JPH07309845A - ピラジン誘導体の新規製造法 - Google Patents
ピラジン誘導体の新規製造法Info
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- JPH07309845A JPH07309845A JP12685494A JP12685494A JPH07309845A JP H07309845 A JPH07309845 A JP H07309845A JP 12685494 A JP12685494 A JP 12685494A JP 12685494 A JP12685494 A JP 12685494A JP H07309845 A JPH07309845 A JP H07309845A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 スーパーオキシドアニオンに対する阻害効果
を有するピラジン誘導体の中間体として極めて有用な２
−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−３−イソブ
チル−５−メトキシピラジン−４−オキシドの新規で且
つ極めて効果的な製造法の提供。 【構成】 一般式（１）で示される化合物をハロゲン化
銅の存在下、亜硝酸アルキルと反応させて、一般式
（２）で示される化合物とし、これを金属メトキシドと
反応させて、一般式（３）で示される化合物とした後、
金属水素錯化合物を用いて還元する一般式（４）で示さ
れる化合物の製造法。［式中、Ｒは炭素数１〜５のアル
キル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｘはハロゲン
原子を表す。］
を有するピラジン誘導体の中間体として極めて有用な２
−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−３−イソブ
チル−５−メトキシピラジン−４−オキシドの新規で且
つ極めて効果的な製造法の提供。 【構成】 一般式（１）で示される化合物をハロゲン化
銅の存在下、亜硝酸アルキルと反応させて、一般式
（２）で示される化合物とし、これを金属メトキシドと
反応させて、一般式（３）で示される化合物とした後、
金属水素錯化合物を用いて還元する一般式（４）で示さ
れる化合物の製造法。［式中、Ｒは炭素数１〜５のアル
キル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｘはハロゲン
原子を表す。］
Description
【産業上の利用分野】本発明は、スーパーオキシドアニ
オンに対する阻害効果等を有するピラジン誘導体の中間
体の新規な製造法に関する。
オンに対する阻害効果等を有するピラジン誘導体の中間
体の新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記一般式（５）
【０００３】
【化１２】
【０００４】［式中、Ｙはインドール基等の複素環基を
表す。］で示される化合物（以下、化合物（５）と略記
する。）は、強いスーパーオキシドアニオン発生抑制作
用を有し〔特開平4ー54180号公報、J.Antibiot.,44,52
（1991）等〕、スーパーオキシドアニオンが関与する疾
患や症例、例えばリウマチ等の自己免疫疾患、動脈硬化
症、虚血性脳障害等に対する予防、及び治療剤として各
種臨床分野で重要である。
表す。］で示される化合物（以下、化合物（５）と略記
する。）は、強いスーパーオキシドアニオン発生抑制作
用を有し〔特開平4ー54180号公報、J.Antibiot.,44,52
（1991）等〕、スーパーオキシドアニオンが関与する疾
患や症例、例えばリウマチ等の自己免疫疾患、動脈硬化
症、虚血性脳障害等に対する予防、及び治療剤として各
種臨床分野で重要である。
【０００５】本化合物を製造するにあたり、下記一般式
（４）
（４）
【０００６】
【化１３】
【０００７】示される化合物（以下、化合物（４）と略
記する。）はその合成中間体として極めて有用である。
化合物（４）の製造法としては、例えばJ.Org.Chem.,5
6,4864（1991）等に記載されている下記反応スキームに
よる方法が知られている。
記する。）はその合成中間体として極めて有用である。
化合物（４）の製造法としては、例えばJ.Org.Chem.,5
6,4864（1991）等に記載されている下記反応スキームに
よる方法が知られている。
【０００８】
【式１】
【０００９】しかし、この方法は工程数が多く〔化合物
（１）（Ｒ＝Et）から化合物（４）を製造するのに６工
程を要す。〕、操作が煩雑であり工業的製法としては適
さない。
（１）（Ｒ＝Et）から化合物（４）を製造するのに６工
程を要す。〕、操作が煩雑であり工業的製法としては適
さない。
【００１０】
【発明の目的】本発明は上記した如き状況に鑑みなされ
たもので、上記化合物（５）の中間体として有用な化合
物（４）をより少ない工程数で容易に且つ好収率で製造
し得る方法を提供することを目的とする。
たもので、上記化合物（５）の中間体として有用な化合
物（４）をより少ない工程数で容易に且つ好収率で製造
し得る方法を提供することを目的とする。
【００１１】
【発明の構成】本発明は、一般式（１）
【００１２】
【化１４】
【００１３】［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基を
表し、Bnはベンジル基を表す。］で示される化合物をハ
ロゲン化銅の存在下、亜硝酸アルキルと反応させて、一
般式（２）
表し、Bnはベンジル基を表す。］で示される化合物をハ
ロゲン化銅の存在下、亜硝酸アルキルと反応させて、一
般式（２）
【００１４】
【化１５】
【００１５】［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ及び
Bnは前記と同じ。］で示される化合物とし、次いでこれ
を金属メトキシドと反応させて、一般式（３）
Bnは前記と同じ。］で示される化合物とし、次いでこれ
を金属メトキシドと反応させて、一般式（３）
【００１６】
【化１６】
【００１７】［式中、Ｒ及びBnは前記と同じ。］で示さ
れる化合物とした後、これを金属水素錯化合物を用いて
還元することを特徴とする、一般式（４）
れる化合物とした後、これを金属水素錯化合物を用いて
還元することを特徴とする、一般式（４）
【００１８】
【化１７】
【００１９】［式中、Bnは前記と同じ。］で示される化
合物の製造法の発明である。また、本発明は、一般式
（１）
合物の製造法の発明である。また、本発明は、一般式
（１）
【００２０】
【化１８】
【００２１】［式中、Ｒ及びBnは前記と同じ。］で示さ
れる化合物をハロゲン化銅の存在下、亜硝酸アルキルと
反応させることを特徴とする、一般式（２）
れる化合物をハロゲン化銅の存在下、亜硝酸アルキルと
反応させることを特徴とする、一般式（２）
【００２２】
【化１９】
【００２３】［式中、Ｒ、Ｘ及びBnは前記と同じ。］で
示される化合物の製造法の発明である。また、本発明
は、一般式（２）
示される化合物の製造法の発明である。また、本発明
は、一般式（２）
【００２４】
【化２０】
【００２５】［式中、Ｒ、Ｘ及びBnは前記と同じ。］で
示される化合物を、金属メトキシドと反応させることを
特徴とする、一般式（３）
示される化合物を、金属メトキシドと反応させることを
特徴とする、一般式（３）
【００２６】
【化２１】
【００２７】［式中、Ｒ及びBnは前記と同じ。］で示さ
れる化合物の製造法の発明である。
れる化合物の製造法の発明である。
【００２８】更に、本発明は、一般式（３）
【００２９】
【化２２】
【００３０】［式中、Ｒ及びBnは前記と同じ。］で示さ
れる化合物を金属水素錯化合物を用いて還元することを
特徴とする、一般式（４）
れる化合物を金属水素錯化合物を用いて還元することを
特徴とする、一般式（４）
【００３１】
【化２３】
【００３２】［式中、Bnは前記と同じ。］で示される化
合物の製造法の発明である。
合物の製造法の発明である。
【００３３】また、本発明は、一般式（２）
【００３４】
【化２４】
【００３５】［式中、Ｒ、Ｘ及びBnは前記と同じ。］で
示される化合物の発明である。
示される化合物の発明である。
【００３６】一般式（１）〜（３）に於て、Ｒはメチル
基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチ
ル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tertーブチル基、n
-ペンチル基、イソアミル基、sec-アミル基等の炭素数
１〜５のアルキル基を表す。
基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチ
ル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tertーブチル基、n
-ペンチル基、イソアミル基、sec-アミル基等の炭素数
１〜５のアルキル基を表す。
【００３７】また、一般式（２）に於て、Ｘは塩素、臭
素、沃素、弗素等のハロゲン原子を表す。
素、沃素、弗素等のハロゲン原子を表す。
【００３８】一般式（１）で示される化合物（以下、化
合物（１）と略記する。）のアミノ基をハロゲン原子に
置換して一般式（２）で示される化合物（以下、化合物
（２）と略記する。）にする際に用いられる亜硝酸アル
キルとしては、例えば亜硝酸エチル、亜硝酸n-プロピ
ル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸n-ブチル、亜硝酸イソ
アミル等炭素数１〜５の亜硝酸アルキルが挙げられ、ハ
ロゲン化銅としては、例えば塩化第一銅又は／及び塩化
第二銅、臭化第一銅又は／及び臭化第二銅、沃化第一銅
又は／及び沃化第二銅等が挙げられる。亜硝酸アルキル
の使用量は、特に限定されるものではないが、通常、化
合物(１)に対し１乃至10当量が好ましく用いられ、ハロ
ゲン化銅の使用量もまた特に限定されるものではない
が、通常、化合物(１)に対し、１乃至10当量が好ましく
用いられる。
合物（１）と略記する。）のアミノ基をハロゲン原子に
置換して一般式（２）で示される化合物（以下、化合物
（２）と略記する。）にする際に用いられる亜硝酸アル
キルとしては、例えば亜硝酸エチル、亜硝酸n-プロピ
ル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸n-ブチル、亜硝酸イソ
アミル等炭素数１〜５の亜硝酸アルキルが挙げられ、ハ
ロゲン化銅としては、例えば塩化第一銅又は／及び塩化
第二銅、臭化第一銅又は／及び臭化第二銅、沃化第一銅
又は／及び沃化第二銅等が挙げられる。亜硝酸アルキル
の使用量は、特に限定されるものではないが、通常、化
合物(１)に対し１乃至10当量が好ましく用いられ、ハロ
ゲン化銅の使用量もまた特に限定されるものではない
が、通常、化合物(１)に対し、１乃至10当量が好ましく
用いられる。
【００３９】また、反応溶媒としては、該反応を阻害せ
ず、且つそれ自身亜硝酸アルキルやハロゲン化銅と反応
しない溶媒であれば何れでも良いが、例えばメタノー
ル，エタノールー等のアルコール類、アセトン，メチル
エチルケトン等のケトン類、酢酸メチル，酢酸エチル等
のエステル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素
類、クロロホルム，ジクロルメタン等のハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル等
のエーテル類、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキ
サン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリア
ミド、各種グライム，ジグライム類、水等の溶媒が挙げ
られる。これらの溶媒は単独で用いても適宜混合して用
いても良い。反応温度は、通常０℃から反応溶媒の還流
温度の何れの温度でもよく、勿論室温でも充分反応は進
行し、良好な収率が達成される。反応時間は、反応温度
により異なるが、通常10分乃至数時間で充分である。
ず、且つそれ自身亜硝酸アルキルやハロゲン化銅と反応
しない溶媒であれば何れでも良いが、例えばメタノー
ル，エタノールー等のアルコール類、アセトン，メチル
エチルケトン等のケトン類、酢酸メチル，酢酸エチル等
のエステル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素
類、クロロホルム，ジクロルメタン等のハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル等
のエーテル類、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキ
サン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリア
ミド、各種グライム，ジグライム類、水等の溶媒が挙げ
られる。これらの溶媒は単独で用いても適宜混合して用
いても良い。反応温度は、通常０℃から反応溶媒の還流
温度の何れの温度でもよく、勿論室温でも充分反応は進
行し、良好な収率が達成される。反応時間は、反応温度
により異なるが、通常10分乃至数時間で充分である。
【００４０】次に一般式（２）で示される化合物（化合
物（２））を金属メトキシドと反応させて、一般式
（３）で示される化合物（以下、化合物（３）と略記す
る。）を製造する工程であるが、用いられる金属メトキ
シドの具体例としては、例えばリチウムメトキシド、ナ
トリウムメトキシド、カリウムメトキシド等が挙げられ
る。これら金属メトキシドの使用量は、特に限定される
ものではないが、通常、化合物（２）に対し１乃至20当
量が好ましく用いられる。
物（２））を金属メトキシドと反応させて、一般式
（３）で示される化合物（以下、化合物（３）と略記す
る。）を製造する工程であるが、用いられる金属メトキ
シドの具体例としては、例えばリチウムメトキシド、ナ
トリウムメトキシド、カリウムメトキシド等が挙げられ
る。これら金属メトキシドの使用量は、特に限定される
ものではないが、通常、化合物（２）に対し１乃至20当
量が好ましく用いられる。
【００４１】反応溶媒は、当該反応条件下で、金属メト
キシドと反応しない溶媒であれば何れでも良いが、例え
ばメタノール，エタノール等のアルコール類、アセト
ン，メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル，酢
酸エチル等のエステル類、ベンゼン，トルエン等の芳香
族炭化水素類、クロロホルム、ジクロルメタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル，ジイソプロピル
エーテル等のエーテル類、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
燐酸トリアミド、各種グライム，ジグライム類等の溶媒
が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても適宜混合
して用いても良い。
キシドと反応しない溶媒であれば何れでも良いが、例え
ばメタノール，エタノール等のアルコール類、アセト
ン，メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル，酢
酸エチル等のエステル類、ベンゼン，トルエン等の芳香
族炭化水素類、クロロホルム、ジクロルメタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル，ジイソプロピル
エーテル等のエーテル類、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
燐酸トリアミド、各種グライム，ジグライム類等の溶媒
が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても適宜混合
して用いても良い。
【００４２】本発明に係る反応温度は、通常０℃から反
応溶媒の還流温度のいずれの温度でもよく、室温でも充
分反応は進行し、良好な収率が達成される。反応時間
は、反応温度により異なるが、通常10分乃至数時間で充
分である。
応溶媒の還流温度のいずれの温度でもよく、室温でも充
分反応は進行し、良好な収率が達成される。反応時間
は、反応温度により異なるが、通常10分乃至数時間で充
分である。
【００４３】一般式（３）で示される化合物（化合物
（３））を還元して化合物（４）
（３））を還元して化合物（４）
【００４４】
【化２５】
【００４５】を製造する工程に於ける還元剤としては、
例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウ
ムジイソブチル、水素化ビス（2ーメトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ターシャリブトキシアルミニ
ウムリチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素
亜鉛等の金属水素錯化合物が挙げられる。これら金属水
素錯化合物の使用量は、特に限定されるものではない
が、通常、化合物（３）に対し２乃至50当量が好ましく
用いられる。反応溶媒は、当該反応条件下で、上記還元
剤と反応しない溶媒であればいずれでも良いが、例えば
メタノール，エタノールー等のアルコール類、ベンゼ
ン，トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム，ジ
クロルメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエー
テル，ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、各種グライ
ム，ジグライム類等が挙げられる。これらの溶媒は単独
で用いても適宜混合して用いても良い。反応は、通常−
70℃から10℃で数分から数時間で完了するが、必要であ
ればより高い温度またはより低い温度で行うこともでき
る。
例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウ
ムジイソブチル、水素化ビス（2ーメトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ターシャリブトキシアルミニ
ウムリチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素
亜鉛等の金属水素錯化合物が挙げられる。これら金属水
素錯化合物の使用量は、特に限定されるものではない
が、通常、化合物（３）に対し２乃至50当量が好ましく
用いられる。反応溶媒は、当該反応条件下で、上記還元
剤と反応しない溶媒であればいずれでも良いが、例えば
メタノール，エタノールー等のアルコール類、ベンゼ
ン，トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム，ジ
クロルメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエー
テル，ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、各種グライ
ム，ジグライム類等が挙げられる。これらの溶媒は単独
で用いても適宜混合して用いても良い。反応は、通常−
70℃から10℃で数分から数時間で完了するが、必要であ
ればより高い温度またはより低い温度で行うこともでき
る。
【００４６】生成物を分離するには、減圧下で溶剤を留
去するか、あるいは生成物を水中で沈殿させればよく、
必要に応じて、再結晶、再沈殿あるいはクロマトグラフ
ィー法によりさらに精製する等は任意である。
去するか、あるいは生成物を水中で沈殿させればよく、
必要に応じて、再結晶、再沈殿あるいはクロマトグラフ
ィー法によりさらに精製する等は任意である。
【００４７】本発明に於て、原料として用いる化合物
（１）は、例えばアミノシアノ酢酸エステルと2ーヒドロ
キシイミノー4ーメチルペンタン酸とを反応させ、然る後
この生成物にハロゲン化ベンジルを作用させる自体公知
の方法〔例えばJ.Org.Chem.,56,4864(1991)等〕により
得られたものを用いることで足りる。
（１）は、例えばアミノシアノ酢酸エステルと2ーヒドロ
キシイミノー4ーメチルペンタン酸とを反応させ、然る後
この生成物にハロゲン化ベンジルを作用させる自体公知
の方法〔例えばJ.Org.Chem.,56,4864(1991)等〕により
得られたものを用いることで足りる。
【００４８】以下に、実施例及び参考例を挙げて本発明
をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら参考例、実
施例により何ら限定されるものではない。
をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら参考例、実
施例により何ら限定されるものではない。
【００４９】
参考例１ 2ーヒドロキシイミノー4ーメチルペンタン酸（17.9ｇ，123
ミリモル）とN-ヒドロキシコハク酸イミド（15.6 g，13
6ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液（160ml）に０
℃付近でジシクロヘキシルカルボジイミド（28ｇ，136
ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液（40ml）を攪拌
下に滴下した。室温で20分間攪拌後、これにアミノシア
ノ酢酸メチル（16.9ｇ，148ミリモル）と4ージメチルア
ミノピリジン（1.51ｇ，12.3ミリモル）を加え、48〜52
℃で14時間反応させた。析出した固体を濾去し、濾液を
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（300ml）で希釈し、
水（200ml）、10％塩酸（150ml）、飽和重曹水（150m
l）、次いで飽和食塩水（150ml）で順次洗浄した。有機
層を乾燥し、濃縮して得られた残渣に酢酸（200ml）を
加え70℃で３時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得られ
た残渣にメタノールを加えて5ーアミノー2ーヒドロキシー3ー
イソブチルー6ーメトキシカルボニルピラジン 4ーオキシド
の淡黄色針状結晶 9.65ｇを得た。 収率 32％。 融点 208.5−209.5℃
ミリモル）とN-ヒドロキシコハク酸イミド（15.6 g，13
6ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液（160ml）に０
℃付近でジシクロヘキシルカルボジイミド（28ｇ，136
ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液（40ml）を攪拌
下に滴下した。室温で20分間攪拌後、これにアミノシア
ノ酢酸メチル（16.9ｇ，148ミリモル）と4ージメチルア
ミノピリジン（1.51ｇ，12.3ミリモル）を加え、48〜52
℃で14時間反応させた。析出した固体を濾去し、濾液を
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（300ml）で希釈し、
水（200ml）、10％塩酸（150ml）、飽和重曹水（150m
l）、次いで飽和食塩水（150ml）で順次洗浄した。有機
層を乾燥し、濃縮して得られた残渣に酢酸（200ml）を
加え70℃で３時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得られ
た残渣にメタノールを加えて5ーアミノー2ーヒドロキシー3ー
イソブチルー6ーメトキシカルボニルピラジン 4ーオキシド
の淡黄色針状結晶 9.65ｇを得た。 収率 32％。 融点 208.5−209.5℃
【００５０】参考例２ 5ーアミノー2ーヒドロキシー3ーイソブチルー6ーメトキシカル
ボニルピラジン4ーオキシド（10ｇ，41.5ミリモル）、臭
化ベンジル（9.9ml，82.9ミリモル）及び重炭酸カリ（1
2.45ｇ，124ミリモル）をジメチルホルムアミド（200m
l）中窒素気流下、室温で16時間攪拌反応させた。反応
後、反応混合物を水（1000ml）に注ぎ、析出した固体を
濾取し、ヘキサンから再結晶して5ーアミノー2ーベンジル
オキシー3ーイソブチルー6ーメトキシカルボニルピラジン4ー
オキシド 10.2ｇを淡黄色針状結晶として得た。 収率 74％。融点 139−140℃
ボニルピラジン4ーオキシド（10ｇ，41.5ミリモル）、臭
化ベンジル（9.9ml，82.9ミリモル）及び重炭酸カリ（1
2.45ｇ，124ミリモル）をジメチルホルムアミド（200m
l）中窒素気流下、室温で16時間攪拌反応させた。反応
後、反応混合物を水（1000ml）に注ぎ、析出した固体を
濾取し、ヘキサンから再結晶して5ーアミノー2ーベンジル
オキシー3ーイソブチルー6ーメトキシカルボニルピラジン4ー
オキシド 10.2ｇを淡黄色針状結晶として得た。 収率 74％。融点 139−140℃
【００５１】実施例１ 5ーアミノー2ーベンジルオキシー3ーイソブチルー6ーメトキシ
カルボニルピラジン4ーオキシド（７ｇ，21.1ミリモ
ル）、塩化第二銅（8.52ｇ，63.4ミリモル）、塩化第一
銅（4.18ｇ，42.2ミリモル）及びアセトニトリル（140m
l）を混合し、これに亜硝酸イソアミル（7.42ｇ，63.3
ミリモル）を加えて１時間室温で攪拌反応させた。反応
後、反応液を２％塩酸で希釈した後、酢酸エチル（200m
l）で抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔充填
剤：ワコーゲル C-200（和光純薬工業(株)商品名）、溶
離液：酢酸エチル／n-ヘキサン〕で精製して、2ーベンジ
ルオキシー5ークロルー3ーイソブチルー6ーメトキシカルボニ
ルピラジン4ーオキシド 4.5ｇを無色針状結晶として得
た。 収率 61％。融点 78.5−79.5℃
カルボニルピラジン4ーオキシド（７ｇ，21.1ミリモ
ル）、塩化第二銅（8.52ｇ，63.4ミリモル）、塩化第一
銅（4.18ｇ，42.2ミリモル）及びアセトニトリル（140m
l）を混合し、これに亜硝酸イソアミル（7.42ｇ，63.3
ミリモル）を加えて１時間室温で攪拌反応させた。反応
後、反応液を２％塩酸で希釈した後、酢酸エチル（200m
l）で抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔充填
剤：ワコーゲル C-200（和光純薬工業(株)商品名）、溶
離液：酢酸エチル／n-ヘキサン〕で精製して、2ーベンジ
ルオキシー5ークロルー3ーイソブチルー6ーメトキシカルボニ
ルピラジン4ーオキシド 4.5ｇを無色針状結晶として得
た。 収率 61％。融点 78.5−79.5℃
【００５２】実施例２ 実施例１に於て亜硝酸イソアミル（7.42ｇ，63.3ミリモ
ル）を用いる代わりに亜硝酸イソプロピル（5.64ｇ，6
3.3ミリモル）を用い、それ以外は実施例１と全く同様
にして反応及び後処理を行い、5ークロルー2ーベンジルオ
キシー3ーイソブチル-6-メトキシカルボニルピラジン 4-
オキシド 4.35ｇを得た。 収率 59％。融点 78.5〜79.5℃
ル）を用いる代わりに亜硝酸イソプロピル（5.64ｇ，6
3.3ミリモル）を用い、それ以外は実施例１と全く同様
にして反応及び後処理を行い、5ークロルー2ーベンジルオ
キシー3ーイソブチル-6-メトキシカルボニルピラジン 4-
オキシド 4.35ｇを得た。 収率 59％。融点 78.5〜79.5℃
【００５３】実施例３ 実施例１に於て塩化第二銅（8.52ｇ，63.4ミリモル）と
塩化第一銅（4.18ｇ，42.2ミリモル）の混合物を用いる
代わりに塩化第二銅（5.67ｇ，42.2ミリモル）と塩化第
一銅（6.28ｇ，63.4ミリモル）の混合物を用い、それ以
外は実施例１と全く同様にして反応及び後処理を行い、
5ークロルー2ーベンジルオキシー3ーイソブチル-6-メトキシ
カルボニルピラジン 4-オキシド 4.03ｇを得た。 収率 54％。融点 78.5〜79.5℃
塩化第一銅（4.18ｇ，42.2ミリモル）の混合物を用いる
代わりに塩化第二銅（5.67ｇ，42.2ミリモル）と塩化第
一銅（6.28ｇ，63.4ミリモル）の混合物を用い、それ以
外は実施例１と全く同様にして反応及び後処理を行い、
5ークロルー2ーベンジルオキシー3ーイソブチル-6-メトキシ
カルボニルピラジン 4-オキシド 4.03ｇを得た。 収率 54％。融点 78.5〜79.5℃
【００５４】実施例４ 実施例１で得られた2ーベンジルオキシー5ークロルー3ーイソ
ブチルー6ーメトキシカルボニルピラジン4ーオキシド（４
ｇ，11.6ミリモル）のメタノール溶液（40ml）にナトリ
ウムメトキシド（22ｇ，116ミリモル）のメタノール溶
液（80ml）を室温で滴下した。30分間室温で攪拌後、10
％塩酸（200ml）で希釈し、酢酸エチル（200ml）で抽出
した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔充填剤：ワコーゲル C-200
（和光純薬工業(株)商品名）、溶離液：酢酸エチル／n-
ヘキサン〕で精製して、2ーベンジルオキシー3ーイソブチ
ルー5ーメトキシー6ーメトキシカルボニルピラジン4ーオキシ
ド 2.96ｇを無色針状結晶として得た。 収率 75％。融点 49−50℃
ブチルー6ーメトキシカルボニルピラジン4ーオキシド（４
ｇ，11.6ミリモル）のメタノール溶液（40ml）にナトリ
ウムメトキシド（22ｇ，116ミリモル）のメタノール溶
液（80ml）を室温で滴下した。30分間室温で攪拌後、10
％塩酸（200ml）で希釈し、酢酸エチル（200ml）で抽出
した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔充填剤：ワコーゲル C-200
（和光純薬工業(株)商品名）、溶離液：酢酸エチル／n-
ヘキサン〕で精製して、2ーベンジルオキシー3ーイソブチ
ルー5ーメトキシー6ーメトキシカルボニルピラジン4ーオキシ
ド 2.96ｇを無色針状結晶として得た。 収率 75％。融点 49−50℃
【００５５】実施例５ 実施例４で得られた2ーベンジルオキシー3ーイソブチルー5ー
メトキシー6ーメトキシカルボニルピラジン4ーオキシド
（２ｇ，5.78ミリモル）のテトラヒドロフラン（100m
l）溶液に０℃付近で、水素化ターシャリブトキシアル
ミニウムリチウム（11.74ｇ，46ミリモル）を少量ずつ
添加した。７℃で18時間保った後、酢酸エチル（200m
l）で希釈し、10％塩酸（100ml）、次いで飽和食塩水
（60ml）で洗浄後、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔充填剤：ワコーゲル C-2
00（和光純薬工業(株)商品名）、溶離液：酢酸エチル／
n-ヘキサン〕で精製し、2ーベンジルオキシー6ーヒドロキ
シメチルー3ーイソブチルー5ーメトキシピラジン4ーオキシド
792mgを無色針状結晶として得た。 収率 43％。融点 68−69℃ NMR及びIRのスペクトルデータは文献〔J.Org.Chem.,56,
4864(1991)〕に記載の方法により合成したサンプルのデ
ータと一致した。
メトキシー6ーメトキシカルボニルピラジン4ーオキシド
（２ｇ，5.78ミリモル）のテトラヒドロフラン（100m
l）溶液に０℃付近で、水素化ターシャリブトキシアル
ミニウムリチウム（11.74ｇ，46ミリモル）を少量ずつ
添加した。７℃で18時間保った後、酢酸エチル（200m
l）で希釈し、10％塩酸（100ml）、次いで飽和食塩水
（60ml）で洗浄後、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔充填剤：ワコーゲル C-2
00（和光純薬工業(株)商品名）、溶離液：酢酸エチル／
n-ヘキサン〕で精製し、2ーベンジルオキシー6ーヒドロキ
シメチルー3ーイソブチルー5ーメトキシピラジン4ーオキシド
792mgを無色針状結晶として得た。 収率 43％。融点 68−69℃ NMR及びIRのスペクトルデータは文献〔J.Org.Chem.,56,
4864(1991)〕に記載の方法により合成したサンプルのデ
ータと一致した。
【００５６】実施例６ 2ーベンジルオキシー3ーイソブチルー5ーメトキシー6ーメトキ
シカルボニルピラジン4ーオキシド（１ｇ，2.89ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に０℃付近で、
水素化硼素リチウム（138mg，6.3ミリモル）を少量ずつ
添加した。０℃で４時間保った後、酢酸エチル（60ml）
で希釈し、10％塩酸（50ml）、次いで飽和食塩水（30m
l）で洗浄後、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔充填剤：ワコーゲル C-200
（和光純薬工業(株)商品名）、溶離液：酢酸エチル／n-
ヘキサン〕で精製し、2ーベンジルオキシー6ーヒドロキシ
メチルー3ーイソブチルー5ーメトキシピラジン4ーオキシド 3
22mgを無色針状結晶として得た。 収率 35％。融点 68−69℃ NMR及びIRのスペクトルデータは文献〔J.Org.Chem.,56,
4864(1991)〕に記載の方法により合成したサンプルのデ
ータと一致した。
シカルボニルピラジン4ーオキシド（１ｇ，2.89ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に０℃付近で、
水素化硼素リチウム（138mg，6.3ミリモル）を少量ずつ
添加した。０℃で４時間保った後、酢酸エチル（60ml）
で希釈し、10％塩酸（50ml）、次いで飽和食塩水（30m
l）で洗浄後、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔充填剤：ワコーゲル C-200
（和光純薬工業(株)商品名）、溶離液：酢酸エチル／n-
ヘキサン〕で精製し、2ーベンジルオキシー6ーヒドロキシ
メチルー3ーイソブチルー5ーメトキシピラジン4ーオキシド 3
22mgを無色針状結晶として得た。 収率 35％。融点 68−69℃ NMR及びIRのスペクトルデータは文献〔J.Org.Chem.,56,
4864(1991)〕に記載の方法により合成したサンプルのデ
ータと一致した。
【００５７】
【発明の効果】 本発明は、スパーオキシドアニオンに
対する阻害効果を有するピラジン誘導体の中間体として
極めて有用な2ーベンジルオキシー6ーヒドロキシメチルー3ー
イソブチルー5ーメトキシピラジンー4ーオキシドの新規で且
つ極めて効果的な製造法を提供するものである。本発明
の製造法は、工程数が従来の方法の1/2と少なく、操作
が簡便で作業性が良いので、工業的規模での製造に適し
ており、斯業に貢献するところ大なる発明であるという
ことができる。
対する阻害効果を有するピラジン誘導体の中間体として
極めて有用な2ーベンジルオキシー6ーヒドロキシメチルー3ー
イソブチルー5ーメトキシピラジンー4ーオキシドの新規で且
つ極めて効果的な製造法を提供するものである。本発明
の製造法は、工程数が従来の方法の1/2と少なく、操作
が簡便で作業性が良いので、工業的規模での製造に適し
ており、斯業に貢献するところ大なる発明であるという
ことができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年６月１９日
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】で示される化合物（以下、化合物（４）と
略記する。）はその合成中間体として極めて有用であ
る。化合物（４）の製造法としては、例えばＪ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ，５６，４８６４（１９９１）等に記載さ
れている下記反応スキームによる方法が知られている。
略記する。）はその合成中間体として極めて有用であ
る。化合物（４）の製造法としては、例えばＪ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ，５６，４８６４（１９９１）等に記載さ
れている下記反応スキームによる方法が知られている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３９】また、反応溶媒としては、該反応を阻害せ
ず、且つそれ自身亜硝酸アルキルやハロゲン化銅と反応
しない溶媒であれば何れでも良いが、例えばメタノー
ル，エタノール等のアルコール類、アセトン，メチルエ
チルケトン等のケトン類、酢酸メチル，酢酸エチル等の
エステル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素
類、クロロホルム，ジクロルメタン等のハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル等
のエーテル類、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキ
サン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリア
ミド、各種グライム，ジグライム類、水等の溶媒が挙げ
られる。これらの溶媒は単独で用いても適宜混合して用
いても良い。反応温度は、通常０℃から反応溶媒の還流
温度の何れの温度でもよく、勿論室温でも充分反応は進
行し、良好な収率が達成される。反応時間は、反応温度
により異なるが、通常１０分乃至数時間で充分である。
ず、且つそれ自身亜硝酸アルキルやハロゲン化銅と反応
しない溶媒であれば何れでも良いが、例えばメタノー
ル，エタノール等のアルコール類、アセトン，メチルエ
チルケトン等のケトン類、酢酸メチル，酢酸エチル等の
エステル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素
類、クロロホルム，ジクロルメタン等のハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル等
のエーテル類、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキ
サン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリア
ミド、各種グライム，ジグライム類、水等の溶媒が挙げ
られる。これらの溶媒は単独で用いても適宜混合して用
いても良い。反応温度は、通常０℃から反応溶媒の還流
温度の何れの温度でもよく、勿論室温でも充分反応は進
行し、良好な収率が達成される。反応時間は、反応温度
により異なるが、通常１０分乃至数時間で充分である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４０】次に一般式（２）で示される化合物（化合
物（２））を金属メトキシドと反応させて、一般式
（３）で示される化合物（以下、化合物（３）と略記す
る。）を製造する工程であるが、用いられる金属メトキ
シドの具体例としては、例えばリチウムメトキシド、ナ
トリウムメトキシド、カリウムメトキシド等が挙げられ
る。これら金属メトキシドの使用量は、特に限定される
ものではないが、通常、化合物（２）に対し１乃至２０
当量が好ましく用いられる。
物（２））を金属メトキシドと反応させて、一般式
（３）で示される化合物（以下、化合物（３）と略記す
る。）を製造する工程であるが、用いられる金属メトキ
シドの具体例としては、例えばリチウムメトキシド、ナ
トリウムメトキシド、カリウムメトキシド等が挙げられ
る。これら金属メトキシドの使用量は、特に限定される
ものではないが、通常、化合物（２）に対し１乃至２０
当量が好ましく用いられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４５】を製造する工程に於ける還元剤としては、
例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウ
ムジイソブチル、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ターシャリブトキシアルミ
ニウムリチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ
素亜鉛等の金属水素錯化合物が挙げられる。これら金属
水素錯化合物の使用量は、特に限定されるものではない
が、通常、化合物（３）に対し２乃至５０当量が好まし
く用いられる。反応溶媒は、当該反応条件下で、上記還
元剤と反応しない溶媒であればいずれでも良いが、例え
ばメタノール，エタノール等のアルコール類、ベンゼ
ン，トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム，ジ
クロルメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエー
テル，ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、各種グライ
ム，ジグライム類等が挙げられる。これらの溶媒は単独
で用いても適宜混合して用いても良い。反応は、通常−
７０℃から１０℃で数分から数時間で完了するが、必要
であればより高い温度またはより低い温度で行うことも
できる。
例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウ
ムジイソブチル、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ターシャリブトキシアルミ
ニウムリチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ
素亜鉛等の金属水素錯化合物が挙げられる。これら金属
水素錯化合物の使用量は、特に限定されるものではない
が、通常、化合物（３）に対し２乃至５０当量が好まし
く用いられる。反応溶媒は、当該反応条件下で、上記還
元剤と反応しない溶媒であればいずれでも良いが、例え
ばメタノール，エタノール等のアルコール類、ベンゼ
ン，トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム，ジ
クロルメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエー
テル，ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、各種グライ
ム，ジグライム類等が挙げられる。これらの溶媒は単独
で用いても適宜混合して用いても良い。反応は、通常−
７０℃から１０℃で数分から数時間で完了するが、必要
であればより高い温度またはより低い温度で行うことも
できる。
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基を表し、Bnはベ
ンジル基を表す。］で示される化合物をハロゲン化銅の
存在下、亜硝酸アルキルと反応させて、一般式（２） 【化２】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ及びBnは前記と同
じ。］で示される化合物とし、次いでこれを金属メトキ
シドと反応させて、一般式（３） 【化３】 ［式中、Ｒ及びBnは前記と同じ。］で示される化合物と
した後、これを金属水素錯化合物を用いて還元すること
を特徴とする、一般式（４） 【化４】 ［式中、Bnは前記と同じ。］で示される化合物の製造
法。 - 【請求項２】 一般式（１） 【化５】 ［式中、Ｒ及びBnは前記と同じ。］で示される化合物を
ハロゲン化銅の存在下、亜硝酸アルキルと反応させるこ
とを特徴とする、一般式（２） 【化６】 ［式中、Ｒ、Ｘ及びBnは前記と同じ。］で示される化合
物の製造法。 - 【請求項３】 一般式（２） 【化７】 ［式中、Ｒ、Ｘ及びBnは前記と同じ。］で示される化合
物を、金属メトキシドと反応させることを特徴とする、
一般式（３） 【化８】 ［式中、Ｒ及びBnは前記と同じ。］で示される化合物の
製造法。 - 【請求項４】 一般式（３） 【化９】 ［式中、Ｒ及びBnは前記と同じ。］で示される化合物を
金属水素錯化合物を用いて還元することを特徴とする、
一般式（４） 【化１０】 ［式中、Bnは前記と同じ。］で示される化合物の製造
法。 - 【請求項５】 一般式（２） 【化１１】 ［式中、Ｒ、Ｘ及びBnは前記と同じ。］で示される化合
物。 【０００１】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12685494A JPH07309845A (ja) | 1994-05-17 | 1994-05-17 | ピラジン誘導体の新規製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12685494A JPH07309845A (ja) | 1994-05-17 | 1994-05-17 | ピラジン誘導体の新規製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07309845A true JPH07309845A (ja) | 1995-11-28 |
Family
ID=14945496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12685494A Withdrawn JPH07309845A (ja) | 1994-05-17 | 1994-05-17 | ピラジン誘導体の新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07309845A (ja) |
-
1994
- 1994-05-17 JP JP12685494A patent/JPH07309845A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20010731 |