DE69926760T2 - Verfahren zur herstellung eines chinolinderivats und zwischenprodukt - Google Patents

Description

• TECHNISCHES GEBIET
• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Chinolinderivats der Formel (3), das als Zwischenprodukt für Cholesterin-reduzierende Mittel (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren) verwendet werden kann.
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• STAND DER TECHNIK
• Die durch Formel (4) dargestellte Chinolinverbindung wird in JP-A-1-279866, EP-A-304 063 und USP 5 011 930 als brauchbares Cholesterin-reduzierendes Mittel (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor) beschrieben.
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• Die durch Formel (4) repräsentierte Chinolinverbindung wird in den vorstehend genannten Patenten, wie nachstehend gezeigt, durch Überführen der Aldehydverbindung (2) in den α,β-ungesättigten Carbonsäureester (5), nachfolgende Reduktion in den Alkohol (6) und Oxidation in die gewünschte Chinolinverbindung (3) erhalten. Obwohl eine direkte Reduktion des α,β-ungesättigten Carbonsäureesters in die gewünschte Chinolinverbindung (3) die Produktionseffizienz verbessern würde, besteht das Problem, dass sie schwierig zu kontrollieren ist. Die DE 3 905 908 beschreibt die Herstellung von substituierten Chinolinen.
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• BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Als Ergebnis ihrer umfangreichen Untersuchungen zur Lösung des vorstehend erwähnten Problems haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung die Herstellung der gewünschten Chinolinverbindung (3) über die durch Umsetzen der durch Formel (2) repräsentierten Aldehydverbindung mit Diethylcyanomethylphosphonat erhaltenen Nitrilverbindung (1) gefunden.
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• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Chinolinderivats (3), über die durch Umsetzen der durch die Formel (2) repräsentierten Aldehydverbindung mit Diethylcyanomethylphosphonat erhaltenen Nitrilverbindung (1), und ihr Zwischenprodukt (1).
• Die Herstellung der gewünschten Chinolinverbindung (3) in einer Stufe kann über die durch Umsetzen der durch Formel (2) repräsentierten Aldehydverbindung mit Diethylcyanomethylphosphonat erhaltenen Nitrilverbindung (Formel (1)) erzielt werden.
• BESTE ERFINDUNGSGEMÄßE AUSFÜHRUNGSFORM
• Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird nun beschrieben.
• Herstellung der Nitrilverbindung (1)
• Als in der Umsetzung verwendetes Lösungsmittel können erwähnt werden ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z.B. Toluol oder Xylol, ein Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, oder ein halogeniertes Lösungsmittel, wie z.B. Dichlorethan oder o-Dichlorbenzol.
• Das Diethylcyanomethylphosphonat wird in der 0,5- bis 5-fachen Molmenge, vorzugsweise der 0,9- bis 1,5-fachen Molmenge verwendet.
• Eine Base, wie z.B. Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid oder Kaliumcarbonat, kann in einer 0,5- bis 10-fachen Molmenge, abhängig vom Lösungsmittel und der Art der Base, verwendet werden. Gegebenenfalls kann z.B. ein Phasentransferkatalysator, wie z.B. Aliquat 336, verwendet werden, wenn Toluol als Lösungsmittel mit (wässerigem) Natriumhydroxid als Base kombiniert wird.
• Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von –20 bis 80°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 40°C.
• Herstellung des Chinolinderivats (3)
• Die Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid als Reduktionsmittel und einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie z.B. Toluol oder Xylol, als Lösungsmittel bei der Umsetzung ergibt gute Resultate. Diisobutylaluminiumhydrid. wird in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol, vorzugsweise von 0,9 bis 1,5 Mol, verwendet, und die Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereichs von –50 bis 50°C, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von –30 bis 5°C. Die Reduktion mit Raney-Nickel in Ameisensäure als Lösungsmittel ist ebenfalls möglich.
• BEISPIEL
• Die vorliegende Erfindung wird nun näher unter Bezugnahme auf ein Beispiel beschrieben. Die vorliegende Erfindung wird durch dieses spezifische Beispiel aber keinesfalls eingeschränkt.
• Herstellung der Nitrilverbindung (1)

  
• Zu einer Lösung von 199 g (683 mmol) 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-aldehyd in 960 g Toluol wurden 136 g (765 mmol, 1,1 Äq.) Diethylcyanomethylphosphonat und 5,5 g (13,6 mmol, 0,02 Äq.) Aliquat 336 zugefügt.
• 400 g von 20% wässerigem Natriumhydroxid wurden während 0,5 bis 1 Stunde unter Rühren tropfenweise zugegeben, wobei die Innentemperatur bei 25 bis 35°C gehalten wurde, und die Reaktionslösung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt.
• Nach Vervollständigung der Umsetzung wurden 200 g Wasser zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang gerührt und auftrennen gelassen. Die resultierende organische Schicht wurde mit 400 ml 10% wässerigem Natriumhydroxid, kombiniert mit 400 ml gesättigtem wässerigem Natriumchlorid, eingestellt auf pH 7 mit 1 N wässeriger Chlorwasserstoffsäure, gewaschen und abtrennen gelassen. Nach Zugabe von 50 g Natriumsulfat wurde die resultierende organische Schicht 1 Stunde lang gerührt, dann weitere 30 Minuten zusammen mit 5 g Aktivkohle und 20 g Silikagel gerührt und durch ein Celite-Schicht-Filter filtriert.
• Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vom Filtrat abdestilliert, bis die restliche Menge ca. 400 g betrug, und die ausgefallenen Kristalle wurden in situ durch Erhitzen geschmolzen und zusammen mit 580 g Hexan 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann auf 5°C abgekühlt und bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Toluol/Hexan (1/5, Gew./Gew.) und mit Hexan gewaschen und getrocknet und ergaben 189 g 3-{2-Cyclopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl}prop-2-en-nitril mit 88%iger Ausbeute.
  Schmp.: 176-178°C Herstellung des Chinolinderivats (3)

  
• Eine Lösung von 181 g (576 mmol) 3-{2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl}prop-2-en-nitril in 1812 ml Toluol wurde auf eine Innentemperatur von –10°C abgekühlt. 650 ml einer 1,02 M Toluol-Lösung in Diisobutylaluminiumhydrid (663 mmol, 1,15 Äq.) wurden tropfenweise während 1 Stunde zugegeben, während die Innentemperatur bei –10 bis –5°C gehalten wurde, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt.
• Nach der Umsetzung wurden 30,5 g Ethanol tropfenweise zugegeben, während die Temperatur bei –10 bis –5°C gehalten wurde, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. 155 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wurden tropfenweise zugegeben, während die Temperatur bei 10°C oder darunter gehalten wurde, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Ferner wurden 9,06 ml 35% Chlorwasserstoffsäure tropfenweise zugegeben, während die Temperatur bei der gleichen Temperatur gehalten wurde, und die Mischung bei einer Innentemperatur von 25 bis 30°C gerührt, und die resultierende Mischung wurde über ein Celite-Schicht-Filter filtriert.
• Nach Zugabe von 725 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wurde das Filtrat 30 Minuten lang gerührt und auftrennen gelassen. Die organische Schicht wurde mit 360 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und mit 545 ml von gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen. Alle wässerigen Schichten wurden kombiniert und wieder mit 725 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit 360 ml gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und mit der vorstehend genannten organischen Schicht kombiniert. Nach Zugabe von 1090 ml Wasser wurde die Mischung mit gesättigtem wässerigem Natriuhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt und mit 1090 ml Wasser und 1090 ml gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen.
• Das Lösungsmittel wurde aus der resultierenden Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert, und 360 g Cyclohexan und 720 g n-Hexan zugegeben. Die Mischung wurde unter Erhitzen während 30 Minuten unter Rückfluss gehalten, dann auf 0 bis 5°C abgekühlt und bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Cyclohexan/n-Hexan (1/2, Gew./Gew.) und n-Hexan gewaschen und getrocknet und ergaben 170 g 3-(2-Cyclopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl)prop-2-enal mit einer Ausbeute von 93%.
  Schmp.: 146-147°C

Claims (2)

1. Nitrilverbindung der Formel (1)

   
2. Verfahren zur Herstellung des Chinolinderivats (3) über die durch Umsetzen der durch die Formel (2) repräsentierten Aldehydverbindung mit Diethylcyanomethylphosphonat erhaltene Nitrilverbindung (1).