SK285675B6 - Nitrilová zlúčenina a spôsob výroby chinolínovéhoderivátu - Google Patents

Abstract

Opisuje sa nitrilová zlúčenina vzorca (1) a spôsob výroby derivátu chinolínu vzorca (3) prebiehajúci cez nitrilovú zlúčeninu vzorca (1), ktorá sa získa reakciou aldehydickej zlúčeniny vzorca (2) s dietylkyanometylfosfonátom.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka spôsobu výroby chinolínového derivátu, predstavovaného vzorcom (3), ktorý sa môže použiť ako medziprodukt prostriedku na znižovanie cholesterolu (inhibítory HMG-CoA reduktázy).

í³)

Doterajší stav techniky

Chinolínová zlúčenina, predstavovaná vzorcom (4), je uvedená v JP-A-1-279866, EP-A-304063 a v USP 5 011 930 ako prostriedok na znižovanie cholesterolu (inhibítor HMG-CoA reduktázy).

Chinolínová zlúčenina, predstavovaná vzorcom (4) sa podľa uvedených patentov získa premenou aldehydickej zlúčeniny 2 - pozri uvedená schéma - na ester, α,/3-nenasýtenej kyseliny 5, ďalej redukciou na alkoholickú zlúčeninu 6 a oxidáciou na požadovanú chinolinovú zlúčeniu 3. Priamou redukciou esteru α,/3-ncnasýtenej kyseliny na požadovanú chinolinovú zlúčeninu 3 sa zlepšuje efektívnosť jej výroby, riadenie takejto výroby je však obtiažnejšie.

Podstata vynálezu

Výsledkom rozsiahleho výskumu riešiaceho spomínaný problém je podľa autora vynálezu jednostupňová príprava požadovanej chinolínovej zlúčeniny 3 prebiehajúca cez nitrilovú zlúčeninu 1, ktorá sa získa reakciou aldehydu 2 s dietylkyanometylfosfonátom.

Predložený vynález sa týka najmä spôsobu výroby derivátu chinolínu 3 prebiehajúci cez nitrilovú zlúčeninu 1, ktorá sa získa reakciou aldehydickej zlúčeniny 2 s dietylkyanometylfosfonátom ajeho medziproduktom 1.

Jednostupňová príprava požadovanej chinolínovej zlúčeniny 3 sa môže uskutočňovať cez nitrilovú zlúčeninu 1, ktorá sa získa reakciou aldehydickej zlúčeniny predstavovanej vzorcom (2) s dietylkyanometylfosfonátom.

Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu

Ďalej predložený vynález opisuje spomenutý spôsob výroby.

Príprava nitrilovej zlúčeniny 1

Na túto reakciu sa použili rozpúšťadlá: aromatický uhľovodík ako toluén alebo xylén, étery ako tetrahydrofurán alebo dioxán alebo halogenované rozpúšťadlá ako dichlóretán alebo o-dichlórbenzén.

Rozpúšťadlá sa použili v množstve od 0,5 do 5 molov, výhodne od 0,9 až 1,5 mólu na 1 mól dietylkyanometylfosfonátu.

Báza ako hydrid sodný, hydroxid sodný, hydrid draselný, natrium metoxid, natrium etoxid, kálium t-butoxid alebo uhličitan draselný sa môžu použiť v množstvách od 0,5 až 10 molov na 1 mól dietylkyanometylfosfonátu v závislosti od rozpúšťadla a druhu použitej bázy. Katalyzátor prenosu fázy ako je Aliquat 336 sa môže voliteľne použiť v prípade, že sa rozpúšťadlo kombinuje s (vodným) hydroxidom sodným.

Reakčná teplota sa pohybuje v rozmedzí od -20 do 80 °C, výhodne od 20 do 40 °C.

Príprava derivátu chinolínu 3

Dobré výsledky poskytuje použitie diizobutylaluminiumhydridu ako redukčného činidla a ako rozpúšťadlo aromatický uhľovodík ako toluén alebo xylén.

Diizobutylaluminiumhydrid sa používa v množstve od 0,5 do 5 molov, výhodne od 0,9 do 1,5 mólu a reakčná teplota sa pohybuje v rozmedzí od -50 do 50 °C, výhodne od -30 do 5 °C. Redukciu možno uskutočňovať Raneyho niklom a s kyselinou mravčou ako rozpúšťadlom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V ďalšej časti je predložený vynález opísaný podrobnejšie a doložený príkladmi. Uvedené príklady však rozsah tohto vynálezu nijako neobmedzujú.

Príklad 1

Príprava nitrilovej zlúčeniny 1

K roztoku 199 g (683 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)chinolín-3-karboaldehydu v 960 g toluénu sa pridalo

136 g (765 mmol, 1,1 ekvivalentu) dietylkyanometylfosfonátu a 5,5 g (13,6 mmol, 0,02 ekvivalentu) Aliquatu 336.

K reakčnej zmesi sa po kvapkách za miešania v priebehu 0,5 až 1 hodiny pridávalo 400 g 20 % vodného roztoku hydroxidu sodného, pričom teplota sa udržovala na 25 až 35 °C a reakčný roztok sa pri tejto teplote miešal 1 hodinu.

Po dokončení reakcie sa pridalo do zmesi 200 g vody a zmes sa ďalej miešala 30 minút. Potom sa reakčná zmes nechala v pokoji, aby sa fázy oddelili. Výsledná organická vrstva sa premyla 400 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného, pH sa nastavilo IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na 7 a reakčná zmes sa opäť ponechala v pokoji, aby sa fázy oddelili. Po pridaní 50 g síranu sodného sa výsledná organická vrstva miešala 1 hodinu, potom ešte ďalších 30 minút s 45 g aktívneho uhlia a 20 g silikagélu a potom sa prefiltrovala cez lievik s vrstvou celitu.

Z filtrátu sa oddestilovalo rozpúšťadlo za zníženého tlaku až do hmotnosti zvyšku 400 g a vylúčené kryštály sa in situ roztavili a spolu s 580 g hexánu sa zahrievali pod refluxom 30 minút a zmes sa potom ochladila na 5 °C a miešala pri tejto teplote 2 hodiny. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali, premyli zmesou toluén-hexán (1 : 5 hmotn.) a hexánom a po sušení bol k dispozícii 189 g 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorofenyl)-3-chinolyl]prop-2-én nitrilu s výťažkom 88 %.

Teplota topenia produktu bola 176 až 178 °C.

Príklad 2

Príprava derivátu chinolínu 3

1090 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Z výsledného roztoku sa za zníženého tlaku oddestilovalo rozpúšťadlo, pridalo sa 360 g cyklohexánu a 720 g n-hexánu. Zmes sa zahrievala pod refluxom 30 minút, potom sa ochladila na 0 až -5 °C a pri tejto teplote sa miešala 2 hodiny. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali, premyli zmesou cyklohexán-n-hexán (1 : 2, hmotn.) a n-hexánom a po vysušení poskytla 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorofenyl)-3-chinolyl]prop-2-enal vo výťažku 93 %.

Teplota topenia bola 146 až 147 °C.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nitrilová zlúčenina predstavovaná vzorcom (1):

[11

2. Spôsob výroby derivátu chinolínu vzorca (3), vyzná í u j ú c i sa tým, že zahrnuje reakciu aldehydovej zlúčeniny vzorca (2) s 0,5 až 5 molmi dietylkaynometylfosfonátu na jeden mól tejto aldehydovej zlúčeniny v rozpúšťadle vybranom zo skupiny pozostávajúcej z aromatických uhľovodíkov, éterových rozpúšťadiel a halogenovaných rozpúšťadiel v prítomnosti zásady pri teplote v rozsahu od -20 °C do 80 °C za získania nitrilovej zlúčeniny vzorca (1) podľa nároku 1 a potom redukciu nitrilovej zlúčeniny vzorca (1) v rozpúšťadle z aromatického uhľovodíka pre teplote v rozsahu od -50 °C do 50 °C s 0,5 až 5 molmi diizobutylaluminiumhydridu.

Roztok 181 g (576 mmol) 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorofenyl)-3-chinolyl]prop-2-én nitrilu v 1812 ml toluénu sa ochladil na teplotu -10 °C. K tomuto roztoku sa po kvapkách v priebehu 1 hodiny pridalo 650 ml l,02M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluéne (663 mmol, 1,15 ekvivalentu), pričom teplota sa udržiavala v rozmedzí od -10 do -5 °C. Pri tejto teplote sa zmes miešala 1 hodinu.

Po ukončení reakcie sa k zmesi po kvapkách pridávalo 30,5 g etanolu, pričom sa teplota udržiavala v rozmedzí od -10 do -5 °C a pri tejto teplota sa zmes miešala 30 minút. Potom sa po kvapkách pridávalo 155 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, teplota sa udržiavala na -10 °C alebo menej a zmes sa pri tejto teplote ďalej miešala 1 hodinu. Potom sa k zmesi pridalo po kvapkách 9,06 ml 35 % kyseliny chlorovodíkovej pri rovnakej teplote a zmes sa miešala pri teplote 25 až 30 °C. Výsledná reakčná zmes sa prefiltrovala cez lievik s vrstvou celitu.

Po pridaní 725 ml IN kyseliny chlorovodíkovej sa fíltrát miešal 30 minút a potom sa nechal stáť, aby sa fázy oddelili. Organická vrstva sa premyla 360 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Vodná vrstva sa extrahovala opätovne 725 ml etylacetátu, extrakt sa premyl 360 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a vodná vrstva sa potom zmiešala s organickou vrstvou. Po pridaní 1090 ml vody sa pH zmesi upravilo na hodnotu 7 nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa premyla 1090 ml vody a