトキシカルボニ
ルオキシインドール54.5gを得た(単離収率94％)。
内容積500mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気
下、参考例１に準じて合成した純度98％の2-(5-フルオ
ロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチル60.0g(0.22mol)
及びメタノール228gを加えた。攪拌下、液温を40〜45℃
に維持しながら、5重量％パラジウム/炭素(49％含水品)
3.0g(パラジウム原子として0.72mmol)を加えた。次い
で、常圧で水素を123ml/min.の流速で吹き込みながら、
同温度で3時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過
して触媒を除いた後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた
濃縮液にメタノール80ml及び水240mlを加えて10℃に冷
却した。次いで、析出した結晶を濾過後、乾燥させて、
白色の粗結晶として純度80％（高速液体クロマトグラフ
ィーによる分析値）の5-フルオロ-3-メトキシカルボニ
ルオキシインドール54.5gを得た(単離収率94％)。
【００４４】実施例３ 攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内
容積500mlのガラス製フラスコに、実施例２で合成した
純度80％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値）
の5-フルオロ-3-メトキシカルボニルオキシインドール
の粗結晶26.5g(0.10mol)、メタノール66.9g及び6mol/l
塩酸52.0ml(0.31mol)を加え、70〜80℃で2時間反応させ
た。反応終了後、室温まで冷却し、8mol/l水酸化ナトリ
ウム水溶液55.0ml(0.44mol)を加えた後、40℃で30分間
攪拌した。次いで、12mol/l塩酸8.3ml(0.10mol)を加え
た。減圧下でメタノールを留去した後、反応液を0〜5℃
まで冷却すると固体が析出してきたので濾別した。得ら
れた固体をイソプロピルアルコール/水で再結晶し、白
色結晶として純度99％（高速液体クロマトグラフィーの
面積百分率）の5-フルオロオキシインドール12.6gを得
た(単離収率80％)。5-フルオロオキシインドールの物性
値は以下の通りであった。
容積500mlのガラス製フラスコに、実施例２で合成した
純度80％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値）
の5-フルオロ-3-メトキシカルボニルオキシインドール
の粗結晶26.5g(0.10mol)、メタノール66.9g及び6mol/l
塩酸52.0ml(0.31mol)を加え、70〜80℃で2時間反応させ
た。反応終了後、室温まで冷却し、8mol/l水酸化ナトリ
ウム水溶液55.0ml(0.44mol)を加えた後、40℃で30分間
攪拌した。次いで、12mol/l塩酸8.3ml(0.10mol)を加え
た。減圧下でメタノールを留去した後、反応液を0〜5℃
まで冷却すると固体が析出してきたので濾別した。得ら
れた固体をイソプロピルアルコール/水で再結晶し、白
色結晶として純度99％（高速液体クロマトグラフィーの
面積百分率）の5-フルオロオキシインドール12.6gを得
た(単離収率80％)。5-フルオロオキシインドールの物性
値は以下の通りであった。
【００４５】融点；141〜142℃ EI-MS(m/e)；151(M+)、CI-MS(m/e)；152(M+1) 元素分析；炭素63.56％、水素4.02％、窒素9.29％ （理論値(C8H6NOF)；炭素63.57％、水素4.00％、窒素9.
27％） FT-IR(KBr法、cm-1)；3400〜2500、1700、1633、1485、
1317、1195、745、673、5911 H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；3.56(2H,s)、6.75〜6.85(1H,
m)、6.85〜7.00(2H,m)、9.03(1H,brs)
27％） FT-IR(KBr法、cm-1)；3400〜2500、1700、1633、1485、
1317、1195、745、673、5911 H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；3.56(2H,s)、6.75〜6.85(1H,
m)、6.85〜7.00(2H,m)、9.03(1H,brs)
【００４６】
【発明の効果】本発明により、簡便な方法にて、入手が
容易な2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジエ
ステルから5-フルオロオキシインドールを高収率で得
る、工業的に好適な5-フルオロオキシインドールの製造
法を提供することが出来る。
容易な2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジエ
ステルから5-フルオロオキシインドールを高収率で得
る、工業的に好適な5-フルオロオキシインドールの製造
法を提供することが出来る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 横山 修司 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 高橋 毅 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 小田 広行 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 Ｆターム(参考） 4C204 AB02 BB04 CB03 DB30 EB02 FB01 GB24 4H039 CA42 CB10 CG40
Claims (5)
- 【請求項１】（Ａ）一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていても良く、
反応に関与しない基を示す。）で示される2-(5-フルオ
ロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジエステルを還元条件下
で環化させて、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1は、前記と同義である。）で示される5-フ
ルオロオキシインドール-3-カルボン酸エステルを生成
させる第一工程、（Ｂ）次いで、5-フルオロオキシイン
ドール-3-カルボン酸エステルを脱炭酸させる第二工
程、を含んでなることを特徴とする、式（３） 【化３】 で示される5-フルオロオキシインドールの製造法。 - 【請求項２】第一工程の還元条件下での環化を、触媒の
存在下、水素雰囲気で行う請求項１記載の5-フルオロオ
キシインドールの製造法。 - 【請求項３】触媒が、パラジウム、白金、ニッケルから
なる群から選ばれる少なくとも一つの金属原子を含むも
のである請求項２記載の5-フルオロオキシインドールの
製造法。 - 【請求項４】第二工程の脱炭酸を、酸の存在下で行う請
求項１記載の5-フルオロオキシインドールの製造法。 - 【請求項５】一般式（２） 【化４】 （式中、Ｒ1は前記と同義である。）で示される、5-フ
ルオロオキシインドール-3-カルボン酸エステル。
Priority Applications (7)
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|---|---|---|---|
| JP2000327345A JP4937442B2 (ja) | 2000-10-26 | 2000-10-26 | ５−フルオロオキシインドールの製造法 |
| US10/333,316 US6900335B2 (en) | 2000-07-19 | 2001-07-19 | Process for producing 5-fluorooxindole and for producing intermediates therefor |
| EP01951925A EP1310486A4 (en) | 2000-07-19 | 2001-07-19 | PROCESS FOR PRODUCING 5-FLUOROOXYINDOLE AND PROCESS FOR PRODUCING INTERMEDIATE PRODUCT THEREOF |
| CA002416397A CA2416397A1 (en) | 2000-07-19 | 2001-07-19 | Process for producing 5-fluorooxyindole and for producing intermediate therefor |
| PCT/JP2001/006260 WO2002006228A1 (fr) | 2000-07-19 | 2001-07-19 | Procede de production de 5-fluorooxyindole et procede de production d'un produit intermediaire de celui-ci |
| AU2001272757A AU2001272757A1 (en) | 2000-07-19 | 2001-07-19 | Process for producing 5-fluorooxyindole and for producing intermediate therefor |
| US11/093,603 US7342040B2 (en) | 2000-07-19 | 2005-03-30 | 5-fluorooxindole-3-carboxylic acid ester |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000327345A JP4937442B2 (ja) | 2000-10-26 | 2000-10-26 | ５−フルオロオキシインドールの製造法 |
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| JP2008221896A Division JP2009040790A (ja) | 2008-08-29 | 2008-08-29 | ５−フルオロオキシインドールの製造法 |
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|---|---|
| JP2002128761A true JP2002128761A (ja) | 2002-05-09 |
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