JPS62267280A - テトラヒドロピラン−２−オン誘導体およびその製法 - Google Patents

テトラヒドロピラン−２−オン誘導体およびその製法

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JPS62267280A
JPS62267280A JP62110952A JP11095287A JPS62267280A JP S62267280 A JPS62267280 A JP S62267280A JP 62110952 A JP62110952 A JP 62110952A JP 11095287 A JP11095287 A JP 11095287A JP S62267280 A JPS62267280 A JP S62267280A
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carbon atoms
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ハイナー・イエントララ
ゲールハルト・ベツク
ギユンター・ヴエス
ベラ・ケレクヤルト
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Hoechst AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 酵素６−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ
−還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素）が３−ヒドロ
キシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ　（ＭＭＣ）−
ＣＯＡ）からのメバロン酸の生成を触媒することは知ら
れている。この反応はコレステロールの生合成における
中心的役割を演じている。３−ヒドロキシ−３−メチル
−グルタル酸（ＨＭＧ）のおよびメバロン酸の誘導体は
コレステロール生合成阻害剤として幾度か記載されてい
る。
すなわちＧ、Ｅ、８ｔｏｋｋｅｒ氏他（Ｊ　０Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、　２８　。
３４７〜３５８（１９８５））は５−置換３．５−ジヒ
ドロキシはンタン酸誘導体およびその４−ヒドロキシラ
クトンを、そしてＷ’、Ｆ　、Ｈｏ　ｆ　ｆｍａｎｎ氏
他（Ｊ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、２９．１９５頁以下（１９Ｂ６））は７−ア
リール置換３．５−ジヒドロキシ−６−へブタン酸誘導
体およびその４−ヒドロキシ−ラクトンをＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ−還元酵素を阻害するものとして記載している。
６−フェノキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピ
ラン−２−オンおよび６　（Ｓ）−β−フェニルエチル
および６　（Ｓ）−β−スチリル−テトラヒドロビラン
−２−オン、ならびに相当するジヒドロキシカルボン酸
、その塩およびエステルがＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素の
阻害剤でありそしてそれゆえ特に高コレステロール血症
の予防および治療のための医薬として使用されうろこと
はすでに提案されている（西ドイツ特許出願Ｐ３５３０
７９Ｂ、６号およびＰ　３５４３３３６．１号（米国特
許出願第９００８４８号に相当）および同Ｐ３５３０７
９７．８号（米国特許出願用９００，８８７号に相当）
。
前記刊行物および出願中に記載される、ＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素を阻害する化合物は、ラクトンの４（→−ヒド
ロキシル基またはジヒドロキシカルボン酸の６（ｌ−ヒ
ドロキシ基を不変に有する。
これらヒドロキシル基の変化または置換についての少数
の例、すなわち４（Ｓ）−配置（Ｇ、Ｅ。
５ｔｏｋｋｅｒ氏他、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２８，３
４７（１９８５）入エノールまたはメチル基（Ｇ、Ｅ、
５ｔｏｋｋｅｒ氏他、Ｊ。
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２８．３４７（１９８５））、アセ
チル化（Ａ、＆ｄｏ。
Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２８．４０Ｈ１９８５））は文
献の記載によれば、）ＴＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素を極端
にわずかしか、または全く阻害しない。
今、４（→−または３　（ＦＯ−ヒドロキシル基の代り
に基Ｒ７−Ａ−を担持する、西ドイツ特許出願Ｐ３５３
０７９８．６号および同Ｐ　３５４３５３６．１号（米
国特許出願用９００，８４８号）ならびに同Ｐ３５３０
４９７．８号（米国特許出願用９００，８８７号）に相
当する化合物が同様にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害し
そしてそれゆえ特に高コレステロール血症の予防および
治療のための医薬として使用されうろことが見出された
。
従って本発明は一般式Ｖ 〔式中、 Ａは−８−、−ＮＨ−、ＮＲ７または−ＣＨＲ７−であ
り、Ｒ７は、 ａ）以下の基、すなわち ａａ）ヒドロキシル基、 ａｂ）アミノまたはアンモニウム基、 ａｃ）カルボキシル基Ｃ０ＯＨ、そのメチル、エチルま
たれベンジルエステル、メチルまたはジメチルアミド、
またはナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩、 ａｄ）フェニル基、 ２ｌ− ａｅ）　　ｉ〜３個のハロゲン原子、 によって置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖状アルキル基、ｂ）アルカノイル
基Ｒ９−Ｃ−（式中Ｒ９は前記ａａ）〜ａｅ）項記載の
基で置換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有する
直鎖または分枝鎖状アルキル基である）、 Ｃ）カルボキシル基、そのメチル、エチルまたはベンジ
ルエステル、メチルまたはジメチルアミド、またはナト
リウム、カリウムまたはアンモニウム塩、または ｄ）水素、 であり、そして Ｒ８は式■または■ （式中、 ｘ−ｙはトランス−ＣＨ−ｃＨ−または−ＣＨ，−ＣＨ
２−であシ、 Ｚ　Ｆｉ−ＣＨ２−または−Ｃ’Ｈ２−ＣＨ２−基であ
り、Ｒ１およびＲ５は同じかまたは相異なっておりそし
て ａ）水素またはノ・ロゲン、 ｂ）４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルである
か、またはその核がハロゲン、トリフルオロメチルおよ
び／またはそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはアルコキシによってモノ−、ジー″１．友はト
リー置換されていてもよいフェニル基、または ｃ′）１〜１８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
状アルキル基または２〜１８個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖状アルケニル基、ここでこれらアルキルま
たはアルケニル基はそれら自身が下記の基、すなわち α）１０個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状
アルコキシ基、または６〜７個の炭素原子を有するシフ
目アルコキシ基、または３〜６個の炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖状アルケニルオキシまたはアルキニルオ
キシ基、 β）ハロゲン、ヒドロキシル、３〜７個１７）炭！原子
を有するシクロアルキル、未置換のフェニル基またはα
−またはβ−チェニル基、またはそれらの核がハロゲン
、トリフルオロメチルおよび／またはそれぞれ１〜４個
の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシによって
モノ−、ジーまたはトリー置換されているフェニル−ま
たはα−またはβ−チェニル−基、 γ）　　未ｆｌｔ換のフェノキシ−、ベンジルオキシ−
またけα−またはβ−チェニルオキシ−基、またはそれ
らの核がハロゲン、トリフルオロメチルおよび／または
それぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはア
ルコキシによってモノ−、ジーまたはトリー置換されて
いるフェノキシ−、インジルオキシ−ま友はα−または
β−チェニルオキシ−基、 δ）基−Ｃ−Ｒ１０（ここでＲ１０は８個までの炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖状アルキルｔｆＣはアルケ
ニル基、またはそれぞれ６〜８個の炭素原子を有するシ
クロアルキルまたはシクロアルケニル基、または未［１
換フエ＝　＃　基。
また絋その核がハロゲン、トリフルオロメチルおよび／
またはそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキルま
たはアルコキシによってモノ−、ジーまたはトリー置換
されたフェニル基、またはピリジル基を意味する）、に
よってモノ−、ジーまたはトリー置換されていることが
できるものとする であシ、 Ｒ２およびＲ４は同じかまたは相異なっていて水素、１
〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲンまたは１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり、 Ｒ５は水素、４個までの炭素原子を有するアルキルまた
はアルケニル、ハロゲンまたは１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシであり、そして Ｒ６は３〜７個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素
基、その核がハロゲン、トリフルオロメチル、それぞれ
１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ
またはヒドロキシメチルによって七ノー、ジーまたはト
リー置換されていてもよいフェニル基、またはそれらの
複２６一 素芳香族基がハロゲン、トリフルオロメチル、またはそ
れぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはアル
コキシによってモノ−またはジー置換されていてもよい
ンリルー、チェニル−またはビリジルー基である）を有
する構造式を意味する〕を有するテトラヒドロピラノン
、ならびに式Ｖ′ （式中Ａ　、　Ｒ７およびＲ８は式■に記載される意味
を有する）を有する相当する闘放鎖ヒドロキシカルボン
酸、塩基とのその朶理学的に受容されうる塩および薬理
学的に受容されうるそのエステルに関する。
本発明による好ましい化合物は一般式■またはｖ′にお
いて Ａが−Ｓ−であり、 Ｒ７が、 ａ）下記の基、すなわち ａａ）ヒドロキシル基、 ａｂ）アミノまたはアンモニウム基、 ａｃ）カルボキシル基、そのメチル、エチルまたはベン
ジルエステル、メチルまたはジメチルアミド、またはナ
トリウム、カリウムまたはアンモニウム塩、 ａｄ）フェニル基、 ａｅ）弗素または塩素原子、 で置換されていてもよい１または２個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖状アルキル基、ｂ）アルカノイル基
Ｒ９一体−（式中Ｒ９は１個のヒドロキシル基によって
または１〜６個の弗素原子によって置換されていてもよ
いメチルまたはエチル基である）、 Ｃ）カルボキシル基、そのメチルまたはエチルエステル
、メチルまたはジメチルアミドまたはナトリウム、カリ
ウムまたはアンモニウム塩、または ｄ）水素、 であり、 Ｒ８が弐■または■ ■　　　　　　　　■ （式中、 Ｘ−Ｙはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｚは−ＣＨ２
−であり、 Ｒ１およびＲ５は同じかまたは相異なっていて、ａ）水
素または塩素、または ｂ）その核が弗素または塩素により置換されていてもよ
いフェニルまたはフェノキシ基によってモノ−またはジ
ー置換されていることができる、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖状アルキル基、 であシ、 Ｒ２およびＲ４は同じかまたは相異なっていて水素、メ
チル、エチル、弗素または塩素であ夛、Ｒ３が水素、メ
チルまたは塩素であｐｌそしてＲ６が５〜６個の炭素原
子を有する環状脂肪族炭化水素基であるか、またはその
核が弗素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル
、メ）キシｔ；ｌ’ｊはエトキシで置換されていてもよ
いフェニル基である）を有する構造式を意味する化合物
である。
本発明による特に好ましい化合物は一般式Ｖまたはｖ′
において、 Ａが−Ｓ−であり、 Ｒ７が、 ａ）下記の基、すなわち ａａ）ヒドロキシル基、 ａｂ）アミノまたはアンモニウム基、 ａｃ）カルボキシル基、そのメチルエステル、ナトリウ
ム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩、 ａｄ）フェニル基、 ａｅ）弗素原子、 で置換されていてもよい１または２個の炭素原子を有す
るアルキル基、または ｂ）　　アセチルまｉｃｔよトリフルオロアセチル基、
であり、 Ｒ８が式■またＦｉ　Ｖｌｌ （式中、 Ｘ−Ｙ　ｌｄ　）　ラ：／　ス−ＣＨ−ＣＨ−”？’あ
り、Ｚは−ＣＨ２−であり、 Ｒ１およびＲ５は同じかまたは相異なっていて、ａ）塩
素、または ｂ）その核が弗素によシ置換されていてもよいフェニル
またはフェノキシ基によって七ノーまたはジー置換され
ていることができる、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖状アルキル基、 であり、 Ｒ２およびＲ４Ｆｉ水素であり、 Ｒ３が塩素またはメチルであり、そしてＲ６ｆ、ｉシク
ロヘキシル基、未置換フェニル基マたはその核が塩素ま
たは弗素で置換されたフェニル基である）を有する構造
式を意味する化合物である。
本発明はさらに武ＶおよびＶ′を有する化合物々らびに
塩基とのその薬理学的に受容されうる塩および薬理学的
ＶＣ受容されうるエステルの製法、および動脈硬化症お
よび高コレステｐ−ル血症の予防および治療へのこれら
化合物の使用、およびこれら化合物を含有する医薬製剤
にも関する。
式■およびｖ′を有する化合物の製法は下記のことから
なる、すなわち、 ａ）一般式Ｉまたは■ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、　Ｙ
およびｚＨ３３一 式ＶＫ記載される意味を有する）を有する化合物を脱水
剤例えばパージニス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）試薬（Ｆ；、Ｍ
、Ｂｕｒｇｅｓｓ氏他、Ｊ、Ｏｒｇ、、Ｃｈｅｍ、３８
．２６（１９７３）参照）と反応させて一般式Ｉｎ　ｔ
’たは■ＲΩ を有するα、β−不飽和ラクトンとなすか、または式■
′またはｎ／　　　’ （式中Ｒ１〜Ｒ６，Ｘ、ＹおよびＺは式■に記載される
意味を有する）を有する前駆物質を脱シロキシル化によ
ｐ成用または■を有するα、β−不飽和ラクトンに変換
し、そして ｂ）弐■または■を有するα、β−不飽和ラクトンを求
核性化合物）（７ＡＨ例えばＲ７−置換メルカプタン、
チオール酸、アミノ、またｉ；ｉ、　Ｃ−Ｈ−酸と反応
させて式Ｖ％＄％Ｖ〔式中Ｒ７およびＡは式ＶＫ記載さ
れる意味を有しセしてＲ８は構造式■（式中Ｒ１〜Ｒ５
は前記した意味を有する）または構造式■（式中Ｂ２　
、　Ｒ４およびＲ６は前記した意味を有しそしてＸ−Ｙ
はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わす）を意味する〕を
有する化合物となし 、そして場合により得られる式■（式中Ｘ−Ｙはトラン
ス−ＣＨ−ＣＭ−を表わす）を有する化合物を水素添加
１ｃｊｆｉ式Ｖ（式中Ｘ−Ｙは−ＣＨ２−ｃａ２−を表
わす）を有する化合物となし、 場合によシ得られる式Ｖの化合物を式ｖ′を有する開放
鎖ヒドロキシカルボン酸またはそのエステルまたは塩に
変換するか、または 場合により塩またはエステルを遊離のヒドロキシカルボ
ン酸に変換する。
前記方法においては場合により行われてもよい１種また
はそれ以上の所望工程は任意の順序で行われうる。
求核性化合物Ｒ７ＡＥとの反応においては塩基触媒の使
用で４　（ＦＯ−マイケル付加生成物（スキーム１、式
Ｖ参照）が立体特異的に生成する。■の４（Ｓ）−異性
体はこれらの付加反応に際して非常にわずか（く１〜２
％）にしか、または全熱形成されない。
Ｒ８が構造式■（スキーム１、化合物Ｖａ）またはＲ６
が構造式■（Ｘ−Ｙ＝）ランス−ＣＨ＝ＣＨ−、スキー
ム１、化合物Ｖｂ）を有する化合物Ｖの製造を以下のス
キーム１において例に基づき説明する。
スキーム１： ■■ ■ｖ −３’ｉ！− 光学的に純粋な式Ｉおよび■を有する出発化合物の製造
は西ドイツ特許出願Ｐ　３５５０７９８．６号および同
Ｐ　３５４３３！１６．１号（米国特許出願第９００．
８４８号）ならびに同Ｐ　５５３０７９７．８号（米国
特許出願第９００．８８７号）に記載されている。
以下のスキーム２には式Ｉおよび１′を有する化合物の
合成、ならびにα、β−不飽和ラクトう■への変換を例
に基づき説明する〇 下記スキーム３Ｋｆｉ、出発化合物■の製造々らびにα
、β−不飽和ラクトう■への変換を例に基づき説明する
。
１１−Ｌ 例えばスキーム２の化合物１ａから化合物１１１ａを生
成するような、式ＩＩ＋の化合物を生成させるための式
ｉの化合物の脱水は好都合にはパージニス（Ｂｕｒｇｅ
ｓｓ）試＊（ｌイー、Ｍ、Ｂｕｒｇｅｓｓ氏他、Ｊ＋Ｏ
ｒｇ。
Ｃｈｅｍ、３８．２６（１９７３））と加熱することに
よりと９行われるが、しかしながら他の慣用の方法例え
ばオキシ塩化燐／塩基、トリルクロライドまたはメシル
クロライド／塩基、クロロチオ蟻酸ｐ−トリル（Ｗ、Ｈ
０Ｒａｓｔｅｔｔｅｒ氏他、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４
５＋３１４９（１９８０））、スルフラン試薬（Ｊ、Ｃ
，Ｍａｒｔｉｎ氏他、ＪＡＣ８野、４３２７（１９７１
）およびＪＡｅＳ跡、　５００３（１９７２））　、）
　！Ｊフェニルホスフィン／テトラクｏｏメタン（Ｒ，
Ａｐｐｅ１氏他、Ｃｈｅｍ　、Ｂｅ　ｒ　、　１０９．
５４４６（１９７６））、メチルトリフエノキシホスホ
ニウムヨータイド（Ｃ，Ｗ、Ｓｐａｎｇｌｅｒ氏他、Ｊ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。
Ｐｅｒｋｉｎ　１．２２８７（１９８１））、ベンゼン
またはトルエン中酸触媒の存在下に加熱、ＤＭＳＯｌた
けヘキサメチル燐酸トリアミド中で加熱（Ｒ，８，Ｍｏ
ｎ５ｏｎ氏他１．ｒ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、５６．３８２
７（１９７１）入酸化アルミニウムと加熱（Ｄ、Ｄａｕ
ｔｚｅｎｂｅｒｇ氏他、Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。
邦、３１４９（１９８０））も適当である。
１　／　ａから第三ブチルジフェニルシラノールを除去
してｎｌａとなす工程は（スキーム２）、例えばテトラ
ブチルアンモニウムフルオライド／ｐ−トルエンスルホ
ン酸を用いて室温で行われる。
例えばｌｂから■ｂ（スキーム６）への反応のような、
化合物■から脱水してラクトン■を生成させる工程は好
都合にはバージニス試薬（Ｅ。
Ｍ、Ｂｕｒｇｅｓｓ氏他、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３８
．２６（１８７３））と加熱することにより行われるが
、しかしながら前記し゛た代替法も適当である。ラクト
ン■を調製するにはこの方法が好ましい。
α、β−不飽和ラクトン１１１または■と求核性化合物
Ｒ７ＡＨとの反応は例えはトリエチルアミノ、水素化ナ
トリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのよ
うな塩基性触、媒の存在下に行われる。この反応は例え
ばエタノールまたはベンゼンのような溶媒の存在下また
は非存在下に好ましくは室温で実施される。
化合物ｖ′への開環は例えばアルカリ性媒体中で水酸化
ナトリウムの存在下に行われる。
例えばチオ酢酸、ベンジルメルカプタン、β−メルカプ
トエタノール貰たはＬ−システィンを添加した場合４（
縁−付加生成物Ｖが立体特異的に先威し、一方例えばベ
ンジルアミノのようなアミノの当量を添加すると所望の
付加反応をして化合物Ｖを生成する他にラクトン環が開
環してアミドが生成する。かかる場合過剰のアミノを用
いて操作しそして二重付加物を調製し、そしてアミドを
加水分解して開放銀ヒドロキシカルボン酸ｖ′となすの
が好ましい。
式■〜■を有するα、β−不飽和ラクトンは新規である
。それゆえ本発明はまた式■および■を有する化合物お
よびそれらの製法にも関する。
酵素ＨＭＧ−ＣＯＡ−還元酵素は天然に広く存在する。
このものはＨＭ（）−ＣｏＡからのメバロン酸の形成を
触媒する。この反応はコレステロール生合成の中心的段
階である（　Ｉ　、Ｒ，８ａｂｉｎｅ氏、［３−Ｈｙｄ
ｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ　Ｃｏｅ
ｎｚｙｍ　Ａ　ｒｅｄｕｋｔａｓｅＪ　ＣＲＣｐｒ８ｓ
ｓ出版、１９８６年、参照）。高コレステロールレベル
は例えば冠疾患またはアテローム性動脈硬化症のような
多数の疾患と関連がある。
それゆえ高まったコレステロールレベルを降下させるこ
とがかかる疾患の予防および治療にとっての治療目標で
ある。目的の一つは体内におケルコレスチロール合成の
阻止または減少にある。Ｈ］ｖｌＧ−ｃｏＡ−！元酵素
の阻害剤はコレステロール生合成を早い段階で遮断する
。それゆえこれラバコレステロールレベル増大により惹
起される疾患の予防および治療に適する。生体内合成を
減少させると血漿から細胞中へのコレステロール吸収が
高まる。陰イオン変換体のような胆汁酸結合剤を同時に
投与することにより付加的な効果が得られうる。胆汁酸
排泄が高まると、再合成が強まり、従ってコレステロー
ル分解カ高まる（Ｍ、８．Ｂｒｏｗｎ氏他、ｒ８ｃｉｅ
ｎｃｅ　Ｊ２１２ｅ６２８（１９８１）、およびＭ、８
．ＢｒｏＷｌｌ氏他ｒ８ｐｅｋｔｒｕｍ　ｄｅｒＷｌａ
ｓｅｎｓｃｈａｆｔＪ　１９Ｂ５ａ９６参照）。本発明
による化合物はＨＭ（）−ＣｏＡ−ｊｌ１元酵素の阻害
剤である。それゆえこれらはコレステロール生合成を阻
害または低下させるのＶＣ適し、従ってコレステロール
レベルの上昇により惹起される疾患、特に冠疾患、アテ
ローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高リポタ
ンパク血症および同様の疾患の予防または治療に適する
。
本発明はまた式Ｖを有する化合物または相当するヒドロ
キシカルボンＷ　Ｖ／、その塩ｔ＊Ｕ−［−ステルを含
有する医薬製剤、ならびに特に高コレスプロール血症の
治療のための医薬としてのこれら化合物の使用にも関す
る。
式■を有する化合物または相当する酸、塩またはエステ
ルは種々の投薬形で投与され好ましくは錠剤、カプセル
または液体形で経口投与される。−日量は患者の体重お
よび体質に応じ６〜２５００ｍｇであるが、好ましくは
１０〜５００Ｊ１ｇの範囲にある。
本発明による化合物は一般式■を有するラクトンとして
か、遊離の酸Ｖ′の形態でか、またはその医業上受容さ
れうる塩またはエステルの形態で使用でき、そして特に
薬理学的に受容されうる有機溶媒、例えばエタノールま
たはグリセリンのような一価または多価アルコール、ト
リアセチン、例えばヒマワリ油または魚肝油のようが油
状物、例えばジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなニーデル普たはポリエチレングリコールのような
ポリエーテル中の溶液または懸濁液として、′または他
の薬理学的に受容されうる例えばポリビニルピロリドン
のような重合体担体の存在下、または他の製剤上受容さ
れうる添加剤例えば澱粉、シクロデキストリンまえは多
糖類との混合物として使用きれうる。
本発明化合物はさらに胆汁酸を結合する添加剤、特に胆
汁酸を胃腸管内で非吸収性形態で結合する無毒性の塩基
性陰イオン変換樹脂と組み合わされうる。ヒドロキシカ
ルボン酸の塩はまた水溶液としても製造されうる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素活性を下記の試験系で測定し
た。
害 日中と夜間のリズムを倒置させたのちコレスチラミン（
Ｃｕｅｍｉｄ■）を用いて誘発させた、ラットの肝ミク
ロソームから調製された可溶化された酵素調製物でＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ（元酵素活性を測定した。基質としては（Ｓ
、Ｒ）１４Ｃ−ＨＭ（）−ＣＯＡが用いられ、ＮＡＤＰ
Ｈ濃度はインキュベーション期間中再生系により保持さ
れた。基質および他の生成物（例えばｉ４ｃｍＨＭａ　
）からの１４Ｃ−メバロネートの分離はカラム溶離によ
シ行われ、その際各個々の試料の溶離プロフィルが調べ
られた。５Ｈ−メバロネートを連続して同時に用いるこ
とはしなくてよい、何故なら測定は阻害作用の相対値で
あるからである。１つの実験系列において酵素を含有し
ない対照、酵素含有正常反応物（＝１００％）そして生
成物を添加された反応物のそれぞれを同時に処理した。
各個々の値は３個の平行して行われた試料の平均値とし
て出された。生成物を含有する試料と含有しない試料の
間の平均値の相異の有意性はｔ−試験によｐ判定された
。
前記した方法に従い、本発明による化合物Ｖを例えば両
ドイツ特許出願Ｐ　３５４３３３６．１号（＝米国特許
出願＠９００，８４８号）記載の化合物ＡおよびＢ　（
Ａ＝６（８）−（４，６−シメチルー２−（３−（４−
フルオロフェノキシ）プロピル〕−フェノキシメチル）
　−３，４，５，６−テトラヒドロー４　（Ｆｌ）　−
ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン、Ｂ＝６（珠５（
Ｓ）−ジヒドロキシ−６−（４，６−シメチルー２−（
３−（４−２ルオローフエノキシ）プｐビル〕フェノキ
シ１ヘキサン酸ナトリウム塩）と比較しｆｃＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ−還元ｔ＃累についての下記阻害値が測定されたＣ
ＩＣ５ｏ値（モル／ｌ）は５０％阻害するに必要な化合
物のモル／ｌ濃度を意味する〕。
Ａ　　　　　　　　　１．１０”−６ Ｂ　　　　　　　　　２．１Ｏ−７ ｖａ（実施例４）　　　３．１Ｏ−７ ＶＣ（実施例６）　　〜１Ｏ−４ Ｖｄ（実施例８）　　　１．１Ｏ−６ Ｖｅ（実施例９）　　　１０−’で２４チ阻害１０−６
で６７％阻害 下記実施例においてすべてのＩＨ−ＮＭＲスペクトルは
別に断わシなければ、内部標準として痕跡量のテトラメ
チルシランを用いＣＤＣＪ５中で測定した。
実施例　１ ６８−（（［２−（４−フルオロフェノキシ−６−プロ
ビル）　）　−４，６−シメチルフエノキシ）−メチロ
１− ル）　−５，６−シヒドロー２Ｔ（−ビラン−２−オン
（Ｉ［Ｉａ） １０−の乾燥ベンセンに溶解し７’Ｃ４Ｂ　２　Ｍ！ｊ
（１，２ミリモル）のヒドロキシラクトン６　（Ｓ）　
−１４，６−シメチルー２−［３−（４−フルオ目フェ
ノキシ〕プロピル〕フェノキシメチルｊ−５，４，５，
６−テトラヒドロー４（旬−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン
−２−オン（独国特許出願Ｐ　３５４３３１６．１冨米
国特許出願第９００，８４８号およびスキーム２、Ｉａ
）の溶液を５０ｍｊｌのベンゼンに溶解した４２９ｍｇ
　（１，ｓミリモル）のバージニス試薬（Ｅ、Ｍ。
Ｂｕｒｇｅｓｓ氏等によるｒＪ、ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、　
Ｊ　３Ｂ、２（Ｓ（１９７３））の溶液に滴加した。こ
の反応混合物を５０℃の内部温度に６０分間加温すると
微細な白色固形物が沈殿した。薄層クロマトグラフィー
による検査ではまだ少量の出発物質が示されるのでこの
混合物を氷で短時間冷却しさらに２１６ａｙのパージニ
ス試薬を加えそしてこの混合物をさらに６０分間６ＤＣ
に加温した。１０献の水を室温で加え、この混合物を１
０分間攪拌しついでベンゼン相を分離した。水性相をエ
ーテルでさらに２回抽出し、合一した有機抽出液を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過しついで濃縮した。４０％酢酸エチル／６０
チ石油エーテルを用いて少量のシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理を行うことにより４２６Ｊ１ｇ（１，１
１モル、収率９２％）のα、β−不飽和ラクトンｌ１ｌ
ａを無色固形物として得た。融点７７〜７８℃。
Ｒｆ（酢酸エチル／シクロヘキサｙ１　：　１　）　：
　Ｉａ（０，２８）、１ｌｌａ（［Ｊ、６（Ｓ）ＭＳＣ
ＥＩ）’Ｃ２５Ｈ２５０４Ｆ　、　３８４（Ｍ”）、２
７３（１，＜＋−Ｆ＠−０　、入２７２＜Ｍ＋−Ｆ−／
ＪΣトＯＨ）、１８７　、１３５ＩＨ−ＮＭＲ（２７０
ＭＨ７）：δ＝２．０〜２．１２　（五重７６１　、２
Ｈ，ＣＨ２）、２１６（ｓ、３Ｈ，ＣＪ）、２．１８　
（’ｓ　、　３Ｈ，ＣＨ３）、２４０〜２．５７（ｄｔ
ａ。
ＩＨ，メチレン−Ｈ）、２．６７〜２．８０　（ｍ　、
　５Ｈ）、３．９２〜４．００　（ｔ　、　ｄＫよって
重なっている。４Ｈ，メチレン−Ｈ）、４．６８〜４．
８０　（ｄ四重線、　ＩＨ，ＣＨ）、６．０４〜６．１
０（ｄｄｄ、　ＩＨ，＝Ｃ’−Ｈ）、６．８〜ＺＯ（ｍ
、３Ｔ（、＋＝Ｃ−Ｈおよび２芳香族−Ｈ）実施例　２ ６８−（（（２−（４−フルオロフェノキシ−３−プロ
ピル）　）　−４，６−シメチルフエノキシ）−メチル
）　−５，６−シヒドロー２Ｈ−ビラン−２−オン（［
ａ） ７ｍのテトラヒドロンランに溶解した１２８ｍｇ　（０
，２ミリモル）のシリルオキシラクトン６　（Ｓ）　−
（４，６−シメチルー２−（３−（４−フルオロフェノ
キシ）プロピル〕フェノキシメチル）−３，４，５，６
−テトラヒドロー４（杓−（ｔ−ブチル−ジフェニルシ
リルオキシ）−２Ｈ−ビラン−２−オン（独国特許出願
Ｐ　３５４３３３６．１　＝米国特許出願第９００，８
４８号およびスキーム２、Ｉ’ａ参照）の溶液に１００
鼻ｇ（０，６ミリモル）のテトラブチルアンモニウムフ
ルオシイド三水化物ついで３８　ａｌｌ／　（０，２ミ
リモル）のｐ−トルエンスルホン酸−水化物を加えた。
この混合物を室温で１２時間攪拌し、濃縮しそして残留
物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理に付した。実施例
１に記載の物理学的および分光学的データを有する６０
．３鳳ｙ（０，１５７ミリモル、収率７９％）の１ｌｌ
ａが得られた。
実施例　３ （５８−（２−（４−フルオロベンジル）−Ｅ−ステリ
ル）　−５，６−シヒドロー２Ｈ−ビラン−２−オン（
ＩＶｂ） ２００１ｇ（０゜６１ミリモル）のヒドロキシラクトン
←）−Ｅ−６８−［２−（２−（４−フルオロペンシル
）ンエニルーエテニル〕−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロー２Ｈ−ビラン−２−オン（島国
特許出願Ｐ３５３０７９１Ｂ＝米国特許出願第９００，
８８７号およびスキーム３　、　ｎｂ参照）および３６
５　Ｑ（１５３ミリモル）のパージニス試薬（Ｅ、Ｍ、
Ｂｕｒｇｅｓｓ氏等によるｒＪ、ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、Ｊ
　３８，２６（１９７！＋））を２０ｍ１の乾燥ベンゼ
ンに溶解した。この溶液を窒素下、６０℃で２時間加温
した。さらＫ　１８２　ｍｙのバージニス試薬を２５℃
で加えついでその混合物を６０℃でさらに１時間攪拌し
た。薄層クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エ
チル１：１）によればＩｙｂへの完全な変換が示された
（ＩＩｂｌｆ＝ｏ、１３）、■ｂ（ｏ、４２））。溶媒
を真空中で除去し、残留物を前記の移動相を用いてシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付した。１
５０１９（０，４２ミリモル、収率６９％）。
ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２０Ｈ１７０２Ｆ　、　３０８（Ｍ”）
、２２３　、１９６ＩＨ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）　：
ａ＝２．３３〜２．３９（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）、３．９
６（ｓ。
２Ｈ、ＣＨ２）、４９６（離れた結合を有する四重線、
１Ｈ，Ｃ’Ｈ）、５．９８（ｄｔ、ＩＨ，オレフィン系
−Ｈ）、６．０４（ｄａ、ｌＨ，オレフィン系−Ｈ）、
６．７８〜７．２２（ｍ、　９Ｈ，８芳香族−Ｈ＋　１
　オレフィン系−Ｈ）、７．４０（ｍ、ＩＨ，オレフィ
ン系−Ｈ）目的生成物の製造 実施例　４ ６ｓ−（（［２−（４−フルオロフェノキシ−６−プロ
ビル）　）　−４，６−シメチルフエノキシ）−メチル
）−４Ｒ−アセチルメルカプト−６，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−オｙ（ｖａ。
Ｒ８＝構造式■） １１５Ｑ（０，３ミリモル）の不飽和シクロ１ａ（実施
例１および２　）ＩＩＣ５６ａｌｌ　（０，５ミリモル
）のチオ酢酸（新たに蒸留）ついで７μｌのトリエチル
アミノを加えた。３０分後薄層クロマトグラフィーによ
れば反応が完了したことが示された（３０％酢酸エチル
／７０％石油エーテルを用いた１１（ｆ：１１１ａＯ１
５９、ｖａＯ，４８、チオ酢酸０．０９）。短いシリカ
ゲルカラムを通してＦ遇することにより１３０Ｑ（０，
２８ミリモル、収率９４％）の付加物Ｖａが粘稠な無色
油状物として得られた。
ＭＳ（ＦＡＢ）　：　Ｃ２５Ｈ２ｐ８０ｓＦ　、　４（
５１（Ｍ＋Ｈ”）、５４８（Ｍ＋　−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ
Ｈ） ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）：δ＝２．０〜２．１　
（置型！、２ａ、ｃＨ２）、２．１〜２．２（ｄｔ、Ｉ
Ｈ，メチレン−Ｈ）；２２３（ｓ、３Ｈ，ＣＪ）、２．
２６（ｓ。
３Ｈ，ＣＨ３）、２．３６（ｓ、３Ｈ，Ｃｏ−ＣＨ５）
、２．４４〜２．５６　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ、メチレン−
Ｈ）、２．６３〜２．７３（ｄｄｄ、ｉＨ，メチレン−
Ｈ）、２．７６（ｔ。
２Ｈ，ＣＨ２）、２．９０〜３．０１（ｄｄｄ、ＩＨ，
メチレン−Ｈ）、６．８８〜４．０（ｍｓ　４Ｈａ　０
ＣＨ２２Ｎ）、４．１５　Ｃｆ、重ＬＩＨ＠Ｃ’Ｈ）、
４．７７（ｍ。
Ｉ　Ｈ、ＣＨ）、６．８〜７０（ｍ、６Ｈ，芳香族−Ｈ
）実施例　５ ６Ｂ−（２−（４−フルオロベンジル）−ｇ−スチリル
クー４Ｒ−アセチルメルカプト−３，４，５，（Ｓ　−
テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−オン（ｖｂ　、　Ｒ
ｅ＝構造式■） ５−のトルエンに溶解した１２０１ｇ（０，３９ミリモ
ル）の前記不飽和ラクトン１Ｖｂ（実施例３）の溶液に
、１−のトルエンに溶解した５６μノ（０，７８ミリモ
ル）のチオ酢酸の溶液ついで２７μノ（０，１９ミリモ
ル）のトリエチルアミノを加えた。１時間後、溶媒を除
去しついで残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（８：
２）を用いてシリカゲル上で精製した。１２１　Ｊｌｇ
（０，３１ミリモル、収率８１％）のｖｂが油状物とし
て得られた。
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル１　：　１　）　：
　ＩＶｂ（０，！＋８）、ｖｂ（０，４７） Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）　：　ａ＝２．０〜２
．２　（ｍ　、　２Ｈ，ＣＨ２）、２．３７（ｓ、３Ｈ
。
ＣＨ５）、２．６１　（ｄｄ、　１１（、メチレン−Ｈ
）、２．８７　（ｄｄ　、　Ｉ　Ｈ−メチジンーＨ）、
３．８６　（置型線、ＩＨ，ＣＨ）、４．０３（ｓ、［
非常圧狭いＡＢ系］、２Ｈ、ＣＨ２）、５．１２（ｍ、
１Ｈ，オレフィン系−Ｈ）、６．８５（ｄｄ、ＩＨ，オ
レフィン系−Ｈ）、６．９−７．０（ｍ、２Ｈ，芳香族
−Ｈ）、７．０１〜７．０７（ｍ、２ＦＩ、芳香族−Ｈ
）、７．１２〜７．１７（ｍ、ＩＨ，芳香族−Ｈ）、７
．２３〜７．２９　（ｍ　、　２Ｈ、芳香族−Ｈ）、７
．４３〜７．４９（ｍ、ＩＨ。
芳香族−Ｈ） 実施例　６ ６ｓ−（ｌ［２−（４−フルオロフェノキシ−３−プロ
ピル）　）　−４，６−シメチルフエノキシ）−メチル
）−４Ｒ−ベンジルメルカプト−５，４，５，６−テト
ラヒドロ−２ＩＪ−ビラン−２−オン（ＶＣ１ｌＲ８＝
構造式■） ７７　Ｑ　（０，２ミリモル）の前記不飽和ラクトン１
ｌｌａ（実施例１および２参照）に５９　ｔＪ（０，５
ミリモル）のベンジルメルカプタン（新たに蒸留）つい
で１４μ７（ｏ、１ミリモル）の乾燥トリエチルアミノ
を加えた。１時間後薄層クロマトグラフィーによる分析
の結果はぼ完全に反応したことが示された。混合物を窒
素下ｏ℃に一夜放置後該反応は完結した。２０％酢酸エ
チル／８０チシクロヘキサンを用いたＲｆ：　ｍａ　ｏ
、ｉ　９、ＶｃＯ，３９、ベンジルメルカプタンｏ、８
２゜この油状物を短いシリカゲルカラム上で直接フラッ
シュク四マドグラフィーに付した。９６．５０Ｃ０，１
９ミリモル、収率９６％）のＶｃが粘稠な無色油状物と
して得られた。
ＭＳ（ＥＩ）Ｃ３ｏＨｇ２８０４Ｆ　１５０８（Ｍ”）
、３９６（Ｍ＋　−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ）。
３８４（Ｍ＋、、−Ｃ６Ｈ５ＳＨ） Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　）　’δ＝１．９８〜
２．１　（ｍ　、　２Ｈ，ＣＩＨ２および１メチレ：ｙ
−Ｈ）、２．２３＋（８，３Ｈ，ＣＨ３）、２．２５（
ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、２２５〜２．３６（ｍ、１Ｈ，メ
チレン−Ｈ）、２．５６〜２．６６　（ｄｄｄ　、　Ｉ
　Ｈ，メチレン−Ｈ）、２．７３（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２）
、２．７７〜２．８７（ｄｄ、ＩＨ，メチレン−Ｈ）、
５．２７（置型線、ＩＨ，ＣＨ）、３．７８（狭いＡＢ
系、２Ｈ１ＳＣＨ２）、３．８７（ｔ、２Ｈ，０ＣＲ２
）、３．９４（ｔ、２ｎ、ｏｃＨ２）、４．８５（ｍ、
ｌＨ，ＣＨ）、６．７９〜６．８７　（ｍ　、　４Ｈ、
芳香族−Ｈ）、６．９〜７．０　（ｍ　。
２Ｈ，芳香族−Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ、芳香族
−Ｈ）実施例　７ す）　ＩＪウムｔ５−（［２−（４−フルオ胃フェノキ
シー３−プロピル）　）　−４，６−シメチルフエノキ
シ）−６Ｒ−ベンジルメルカプト−５８−ヒドロキシ−
ヘキサノエート（Ｖ’ｃ、　Ｎａ塩、Ｒ８＝構造式■）
７４Ｊｌｉ９（０，１４５ミリモル）のＶｃ（実施例６
）を５−のエタノールに溶解しついで１．３７−の０．
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。２時間後この混合
物を真空中で濃縮乾固させた。残留物を真空中で濃縮乾
固させた。この残留物をエーテルで２回温浸した。塩ｙ
／　ｃを真空乾燥させた。
６９４１ｇ（０，１２７ミリモル、収率８８％）。
’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０　、２７０Ｍｌ１ｚ　、樟準点
ＨＯＤδ＝４．８０）：δ＝１．２〜ｔ５６（ｄｔｓｌ
Ｈ，メチレン−Ｈ）、１．５５〜１．８５（ｍ、２Ｈ，
ＣＨ２）、１．９１（ｓｊＨ，ＣＨ３）、２．Ｏｌ　（
ｓ、３Ｈ，ＣＨ５）、２．３〜２６５　（ｍ　、　４Ｈ
。
２ＣＨ２）、３．０〜３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．４５
〜３．６（ｍ、４Ｈ）、３．９６−４．１１（幅広、　
Ｉ　Ｈ，ＣＨ）、６．４６　、６．６５（ｍ、４Ｈ，芳
香族−Ｈ）、６６５〜６．８０（ｍ、２Ｈ，芳香族−Ｈ
）、６．８５〜６．９２　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ、芳香族−
Ｈ）、６．９６〜７．００（ｔ、２Ｈ，芳香族−Ｈ）、
７．０２〜７．１１（ｔ、２Ｈ，芳香族−Ｈ） 実施例　８ ６８−（（［：２−（４−フルオロフェノキシ−６−プ
ロピル）　）　−４，６−シメチルフエノキシ）−メチ
ル）−４Ｒ−β−ヒドロキシエチルメルカフトー３．４
，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン（Ｖ
ｄ　、　Ｒ８＝　ｍ造式Ｖｌ　）８７　Ｑ　（０，２２
２７ミリモル）の前記不飽和ラクトン１ｌｌａ（実施例
１および２）に３０　μｌｌ　（（Ｊ、４３ミリモル）
のメルカプトエタノールついで１４μｚ（ｏ、ｉミリモ
ル）のトリエチルアミノを加えた。１時間後薄層クロマ
トグラフィーによれば反応が完結したことが示された。
この油状物を５０％酢酸エチル１５０チ石油エーテルを
用いて短いシリカゲルカラム上で直接フラッシュクロマ
トグラフィーに付した。過剰のメルカプトエタノールが
溶出された後に生成物ｖｄが溶離された（　６３．１　
ｍｙ、０．１３６ミリモル、収率６０％、油状物）。
ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２５Ｈ５１Ｂ０５Ｆ、４５２（Ｍ＋入３
８４（Ｍ＋　−Ｈ０Ｃ’Ｈ２ＣＨ２Ｓ）Ｉ）、３５０（
Ｍ＋　−ＦＣ６Ｈ４−ＯＨ） ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ−１，７６（ｓ　、　
ＩＨ，ＯＲ）、２．０〜２．１　（置型線。
２Ｈ、ＣＨ２）、２．１３〜２．２　（ｔ　、　Ｉ　Ｈ
，メチレン−Ｈ）、２．２６（８，３Ｈ。
ＣＨ５）、２．２５　（ｓ　、　３Ｈ，ＣＨ５）、２．
３８−２．５０　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ，メチレン−Ｈ）、
２．５９〜２．７０　（ｄｄｄ　、　Ｉ　Ｈ、メチレン
−Ｈ）、２．７１〜２．８１１　（ｍ　。
４Ｈ，ＣＨ２２回）、２．８８〜２．９７（ｄｄ、ＩＨ
，メチレン−〇）、６．４８〜３．５７（置型線、ｉＨ
，ＣＨ入３．７８（ｔｓ２Ｈ，ＣＨ２入３．９〜４．０
　（ｍ。
４Ｈ＋　２０　ＣＨ２）、４．８５−４．９４（Ｔｌｌ
、ＩＨ，ＣＨ）、６．８〜６．９　（ｍ　、　４Ｈ。
芳香族−Ｈ）、６．９２〜ＺＯ（ｍ、２Ｈ，芳香族−Ｈ
）実施例　９ ６８−（（［２−（４−フルオロフェノキシ−３−プロ
ピル）　］　−４，６−シメチルフエノキシ）−メチル
）−４Ｒ−（（→−２−アミノー６−メルカブチループ
ロビオン酸）　−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ビランー２−オン（Ｗｅ　、Ｒ８”構造式■）７７１
１ｇ　（０，２ミリモル）の前記不飽和２クトンｎ＋＆
（実施例１および２）、３２　ｍｙ　（０，３ミリモル
）の炭酸ナトリウムおよび６２８ｇ　（０，４ミリモル
）のＬ−システィン塩酸塩の混合物を２５℃において１
ｔＩｔｌの無水エタノールに溶解した。１時間後薄層ク
ロマトグラフィーによれば何ら反応していないことが示
された。５０μＺ（０，３６ミリモル）のトリエチルア
ミノを加えたところ直ちに無色沈殿が生成した。溶媒を
除去し、残留物を最小量のクロロホルム／メタノール（
７：３）に溶解した。粗生成物を、メチレンクロライド
／メタノール（７：３）を用いてシリカゲルカラム（φ
２．５傭、高さ１３ａ）でのクロマトグラフィーに付し
た。９　ａ、３ａｇ（ｏ、１９５ミリモル、収率９７％
）のＶｅが無色粉末として得られた。融点（再結晶なし
で）１７５〜１７６℃（分解し、黄色く着色し、気体を
伴う）。
ＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡマトリックス）：　Ｃ２６Ｈｓ２
’ｋＪＯ６ＢＦ　５７４（Ｍ＋Ｎａ３”）、５５０（Ｍ
＋Ｎａ２”　−Ｈ”）、５２Ｂ（Ｍ　＋　Ｎａ”）、５
０６（Ｍ　＋　Ｈ”）、４０７（Ｍ　＋　Ｎａ”　−Ｆ
−Ｃ６Ｈ４０，）ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００〜３３００
Ｌｍ−１（幅広、ＮＨ２）、−３３００〜３０００（幅
広、−ＮＨ３＋）、５０００〜２４００（非常に幅広、
Ｃ０２Ｈ）、１７４０（ｙクトンのＣ＝Ｏ）、１５１０
（芳香族）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ４　、２７０Ｍ
Ｈｚ）δ＝１．９〜２．０　（置型＠、２Ｈ。
ＣＨ２）、２．０８（ｄｔ、１Ｈ，メチレン−Ｈ）、２
．１８（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ５）、２．２０（ｓ、３Ｈ，
ＣＨ５）、２．２８（ｄｔ、ＩＨ，メチレン−Ｈ）、２
．５６（ａｄ、１Ｈ，５−ｃＨ）、２．７０（ｔ、２Ｈ
，ＣＨ２）、２．８６（ｄｄ、１）１．メチレン−Ｈ）
、２．９２（ｄｄ、ＩＨ，５−ＣＨ）、３．１１（ｄｄ
、ＩＨ，メチレ／−Ｈ）、６．２〜３．５（幅広、３Ｈ
，ＮＨ５”）、３．３７　（置型線、１Ｈ１ＣＨ入３．
５６（置型線、ｉＨ，ＣＨ）、３．８５〜３．９（ｍ、
２Ｈ，０ＣＨ２）、３．９６（ｔ、２Ｈ，ｏｃＨ２）、
４．８！１〜４．９２（ｍ、ＩＨ，ＣＨ）、６．８３（
ｓ。
２Ｈ，芳香族−Ｈ）、６．９〜６．９７（ｍ、２Ｈ，芳
香族−Ｈ）、７．０７〜７．１５（ｍ＋２Ｈｓ芳香族−
Ｈ） 実施例　１０ ナトリウム６−（（２−（４−フルオロフェノキシ−３
−プロピル））−４，６−ジメチルフェノキシ）−ＩＲ
−［（胸−２−アミノ−６−メルカプチル−ナトリウム
プロピオネート］−５８−ヒドロキシ−ヘキサノエート
（Ｖ’ｅ、Ｎａ塩、Ｈ８＝構造式■）２００ｒ（０，３
９５ミリモル）のＶｅ（実施例９）を１０−の無水エタ
ノールに懸濁した。６．９６−の０．１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液を加え、ついで１０分後にさらに３．７６−の
０．ＩＮ　ＮａＯＨを加えた。
３０分後浴媒を去した。残留物を３−ずつのエタノール
で３回洗浄しついで真空乾燥させた。
収量、Ｖ’ｅ　９２　ａ９゜ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０．２７０ＭＨｚ、標準点ＨＯＤδ
＝４．８０　）　：δ＝１．７５〜１．９５（ｍ、　２
Ｈ，ＣＨ２）、２．０〜２．１２（置型線、２Ｈ，ＣＨ
２）、２，２２（ｓ、３Ｈ，Ｃ）１３）、２２６（ｓ、
３Ｈ，ＣＨ，５）、２．３２（ａａ、　１＋（，５−ａ
Ｈ上２．５９（ｄａ、ＩＨ，５−ＣＨ入２．６９〜２．
８３（ｍ、３Ｈ，ＣＨ２および１メチレｙ−Ｈ）、２．
９〜３．（］　（ｍ　＋　Ｉ　Ｈ−メチレン−Ｈ）、３
．１５〜５．２５（ｍ、ＩＨ＋メチレｙ−Ｈ）、３．３
６　（８、５Ｈ，ＯＨ、ＮＨ５”　、　Ｃ０２Ｈ）、３
．４２（ｄｄ、ＩＨ，Ｃ）（）、３．７８（ｄ、２Ｉ（
，０ＣＨ２）、４．０５（ｔ、２Ｈ。
０ＣＨ２）、４．１５（ｍ、　ＩＨ，ＯＨ）、６．９〜
ｚＯ（ｍ　＋　４Ｈ、芳香族−Ｈ）、７．０５〜７．１
２（ｔ、２Ｈ，芳香族−Ｈ）実施例　１１ ナトリウム６−（［２−（４−フルオロフェノキシ−６
−プロビル）　）　−４，６−シメチルフエノキシ）−
３Ｒ−β−ヒドロキシエチルアミノ−５８−ヒドロキシ
−ヘキサノエート（Ｖ’ｆ、Ｎａ塩、Ｒ８＝構造式ｖＩ
） ａ）　　１２８１ｇ（０，３ミリモル）の前記不飽和ラ
クトンｌ１ｌａ（実施例１および２）に２００μノの乾
燥ジメトキシエタンおよび１８０μＪ（３，５ミリモル
）のエタノールアミノを加えた。この反応は２５℃で１
時間後に終了した。
７０％クロロホルム、／　３０　Ｌ％メタノールヲ用い
たＲｒ：１１１ａ０．７８、■’ｆ−ｘタノールアミド
０．１５゜この反応混合物を前記と同一の溶離剤を用い
て短いシリカゲルカラム上で濾過した。１６９ａｙのＶ
’ｆ−エタノールアミド（０，２７５ミリモル、収率９
１条）が淡黄色油状物として得られた。
ＭＳ（ＦＡＢ　、　３−ＮＢＡマトリックス）　Ｃ２７
Ｈ５９ＦＮ２０６　５０７（Ｍ＋Ｈ＋） ＭＳ（ＥＩ）：５０６（Ｍ＋、非常に弱い）、４８７（
Ｍ＋−Ｈ２０−Ｈ，）、４７５（Ｍ＋−ＣＨ２０Ｈ）、
４４５（Ｍ＋　　−ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、４２７
（”４４５”−Ｈ２０）、４１４（”４７５’”　−Ｈ
０ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、３８４（Ｍ＋　−２ＨＯＣＨ
２ＣＨ２ＮＨ２）、６１６（“４２７”−Ｆ−Ｃ，５Ｈ
４０，）。
２７４（Ｍ＋＝　Ｆ−Ｃ６Ｈ４０Ｈ−２ＮＨＣＨ２ＣＨ
２０Ｈ）’Ｈ−ＮＭＲ（２７０１ｖｌＥｚ）δ＝１６〜
１．８（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２）、２４（置型線。
２ＨｓＣＨ２）、２２２　（ｓ　、　６Ｈ、２ＸＣＨ５
）、２．３３（ａｄ、ＩＨ，メチレ／−Ｈ）、２．５２
（ｄａ、ｉＨ，メチレン−Ｈ）、２．７〜５．１　（ｍ
、　７Ｈ，２ＸＧ（２゜２ＸＯＨ，アミノ−Ｈ）、３．
２５〜３．５　（ｍ、　３Ｈ、０ＣＨ２、ＣＨ）、６．
６〜５．８　（ｍ　、６Ｈ、５ＸＣＨ２）、３．９２　
（ｔ　、　２Ｈ、０ＣＨ２）、４−１８　（ｍ　、Ｉ　
Ｈ＃ＣＨ）、６．８〜６．９（ｍ、４Ｈ，芳香族−Ｈ）
、６．９−７０（ｔ、２Ｈ，芳香族−Ｈ）、７．４８（
ｔ、ｌＨ，アミド−Ｈ）１：＋）１．１−の水および１
ｔｎｔのエタノール中圧溶解した５５ｍｇ（０，１１ｊ
リ−ｅｈ）（ＤＶ′ｆ−エタ）−ルアミドおよび４２　
”ｌａｇ＜　１０．６ミリモル）のＮａＯＨの溶液を６
時間還流下に煮沸した。冷却後５．２−の２Ｎ塩酸を加
え（→−１８−９）ついでその混合物を真空中で濃縮乾
固させた。
５０チクロロホルム１５０チメタノールを用いたＲｆ：
Ｖ’ｆ−エタノールアミド０．１６．　　Ｖ’ｆ（カル
ボン酸として）［１，３４゜実施例　１２ ナトリウム６−（［２−（４−フルオロフェノキシ−６
−プロビル））−４，６−シメチルーフエノキシ）−３
Ｒ−ベンジルアミノ−５８−ヒドロキシ−ヘキサノエー
ト（Ｖ’ｇ、Ｎａ塩、Ｒ８−構造式■）ａ）７７ａＰ（
０，２ミリモル）の前記不飽和ラクトンＩＩ　ａ　（実
施例１および２）に４４μｌ（０，４ミリモル）の新し
く蒸留したベンジルアミノおよび１００μｌのベンセ／
を加えた。この反応溶液を５０〜６０℃で１２時間加温
した（６時間後さらに２００μ）のベンゼンが加えられ
た）。１１の７５チ酢酸工チル／２５％石油エーテルつ
いで９９％酢酸エチル７１％トリエチルアミノを用いて
シリカゲルカラム（φ４ｃＩＩＬ１高さ１０ａｎ）でフ
ラッシュクロマトグラフィーを行ったところ最初の流出
後に純粋な生成物ｖ′ｇ−ベンジ／ｌ。
アミド（著明なティリング、１１９ｊ１１？、［１，１
９９９ミリモル、収率９９％）が粘稠な帯黄色油状物と
して得られた。
Ｒｆ（１００％酢峻エテル）　：　１１［ａ　Ｏ，９，
Ｖ’ｇ−ば／ジルアミド０．４４ Ｈ５（ＦＡＢ、ＮＢＡマトリックス）：　Ｃｓ７Ｈ４ｓ
Ｎ２０ｔＦ’　５９９（Ｍ＋Ｈ十入４Ｓ０　（Ｍ＋Ｈ”
−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ−２Ｈ２０）ＩＲ（ＣＨ（Ｊ５）
：３６００〜３１　（ＪＯｆｆｉ−１（ＯＨおよびＮＨ
）、１６４５／１５５０　（アミド）、１５０５（アリ
ール）、１２１０’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＩ（ｚ）δ＝
１．６５〜１．７６　（ｍ　、　２Ｈ、ＣＨ２）、２．
０３　（五重線、２Ｈ，ＣＨ２）、２．２３（ｓ、６Ｈ
，２ＸＣＨ３）、２．３４（ｄｄ、ＩＨ。
メチジｙ−Ｈ）、２．５９（ｄｄ、ＩＨ，メチジｙ−Ｈ
）、２．７〜２．８　（ｍ。
２Ｈ，ＣＴ（２）、３．３０　（六重線、ＩＨ，ＣＨ）
、３．６５　（ｄ　、　２Ｈ，ＮＣＨ２）、３．７４　
（ｄ　ｅ　Ｉ　ＨＩＮＣＨ２）、３．９０（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ，ＮＣＨ２）、３．９０（ｔ、２Ｈ。
０ＣＨ２）、４．１〜４．２（ｍ、　ＩＨ，ＣＨ）、４
．４２（ＡＢＸのＡＢ部分、２Ｈ。
０ＣＨ２）、６．７７〜４９２（ｍ、６Ｈ，芳香族−）
（）　７．２〜７３５（ｍ、１２Ｈ。
１０芳香族−Ｈおよび２　ＮＨ） ｂ）　　Ｖ’ｇのベンジルアミドを実施例１１に記載の
と同様の方法で加水分解した。ナトリウム塩ｖ′ｇが得
られた。
実施例　１６ ６８−（（（２−（４−フルオロフェノキシ−３−プロ
ピル）　）　−４，６−シメチルフエノキシ）−メチル
）−４Ｒ−（（ヒス−エトキシカルボニル）−メチル）
　−５，４，５，６−テトラヒド０−２Ｈ−ビ２ン−２
−オフ　（Ｖｈ、Ｒ８＝構造式Ｖｉ　）油中０５５〜６
０％ＮａＨ懸濁液２０　Ｑをペンタンを用いて洗浄／デ
カンテーション操作を２回行つ死後に残存した水素化ナ
トリウムを１１５．２Ｎ　（０，３ミリモル）のｌ１ｌ
ａ（実施例１および２）および５８．６５回ｇ（０，３
６ミリモル）のジエチルマロネートの溶液に加えた。こ
の反応混合物を室温で２時間攪拌した。これをシクロヘ
キサン／酢酸エチル（２：１）を用いシリカゲルで濾過
することにより精製した。
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル３　：　２　）　：
　Ｖｈ　Ｏ，４９、不純物（Ｖｈ立体異性体）　０．４
２　、　ｎ［ａ　Ｏ，！１２１１５　ｊｇ（０，２１ミ
リモル、収率７０％）のｙｈが無色油状物として得られ
た。
ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３ｏＨ３７ＦＯＢ　、５４４（Ｍ”）
、４９９（Ｍ＋−０ＣＨ２ＣＨ５）、４３２（Ｍ＋−Ｆ
−Ｃ６Ｈ４０Ｈ）、６８７じ４３２”−０ＣＨ２ＣＨ３
）、２７１’　Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　）　１！ｌ
＝１．２５（ｔ　、　３Ｈ、ｘスｆｈ　、　Ｃ’Ｈ３）
、１．６゜（ｔ、＋Ｈ，工ｘチル、Ｃ”Ｉ（５）、１．
８２（四重線、ＩＨ，ＣＨ）、２．０５（五重線、２Ｈ
，Ｃｌ４２）、２２４　（ｓ　、　６Ｈ、２ＸＣＨ５）
、２２５〜２．４０（ｍ、２Ｈ，１個のメチレン−８２
回）、２．４８（ｄｄ、ＩＨ，メチジｙ−Ｈ）、２．７
５（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２）、３．３２（ｄ、ＩＨ，ＣＨ）
、３．８８〜４．０（ｍ　ｅ　４Ｈｅ　２　ｘｏｃｉＩ
２　）、４．２０（四１ｔａ　１２Ｈ，ｘ、ｘ、テｋ　
−ＣＨ２）、４．２６　（四重線、２Ｈ，、：Ｃステル
−ＣＨ２）、４．７（ｍ、ＩＨ，ＯＲ）、６，８〜６．
８８　（ｍ　、　４Ｈ＋芳香族−Ｈ）、６．９〜７０　
（ｔ　、　２Ｈ、芳香族−Ｈ）実施例　１４ ナトリウム６−（［２−（４−フルオロフェノキシ−３
−プロピル）　Ｊ　−４，６−シメチルフエノキシ）−
３Ｒ−［（ビス−ナトリウムカルボキシル）−メチル）
−５８−ヒドロキシヘキサノエート（Ｖ’ｈ　。
Ｎａ塩、Ｈ＝−構造式■） ６１　Ｈ９のＶｈ（０，１１２ミリモル）を６−のエタ
ノール１５滴のクロロホルムに溶解しついで３、３６　
ｒｎｔ（３当量）の０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加
えた。６時間攪拌後揮発性成分を除去し、残留物を高真
空下、トルエンと共に２回饋縮した。薄層クロマトグラ
フィーによれば■′ｈへの完全な加水分解が示された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中、 Ａは−Ｓ−、−ＮＨ−、ＮＲ＾７または−ＣＨＲ＾７−
    であり、Ｒ＾７は、 ａ）以下の基、すなわち ａａ）ヒドロキシル基、 ａｂ）アミノまたはアンモニウム基、 ａｃ）カルボキシル基ＣＯＯＨ、そのメチル、エチルま
    たはベンジルエステル、メチルまたは ジメチルアミド、またはナトリウム、カリ ウムまたはアンモニウム塩、 ａｄ）フェニル基、 ａｅ）１〜３個のハロゲン原子、 によって置換されていてもよい１〜３個の炭素原子を有
    する直鎖または分枝鎖状アルキル基、 ｂ）アルカノイル基▲数式、化学式、表等があります▼
    （式中Ｒ＾９は前記ａａ）〜ａｅ）項記載の基で置換さ
    れていてもよい１〜４個の炭素原子を有する直鎖または
    分枝鎖状アルキル基である）、 ｃ）カルボキシル基、そのメチル、エチルまたはベンジ
    ルエステル、メチルまたはジメチルアミド、またはナト
    リウム、カリウムまたはアンモニウム塩、または ｄ）水素、 であり、そして Ｒ＾８は式VIまたはVII ▲数式、化学式、表等があります▼VIまたは▲数式、化
    学式、表等があります▼VII （式中、 Ｘ−Ｙはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−Ｃ
    Ｈ＿２−であり、 Ｚは−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−基であ
    り、Ｒ＾１およびＲ＾５は同じかまたは相異なっており
    そして ａ）水素またはハロゲン、 ｂ）４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルである
    か、またはその核がハロゲン、トリフルオロメチルおよ
    び／またはそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ルまたはアルコキシによってモノ−、ジ−またはトリ−
    置換されていてもよいフェニル基、または ｃ）１〜１８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状
    アルキル基または２〜１８個の炭素原子を有する直鎖ま
    たは分枝鎖状アルケニル基、ここでこれらアルキルまた
    はアルケニル基はそれら自身が下記の基、すなわち α）１０個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状
    アルコキシ基、または３〜７個 の炭素原子を有するシクロアルコキシ基、 または３〜６個の炭素原子を有する直鎖ま たは分枝鎖状アルケニルオキシまたはアル キニルオキシ基、 β）ハロゲン、ヒドロキシル、３〜７個の炭素原子を有
    するシクロアルキル、未置換の フェニル基またはα−またはβ−チエニル 基、またはそれらの核がハロゲン、トリフ ルオロメチルおよび／またはそれぞれ１〜 ４個の炭素原子を有するアルキルまたはア ルコキシによってモノ−、ジ−またはトリ −置換されているフェニル−またはα−ま たはβ−チエニル基、 γ）未置換のフェノキシ−、ベンジルオキシ−またはα
    −またはβ−チエニルオキシ− 基、またはそれらの核がハロゲン、トリフ ルオロメチルおよび／またはそれぞれ１〜 ４個の炭素原子を有するアルキルまたはア ルコキシによってモノ−、ジ−またはトリ −置換されているフェノキシ−、ベンジル オキシ−またはα−またはβ−チエニルオ キシ−基、 δ）基▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾
    １＾０は８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
    状アルキル またはアルケニル基、またはそれぞれ３〜 ８個の炭素原子を有するシクロアルキルま たはシクロアルケニル基、または未置換フ ェニル基、またはその核がハロゲン、トリ フルオロメチルおよび／またはそれぞれ１ 〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは アルコキシによってモノ−、ジ−またはト リ−置換されたフェニル基、またはピリジ ル基を意味する）、 によってモノ−、ジ−またはトリ−置換されていること
    ができるものとする、 であり） Ｒ＾２およびＲ＾４は同じかまたは相異なっていて水素
    、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲンまた
    は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり、 Ｒ＾３は水素、４個までの炭素原子を有するアルキルま
    たはアルケニル、ハロゲンまたは１〜４個の炭素原子を
    有するアルコキシであり、そして Ｒ＾６は３〜７個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水
    素基、その核がハロゲン、トリフルオロメチル、それぞ
    れ１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキ
    シまたはヒドロキシメチルによってモノ−、ジ−または
    トリ−置換されていてもよいフェニル基、またはそれら
    の複素芳香族基がハロゲン、トリフルオロメチル、また
    はそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
    アルコキシによってモノまたはジ置換されていてもよい
    フリル−、チエニル−またはピリジル−基である）を有
    する構造式を意味する〕を有する４（Ｒ）−置換６（Ｓ
    ）−フェニルオキシメチル−、６（Ｓ）−β−フェニル
    エチル−および６（Ｓ）−β−スチリル−テトラヒドロ
    ピラン−２−オン、ならびに式Ｖ′ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ′ （式中Ａ、Ｒ＾７およびＲ＾８は式Ｖに記載される意味
    を有する）を有する相当する開放鎖ヒドロキシカルボン
    酸、または塩基とのその薬理学的に受容されうる塩およ
    び薬理学的に受容されうるそのエステル。 ２）一般式ＶまたはＶ′において Ａが−Ｓ−であり、 Ｒ＾７が、 ａ）下記の基、すなわち ａａ）ヒドロキシル基、 ａｂ）アミノまたはアンモニウム基、 ａｃ）カルボキシル基、そのメチル、エチルまたはベン
    ジルエステル、メチルまたはジメ チルアミド、またはナトリウム、カリウム またはアンモニウム塩、 ａｄ）フェニル基、 ａｅ）弗素または塩素原子、 で置換されていてもよい１〜２個の炭素原子を有する直
    鎖または分枝鎖状アルキル基、 ｂ）アルカノイル基▲数式、化学式、表等があります▼
    （式中Ｒ＾９は１個のヒドロキシル基によってまたは１
    〜３個の弗素原子によって置換されていてもよいメチル
    またはエチル基である）、 ｃ）カルボキシル基、そのメチルまたはエチルエステル
    、メチルまたはジメチルアミド、またはナトリウム、カ
    リウムまたはアンモニウム塩、または ｄ）水素、 であり、 Ｒ＾８が式VIまたはVII ▲数式、化学式、表等があります▼VIまたは▲数式、化
    学式、表等があります▼VII （式中、 Ｘ−Ｙはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ｚは−ＣＨ＿２−であり、 Ｒ＾１およびＲ＾５は同じかまたは相異なっていて、 ａ）水素または塩素、または ｂ）その核が弗素または塩素により置換されていてもよ
    いフェニルまたはフェノキシ 基でモノまたはジ置換されていることができる、１〜６
    個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基、 であり、 Ｒ＾２およびＲ＾４は同じかまたは相異なっていて水素
    、メチル、エチル、弗素または塩素であり、 Ｒ＾３が水素、メチルまたは塩素であり、そして Ｒ＾６が５〜６個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水
    素基であるかまたはその核が弗素、塩素、トリフルオロ
    メチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシで置
    換されていてもよいフェニル基である）を有する構造式
    を意味することからなる特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３）一般式ＶまたはＶ′において、 Ａが−Ｓ−であり、 Ｒ＾７が、 ａ）下記の基、すなわち ａａ）ヒドロキシル基、 ａｂ）アミノまたはアンモニウム基、 ａｃ）カルボキシル基、そのメチルエステル、またはナ
    トリウム、カリウムまたはアンモ ニウム塩、 ａｄ）フェニル基、 ａｅ）弗素原子、 で置換されていてもよい１または２個の炭素原子を有す
    るアルキル基、または ｂ）アセチルまたはトリフルオロアセチル基、であり、 Ｒ＾８が式VIまたはVII ▲数式、化学式、表等があります▼VIまたは▲数式、化
    学式、表等があります▼VII （式中、 Ｘ−Ｙはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ｚは−ＣＨ＿２−であり、 Ｒ＾１およびＲ＾５は同じかまたは相異なっていて、 ａ）塩素、または ｂ）その核が弗素により置換されていてもよいフェニル
    またはフェノキシ基によってモノ−またはジ−置換され
    ていることができる、１〜３個の炭素原子を有する直鎖
    または分枝鎖状アルキル基、 であり、 Ｒ＾２およびＲ＾４は水素であり、 Ｒ＾３が塩素またはメチルであり、そして Ｒ＾６がシクロヘキシル基、未置換フェニル基またはそ
    の核が塩素または弗素で置換されたフェニル基である）
    を有する構造式を意味することからなる特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ４）特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造するに当
    り、 ａ）一般式 I またはII ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式
    、表等があります▼II （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
    ６、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｖに記載される意味を有する）
    を有する化合物を脱水剤と反応させて式IIIまたはIV ▲数式、化学式、表等があります▼III▲数式、化学式
    、表等があります▼IV を有するα，β−不飽和ラクトンとなすか、または式
    I ′またはII′ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′▲数式、化学
    式、表等があります▼II′ （式中Ｒ＾１〜Ｒ＾６、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｖに記載さ
    れる意味を有する）を有する前駆物質を脱シロキシル化
    により式IIIまたはIVを有するα，β−不飽和ラクトン
    に変換し、そして ｂ）式IIIまたはIVを有するα，β−不飽和ラクトンを
    求核性化合物Ｒ＾７ＡＨと反応させて式Ｖ〔式中Ｒ＾７
    およびＡは式Ｖに記載される意味を有しそしてＲ＾８は
    構造式VI（式中Ｒ＾１〜Ｒ＾５は前記した意味を有する
    ）または構造式VII（式中Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾６
    は前記した意味を有しそしてＸ−Ｙはトランス−ＣＨ＝
    ＣＨ−基を表わす）を意味する〕を有する化合物となし
    、そして 場合により得られる式Ｖ（式中Ｘ−Ｙはトランス−ＣＨ
    ＝ＣＨ−を表わす）を有する化合物を水素添加により式
    Ｖ（式中Ｘ−Ｙは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表わす）を
    有する化合物となし、 場合により得られる式Ｖの化合物を式Ｖ′を有する開放
    鎖ヒドロキシカルボン酸またはそのエステルまたは塩に
    変換するか、または 場合により塩またはエステルを遊離のヒドロキシカルボ
    ン酸に変換する、 ことからなる方法。 ５）特許請求の範囲第１項記載の化合物を含有する医薬
    製剤。 ６）高コレステロール血症の予防および治療への特許請
    求の範囲第１項記載の化合物の使用。 ７）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＾１〜Ｒ＾５は特許請求の範囲第１項記載の意
    味を有する）を有するα，β−不飽和ラクトン。 ８）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｘ、ＹおよびＺは特許
    請求の範囲第１項記載の意味を有する）を有するα，β
    −不飽和ラクトン。
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