MXPA01000890A - Procedimiento para producir un derivado de quinolina e intermediario. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un procedimiento para producir el derivado de quinolina (3) a traves del compuesto de nitrilo (1) que se obtiene por la reaccion del compuesto de aldheido representado por la formula (2) con cianometilfosfonato de dietilo y su intermediario (1). (ver formula).

Description

PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR UN DERIVADO DE QUINOLINA E INTERMEDIARIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para producir el derivado de quinolina representado por la fórmula (3) que puede ser útil como intermediario de agentes reductores de colesterol (inhibidores de HMG-CoA reductasa) [ 3 ] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto de quinolina representado por la fórmula (4) se 20 describe en JP-A-1 -279866, EP-A-304063 y USP 5, 011 , 930 como un agente útil reductor de colesterol (inhibidor de HMG-CoA reductasa). ^^^atateA, ^ [ 4 ] El compuesto de quinolina representado por la fórmula (4) se obtiene en las patentes mencionadas con anterioridad como se muestra más 10 adelante mediante la conversión del compuesto de aldehido (2) en el compuesto de éster de ácido carboxílico a, ß-insaturado (5) seguido de reducción en el compuesto de alcohol (6) y oxidación en el compuesto de quinolina deseado (3). Aunque la reducción directa del compuesto de éster de ácido csrboxílico a, ß-insaturado en el compuesto de quinolina deseado (3) 15 mejoraría la eficiencia en la producción, el problema es la dificultad de su control. [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 3 ] **- *** **** ite^ BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como resultado de la investigación extensiva para resolver el problema mencionado con anterioridad, los presentes inventores descubrieron una preparación de un paso del compuesto de quinolina deseado (3) mediante el compuesto de nitrilo (1 ) que se obtiene mediante la reacción del compuesto de aldehido representado por la fórmula (2) con cianometilfosfonato de dietilo. .2 ] [ 1 ] [3 Principalmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir el derivado de quinolina (3) mediante el compuesto de nitrilo (1 ) que se obtiene mediante la reacción del compuesto de aldehido representado por la fórmula (2) con cianometilfosfonato de dietilo y su intermediario (1 ). La preparación de un paso del compuesto de quinolina deseado (3) puede lograrse a través del compuesto de nitrilo (fórmula 1 ) obtenido mediante la reacción del compuesto de aldehido representado por la fórmula (2) con cianometilfosfonato de dietilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A continuación se describirá el procedimiento de la presente invención.

Preparación del compuesto de nitrilo (1 ) Como el solvente utilizado en la reacción, un hidrocarburo aromático, como tolueno o xileno, puede mencionarse un solvente etéreo, tal como tetrahidrofurano o dioxano o un solvente halogenado, tal como 10 dicloroetano o o-diclorobenceno. Se emplea de 0.5 a 5 veces tantas moles de cianometilfosfonato de dietilo como del compuesto de aldheído, de preferencia de 0.9 a 1.5 veces tantas moles. Una base, como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidruro de 15 potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o carbonato de potasio, puede emplearse en una cantidad de 0.5 a 10 tantas moles, dependiendo del solvente y el tipo de la base. Como opción, puede emplearse un catalizador de transferencia de fase, como Aliquat 336, por ejemplo, cuando el tolueno como solvente se combina con hidróxido de sodio 20 (acuoso) como la base. La temperatura de reacción varía de -20 a 80°C, de preferencia varía de 20 a 40°C. -i^aa ^^^ Preparación del derivado de quinolina (3) El uso de hidruro de diisobutilaluminio como un agente de reducción y un hidrocarburo aromático, tal como tolueno o xileno, como el solvente en la reacción da buenos resultados. El hidruro de diisobutilaluminio se utiliza en una cantidad de 0.5 a 5 veces tantas moles, de preferencia de 0.9 a 1.5 veces tantas moles y la temperatura de reacción varía de -50 a 50°C, de preferencia varía de -30 a 50°C. También está disponible la reducción con níquel de Raney en ácido fórmico como el solvente.

EJEMPLO A continuación, se describirá la presente invención con mayor detalle con referencia a los ejemplos; sin embargo, la presente invención de ninguna manera está restringida a estos ejemplos específicos.

Preparación del compuesto de nitrilo (1 ) A una solución de 199 g (683 mmoles) de 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolina-3-carboaldheído en 960 g de tolueno, se añadieron 136 g (765 mmoles, 1.1 eq) de cianometilfosfonato de dietilo y 5.5 g (13.6 mmoles, 0.02 eq) de Aliquat 336. 400 g de hidróxido de sodio acuoso al 20% se añadieron gota a gota durante 0.5-1 hora con agitación mientras la temperatura interior se conservaba a 25-35°C, y la solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de finalizar la reacción, se agregaron 200 g de agua, y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se dejó que se separara. La capa orgánica resultante se lavó con 400 ml de hidróxido de sodio acuoso al 10%, combinado con 400 ml de cloruro de sodio acuoso saturado, que se ajustó a un pH 7 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se dejó que se separara. Después de la adición de 50 g de sulfato de sodio, la capa orgánica resultante se agitó durante 1 hora, luego se agitó durante 30 minutos más junto con 5 g de carbono activado y 20 g de gel de sílice y se filtró a través de un embudo con capas de celita. El solvente se destiló del filtrado bajo presión reducida hasta que la cantidad residual llegó a 400 g aproximadamente, y los cristales precipitados se fundieron in situ mediante calentamiento y bajo reflujo junto con 580 g de hexano bajo calentamiento durante 30 minutos; después se enfriaron a 5°C y se agitaron a la misma temperatura durante 2 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con tolueno- aMmuiÉ hexano (1 :5, en peso) y con hexano, y se secaron para producir 189 g de 3-(2- cicloprop¡l-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil)prop-2-enenitrito en un rendimiento de 88%. P. f. 176-178°C.

Preparación del derivado de quinolina 3 Una solución de 181 g (576 mmoles) de 3-(2-ciclopropil-4-(4- fluorofenil)-3-quinolíl)prop-2-enenítrito en 1812 ml de tolueno se enfrió a una 15 temperalura interior de -10°C. Se añadieron gota a gota 650 ml de una solución de tolueno 1.02 M de hidruro de diisobutilaluminío (663 mmoles, 1.15 eq) durante una hora, mientras la temperatura interior se mantenía de -10 a - 5°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de la reacción, se agregaron 30.5 g de etanol gota a 20 gota mientras que la temperatura se mantenía de -10 a -5°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregaron gota a gota 155 ml de ácido clorhídrico 1 N mientras la temperatura se mantenía a 10°C o menos, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. g&g Posteriormente, se agregaron gota a gota 9.06 ml de ácido clorhídrico al 35% mientras la temperatura se mantenía igual, y la mezcla se agitó a una temperatura interior de 25-30°C, y la mezcla resultante se filtró a través de un embudo con capas de celita. Después de la adición de 725 ml de ácido clorhídrico 1 N, el filtrado se agitó durante 30 minutos y se dejó que se separara. La capa orgánica se lavó con 360 ml de ácido clorhídrico 1 N y con 445 ml de cloruro de sodio acuoso saturado. Todas las capas acuosas se combinaron y extrajeron con 725 ml de acetato de etilo una vez más, y el extracto se lavó con 360 ml de cloruro de sodio acuoso saturado, y se combinó con la capa orgánica mencionada con anterioridad. Después de la adición de 1090 ml de agua, la mezcla se ajustó a un pH 7 con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se lavó con 1090 ml de agua y 1090 ml de cloruro de sodio acuoso saturado. El solvente se destiló de la solución resultante bajo presión reducida, y se agregaron 360 g de ciclo hexano y 720 g de n-hexano. La mezcla se puso bajo reflujo y bajo calentamiento durante 30 minutos, luego se enfrió a 0-5°C y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con ciclohexano-n-hexano (1 :2, en peso) y n-hexano, y se secaron para producir 170 g de 3-(2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil)prop-2-enal en un rendimiento del 93%. P. f.: 146-147°C.

MÉMMÉI

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1 ).

2.- Un procedimiento para producir el derivado de quinolina (3) a través del compuesto de nitrilo (1 ) que se obtiene mediante la reacción del compuesto de aldheído representado por la fórmula 2 con cianometilfosfonato de dietilo. [ 2 . [ 1 ] [3 ]