UA75113C2 - Спосіб одержання похідної хінолінкарбоксіальдегіду, проміжна сполука - Google Patents
Спосіб одержання похідної хінолінкарбоксіальдегіду, проміжна сполука Download PDFInfo
- Publication number
- UA75113C2 UA75113C2 UA2003087498A UA2003087498A UA75113C2 UA 75113 C2 UA75113 C2 UA 75113C2 UA 2003087498 A UA2003087498 A UA 2003087498A UA 2003087498 A UA2003087498 A UA 2003087498A UA 75113 C2 UA75113 C2 UA 75113C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- reaction
- cyclopropyl
- quinoline
- fluorophenyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C#N)=CN=C21 QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SDARMQNRQJBGQE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-3-oxopropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1CC1 SDARMQNRQJBGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UJUNEYQAFREPBB-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UJUNEYQAFREPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=O)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CN=C21 RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- VFDAMMPNVZRZQG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C#N)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 VFDAMMPNVZRZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 15
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 14
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXDHCNNESPLIKD-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexane Chemical compound CCCCC(C)C GXDHCNNESPLIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001661 cadmium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 derivative of quinolinecarbonitrile (2-cyclopropyl-4-(4"-fluorophenyl)quinoline-3-carbonitrile) Chemical class 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000830216 Raneya Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(C)C XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
2-циклопропіл-4-(4'-фторфеніл)хінолін-3-карбоксіальдегід, що доцільно застосовувати як вихідний матеріал для приготування ліків, може бути отриманий шляхом введення в реакцію 3-циклопропіл-3-оксопропаннітрилу з 2-аміно-4'-фторбензофеноном із метою одержання 2-циклопропіл-4-(4'-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу і наступного відновлення цього продукту.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу одержання похідної хінолінкарбоксиальдегіду, яку особливо доцільно 2 використовувати як проміжну сполуку при одержанні засобів для зниження вмісту холестерола (інгібіторів
НМОо-Со редуктази). Більш конкретно, винахід стосується способу одержання 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбоксиальдегіду.
У ШР-А-1-279866, ЕР-А-304063 і О.5.Р. 5011930 як спосіб одержання похідної хінолінкарбоксиальдегіду розкритий спосіб, який включає проведення реакції між 2-аміно-4"-фторбензофеноном і етилізобутирилацетатом 70 із метою одержання похідної хінолінкарбоксилату, її відновлення гідридом діїзобутилалюмінію | наступне її окислювання хлорхроматом піридінію з метою одержання цільової похідної хінолінкарбоксиальдегіду. Однак цей спосіб одержання налічує велике число етапів і не є корисним з точки зору промислового способу виробництва.
Задача даного винаходу полягає в створенні такого способу, який би дозволів одержувати 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбоксиальдегід, формула якого наведена нижче, з застосуванням 12 простого і корисного, з точки зору промислового виробництва, процесу. фе. ле ой сей . "С 25 з ' х о со й. но ж ої ри т в: 30 й -
Розкриття винаходу
Даний винахід стосується способу одержання 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбоксиальдегіду, -- який включає проведення реакції між З-циклопропіл-З-оксопропаннітрилом і 2-аміно-4-фторбензофеноном із ою метою одержання 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу і відновлення останнього, переважно в 35 присутності кислоти. У процесі промислового виробництва як кислоту доцільно використовувати органічну - сульфонову кислоту.
Даний винахід стосується також способу одержання 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбоксиальдегіду, який включає відновлення « 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу. Зазначений вище З 50 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-З3-карбонітрил являє собою нову речовину, яка може бути отримана, с наприклад, шляхом застосування процесу реакції між З-циклопропіл-З-оксопропаннітрилом (Іі : » 2-аміно-4-фторбензофеноном, переважно в присутності кислоти. Спосіб одержання 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбоксиальдегіду, запропонований відповідно до даного винаходу, здійснюють у відповідності до наступного маршруту реакції. пе дна не: ил НН ИН ВІ ; сою СО рік іме) (Х): Реакція замкнення циклу, (ХУ): Відновлення
Нижче йде пояснення кожної реакції, яку використовують в згаданому вище маршруту реакції. 60 (А) Етап реакції замкнення циклу
Етап реакції замкнення циклу відповідно до даного винаходу являє собою етап проведення реакції між
З-циклопропіл-З-оксопропаннітрилом формули (1) і 2-аміно-4'-фторбензофеноном формули (2), переважно в присутності кислоти, із метою одержання похідної хінолінкарбонітрилу (2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу| формули (3). 65 Приклади кислоти, яку доцільно використовувати на етапі реакції замкнення циклу, включають органічні сульфонові кислоти, наприклад, такі як метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, р-бромбензолсульфонова кислота і р-толуолсульфонова кислота; неорганічні кислоти, наприклад, такі як фосфорна кислота, пірофосфорна кислота, поліфосфорна кислота, сірчана кислота і хлористоводнева кислота; і галогеновані органічні карбонові кислоти, наприклад, такі як монохлороцтова кислота і трифтороцтова кислота. Особливо доцільно використовувати органічну сульфонову кислоту.
Кількість кислоти, яку використовують в реакції замкнення циклу, складає переважно від 0,1 до 5,Омоль, більш доцільно використовувати від 0,5 до 4,Омоль і особливо доцільно використовувати від 1,0 до З,Омоль на 1моль 2-аміно-4"-фторбензофенону.
Кількість використовуваного З-циклопропіл-З-оксопропаннітрилу складає переважно від 0,8 до 2,Омоль, більш 7/0 доцільно використовувати від 0,1 до 1,5моль на Тмоль 2-аміно-4-фторбензофенону.
Етап реакції замкнення циклу відповідно до даного винаходу здійснюють у присутності або у відсутність розчинника. Коли використовують розчинник, вибір типу розчинника нічим конкретно не обмежений за умови, що він не гальмує процес протікання реакції. Приклади розчинника, який може бути використаний, включають аліфатичні вуглеводні, наприклад, такі як пентан, гексан, гептан, 2-метилбутан, 2-метилпентан, 2-метилгексан, /5 Чиклопентан, циклогексан і циклопентан; галогеновані аліфатичні вуглеводні, наприклад, такі як метиленхлорид, хлороформ і дихлоретан; ароматичні вуглеводні, наприклад, такі як бензол, толуол, ксилол і мезитилен; галогеновані ароматичні вуглеводні, наприклад, такі як хлорбензол і дихлорбензол; прості ефіри, наприклад, такі як діїзопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; спирти, наприклад, такі як метанол, етанол, ізопропіловий спирт, 2-бутиловий спирт і Їбутиловий спирт; і органічні карбонові кислоти, наприклад, такі як оцтова кислота і пропіонова кислота.
Кількість використовуваного розчинника складає переважно від 2 до 50 масових частин, більш доцільно використовувати від З до 10 масових частин на 1 масову частину 2-аміно-4"-фторбензофенону. Ці розчинники можуть бути використані по окремості або в комбінації у вигляді суміші щонайменше двох із них.
Етап реакції замкнення циклу відповідно до даного винаходу здійснюють переважно шляхом уведення сч 2-аміно-4'-фторбензофенону в контакт із З-циклопропіл-З3-оксопропаннітрилом у рідкій фазі, переважно в присутності кислоти. Це здійснюють, наприклад, шляхом змішування кислоти, і)
З-циклопропіл-З-оксопропаннітрилу, 2-аміно-4"-фторбензофенону і розчинника з наступним перемішуванням в умовах нагрівання в атмосфері азоту при атмосферному тиску, під підвищеним тиском або в умовах зниженого тиску. У цьому випадку температура реакції складає переважно від 50 до 1602С, більш доцільно підтримувати с зо температуру у межах від 70 до 1402С. Крім того, етап реакції замкнення циклу може здійснюватися одночасно з видаленням води, що утворюється в процесі реакції якщо в цьому виникає необхідність. -- 2-Аміно-4-фторбензофенон може бути введений у реакційну систему в такому стані, при якому він утворює із -- зазначеною вище кислотою сіль (наприклад, він може бути введений у вигляді 2-аміно-4-фторбензофенонметансульфонату). юю
Похідна хінолінкарбонітрилу (2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрил| зазначеної вище формули |ч« (3), отримана на зазначеному вище етапі реакції циклізації, являє собою нову сполуку, яка може бути витягнута будь-яким відомим методом відділення/очищення, наприклад, методом дистиляції, методом перекристалізації або методом колонкової хроматографії, який здійснюється, наприклад, після завершення реакції. « (В) Етап реакції відновлення
Етап реакції відновлення, який здійснюють відповідно до даного винаходу, являє собою етап відновлення - с похідної хінолінкарбонітрилу формули (3) із метою одержання похідної хінолінкарбоксиальдегіду формули (4). ц Зазначений вище етап відновлення здійснюють шляхом застосування будь-якого відомого методу "» відновлення, що дозволяє перетворити цианогрупу у формильну групу. Може бути застосовано, наприклад, відновлення сполукою гідрида алюмінію (наприклад, гідридом діїзобутилалюмінію), відновлення воднем, мМурашиною кислотою або мурашинокислим амонієм у присутності кістякового нікелевого каталізатора Ренея, -І відновлення двохлористим оловом або відновлення воднем у присутності паладія. Переважно застосовують відновлення гідридом діїзобутилалюминію (далі іменоване реакцією відновлення (а)), відновлення мурашиною
Мн кислотою в присутності кістякового нікелевого каталізатора Ренея (далі іменоване реакцією відновлення (бБ)) - або відновлення воднем у присутності кістякового нікелевого каталізатора Ренея (далі іменоване реакцією шу 20 відновлення (с)). (1) Реакція відновлення (а): Відновлення гідридом діізобутилалюминію с» Кількість гідриду діізобутилалюминію, який використовують в реакції відновлення (а), складає переважно від 0,5 до 5,Омоль, більш доцільно використовувати від 0,9 до 1,5моль на моль похідної хінолінкарбонітрилу.
Реакцію відновлення (а) проводять у присутності або у відсутність розчинника. Вибір розчинника нічим
Конкретно не обмежений за умови, що він не гальмує процес протікання реакції. Приклади розчинника включають ароматичні вуглеводні, наприклад, такі як бензол, толуол | ксилол; і прості ефіри, наприклад, такі о як діїізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан. Переважно застосовують ароматичний вуглеводень, більш іме) доцільно використовувати толуол.
Кількість застосовуваного розчинника складає переважно від 2 до 50 масових частин, більш доцільно бо використовувати від З до 20 масових частин на 1 масову частину похідної хінолінкарбонітрилу. Ці розчинники можуть бути використані по окремості або в комбінації у вигляді суміші щонайменше двох із них.
Реакцію відновлення проводять переважно шляхом уведення гідриду дізобутилалюминію в контакт із похідною хінолінкарбонітрилу в рідкій фазі. Це здійснюють, наприклад, шляхом змішування гідриду діізобутилалюминію, похідної хінолінкарбонітрилу і розчинника переважно в умовах охолодження і проведення 65 Між ними реакції в атмосфері інертного газу при атмосферному тиску або під підвищеним тиском. У цьому випадку температура реакції складає переважно від -50 до 602С, більш доцільно підтримувати температуру у межах від -20 до 4020. (2) Реакція відновлення (Б): Відновлення мурашиною кислотою в присутності кістякового нікелевого каталізатора Ренея
Кістяковий нікелевий каталізатор Ренея, використовуваний у реакції відновлення (р), являє собою сплав, що містить нікель і алюміній як основні компоненти, причому використовують сплав, у якому масовий вміст нікелю складає переважно від 10 до 9095, більш доцільно використовувати від 40 до 8095. Як правило, застосовують розпушений кістяковий нікелевий каталізатор Ренея, однак може бути використаний і кістяковий нікелевий каталізатор Ренея, підданий попередній обробці з застосуванням різних методів, або стабілізований кістяковий 70 нікелевий каталізатор Ренея. Крім того, у кістяковому нікелевому каталізаторі Ренея може використовуватися сплав, що містить такий, наприклад, метал, як кобальт, залізо, свинець, хром, титан, молібден, ванадій, марганець, олово або вольфрам.
Кількість застосовуваного кістякового нікелевого каталізатора Ренея складає переважно від 0,30 до 2 масових частин, більш доцільно використовувати від 0,30 до 1,2 масових частин (із розрахунку кількості атомів 7/5 нікелю) на одну масову частину похідної хінолінкарбонітрилу.
Мурашина кислота, яку використовують в реакції відновлення (Б), може бути застосована у вигляді власне мурашиної кислоти, однак реакцію переважно проводять у присутності мурашиної кислоти і води, яку беруть у кількості від 0,25 до 1 об'ємної частини на 1 об'ємну частину мурашиної кислоти.
Кількість застосовуваної мурашиної кислоти складає переважно від 0,25 до 50 масових частин, більш доцільно використовувати від 1 до 40 масових частин на 1 масову частину похідної хінолінкарбонітрилу.
Реакція відновлення (б) може бути проведена й у присутності розчинника, відмінного від мурашиної кислоти і води. Вибір розчинника, що може бути використаний, нічим конкретно не обмежений за умови, що він не гальмує процес протікання реакції. Приклади розчинника включають аміди, наприклад, такі як
М,М-диметилформамід; спирти, наприклад, такі як метанол, етанол, ізопропіловий спирт і Їббутиловий спирт; с аліфатичні вуглеводні, наприклад, такі як пентан | циклогексан, ароматичні вуглеводні, наприклад, такі як толуол і ксилол; і органічні карбонові кислоти, наприклад, такі як оцтова кислота і пропіонова кислота. о
Кількість застосовуваного розчинника складає переважно від 0 до 60 масових частин, більш доцільно використовувати від О до 10 масових частин на 1 масову частину похідної хінолінкарбонітрилу. Ці розчинники можуть бути використані по окремості або в комбінації у вигляді суміші щонайменше двох із них. со
Реакцію відновлення (Б) проводять переважно шляхом уведення мурашиної кислоти і води в контакт із похідню хінолінкарбонітрилу в рідкій фазі. Це здійснюють, наприклад, шляхом змішування кістякового нікелевого - каталізатора Ренея, похідної хінолінкарбонітрилу, мурашиної кислоти і води з наступним перемішуванням в «-- умовах нагрівання в атмосфері інертного газу при атмосферному тиску або під підвищеним тиском. У цьому випадку температура реакції складає переважно від 20 до 1102С, більш доцільно підтримувати температуру у о межах від 30 до 8020. ч-
Крім того, при необхідності для регулювання реакційної здатності до реакційної суміші може бути додана, наприклад, неорганічна основа, органічна основа, сіль платини, сіль свинцю або сіль кадмію (Тегоо Киротаїви,
Зпіпіспіго Котаївзи, "Капеу саїйаузі (Кістяковий нікелевий каталізатор Ренея)" (опубліковане Кажмакеп Ріпе «
Спетісаів Со., Ца., р 123-147, НО 45958).
Похідну хінолінкарбоксиаледегиду як кінцевий продукт відокремлюють і піддають очищенню будь-яким - с відомим методом, наприклад, методом дистиляції, методом перекристалізації або методом колонкової а хроматографії, який здійснюють, наприклад, після завершення реакції. "» (3) Реакція відновлення (с): Відновлення воднем у присутності кістякового нікелевого каталізатора Ренея
Кістяковий нікелевий каталізатор Ренея, який використовують у реакції відновлення (с), являє собою сплав, що містить нікель і алюміній як основні компоненти, причому використовують сплав, у якому масовий вміст - І нікелю складає переважно від 10 до 9095, більш доцільно використовувати від 40 до 8095. Як правило, с застосовують розпушений кістяковий нікелевий каталізатор Ренея, однак може бути використаний І кістяковий нікелевий каталізатор Ренея, підданий попередній обробці різними методами, або стабілізований кістяковий - нікелевий каталізатор Ренея. Крім того, у кістяковому нікелевому каталізаторі Ренея може використовуватися шу 50 сплав, що містить такий, наприклад, метал, як кобальт, залізо, свинець, хром, титан, молібден, ванадій, марганець, олово або вольфрам. (45) Кількість застосовуваного кістякового нікелевого каталізатора Ренея складає переважно від 0,001 до 2 масових частин, більш доцільно використовувати від 0,01 до 1,2 масових частин (у перерахуванні на кількість атомів нікелю) на 1 масову частину похідної хінолінкарбонітрилу.
Реакцію відновлення (с) проводять переважно в присутності кислоти, при цьому може бути використана, наприклад, сірчана кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота або трифторуксусна кислота Кількість і) застосовуваної кислоти складає переважно від 1 до 1Омоль, більш доцільно використовувати від 1,5 до бмоль на іме) моль похідної хінолінкарбонітрилу.
Реакцію відновлення (с) проводять у розчиннику. Вибір застосовуваного розчинника нічим конкретно не бо обмежений за умови, що він не гальмує процес реакції. Приклади розчинника включають спирти, наприклад, такі як метанол, етанол, ізопропіловий спирт і Їбутиловий спирт; аміди, наприклад, такі як М,М-диметилформамід; аліфатичні вуглеводні, наприклад, такі як пентан і циклогексан; ароматичні вуглеводні, наприклад, такя як толуол і ксилол; карбонові кислоти, наприклад, такі як мурашина кислота, оцтова кислота і пропіонова кислота, і прості ефіри, наприклад, такі як діїізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан. 65 Кількість зазначеного вище застосовуваного розчинника складає переважно від 1 до 50 масових частин, більш доцільно використовувати від 2 до 20 масових частин на 1 масову частину похідної хінолінкарбонітрилу.
Ці розчинники можуть бути використані по окремості або в комбінації у вигляді суміші щонайменше двох із них.
Реакцію відновлення (с) проводять переважно шляхом уведення водню в контакт із похідною хінолінкарбонітрилу в рідкій фазі в присутності кістякового нікелевого каталізатора Ренея. Це здійснюють, наприклад, шляхом змішування кістякового нікелевого каталізатора Ренея, похідної хінолінкарбонітрилу і розчинника з наступним перемішуванням в умовах нагрівання в атмосфері водню (який може бути розведений інертним газом) під тиском від 0,1 до 5Мпа в закритому об'ємі або в умовах циркуляції водню. У цьому випадку температура реакції складає переважно від 10 до 1002С, більш доцільно підтримувати температуру у межах від 20 до 7096.
При необхідності для регулювання реакційної здатності до реакційної суміші може бути додана, наприклад неорганічна основа, органічна основа, сіль платини, сіль свинцю або сіль кадмію |Гегио Киротаїви, Зпіпіснпіго
Котаїзи, "Капеу саїйа|увзі (Кістяковий нікелевий каталізатор Ренея)" (опубліковане КажакКеп Ріпе Спетісаїв Со.,
Це. Р. 123-147, НО 45958).
Похідну хінолінкарбоксиаледегиду як кінцевий продукт відокремлюють і піддають очищенню будь-яким 75 Відомим методом, наприклад, методом дистиляції, методом перекристалізації або методом колонкової хроматографії, який здійснюють, наприклад, після завершення реакції.
Нижче йде більш докладне пояснення даного винаходу, що супроводжується посиланнями на приклади.
Приклад 1
У скляну колбу, яка мала внутрішню місткість 200мл, обладнану мішалкою, термометром, зворотним холодильником і пристроєм Діна - Старка (пристрій для визначення місту води в органічних речовинах), помістили ВОмл толуолу і 20мл циклогексану в атмосфері азоту, після чого при одночасному перемішуванні додали 2,94г (30,бммоль) метансульфонової кислоти, З,50г (32,1ммоль) З-циклопропіл-З-оксопропаннітрилу і 6,59г (30,бммоль) 2-аміно-4'-фторбензофенону. Потім температуру підвищили і реакцію проводили при температурі у межах від 90 до 9593 протягом 4 годин при одночасному відгоні води, яка утворювалася. Після Га завершення реакції реакційну рідину остудили до кімнатної температури, після чого до неї додали 100мл води і о 5,бмл (44,0ммоль) водяного розчину гідроксиду натрію в концентрації вмоль/л із тим, щоб зробити реакційну рідину основною. Отриману реакційну рідину двічі екстрагували 200мл етилацетату, потім відокремили органічний шар, після чого до неї додали 2г безводного сульфату магнію, 2г силікагелю і 2г активованого вугілля з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 1 години. Після фільтрації фільтрат со піддали концентрації в умовах зниженого тиску, у результаті чого було отримано 8,45г 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-З-карбонітрилу у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору з - чистотою 9995 (відносна площа питомої поверхні, визначена методом високоефективної рідинної хроматографії) че: (вихід: 9596).
Фізичні властивості отриманого 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу були такими: о температура плавлення: 161,0-161,59С0; ч- елементний аналіз: вуглець 79,1795, водень 4,54905, азот 9,7690; (теоретично розраховані значення (С19Н413М»2Р): вуглець 79,1596, водень 4,546, азот 9,7290)|;
СІ - М5 (індекс очищення, визначений методом мас-спектрометрії) (т/е): 289 (М'н1); «
ІВ (інфрачервона спектроскопія) (метод із застосуванням КВг, см 7): 2225, 1605, 1561, 1514, 1493, 1222, 40. 1162, 846, 769 З с "НА-ЯМР (СОСІЗ, 5 (частин на мільйон)): 1,71-1,24 (2Н,т), 1,37-1,43 (2Н,т), 2,66-2,72 (1Н,т), 7,25-7,32
Із» (2Н,т), 7,41-7,49 (ЗН,.т), 7,58 (1Н да, 9 - 6,8Гц), 7,72-7,79 (1Н, т), 7,99 (1Н а, У - 8,5Гц)
Приклад 2
У скляну колбу, яка мала внутрішню місткість 1Омл, обладнану мішалкою, термометром, зворотним холодильником і пристроєм Діна - Старка, помістили 5мл діїзопропілового ефіру в атмосфері азоту, після чого і при одночасному перемішуванні при кімнатній температурі додали 0,82г пірофосфорної кислоти, 0,29г ос (2,5ммоль) З-циклопропіл-З-оксопропаннітрилу і 0,50г (2,Зммоль) 2-аміно-4"-фторбензофенону. Потім з температуру підвищили до 709 і реакцію проводили протягом З годин. Після завершення реакції реакційну рідину остудили до кімнатної температури і піддали аналізу методом високоефективної рідинної хроматографії - 70 (абсолютний кількісний аналіз), у результаті чого було утворено 06б0г (вихід: 9196) со 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу.
Приклад З
Реакцію проводили згідно з методикою, описаною в прикладі 2, за винятком того, що розчинник замінили на дихлоретан, а температура реакції і час протікання реакції були змінені на 702С і З години і 902С і З години. У результаті було утворено 0,54г (вихід: 8295) 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу.
ГФ) Приклад 4 7 Реакцію проводили, згідно з методикою, описаною в прикладі 2, за винятком того, що кислоту замінили на 0,66бг (7,О0ммоль) монохлороцтової кислоти, а час протікання реакції було змінено на 9 годин. У результаті було во утворено 0,40г (вихід: 6095) 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу.
Приклад 5
Реакцію проводили, згідно з методикою, описаною в прикладі 2, за винятком того, що кислоту замінили на 0,22г (2,3ммоль) 96б95-ної (по масі) сірчаної кислоти, а розчинник замінили на 2-бутанол. У результаті було утворено 0,49г (вихід: 7595) 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу.
Приклад 6 65 У скляну колбу, що мала внутрішню місткість 5Омл, обладнану мішалкою, термометром і зворотним холодильником, помістили 0,72г (б,бммоль) З-циклопропіл-З-оксопропаннітрилу, 1,92г (6б,Оммоль) метансульфонату 2-аміно-4"-фторбензофенону, який мав чистоту 97, 3956, Ії їОмл толуолу в атмосфері азоту, після чого реакцію проводили при 802 протягом 2 годин. Після завершення реакції реакційну рідину остудили до кімнатної температури, після чого до неї додали 7,0мл (7,0ммоль) водяного розчину гідроксиду натрію в концентрації Тмоль/л із тим, щоб зробити реакційну рідину основною, після чого відокремили рідку фазу, а отриманий органічний шар піддали аналізу методом високоефективної рідинної хроматографії (абсолютний кількісний аналіз), у результаті чого було утворено 1,70г (вихід: 9896) 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу. 70 Приклад 7
У скляну колбу, яка мала внутрішню місткість ЗООмл, обладнану мішалкою, термометром, зворотним холодильником і пристроєм Діна - Старка, помістили 11,6бг (106,бммоль) З-циклопропіл-З-оксопропаннітрилу, 31,0г (96,9ммоль) метансульфонату 2-аміно-4'--фторбензофенону, який мав чистоту 97, 3905, і 121мл толуолу в атмосфері азоту, після чого реакцію проводили під тиском 0,04МПа при 802С протягом 2 годин при одночасному 75 Відгоні води, яка утворювалася. Після завершення реакції реакційну рідину остудили до кімнатної температури, після чого до неї додали бОмл води і 13,З3мл (106,4ммоль) водяного розчину гідроксиду натрію в концентрації моль/л із тим, щоб зробити реакційну рідину основною, після чого відокремили рідку фазу, а отриманий органічний шар піддали аналізу методом високоефективної рідинної хроматографії (абсолютний кількісний аналіз), у результаті чого було утворено 27,9г (вихід: 9995) 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу.
Приклад 8
У скляну колбу, яка мала внутрішню місткість 5О0мл, обладнану мішалкою, термометром, зворотним холодильником і пристроєм Діна - Старка, помістили 10,72г (6,бммоль) З-циклопропіл-З-оксопропаннітрилу, 1,92г (б,Оммоль) метансульфонату 2-аміно-4"-фторбензофенону, який мав чистоту 97, 395, і 10мл толуолу в атмосфері азоту, після чого реакцію проводили при 1109 протягом 2 годин при одночасному відгоні води, яка Га утворювалася. Після завершення реакції реакційну рідину остудили до кімнатної температури, після чого до неї о додали 7,О0мл (7,0ммоль) водяного розчину гідроксиду натрію в концентрації ТІмоль/л із тим, щоб зробити реакційну рідину основною, після чого відокремили рідку фазу, а отриманий органічний шар піддали аналізу методом високоефективної рідинної хроматографії (абсолютний кількісний аналіз), у результаті чого було утворено 1,57г (вихід: 9195) 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу. со
Приклад 9
У скляну колбу, яка мала внутрішню місткість ХОмл, обладнану мішалкою, термометром і краплинною лійкою, - помістили 0,29г (1,0ммоль) 2-циклопропіл-4-(4'-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу, отриманого відповідно до же методики, описаної в прикладі 1, і 2,5мл толуолу в атмосфері аргону, після чого остудили в крижаній лазні до -10207. Потім до рідини, температуру якої підтримували в межах від -10 до 09С, поступово по краплях додали що 0,68мл (ммоль) розчину гідриду діззобутилалюминію і толуолу в концентрації 1,5моль/л. Після завершення - покраплинного додавання температуру підняли до кімнатної з наступним перемішуванням протягом 1 години.
Після завершення реакції до отриманої реакційної рідини додали їмл метанолу з наступним перемішуванням протягом 10 хвилин, після чого додали 15мл хлористоводневої кислоти в концентрації Тмоль/л із метою « нейтралізації. Потім реакційну рідину піддали концентрації в умовах зниженого тиску, додали до неї 15мл води | піддали триразової екстракції ЗОмл хлороформу. Потім відокремили і витягли органічний шар, який висушили - с над безводним сульфатом магнію. Після фільтрації фільтрат піддали концентрації в умовах зниженого тиску, у и результаті чого було отримано 0,30г 2-циклопропіл-4-(4'-фторфеніл)хінолін-3-карбоксиальдегіду у вигляді ,» твердої речовини ясно-жовтого кольору з чистотою 9995 (відносна площа питомої поверхні, визначена методом високоефективної рідинної хроматографії) (вихід: 88965).
Фізичні властивості отриманого 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбоксиальдегіду були такими: -і СІ - М5 (індекс очищення, визначений методом мас-спектрометрії) (т/е): 292 (М.-1); сл ТН-ЯМР (СОСІз, 5 (частин на мільйон)): 1,07-1,13 (2Н,т), 1,36-1,58 (2Н,т), 3,19-3,24 (1Н,т), 7,23-7,72 (6Н,т), 7,73-7,77 (1Н,т), 7,97 (1Н, ду - 8,7Гц), 10,07 (1Н 5) - Приклад 10 -к 70 У скляну колбу, яка мала внутрішню місткість 5мл, обладнану мішалкою, термометром і краплинною лійкою, помістили 500мг (1,7ммоль) 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-з3-карбонітрилу, отриманого відповідно до с» методики, описаної в прикладі 1, 5,Омл (141ммоль) 9595-ного (по об'єму) водяного розчину мурашиної кислоти і 75О0мг (б4ммоль (у перерахуванні на кількість атомів нікелю)) гідратированого розпушеного кістякового нікелевого каталізатора Ренея (виготовленого Камлакеп Ріпе Спетіса!з Со., Ца., МОНТ-90 (масовий вміст нікелю: 5о 5095)) в атмосфері азоту, після чого реакцію проводили при 402С протягом 7 годин. Після завершення реакції (ФІ реакційну рідину остудили до кімнатної температури, каталізатор отфільтрували целітом, після чого реакційну рідину піддали концентрації. Потім до отриманого концентрату додали бмл хлористоводневої кислоти в о концентрації Тмоль/л, після чого суміш двічі піддали екстракції ХОмл толуолу. Органічний шар відокремили і піддали аналізу методом високоефективної рідинної хроматографії (абсолютний кількісний аналіз), у результаті 60 чого було утворено 218мг (вихід: 43905) 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбоксиальдегіду.
Приклад 11
У автоклав, виготовлений із полікарбонату, який мав внутрішню місткість 100мл, обладнаний мішалкою, помістили ЗООмг (1,0ммоль) 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрилу, отриманого відповідно до методики, описаної в прикладі 1, 52бмг (5,2ммоль) 97905-ної (по масі) сірчаної кислоти, 150мг (1,З3ммоль (у бо перерахуванні на кількість атомів нікелю)) гідратированого розпушеного кістякового нікелевого каталізатора
Ренея (виготовленого КажмакКкеп Ріпе Спетісаів Со., Ца., МОНТ-90 (масовий вміст нікелю: 5095)) і 15мл етанолу, після чого реакцію проводили під тиском від 0,2 до 04Мпа в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2 годин. Отриману реакційну рідину піддали аналізу методом високоефективної рідинної хроматографії (абсолютний кількісний аналіз), у результаті чого було утворено 105мг (вихід: 3696) 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбоксиальдегіду.
Промислова придатність
Відповідно до даного винаходу похідна хінолінкарбоксиальдегіду може бути отримана простим способом із високим виходом шляхом використання легко доступної сполуки. Отже, спосіб одержання похідної 7/0 Хінолінкарбоксиальдегіду, запропонований відповідно до даного винаходу, є промислово корисним.
Claims (5)
1. Спосіб одержання 2-циклопропіл-4-(4'-фторфеніл)хінолін-3-карбоксіальдегіду із застосуванням 2-аміно-4-фторбензофенону, як проміжної сполуки, який відрізняється тим, що проводять реакцію між З-циклопропіл-З-оксопропаннітрилом і 2-аміно-4'-фторбензофеноном з одержанням проміжної сполуки 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-З-карбонітрил, яку відновлюють, у результаті чого одержують 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбоксіальдегід.
2. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що реакцію між циклопропіл-З-оксопропаннітрилом і 2-аміно-4-фторбензофеноном проводять у присутності кислоти.
3. Спосіб згідно з п. 2, який відрізняється тим, що як згадану кислоту використовують органічну сульфонову кислоту.
4. Спосіб одержання 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбоксіальдегіду, який відрізняється тим, що сч ов Для його одержання відновлюють 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрил.
5. 2-циклопропіл-4-(4"-фторфеніл)хінолін-3-карбонітрил. (о) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і со зо науки України. «- «- ІС) і - -
с . и? -І 1 - - 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001036357 | 2001-02-14 | ||
| PCT/JP2002/001261 WO2002064569A1 (fr) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | Procede d'obtention d'un derive de quinoline carboxyaldehyde et son intermediaire |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75113C2 true UA75113C2 (uk) | 2006-03-15 |
Family
ID=18899637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003087498A UA75113C2 (uk) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | Спосіб одержання похідної хінолінкарбоксіальдегіду, проміжна сполука |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6841681B2 (uk) |
| EP (1) | EP1361215B1 (uk) |
| JP (1) | JP4321065B2 (uk) |
| KR (1) | KR100714735B1 (uk) |
| CN (1) | CN1237053C (uk) |
| AT (1) | ATE550325T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002232190B2 (uk) |
| CA (1) | CA2437954C (uk) |
| CY (1) | CY1112599T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ305024B6 (uk) |
| DK (1) | DK1361215T3 (uk) |
| ES (1) | ES2383667T3 (uk) |
| HU (1) | HU230371B1 (uk) |
| IL (2) | IL157342A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03007233A (uk) |
| NO (1) | NO326000B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ527552A (uk) |
| PT (1) | PT1361215E (uk) |
| RU (1) | RU2264391C2 (uk) |
| SI (1) | SI1361215T1 (uk) |
| SK (1) | SK287721B6 (uk) |
| TW (1) | TWI309644B (uk) |
| UA (1) | UA75113C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002064569A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200306225B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4590749B2 (ja) * | 2001-02-14 | 2010-12-01 | 宇部興産株式会社 | キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製法 |
| CN102442997B (zh) * | 2010-10-12 | 2015-04-08 | 上海医药工业研究院 | 一类喹啉衍生物、其制备方法、中间体及其应用 |
| CN103204807B (zh) * | 2013-04-08 | 2015-12-23 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法 |
| CN103508949B (zh) * | 2013-10-22 | 2015-12-09 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| CA1336714C (en) | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| JPH0340632A (ja) * | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Canon Inc | ターミナルアダプタ装置 |
| PT1099694E (pt) * | 1998-07-23 | 2005-10-31 | Nissan Chemical Ind Ltd | Processo para a preparacao de um derivado de quinolina e um intermediario para esse fim |
-
2002
- 2002-02-08 TW TW091102496A patent/TWI309644B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 IL IL15734202A patent/IL157342A0/xx unknown
- 2002-02-14 PT PT02712360T patent/PT1361215E/pt unknown
- 2002-02-14 RU RU2003127743/04A patent/RU2264391C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 CA CA002437954A patent/CA2437954C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 KR KR1020037010708A patent/KR100714735B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 DK DK02712360.3T patent/DK1361215T3/da active
- 2002-02-14 NZ NZ527552A patent/NZ527552A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 EP EP02712360A patent/EP1361215B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 US US10/468,062 patent/US6841681B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 ES ES02712360T patent/ES2383667T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 JP JP2002564502A patent/JP4321065B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 MX MXPA03007233A patent/MXPA03007233A/es active IP Right Grant
- 2002-02-14 UA UA2003087498A patent/UA75113C2/uk unknown
- 2002-02-14 CN CNB028048229A patent/CN1237053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 AU AU2002232190A patent/AU2002232190B2/en not_active Ceased
- 2002-02-14 SI SI200230978T patent/SI1361215T1/sl unknown
- 2002-02-14 WO PCT/JP2002/001261 patent/WO2002064569A1/ja active IP Right Grant
- 2002-02-14 HU HU0303846A patent/HU230371B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 SK SK1113-2003A patent/SK287721B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 AT AT02712360T patent/ATE550325T1/de active
- 2002-02-14 CZ CZ2003-2251A patent/CZ305024B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-11 IL IL157342A patent/IL157342A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-12 ZA ZA200306225A patent/ZA200306225B/en unknown
- 2003-08-13 NO NO20033592A patent/NO326000B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-23 CY CY20121100304T patent/CY1112599T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8293926B2 (en) | Method of producing optically active 4-amino-3-substituted phenylbutanoic acid | |
| KR20110025869A (ko) | 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환된)알킬피리딘의 향상된 제조 방법 | |
| Cho et al. | A recyclable copper catalysis in modified Friedländer quinoline synthesis | |
| Hussain et al. | Site-selective Suzuki–Miyaura reactions of 2, 3-dibromo-1H-inden-1-one | |
| IE47138B1 (en) | 5-substittuted-1, 2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1-carbonitriles and process for their conversion to the corresponding 1-carboxylic acids | |
| Chandan et al. | Rapid synthesis of substituted pyrrolines and pyrrolidines by nucleophilic ring closure at activated oximes | |
| UA75113C2 (uk) | Спосіб одержання похідної хінолінкарбоксіальдегіду, проміжна сполука | |
| US20160002192A1 (en) | 2-(alkoxy or aryloxy carbonyl)-4-methyl-6-(2,6,6-trimethylcyclohex-1- enyl)hex-2-enoic acid compounds, its preparation and use | |
| Garcı́a et al. | An imino-Diels–Alder route to meso-2, 6-disubstituted-4-piperidones | |
| KR102174091B1 (ko) | 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 감마 락탐 유도체의 제조 방법 | |
| KR102057491B1 (ko) | 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 페닐아세틸아미노산 에스테르 및 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1h-피롤리딘-2,4-디온 유도체의 제조 방법 | |
| Mo et al. | Studies toward the Synthesis of (R)‐(+)‐Harmicine | |
| Buchlovič et al. | Allenyloxime—a new source of heterocyclizations to stable cyclic nitrones | |
| EP0578849B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates | |
| Le Gac et al. | Stereoselective synthesis of new classes of atropisomeric compounds through a tandem Michael reaction–azacyclization process. Part 2 | |
| US7741497B2 (en) | Processes for preparing alkyl 3-(4-tetrahydropyranyl)-3-oxopropanoate compound and 4-acyltetrahydropyrane | |
| US6271378B1 (en) | Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity | |
| Chau et al. | Diels–Alder reactions of three fused nitrogen-containing bicyclic enones: an efficient method toward novel nitrogen-containing angular tricyclic skeletons | |
| JP6595377B2 (ja) | ３−メチルシクロペンタデセノン類の製造方法 | |
| WO2010004580A2 (en) | Process for preparing indole derivatives | |
| JP2022074173A (ja) | ２，５－ジクロロピラジンの製造方法 | |
| JP2003137870A (ja) | ３，５−ジオキソ−６−ヘプテン酸誘導体類の製造方法及びその中間体 | |
| JPH0637471B2 (ja) | ４−ピリジルピメリン酸化合物の新規製造法 | |
| MXPA06011026A (es) | Sintesis de pirrol-2-carbonitrilos |