JP2022074173A - ２，５－ジクロロピラジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】２，５－ジクロロピラジンの製造方法を提供する。【解決手段】塩基の存在下に２，５－ピペラジンジオンと塩素化剤とを反応させる２，５－ジクロロピラジンの製造方法。【選択図】なし
Description
本発明は、医農薬中間体として重要な２，５－ジクロロピラジンの製造方法に関する。
２，５－ジクロロピラジンの製造方法としては、これまで以下の３法が知られていた。
クロロピラジンを酸化して、クロロピラジンＮ－オキシドとしたのち、オキシ塩化リンでクロル化する方法（例えば非特許文献１）が知られていたが、2工程を要して、収率が低いという課題があった。
アミノピラジンを塩素化して、２－クロロ－５－アミノピラジンにしたのち、ザンドマイヤー反応で塩素化して、２，５－ジクロロピラジンとする方法（例えば特許文献１）が知られていたが、2工程を要して、収率が低いという課題があった。
３－アミノピラジン－２－カルボン酸メチルを塩素化して、６－クロロ－３－アミノ－２－カルボン酸メチルにしたのち、加水分解・脱炭酸して、２－クロロ－5－アミノピラジンにしたのち、ザンドマイヤー反応で塩素化して、２，５－ジクロロピラジンとする方法（例えば特許文献２）が知られていたが、３工程を要して、収率が低いという課題があった。
クロロピラジンを酸化して、クロロピラジンＮ－オキシドとしたのち、オキシ塩化リンでクロル化する方法（例えば非特許文献１）が知られていたが、2工程を要して、収率が低いという課題があった。
アミノピラジンを塩素化して、２－クロロ－５－アミノピラジンにしたのち、ザンドマイヤー反応で塩素化して、２，５－ジクロロピラジンとする方法（例えば特許文献１）が知られていたが、2工程を要して、収率が低いという課題があった。
３－アミノピラジン－２－カルボン酸メチルを塩素化して、６－クロロ－３－アミノ－２－カルボン酸メチルにしたのち、加水分解・脱炭酸して、２－クロロ－5－アミノピラジンにしたのち、ザンドマイヤー反応で塩素化して、２，５－ジクロロピラジンとする方法（例えば特許文献２）が知られていたが、３工程を要して、収率が低いという課題があった。
J.Org.Chem.,vol.28,1682-1686p,1963年
本発明は、２、５－ジクロロピラジンの新たな製造方法を提供する。
本発明者は、上記課題を解決すべく検討した結果、
塩基の存在下に、２，５－ピペラジンジオンと塩素化剤とを反応させることで、
２，５－ジクロロピラジンが製造できることを見出した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］塩基の存在下に、２，５－ピペラジンジオンと塩素化剤とを反応させることを特徴とする２，５－ジクロロピラジンの製造方法。
［２］塩素化剤がオキシ塩化リンである［１］に記載の製造方法。
［３］塩基が３級アミン化合物である［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］芳香族溶媒存在下で実施する［１］～［３］に記載の製造方法。
塩基の存在下に、２，５－ピペラジンジオンと塩素化剤とを反応させることで、
２，５－ジクロロピラジンが製造できることを見出した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］塩基の存在下に、２，５－ピペラジンジオンと塩素化剤とを反応させることを特徴とする２，５－ジクロロピラジンの製造方法。
［２］塩素化剤がオキシ塩化リンである［１］に記載の製造方法。
［３］塩基が３級アミン化合物である［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］芳香族溶媒存在下で実施する［１］～［３］に記載の製造方法。
本発明により、新たな方法で２、５－ジクロロピラジンを製造することができる。
以下、本発明について説明する。
本発明は、塩基の存在下に２，５－ピペラジンジオンと塩素化剤とを反応させることにより２，５－ジクロロピラジンを製造するものである。
本発明で用いられる２，５－ピペラジンジオンは、市販品を用いてもよいし、例えばLiebigs.Ann.Chem., ７１５－７１９,１９９３年に記載の方法に準じて合成することができる。
本発明で用いられる塩素化剤としては、オキシ塩化リン、ホスゲン、トリホスゲン、塩化チオニル等が挙げられるが、オキシ塩化リンが好ましい。
使用される塩素化剤の量は、通常、２，５－ピペラジンジオンの２～１０モル倍であり、好ましくは２～６モル倍である。
本発明で用いられる２，５－ピペラジンジオンは、市販品を用いてもよいし、例えばLiebigs.Ann.Chem., ７１５－７１９,１９９３年に記載の方法に準じて合成することができる。
本発明で用いられる塩素化剤としては、オキシ塩化リン、ホスゲン、トリホスゲン、塩化チオニル等が挙げられるが、オキシ塩化リンが好ましい。
使用される塩素化剤の量は、通常、２，５－ピペラジンジオンの２～１０モル倍であり、好ましくは２～６モル倍である。
本発明で用いられる塩基としては、有機塩基、無機塩基が用いられる。
有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリイソプロピルエチルアミン、トリオクチルアミン、トリドデシルアミン、N,N,-ジメチルアニリン、N,N,-ジエチルアニリン、N,N,-ジメチルトルイジン等の3級アミン；ピリジン、ピコリン、N-メチルイミダゾール、キノリン等の含窒素ヘテロ環類；が挙げられる。
無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属、アルカリ度類金属の炭酸塩；３リン酸カリウム、３リン酸ナトリウム、３リン酸セシウム等の３アルカリ金属リン酸塩；が挙げられる。好ましくは、有機塩基であり、さらに好ましくは3級アミンである。
使用される塩基の量は、通常、２，５－ピペラジンジオンの２～１０モル倍であり、好ましくは３～６モル倍である。
本発明では、必要に応じて、溶媒を用いてもよい。
溶媒としては、
トルエン、キシレン、クメン、モノクロロベンゼン、テトラリン等の芳香族炭化水素類、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン等の炭化水素類、
１－ブチルクロリド、1，4-ジクロロブタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、
アセトニトリル、プロピルニトリル等のニトリル類、
又はこれらの混合物が挙げられる。
中でも芳香族炭化水素が好ましい。
使用される溶媒の量は、通常、２，５－ピペラジンジオンの１～１００重量倍であり、好ましくは１～３０重量倍である。
有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリイソプロピルエチルアミン、トリオクチルアミン、トリドデシルアミン、N,N,-ジメチルアニリン、N,N,-ジエチルアニリン、N,N,-ジメチルトルイジン等の3級アミン；ピリジン、ピコリン、N-メチルイミダゾール、キノリン等の含窒素ヘテロ環類；が挙げられる。
無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属、アルカリ度類金属の炭酸塩；３リン酸カリウム、３リン酸ナトリウム、３リン酸セシウム等の３アルカリ金属リン酸塩；が挙げられる。好ましくは、有機塩基であり、さらに好ましくは3級アミンである。
使用される塩基の量は、通常、２，５－ピペラジンジオンの２～１０モル倍であり、好ましくは３～６モル倍である。
本発明では、必要に応じて、溶媒を用いてもよい。
溶媒としては、
トルエン、キシレン、クメン、モノクロロベンゼン、テトラリン等の芳香族炭化水素類、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン等の炭化水素類、
１－ブチルクロリド、1，4-ジクロロブタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、
アセトニトリル、プロピルニトリル等のニトリル類、
又はこれらの混合物が挙げられる。
中でも芳香族炭化水素が好ましい。
使用される溶媒の量は、通常、２，５－ピペラジンジオンの１～１００重量倍であり、好ましくは１～３０重量倍である。
反応方法は、特には限定されないが、通常は、２，５－ピペラジンジオンと塩基、必要に応じて溶媒を仕込み、攪拌しながら、塩素化剤を添加することで行われる。
反応は通常、５０℃から２００℃、好ましくは８０℃から１５０℃の範囲内に加熱する。反応時間は０．１～２４時間の範囲内である。
反応は通常、５０℃から２００℃、好ましくは８０℃から１５０℃の範囲内に加熱する。反応時間は０．１～２４時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、水を加え、アルカリ水で中和後、有機溶媒で抽出、有機溶媒を留去すること、あるいは非極性溶媒で有機層を抽出後、有機層を酸性水で洗浄し、有機溶媒を留去することで、２，５－ジクロロピラジンを得ることができる。さらに、蒸留やクロマトグラフィー等で精製することもできる。
以下、本発明を実施例等により説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
高速液体クロマトグラフィー測定条件
・測定機器：島津社
・移動相 A液：０．１％リン酸水溶液、B液：アセトニトリル
・カラム：SUMIPAX（登録商標） ODS Z-CLUE （住化分析センター製）
内径４．６ｍｍ、長さ１００ｍｍ、粒子径３μｍ
・カラム温度：40℃
・流速：1.0 mL/min
・UV波長：250 nm
・注入量：10μl
・内部標準物質 アセトアニリド
・タイムプログラム
・測定機器：島津社
・移動相 A液：０．１％リン酸水溶液、B液：アセトニトリル
・カラム：SUMIPAX（登録商標） ODS Z-CLUE （住化分析センター製）
内径４．６ｍｍ、長さ１００ｍｍ、粒子径３μｍ
・カラム温度：40℃
・流速：1.0 mL/min
・UV波長：250 nm
・注入量：10μl
・内部標準物質 アセトアニリド
・タイムプログラム
ガスクロマトグラフィー質量分析装置測定条件
・測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ ＨＰ５９７３
・カラム： ＤＢ－１ 長さ30m、内径250μm、膜厚0.25μm
・カラム温度：５０℃から３００℃まで１０℃／分で昇温、３００℃で５分保持
・ヘリウムガス流速：1.0 mL/min
・注入量：1μl
・測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ ＨＰ５９７３
・カラム： ＤＢ－１ 長さ30m、内径250μm、膜厚0.25μm
・カラム温度：５０℃から３００℃まで１０℃／分で昇温、３００℃で５分保持
・ヘリウムガス流速：1.0 mL/min
・注入量：1μl
実施例１
窒素置換した４口フラスコに、２，５－ピペラジンジオン５．０ｇ、トルエン５０ｇ、N,N-ジメチルトルイジン２４ｇを仕込み、１１０℃に加熱攪拌した。この混合物に、オキシ塩化リン１３．４ｇを１時間かけて滴下し、さらに、３時間、１１０℃で加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却すると２層に分離した。トルエン３０ｇを加え、上層を３回分液抽出した。得られた有機層を、１０％硫酸水で、２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２，５－ジクロロピラジンが、３．７ｇ含まれていることが分かった。
収率：５７％
窒素置換した４口フラスコに、２，５－ピペラジンジオン５．０ｇ、トルエン５０ｇ、N,N-ジメチルトルイジン２４ｇを仕込み、１１０℃に加熱攪拌した。この混合物に、オキシ塩化リン１３．４ｇを１時間かけて滴下し、さらに、３時間、１１０℃で加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却すると２層に分離した。トルエン３０ｇを加え、上層を３回分液抽出した。得られた有機層を、１０％硫酸水で、２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２，５－ジクロロピラジンが、３．７ｇ含まれていることが分かった。
収率：５７％
本発明により、２，５－ジクロロピラジンを製造することができる。
Claims (4)
- 塩基の存在下に、２，５－ピペラジンジオンと塩素化剤とを反応させることを特徴とする２，５－ジクロロピラジンの製造方法。
- 塩素化剤がオキシ塩化リンである請求項１に記載の製造方法。
- 塩基が３級アミン化合物である請求項１または２に記載の製造方法。
- 芳香族溶媒存在下で実施する請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019049619A JP2022074173A (ja) | 2019-03-18 | 2019-03-18 | ２，５－ジクロロピラジンの製造方法 |
| PCT/JP2020/009461 WO2020189311A1 (ja) | 2019-03-18 | 2020-03-05 | ２，５－ジクロロピラジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019049619A JP2022074173A (ja) | 2019-03-18 | 2019-03-18 | ２，５－ジクロロピラジンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022074173A true JP2022074173A (ja) | 2022-05-18 |
Family
ID=72520789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019049619A Pending JP2022074173A (ja) | 2019-03-18 | 2019-03-18 | ２，５－ジクロロピラジンの製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2022074173A (ja) |
| WO (1) | WO2020189311A1 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6887875B2 (en) * | 2001-06-12 | 2005-05-03 | Neurogen Corporation | 2,5-diarypyrimidine compounds |
-
2019
- 2019-03-18 JP JP2019049619A patent/JP2022074173A/ja active Pending
-
2020
- 2020-03-05 WO PCT/JP2020/009461 patent/WO2020189311A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020189311A1 (ja) | 2020-09-24 |
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