CZ299881B6 - Nitrilová sloucenina a zpusob výroby chinolinového derivátu - Google Patents

Abstract

Predložené rešení se týká nitrilové slouceniny vzorce 1 a zpusobu výroby derivátu chinolinu 3, pri kterém aldehydická sloucenina vzorce 2 reaguje s 0,5 až 5 mol diethylkyanomethylfosfonátu na jeden mol této aldehydické slouceniny v rozpouštedle vybraném ze skupiny, sestávající z aromatických uhlovodíku, éterických rozpouštedel a halogenovaných rozpouštedel, v prítomnosti báze pri teplote v rozmezí od -20 do 80 .degree.C za vzniku nitrilové slouceniny vzorce 1 a pak se redukuje nitrilová sloucenina vzorce 1 v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštedle pri teplote v rozmezí od -50 až 50 .degree.C s0,5 až 5 mol diizobutylaluminiumhydridu.

Description

Nitrilová sloučenina a způsob výroby chinolinového derivátu

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby chinolinového derivátu, představovaného vzorcem 3

[3] který se může použít jako meziprodukt prostředku ke snižování cholesterolu (inhibitory HMGCoA reduktázy).

Dosavadní stav techniky

Chinolinová sloučenina, představovaná vzorcem 4

jé uvedena v JP-A-1-279866, ΈΡ-Α-304 063 a v US 5 011 930 jako prostředek ke snižování cholesterolu (inhibitor HMG - CoA reduktázy).

Chinolinová sloučenina, představovaná vzorcem 4, se podle zmíněných patentů získá přeměnou 20 aldehydické sloučeniny 2 - viz níže uvedené schéma - na ester ce, β - nenasycené kyseliny 5, dále redukcí na alkoholickou sloučeninu 6 a oxidací na požadovanou chinolinovou sloučeninu 3.

Přímou redukcí esteru a;/?-rienasycené kyseliny na požadovanou chinolinovou sloučeninu vzorce 3 se zlepšuje efektivnost její výroby, řízení takové výroby je však obtížnější.

-1CZ 299881 B6

Podstata vynálezu

Výsledkem rozsáhlého výzkumu řešícího zmíněný problém je podle vynálezu jednostupňová 5 příprava požadované chinolinové sloučeniny vzorce 3, probíhající přes nitrilovou sloučeninu vzorce 1, která se získá reakcí aldehydu vzorce 2 s diethylkyanomethylfosfonátem.

(2J (11 [3] io Předložený vynález se týká zejména způsobu výroby derivátu chinolinu vzorce 3, probíhající přes nitrilovou sloučeninu vzorce 1, získanou reakcí, aldehydické sloučeniny vzorce 2 s diethylkyanomethylfosfonátem, a jeho meziproduktu vzorce 1.

Jednostupňová příprava požadované chinolinové sloučeniny vzorce 3 se může provádět přes nitrilovou sloučeninu vzorce 1, získanou reakcí aldehydické sloučeniny, představované vzorcem 2, s diethylkyanomethylfosfonátem.

Nej lepší způsob provedení vynálezu

Dále bude popsán způsob podle předloženého vynálezu.

Příprava nitrilové sloučeniny 1

Jako rozpouštědla pro tuto reakci mohou být zmíněna: aromatický uhlovodík, jako toluen nebo xylen, éterické rozpouštědlo jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo halogenované rozpouštědlo, jako dichlorethan nebo o~dichlorbenzen. ' ^: Diethylkyanomethylfosfonát se použije v množství od 0,5 až 5 mol, s výhodou od 0,9 až 1,5 mol na 1 mol aldehydické sloučeniny vzorce 2.

Báze, jako hydrid sodný, hydroxid sodný, hydrid draselný, natrium methoxid, natrium ethoxid, kalium t-butoxid nebo uhličitan draselný, se mohou použít v množství od 0,5 až 10 mol, v závislosti na rozpouštědle a druhu použité báze. Katalyzátor přenosu fáze, jako je Aliquat 336 se může popřípadě použít, např. případě, že se rozpouštědlo kombinuje s (vodným) hydroxidem sodným.

Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od -20 do 80 °C, s výhodou od 20 do 40 °C.

Příprava derivátu chinolinu vzorce 3

Dobré výsledky poskytuje použití diizobutylaluminiumhydridu jako redukčního činidla a jako rozpouštědlo aromatický uhlovodík, jako toluen nebo xylen.

-2CZ 299881 B6

Diizobutylaluminiumhydrid se používá v množství od 0,5 až 5 mol, s výhodou od 0,9 až 1,5 mol, a reakční teplota se pohybuje v rozmezí od -50 do 50 °C, s výhodou od -30 do 5 °C. Redukci lze též provádět Raneyovým niklem v kyselině mravenčí jako rozpouštědle.

Příklady provedení vynálezu

V další části je předložený vynález popsán podrobněji a doložen příklady. Uvedené příklady však rozsah tohoto vynálezu nikterak neomezují.

Příklad 1

Příprava nitrilové sloučeniny 1

[2) [1J

K roztoku 199 g (683 mmol) 2-cyklopropyM-(4-f1uorťcny])chinolin-3-karboaldehydu v 960 g toluenu, bylo přidáno 136 g (765 mmol, 1,1 ekvivalentu) diethylkyanomethylfosfonátu a 5,5 g (13,6 mmol, 0,02 ekvivalentu) Aliquatu 336.

K. reakční směsi se po kapkách za míchání během 0,5 až 1 hodiny přidávalo 400 g 20% vodného hydroxidu sodného, přičemž teplota byla udržována na 25 až 35 °C a reakční roztok byl při této teplotě míchán 1 hodinu.

Po dokončení reakce se přidalo do směsi 200 g vody a směs se dále míchala 30 minut. Pak byla reakční směs ponechána v klidu, aby se fáze oddělily. Výsledná organická vrstva se promyla 400 ml 10% vodného hydroxidu sodného, pH se nastavilo tN vodnou kyselinou chlorovodíkovou na 7 a reakční směs se opět ponechala v klidu, aby se fáze oddělily. Po přidání 50 g síranu sodného se výsledná organická vrstva míchala 1 hodinu, pak ještě dalších 30 minut s 5 g aktivního uhlí a 20 g silikagelu, načež se přefiltrovala přes nálevku s vrstvou celitu.

Z filtrátu se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestilovalo až do hmotnosti zbytku 400 g a vyloučené krystaly byly in šitu roztaveny a spolu s 580 g hexanu zahřívány pod refluxem 30 minut, načež byla směs ochlazena na 5 °C a míchána při této teplotě 2 hodiny. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány, promyty směsí toluen-hexan (1 : 5, hmotn.) a hexanem, a po sušení poskytly 189 g

3-{2-cyklopropyM-(4-fluorfenyl)-3-chinolyl)prop-2-en-nítrilu s 88 % výtěžkem.

Teplota tání produktu byla 176 až 178 °C.

-3CZ 299881 B6

Příklad 2

Příprava derivátu ehinol inu 3

Roztok 181 g (576 mmol) 3-{2-cyklopropyM-(4-f)uorfenyl)-3^hinolyl)prop-2-en-nitrilu v 1812 ml toluenu byl ochlazen na teplotu -10 °C. K tomuto roztoku bylo po kapkách během hodiny přidáváno 650 ml 1,02 M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu (663 mmol, 1,15 ekvivalentu), přičemž teplota byla udržována v rozmezí od -lOdo -5 °C, Při této teplotě se ío směs míchala l hodinu.

Po ukončení reakce bylo ke směsi po kapkách přidáváno 30,5 g ethanolu, přitom byla teplota udržována v rozmezí od -10 do -5 °C a za této teploty byla směs míchána 30 minut. Pak se přidávalo po kapkách 155 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, teplota byla udržována na -10 °C nebo pod ní, a směs byla při této teplotě dále míchána 1 hodinu. Pak se ke směsi přidávalo po kapkách 9,06 ml 35% kyseliny chlorovodíkové, za stejné teploty, načež se směs míchala za teploty 25 až 30 ^ŮC. Výsledná reakční směs se zfiltrovala nálevkou s vrstvou celitu.

Po přidání 725 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové se filtrát míchal 30 minut a pak se ponechal stát, aby se fáze oddělily. Organická vrstva se promyla 360 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vodná vrstva se extrahovala opětovně 725 ml ethylacetátu, extrakt byl promyt 360 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež vodná vrstva se smíchala s vrstvou organickou. Po přidání 1090 ml vody se upravilo pH směsi na 7 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného, a směs se promyla 1090 ml vody a

1090 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Z výsledného roztoku se oddestilovalo za sníženého tlaku rozpouštědlo, přidalo se 360 g cyklohexanu a 720 g n-hexanu. Směs byla zahřívána pod refluxem 30 minut, pak se ochladila na 0 až -5 °C a při této teplotě se míchala hodiny. Vyloučené krystaly se odfiltrovaly, promyly směsí cyklohexan-n-hexan (1:2, hmotn.) a n-hexanem, a po sušení se získalo 170 g 3-(2-cyklopropyM-(4-fluorfenyl)-3-chinolyl)prop30 2-enalu v 93% výtěžku.

Teplota tání produktu byla 146 až 147 °C.

Claims (2)

1. Nitrilová sloučenina vzorce 1:

[1]

2. Způsob výroby derivátu chinolinu vzorce 3 [3] vyznačující se tím, že aldehydícká sloučenina vzorce 2 io

121 reaguje s 0,5 až 5 mol diethylkyanomethylfosfonátu na jeden mol této aldehydické sloučeniny v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z aromatických uhlovodíků, éteríckých rozpouštědel a halogenovaných rozpouštědel, v přítomnosti báze při teplotě v rozmezí od -20 do 80 °C za vzniku nitrilové sloučeniny vzorce l definované v nároku l a pak se redukuje nitrilová sloučenina l v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -50 až 50 °C s 0,5 až 5 mol duzobutylaluminiumhydridu.