NO326000B1 - Fremgangsmate for fremstilling av kinolinkarboksyaldehyd-derivat og mellomprodukt deri - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av kinolinkarboksyaldehyd-derivat og mellomprodukt deri Download PDF

Info

Publication number
NO326000B1
NO326000B1 NO20033592A NO20033592A NO326000B1 NO 326000 B1 NO326000 B1 NO 326000B1 NO 20033592 A NO20033592 A NO 20033592A NO 20033592 A NO20033592 A NO 20033592A NO 326000 B1 NO326000 B1 NO 326000B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
reaction
quinoline
cyclopropyl
acid
fluorophenyl
Prior art date
Application number
NO20033592A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20033592D0 (no
NO20033592L (no
Inventor
Katsumasa Harada
Shigeyoshi Nishino
Kenji Hirotsu
Hidetaka Shima
Naoko Okada
Takashi Harada
Akira Nakamura
Hiroyuki Oda
Original Assignee
Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Ind Ltd filed Critical Nissan Chemical Ind Ltd
Publication of NO20033592D0 publication Critical patent/NO20033592D0/no
Publication of NO20033592L publication Critical patent/NO20033592L/no
Publication of NO326000B1 publication Critical patent/NO326000B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Teknisk område.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et kinolinkarboksyaldehyd-derivat som er spesielt nyttig som et mellomprodukt i ko-lestereolsenkende midler (HMG-CoA-reduktase-inhibitorer). Spesielt vedrører den en fremgangsmåte for fremstilling av 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karboksyaldehyd.
Tidligere teknikk.
Som en fremgangsmåte for fremstilling av et kinolinkarboksyaldehyd-derivat, beskriver JP-A-1-279866, EP-A-304063 og US-patent nr. 5.011.930 en fremgangsmåte som omfatter å omsette 2-amino-4'-fluorbenzofenon med etyliso-butyrylacetat for å oppnå et kinolinkarboksylat-derivat, etter å ha redusert det med diisobutylaluminiumhydrid for å oppnå et kinolinmetanolderivat, og videre oksyde-re det med pyridiniumklorkromat for å oppnå et ønsket kinolinkarboksyaldehyd-derivat. Imidlertid omfatter denne fremstillingsprosessen et stort antall trinn og er ikke gunstig som en industriell framstillingsprosess.
Foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte som gjør det mulig å fremstille 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karboksyaldehyd med føl-gende formel, ved en industrielt fordelaktig, enkel prosess.
Beskrivelse av oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse ligger i en fremgangsmåte for fremstilling av 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karboksyaldehyd, som omfatter å omsette 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril med 2-amino-4'-fluorbenzofenon, hvilket gir 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonitril, og redusere det, fortrinnsvis i nærvær av en syre. I framstillingsprosessen er det foretrukket å anvende en organisk sulfonsyre som syren.
Foreliggende oppfinnelse ligger videre i en fremgangsmåte for fremstilling av 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karboksyaldehyd, som omfatter å redusere 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonitril.
Ovennevnte 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonitril er et nytt stoff, og det kan oppnås for eksempel ved å anvende en fremgangsmåte med å omsette 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril med 2-amino-4'-fluorbenzofenon, fortrinnsvis i nærvær av en syre.
Fremgangsmåten for fremstilling av 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karboksyaldehyd ifølge foreliggende oppfinnelse, foregår i overensstemmelse med følgende reaksjonsskjema.
(X): cyklisering, (Y): reduksjon.
Hver reaksjon i ovennevnte reaksjonsskjema vil bli forklart nedenfor.
(A) Cykliseringsreakssjonstrinn.
Cykliseringsreaksjonstrinnet ifølge foreliggende oppfinnelse, er et trinn hvor
3-cyklopropyl-3-oksopropannitril med formel (1) blir omsatt med 2-amino-4'-fluor-benzofenon med formel (2), fortrinnsvis i nærvær av en syre, hvilket gir et kinolinkarbonitril-derivat [2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonitril] med formel (3).
Eksempler på syren som fortrinnsvisanvendes i ovennevnte cykliseringsreaksjonstrinn innbefatter organiske sulfonsyrer, så som metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, benzensulfonsyre, p-brombenzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre; uorganiske syrer, så som fosforsyrer, pyrofosforsyre, polyfosforsyre, svovelsyre og saltsyre; og halogenene organiske karboksylsyrer, så som monokloreddiksyre, dikloreddiksyre og trifluoreddiksyre. En organisk sulfonsyre er spesielt foretrukket.
Mengden av syre anvendt i cykliseringsreaksjonstrinnet, er fortrinnsvis fra 0,1 til 5,0 mol, mer foretrukket fra 0,5 til 4,0 mol, spesielt foretrukket fra 1,0 til 3,0 mol, pr. 1 mol 2-amino-4'-fluorbenzofenon.
Mengden av 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril anvendt er fortrinnsvis fra 0,8 til 2,0 mol, mer foretrukket fra 1,0 til 1,5 mol, pr. 1 mol 2-amino-4'-fluorbenzo-fenon.
Cykliseringsreaksjonstrinnet ifølge foreliggende oppfinnelse blir utført i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. Når et løsningsmiddel anvendes, er typen av løsningsmiddel ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke hindrer reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel som kan anvendes, innbefatter alifatiske hydrokarboner, så som pentan, heksan, heptan, 2-metylbutan, 2-metylpentan, 2-metylheksan, cyklopentan, cykloheksan og cykloheptan; halogenerte alifatiske hydrokarboner, så som metylenklorid, kloroform og dikloretan; aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen, xylen og mesitylen; halogenerte aromatiske hydrokarboner, så som klorbenzen og diklorbenzen; etere, så som diisopropyleter, tetrahydrofuran og dioksan, alkoholer, så som metanol, etanol, isopropylalkohol, 2-butylalkohol og t.butylalkohol; og organiske karboksylsyrer, så som eddiksyre og propionsyre.
Mengden av løsningsmiddel som anvendes er fortrinnsvis fra 2 til 50 deler i masse, mer foretrukket fra 3 til 10 deler i masse, pr. 1 del i masse av 2-amino-4'-fluorbenzofenon. Disse løsningsmidlene kan anvendes alene eller i kombinasjon, som en blanding av minst to.
Cykliseringsreaksjonstrinnet ifølge foreliggende oppfinnelse, blir fortrinnsvis utført ved å kontakte 2-amino-4'-fluorbenzofenon med 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril i væskefase, fortrinnsvis i nærvær av en syre. Eksempelvis blir det utført ved for eksempel en metode med å blande en syre, 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril, 2-amino-4'-fluorbenzofenon og et løsningsmiddel, fulgt av omrø-ring under oppvarming i en atmosfære av nitrogen, under normalt trykk, under trykk eller under redusert trykk. I et slikt tilfelle er reaksjonstemperaturen fortrinnsvis fra 50 til 160°C, mer foretrukket fra 70 til 140°C. Videre kan cykliserings-reaksjonen bli utført mens vannet dannet under reaksjonen blir fjernet, etter hva tilfellet krever. 2-amino-4'-fluorbenzofenon kan innføres i reaksjonssystemet i en slik tilstand at det danner et salt med den ovennevnte syren (for eksempel kan det innføres som 2-amino-4'-fluorbenzofenon-metansulfonat).
Kinolinkarbonitril-derivatet [2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbo-nitril] med formel (3) ovenfor, oppnådd ved ovennevnte cykliseringsreaksjonstrinn, er en ny forbindelse, og kan tas ut ved en alminnelig adskillelses/rensningsmetode ved for eksempel destillering, omkrystallisering eller kolonne-kromatografi, etter fullførelse av reaksjonen for eksempel.
(B) Reduksjonsreaksjonstrinn.
Reduksjonsreaksjonstrinnet anvendt i foreliggende oppfinnelse, er et trinn
med å redusere kinolinkarbonitril-derivatet med formel (3), hvilket gir et kinolinkarboksyaldehyd-derivat med formel (4).
Ovennevnte reduksjonsreaksjonstrinn blir utført ved å anvende en alminnelig reduksjonsmetode som omdanner en cyanogruppe til en formylgruppe. For eksempel kan reduksjon med en aluminiumhydridforbindelse (så som diisobutylaluminiumhydrid), reduksjon med hydrogen, maursyre eller ammoniumformiat i nærvær av Raney-nikkel, reduksjon med tinnklorid, eller reduksjon med hydrogen i nærvær av palladium, kan anvendes. Fortrinnsvis blir reduksjon med diisobutylaluminiumhydrid (heretter referert til som reduksjonsreaksjon (a)), reduksjon med maursyre i nærvær av Raney-nikkel (heretter referert til som reduksjonsreaksjon (b)) eller reduksjon med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel (heretter referert til som reduksjonsreaksjon (c)), benyttet. (1) Reduksjonsreaksjon (a): Reduksjon med diisobutylaluminiumhydrid.
Mengden av diisobutylaluminiumhydrid anvendt i reduksjonsreaksjonen (a), er fortrinnsvis fra 0,5 til 5,0 mol, mer foretrukket fra 0,9 til 1,5 mol, pr. 1 mol av kinolinkarbonitril-derivatet.
Reduksjonsreaksjonen (a) blir utført i nærvær eller fravær av et løsnings-middel. Løsningsmidlet benyttet er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke
hindrer reaksjonen, og eksempler på slike innbefatter aromatiske hyddrokarboner, så som benzen, toluen og xylen; og etere, så som diisopropyleter, tetrahydrofuran og dioksan. Fortrinnsvis et aromatisk hydrokarbon, mer foretrukket blir toluen anvendt.
Mengden av løsningsmiddel anvendt er fortrinnsvis fra 2 til 50 deler i masse, mer foretrukket fra 3 til 20 deler i masse, pr. 1 del i masse av kinolinkarbonitril-derivatet. Disse løsningsmidler kan anvendes alene eller i kombinasjon, som en blanding av minst to
Reduksjonsreaksjonen (a) blir fortrinnsvis utført ved å kontakte diisobutylaluminiumhydrid med kinolinkarbonitrilderivatet i væskefase. Eksempelvis blir det utført ved for eksempel en metode med å blande diisobutylaluminiumhydrid, kinolinkarbonitrilderivatet og et løsningsmiddel, fortrinnsvis under avkjøling , og å om-settte dem i en atmosvære av en inert gass, under normalt trykk eller under trykk.
I et slikt tilfelle er reaksjonstemperaturen fortrinnsvis fra -50 til 60°C, mer foretrukket fra-20 til 40°C. (2) Reduksjonsreaksjon (b): Reduksjon med maursyre i nærvær av Raney-nikkel.
Raney-nikkelen anvendt i reduksjonsreaksjonen (b), er en legering som inneholder nikkel og aluminium som hovedbestanddeler, og en med et nikkelinnhold på fortrinnsvis fra 10 til 90 masse%, mer foretrukket fra 40 til 80 masse%, blir anvendt. Vanligvis blir ekspandert Raney-nikkel anvendt, men Raney-nikkel utsatt for en forhåndsbehandling med forskjellige metoder, eller stabilisert Raney-nikkel, kan også anvendes. Videre kan en som inneholder et metall så som kobolt, jern, bly, krom, titan, molybden, vanadium, mangan, tinn eller tungsten i Raney-nikkel, kan også anvendes.
Mengden av Raney-nikkel anvendt, er fortrinnsvis fra 0,30 til 2 deler i masse, mer foretrukket fra 0,30 til 1,2 deler i masse, som beregnet som nikkel-atomer, pr. 1 del i masse av kinolinkarbonitril-derivatet.
Maursyren anvendt i reduksjonsreaksjonen (b) kan anvendes som maursyre alene, imidlertid blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av maursyre og vann i en mengde på fra 0,25 til 1 volumdel pr. 1 volumdel maursyre.
Mengden av maursyre anvendt er fortrinnsvis fra 0,25 til 50 deler i masse, mer foretrukket fra 1 til 40 deler i masse, pr. 1 del i masse av kinolinkarbonitril-derivatet.
Reduksjonsreaksjonen (b) kan bli utført i nærvær av et løsningsmiddel for-skjellig fra maursyre og vann. Løsningsmidlet som kan anvendes er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke hindrer reaksjonen, og eksempler på slike innbefatter amider, så som N,N-dimetylformamid; alkoholer, så som metanol, etanol, isopropylalkohol og t.butylalkohol; alifatiske hydrokarboner, så som pentan og cykloheksan; aromatiske hydrokarboner, så som toluen og xylen; og organiske karboksylsyrer, så som eddiksyre og propionsyre.
Mengden av løsningsmidlet som benyttes er fortrinnsvis fra 0 til 60 deler i masse, mer foretrukket fra 0 til 10 deler i masse, pr. 1 del i masse av kinolinkarbonitril-derivatet. Disse løsningsmidlene kan anvendes alene eller i kombinasjon, som en blanding av minst to.
Reduksjonsreaksjonen (b) blir fortrinnsvis utført ved å kontake maursyre og vann med kinolinkarbonitril-derivatet i væskefase i nærvær av Raney-nikkel. Eksempelvis blir den utført ved for eksempel en metode med å blande Raney-nikkel, kinolinkarbonitril-derivatet, maursyre og vann, fulgt av omrøring under oppvarming i en atmosfære av en inert gass, under normalt trykk eller under trykk. I et slikt tilfelle er reaksjonstemperaturen fortrinnsvis fra 20 til 110°C, mer foretrukket fra 30 til 80°C.
Videre, etter hva tilfellet krever, kan for eksempel en uorganisk base, en organisk base, et platinasalt, et blysalt eller et kadmiumsalt bli tilsatt til reaksjonssystemet for å justere reaktiviteten (Teruo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, "Raney catalyst" (publisert av Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), s. 123-147, HU 45958).
Kinolinkarboksyaldehyd-derivatet som sluttprodukt, blir fraskilt og renset ved en alminnelig metode, så som destillering, omkrystallisering eller kolonne-kromatografi, etter fullførelse av reaksjonen for eksempel. (3) Reduksjonsreaksjon (c): Reduksjon med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel.
Reaney-nikkelen anvendt i reduksjonsreaksjonen (c), er en legering som inneholder nikkel og aluminium som hovedbestanddeler, og en som har et nikkelinnhold på fortrinnsvis fra 10 til 90 masse%, mer foretrukket fra 40 til 80 masse%, blir anvendt. Vanligvis blir ekspandert Raney-nikkel anvendt, men Raney-nikkel utsatt for en forhåndsbehandling med forskjellige metoder, eller stabilisert Raney-nikkel, kan også anvendes. Videre kan en som inneholder et metall så som kobolt, jern, bly, krom, titan, molybden, vanadium, mangan, tinn eller tungsten i Raney-nikkel også anvendes.
Mengden av Raney-nikkel anvendt er fortrinnsvis fra 0,001 til 2 deler i masse, mer foretrukket fra 0,01 til 1,2 deler i masse, som beregnet som nikkelatomer, pr. 1 del i masse av kinolinkarbonitril-derivatet.
Reduksjonsreaksjonen (c) blir fortrinnsvis utført i nærvær av en syre, og svovelsyre, metansulfonsyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre kan for eksempel anvendes. Mengden anvendt er fortrinnsvis fra 1 til 10 mol, mer foretrukket fra 1,5 til 5 mol, pr. 1 mol kinolinkarbonitril-derivat.
Reduksjonsreaksjonen (c) blir utført i et løsningsmiddel. Løsningsmidlet anvendt er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke hindrer reaksjonen, og eksempler på det innbefatter vann; alkoholer, så som metanol, etanol, isopropylalkohol og t.butylalkohol; amider, så som N,N-dimetylformamid; alifatiske hydrokarboner, så som pentan og cykloheksan; aromatiske hydrokarboner, så som toluen og xylen; karboksylsyrer, så som maursyre, eddiksyre og propionsyre; og etere, så som diisopropyleter, tetrahydrofuran og dioksan.
Mengden av ovennevnte løsningsmiddel er fortrinnsvis fra 1 til 50 deler i masse, mer foretrukket fra 2 til 20 deler i masse, pr. 1 del i masse av kinolinkarbonitril-derivatet. Disse løsningsmidlene kan anvendes alene eller i kombinasjon, som en blanding av minst to.
Reduksjonsreaksjonen (c) blir fortrinnsvis utført ved å kontakte hydrogen med kinolinkarbonitril-derivatet i væskefase i nærvær av Raney-nikkel. Eksempelvis blir det utført ved for eksempel en metode med å blande Raney-nikkel, kinolinkarbonitril-derivatet og et løsningsmiddel, fulgt av omrøring med oppvarming, i en atmosfære av hydrogen (som kan være fortynnet med en inert gass), under et trykk på fra 0,1 til 5 MPa, som lukket eller mens hydrogen sirkuleres. I et slikt tilfelle er reaksjonstemperaturen fortrinnsvis fra 10 til 100°C, mer foretrukket fra 20 til 70°C.
Etter hva tilfellet krever, kan for eksempel en uorganisk base, en organisk base, et platinasalt, et blysalt eller et kadmiumsalt bli tilsatt til reaksjonssystemet for å justere reaktiviteten (Teruo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, "Raney catalyst"
(publisert av Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), s. 123-147, HU 45958).
Kinolinkarboksyaldehyd-derivatet, som sluttprodukt, blir fraskilt og renset ved en alminnelig metode, så som destillering, omkrystallisering eller kolonne-kromatografi, etter fullførelse av reaksjonen for eksempel.
Nedenfor vil foreliggende oppfinnelse bli forklart i ytterligere detalj, med re-feranse til eksempler.
EKSEMPEL 1.
I en glasskolbe som har et indre volum på 200 ml, utstyrt med et røreappa-rat, et termometer, en tilbakeløpskjøler og et Dean-Stark-apparat, 80 ml toluen og 20 ml cykloheksan, ble anbragt i en atmosfære av nitrogen, og 2,94 g (30,6 mmol) metansulfonsyre, 3,50 g (32,1 mmol) 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril og 6,59 g
(30,6 mmol) 2-amino-4'-fluorbenzofenon ble tilsatt til dette under omrøring. Deretter ble temperaturen hevet, og reaksjonen ble utført ved en temperatur på fra 90 til 95°C i 4 timer, mens det dannede vannet destilleres av. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsvæsken avkjølt til romtemperatur, og 100 ml vann og 5,5 ml (44,0 mmol) 8 mol/l natriumhydroksid som vandig løsning ble tilsatt for å gjøre reaksjonsvæsken basisk. Den oppnådde reaksjonsvæsken ble ekstrahert med 200 ml etylacetat to ganger, deretter ble det organiske sjiktet fraskilt, og 2 g vannfritt magnesiumsulfat, 2 g silikagel og 2 g aktivert karbon ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Etter filtrering ble filtratet inndampet under redusert trykk, hvilket ga 8,45 g 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonnitril som et blekgult faststoff, med en renhet på 99% (områdeprosentdel ved høy-ytelses-væskekromatografi) (utbytte: 95%).
Fysiske egenskaper hos det oppnådde 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonitril var som følger:
Smeltepunkt: 161,0-161,5°C.
Elementanalyse: karbon 79,17%, hydrogen 4,54%, nitrogen 9,76%.
(Teoretiske verdier (Ci9Hi3N2F): karbon 79,15%, hydrogen 4,54%, nitrogen 9,72%).
CI-MS (m/e): 289 (M+1).
IR (KBr-metode, cm"<1>): 2225, 1605, 1561, 1514, 1493, 1222, 1162, 846, 769.
<1>H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,71 -1,24 (2H, m), 1,37-1,43 (2H, m), 2,66-2,72 (1H, m), 7,25-7,32 (2H, m), 7,41-7,49 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,72-7,79 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 8,5 Hz).
EKSEMPEL 2
I en glasskolbe som har et indre volum på 10 ml, utstyrt med et røreappa-rat, et termometer, en tilbakeløpskjøler og et Dean-Stark-apparat, 5 ml diisopropyleter, ble anbragt i en atmosfære av nitrogen, og 0,82 g (4,6 mmol) pyrofosforsyre, 0,29 g (2,5 mmol) 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril og 0,50 g (2,3 mmol) 2-amino-4'-fluorbenzofenon ble tilsatt til dette under omrøring ved romtemperatur. Deretter ble temperaturen hevet til 70°C, og reaksjonen ble utført i 3 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonen avkjølt til romtemperatur og analysert ved høy-ytelses-væskekromatografi (absolutt kvantitativ analyse), hvorved 0,60 g (utbytte: 91%) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonnitril ble dannet.
EKSEMPEL 3
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 2, med unntak av at løsningsmidlet ble endret til dikloretan, og reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden ble endret til 70°C i 3 timer og 90°C i 3 timer. Som et resultat ble det dannet 0,54 g (utbytte: 82%) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonitril.
EKSEMPEL 4
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 2, med unntak av at syren ble endret til 0,66 g (7,0 mmol) monokloreddiksyre, og reaksjonstiden ble endret til 9 timer. Som et resultat ble det dannet 0,40 g (utbytte: 60%) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonitril.
EKSEMPEL 5
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 2, med unntak av at syren ble endret til 0,22 g (2,3 mmol) av 96 masse% svovelsyre, og løsningsmidlet ble endret til 2-butanol. Som et resultat ble det dannet 0,49 g (utbytte: 75%) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonitril.
EKSEMPEL 6
I en glasskolbe som har et indre volum på 50 ml, utstyrt med et røreappa-rat, et termometer og en tilbakeløpskjøler, 0,72 g (6,6 mmol) 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril, 1,92 g (6,0 mmol) 2-amino-4'-fluorbenzofenon-metansulfonat med en renhet på 97,3% og 10 ml toluen, ble anbragt i en atmosfære av nitrogen, og reaksjonen ble utført ved 80°C i 2 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsvæsken avkjølt til romtemperatur, 7,0 ml (7,0 mmol) av en 1 mol/l natriumhydroksyd som vandig løsning ble tilsatt til dette for å gjøre reaksjonsvæsken basisk, fulgt av væskeseparasjon, og det oppnådde organiske sjiktet ble analysert ved høy-ytelses-væskekromatografi (absolutt kvantitativ analyse), hvorved 1,70 g (utbytte: 98%) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonnitril ble dannet.
EKSEMPEL 7
I en glasskolbe som har et indre volum på 300 ml, utstyrt med et røreappa-rat, et termometer, en tilbakeløpskjøler og et Dean-Stark-apparat, 11,6 g (106,6 mmol) 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril, 31,0 g (96,9 mmol) 2-amino-4'-fluorbenzo-fenon-metansulfonat med en renhet på 97,3% og 121 ml toluen, ble anbragt i en atmosfære av nitrogen, og reaksjonen ble utført ved 0,04 MPa ved 80°C i 2 timer, mens det dannede vannet avdestilleres. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsvæsken avkjølt til romtemperatur, 60 ml vann og 13,3 ml (106,4 mmol) av en 8 mol/l natriumhydroksyd som vandig løsning ble tilsatt til dette for å gjøre reaksjonsvæsken basisk, fulgt av væskeseparasjon, og det oppnådde organiske sjiktet ble analysert ved høy-ytelses-væskekromatografi (absolutt kvantitativ analyse), hvorved 27,9 g (utbytte: 99%) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonnitril ble dannet.
EKSEMPEL 8
I en glasskolbe som har et indre volum på 50 ml, utstyrt med et røreappa-rat, et termometer, en tilbakeløpskjøler og et Dean-Stark-apparat, 10,72 g (6,6 mmol) 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril, 1,92 g (6,0 mmol) 2-amino-4'-fluorbenzo-fenon-metansulfonat med en renhet på 97,3% og 10 ml toluen, ble anbragt i en atmosfære av nitrogen, og reaksjonen ble utført ved 110°C i 2 timer, mens det dannede vannet avdestilleres. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsvæsken avkjølt til romtemperatur, 7,0 ml (7,0 mmol) av en 1 mol/l natriumhydroksyd som vandig løsning ble tilsatt til dette for å gjøre reaksjonsvæsken basisk, fulgt av væskeseparasjon, og det oppnådde organiske sjiktet ble analysert ved høy-ytelses-væskekromatografi (absolutt kvantitativ analyse), hvorved 1,57 g (utbytte: 91%) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonnitril ble dannet.
EKSEMPEL 9
I en glasskolbe som har et indre volum på 50 ml, utstyrt med et røreappa-rat, et termometer og en dråpetrakt, 0,29 g (1,0 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluor-fenyl)kinolin-3-karbonitril fremstilt i eksempel 1 og 2,5 ml toluen, ble anbragt i en atmosfære av argon og avkjølt til -10°C i et isbad. Deretter, mens væsketempera-turen holdes på fra -10 til 0°C, ble 0,68 ml (1,0 mmol) av en 1,5 mol/l diisobutyla-luminium-hydridtoluenløsning dråpevis tilsatt til dette gradvis. Etter fullførelse av den dråpevise tilsetningen ble temperaturen hevet til romtemperatur, fulgt av om-røring i 1 time. Etter fullførelse av reaksjonen ble 1 ml metanol tilsatt til den oppnådde reaksjonsvæsken, fulgt av omrøring i 10 minutter, og 15 ml 1 mol/l saltsyre ble tilsatt til dette for nøytralisering. Deretter ble reaksjonsvæsken inndampet under redusert trykk, 15 ml vann ble tilsatt til dette, og ekstraksjon med 30 ml kloroform ble utført tre ganger. Deretter ble det organiske sjiktet fraskilt og gjenvunnet, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble filtratet inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0,30 g 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karboksyaldehyd som et gult faststoff, med en renhet på 99% (områdeprosentdel ved høy-ytelses-væskekromatografi) (utbytte: 88%).
Fysiske egenskaper hos det oppnådde 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karboksyaldehyd var som følger.
CI-MS (m/e): 292 (M+1)
<1>H-NMR (CDCI3> 5 (ppm)): 1,07-1,13 (2H, m), 1,36-1,58 (2H, m), 3,19-3,24 (1H, m), 7,23-7,72 (6H, m), 7,73-7,77 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 10,07 (1H, s).
EKSEMPEL 10
I en glasskolbe som har et indre volum på 5 ml, utstyrt med et røreapparat, et termometer og en dråpetrakt, 500 mg (1,7 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)-kinolin-3-karbonitril fremstilt i eksempel 1, 5,0 ml (141 mmol) av en 95 vol% maursyre som vandig løsning og 750 mg (6,4 mmol som nikkelatomer) av hydratisert ekspandert Raney-nikkel (fremstilt av Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT-90 (nikkelinnhold: 50 masse%)) ble anbragt i en atmosfære av nitrogen, og en reaksjon ble utført ved 40°C i 7 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsvæsken avkjølt til romtemperatur, katalysatoren ble filtrert ut med celitt og reaksjonsvæsken ble inndampet. Deretter ble 5 ml 1 mol/l saltsyre tilsatt til det oppnådde konsentratet, og ekstraksjon med 50 ml toluen ble utført to ganger. Det organiske sjiktet ble fraskilt og analysert ved høy-ytelses-væskekromatografi (absolutt kvantitativ analyse), hvorved 218 mg (utbytte: 43%) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluor-fenyl)kinolin-3-karboksyaldehyd ble dannet.
EKSEMPEL 11
I en polykarbonat-autoklav med et indre volum på 100 ml, utstyrt med et rø-reapparat, ble 300 mg (1,0 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonitril fremstilt i eksempel 1, 526 mg (5,2 mmol) 97 masse% svovelsyre, 150 mg (1,3 mmol som nikkelatomer) hydratisert Raney-nikkel (fremstilt av Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.: NDHT-90 (nikkelinnhold: 50 masse%)) og 15 ml etanol tilsatt, og en reaksjon ble utført under et hydrogentrykk på fra 0,2 til 0,4 MPa ved romtemperatur i 2 timer. Den oppnådde reaksjonsvæsken ble analysert ved høy-ytelses-væskekromatografi (absolutt kvantitativ analyse), hvorved 105 mg (utbytte: 36%) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karboksyaldehyd ble dannet.
Industriell anvendelighet.
I henhold til foreliggende oppfinnelse kan det oppnås et kinolinkarboksyaldehyd-derivat med høyt utbytte, ved å anvende en lett tilgjengelig forbindelse ved en enkel prosess. Følgelig er fremgangsmåten for fremstilling av et kinolinkarboksyaldehyd-derivat ifølge foreliggende oppfinnelse, industrielt fordelaktig.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karboksyaldehyd, som omfatter å omsette 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril med 2-amino-4'-fluorbenzofenon, hvilket gir 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbo-nitril, og redusere det.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor omsetningen av 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril med 2-amino-4'-fluorbenzofenon blir utført i nærvær av en syre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor en organisk sulfonsyre anvendes som syre.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karboksyaldehyd, som omfatter å redusere 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonitril.
5. 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonitril.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-karbonitril, som omfatter å omsette 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril med 2-amino-4'-fluorbenzofenon.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor omsetningen av 3-cyklopropyl-3-oksopropannitril med 2-amino-4'-fluorbenzofenon blir utført i nærvær av en syre.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor en organisk sulfonsyre anvendes som syre.
NO20033592A 2001-02-14 2003-08-13 Fremgangsmate for fremstilling av kinolinkarboksyaldehyd-derivat og mellomprodukt deri NO326000B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001036357 2001-02-14
PCT/JP2002/001261 WO2002064569A1 (fr) 2001-02-14 2002-02-14 Procede d'obtention d'un derive de quinoline carboxyaldehyde et son intermediaire

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20033592D0 NO20033592D0 (no) 2003-08-13
NO20033592L NO20033592L (no) 2003-10-06
NO326000B1 true NO326000B1 (no) 2008-09-01

Family

ID=18899637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033592A NO326000B1 (no) 2001-02-14 2003-08-13 Fremgangsmate for fremstilling av kinolinkarboksyaldehyd-derivat og mellomprodukt deri

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6841681B2 (no)
EP (1) EP1361215B1 (no)
JP (1) JP4321065B2 (no)
KR (1) KR100714735B1 (no)
CN (1) CN1237053C (no)
AT (1) ATE550325T1 (no)
AU (1) AU2002232190B2 (no)
CA (1) CA2437954C (no)
CY (1) CY1112599T1 (no)
CZ (1) CZ305024B6 (no)
DK (1) DK1361215T3 (no)
ES (1) ES2383667T3 (no)
HU (1) HU230371B1 (no)
IL (2) IL157342A0 (no)
MX (1) MXPA03007233A (no)
NO (1) NO326000B1 (no)
NZ (1) NZ527552A (no)
PT (1) PT1361215E (no)
RU (1) RU2264391C2 (no)
SI (1) SI1361215T1 (no)
SK (1) SK287721B6 (no)
TW (1) TWI309644B (no)
UA (1) UA75113C2 (no)
WO (1) WO2002064569A1 (no)
ZA (1) ZA200306225B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4590749B2 (ja) * 2001-02-14 2010-12-01 宇部興産株式会社 キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製法
CN102442997B (zh) * 2010-10-12 2015-04-08 上海医药工业研究院 一类喹啉衍生物、其制备方法、中间体及其应用
CN103204807B (zh) * 2013-04-08 2015-12-23 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法
CN103508949B (zh) * 2013-10-22 2015-12-09 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
CA1336714C (en) 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
JPH0340632A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Canon Inc ターミナルアダプタ装置
PT1099694E (pt) * 1998-07-23 2005-10-31 Nissan Chemical Ind Ltd Processo para a preparacao de um derivado de quinolina e um intermediario para esse fim

Also Published As

Publication number Publication date
NO20033592D0 (no) 2003-08-13
AU2002232190B2 (en) 2006-07-13
HUP0303846A2 (hu) 2004-03-29
HU230371B1 (hu) 2016-03-29
HUP0303846A3 (en) 2013-06-28
IL157342A0 (en) 2004-02-19
CA2437954C (en) 2009-07-28
RU2003127743A (ru) 2005-03-20
IL157342A (en) 2009-08-03
KR20030071892A (ko) 2003-09-06
EP1361215A4 (en) 2004-03-17
CN1237053C (zh) 2006-01-18
PT1361215E (pt) 2012-04-12
KR100714735B1 (ko) 2007-05-07
JP4321065B2 (ja) 2009-08-26
TWI309644B (no) 2009-05-11
UA75113C2 (uk) 2006-03-15
CY1112599T1 (el) 2016-02-10
US20040077866A1 (en) 2004-04-22
ATE550325T1 (de) 2012-04-15
NO20033592L (no) 2003-10-06
CN1491215A (zh) 2004-04-21
EP1361215B1 (en) 2012-03-21
CZ305024B6 (cs) 2015-04-01
NZ527552A (en) 2005-08-26
JPWO2002064569A1 (ja) 2004-06-10
WO2002064569A1 (fr) 2002-08-22
SI1361215T1 (sl) 2012-05-31
ZA200306225B (en) 2004-08-12
SK11132003A3 (sk) 2004-02-03
CZ20032251A3 (cs) 2003-12-17
SK287721B6 (en) 2011-07-06
US6841681B2 (en) 2005-01-11
ES2383667T3 (es) 2012-06-25
RU2264391C2 (ru) 2005-11-20
DK1361215T3 (da) 2012-06-11
EP1361215A1 (en) 2003-11-12
MXPA03007233A (es) 2005-07-01
CA2437954A1 (en) 2002-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110081188A (ko) ２-알킬-３-아로일-５-니트로-벤조퓨란을 제조하는 방법
NO326000B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av kinolinkarboksyaldehyd-derivat og mellomprodukt deri
EP1247807B1 (en) Processes for producing tetrahydropyranyl-4-sulfonate and 4-aminotetrahydropyran compound
JP4609610B2 (ja) ４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法
EP1375485B1 (en) Method for preparing 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate
JP4590749B2 (ja) キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製法
EP1661894A1 (en) Process for production of 4-aminotetrahydropyrans and salts thereof with acids, intermediates for the process, and process for production thereof
WO2010004580A2 (en) Process for preparing indole derivatives
JPH09169733A (ja) ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法
AU2004232454B2 (en) Method for the production of nicotinaldehydes
US6278027B1 (en) 3-Substituted-2-halocycloheptenone compounds and a method for manufacturing same
WO1998015516A1 (en) Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate
JP4032593B2 (ja) ４−アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法
TW202340160A (zh) 製備異㗁唑啉－５，５－乙烯基羧酸衍生物之方法
JP2002053552A (ja) ４，６−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法
JP2001199963A (ja) キノリルプロペナールの製造法
JPH07126260A (ja) ２−アルキル−３−スチリルオキシランカルボン酸エステル及びその製法
HU201306B (en) Process for production of 2-methil-3,6-dichlor-piridin
JPH0827138A (ja) テトラヒドロフラン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees