CN114685415A - 一种曲酸二聚体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种曲酸二聚体(化学名称为3,3'‑二羟基‑6,6'‑双(羟甲基)‑4H,4'H‑[2,2'‑二吡喃]‑4,4'‑二酮)的合成方法。该方法以曲酸为前驱体，经卤化、羟基保护、Suzuki‑Miyura交叉偶联和脱保护基四步反应，以总收率约48％获得高纯度曲酸二聚体。本发明所公开的合成路线参数可控，工艺稳定，可以实现曲酸二聚体的克级及以上的制备，满足实验室及工业化应用需求。

Description

一种曲酸二聚体的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成化学领域。更具体的是，涉及一种天然荧光材料曲酸二聚体的合成。
背景技术
曲酸二聚体，化学名称为3,3'-二羟基-6,6'-双(羟甲基)-4H,4'H-[2,2'-二吡喃]-4,4'-二酮，分子量为282.2。最早在棉花中被发现，是黄曲霉入侵发育棉籽产生的次级代谢产物。研究发现，曲酸二聚体可以发出高亮黄绿色荧光，并且稳定性强、水溶性好以及良好的生物相容性等优点，在生物医药、细胞成像以及化学分析等领域具有广泛的应用价值。
目前报道的曲酸二聚体的合成方法一般以曲酸为原料，通过生物氧化偶联反应制备，其涉及的反应条件一般如下几种：
(1)曲酸+NaOCl+H2O2体系；
(2)曲酸+SBP(大豆过氧化物酶)+H2O2体系；
(3)曲酸+HRP(辣根过氧化物酶)+H2O2体系。
这类合成方法的缺点在于：
首先，利用酶催化反应时，需要精确控制外部条件，比如温度，pH值等参数，否则无法很好的发挥出酶的催化效果，这给实验操作以及反应的重现性带来严重挑战；
其次，这些制备方法均是在水相中完成，而曲酸二聚体有极好的水溶性，这给后处理提纯制造了不便；
第三，制备过程使用的氧化剂，如H2O2，具有爆炸性，不利于安全生产；
最后，这些合成方法产率较低，属于微量合成，无法满足实验室或工业界的使用。
发明内容
本发明公开以下技术方案：
一种式(1)所示的曲酸二聚体(3,3'-二羟基-6,6'-双(羟甲基)-4H,4'H-[2,2'-二吡喃]-4,4'-二酮)的合成方法，
Figure BDA0002876576950000021
所述合成方法包括以下步骤：
Figure BDA0002876576950000022
步骤A1：化合物c在联硼酸频那醇酯的存在下反应得到化合物d；
步骤A2：化合物d脱保护得到式(1)的曲酸二聚体；
其中，X为Cl、Br或I；PG为酚羟基保护基，例如为苄基、苯甲酰基、乙酰基或C1-3烷基。
根据本发明的实施方案，步骤A1所述反应可以在催化剂存在下进行，所述催化剂可以为Pd催化剂，所述Pd催化剂可以为Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、Pd[(PPh)3]4、Pd[(PPh)3]2Cl2或Pd(dppf)Cl2。
根据本发明的实施方案，步骤A1所述反应可以在碱存在下进行，所述碱可以为无机碱，所述无机碱选自醋酸钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸铯中的一种、两种或更多种的混合物。
根据本发明的实施方案，步骤A1所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以为有机溶剂，所述有机溶剂可以选自乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
根据本发明的实施方案，步骤A1中，所述化合物c与联硼酸频那醇酯的摩尔比可以为1:(0.5-5)，例如1:(1-3)，1:(1.1-1.5)，示例性为1:1.2。
根据本发明的实施方案，步骤A1中，所述化合物c与所述催化剂和碱的摩尔比可以为1:(0.01-0.5):(0.5-5)，例如1:(0.03-0.3):(0.8-4)，1:(0.05-0.1):(1-3)，示例性为1:0.075:2。
根据本发明的实施方案，步骤A1所述反应的温度可以为25℃-75℃，例如60℃。
根据本发明的实施方案，步骤A2中所述脱保护在本领域技术人员已知的条件下进行；优选地，所述反应在酸存在下进行，所述酸可以为盐酸、硫酸或三氟乙酸；优选地，所述酸的浓度为1-8mol/L，例如2-6mol/L。
根据本发明的实施方案，步骤A2中所述化合物与酸的重量体积比(g/mL)可以为1:(1-20)，例如1:(2-15)，1:(3-10)，示例性为1:5。
根据本发明的实施方案，步骤A2所述反应的温度可以为30℃-90℃，例如90℃。
根据本发明的实施方案，所述化合物c的制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0002876576950000031
B1：化合物a与化合物a1反应的到化合物b；其中化合物a1为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺；
B2：化合物b与PG-L反应的到化合物c；
其中，X、PG具有上文所述的定义，L可以为H、Cl、Br、I或乙酰氧基。
根据本发明的实施方案，步骤B1所述反应可以在引发剂存在下进行，所述引发剂可以为醋酸铵、偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。
根据本发明的实施方案，步骤B1中化合物a、化合物a1与引发剂的摩尔比可以为1:(0.5-5):(0.1-3)，例如1:(0.8-3):(0.2-3)，1:(1-2):(0.3-2)，示例性为1:1.5:0.5。
根据本发明的实施方案，步骤B1所述反应的温度可以为25℃-65℃，例如30℃～50℃。
根据本发明的实施方案，步骤B2所述反应在本领域技术人员已知的选择性保护酚羟基的反应条件下进行；优选地，所述反应在碱存在下进行，所述碱可以为钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
根据本发明的实施方案，步骤B2中所述PG-L可以为苄醇、苄溴、乙酸酐或苯甲酰氯。
根据本发明的实施方案，步骤B2中化合物b、PG-L和碱的摩尔比可以为1:(0.5-5):(0.5-3)，例如1:(0.8-3):(0.8-3)，1:(1-1.5):(1-2)，示例性为1:1.1:1.2。
根据本发明的实施方案，式(1)所示的曲酸二聚体(3,3'-二羟基-6,6'-双(羟甲基)-4H,4'H-[2,2'-二吡喃]-4,4'-二酮)的合成方法包括以下步骤：
Figure BDA0002876576950000041
C1：化合物(2)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溶解在四氢呋喃中，在醋酸铵的催化存在下反应生成化合物(3)；
C2：化合物(3)在NaOH的存在下，与溴化苄反应，得到化合物(4)；
C3：化合物(4)溶解在四氢呋喃中，在醋酸钾、联硼酸频那醇酯和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)的存在下生成化合物(5)；
C4：化合物(5)在盐酸的存在下，脱掉苄基保护基得到化合物(1)。
根据本发明的实施方案，步骤C1所述反应的温度可以为25℃～65℃；
根据本发明的实施方案，步骤C1中所述化合物(2)、N-溴代丁二酰亚胺和醋酸铵的摩尔比可以为1:(1～2):(0.2～2)。
根据本发明的实施方案，步骤C2所述反应的温度可以为50～80℃；
根据本发明的实施方案，步骤C2所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以是甲醇和水体系或乙醇和水体系；
根据本发明的实施方案，步骤C2中所述化合物(3)、NaOH和溴化苄的摩尔比可以为1:(1～1.5):(1～1.1)。
根据本发明的实施方案，步骤C3所述反应的温度可以为25℃～75℃；
根据本发明的实施方案，步骤C3中所述化合物(4)、联硼酸频那醇酯、醋酸钾和Pd(dppf)Cl2的摩尔比可以为1:(1.1～1.5):(1～2):(0.05～0.1)；
根据本发明的实施方案，步骤C4中所述脱保护的温度可以为30～90℃；
根据本发明的实施方案，步骤C4中所述脱保护可以在溶剂中进行，所述溶剂可以是甲醇与水体系或乙醇与水体系；
根据本发明的实施方案，步骤C4中所述化合物(5)与盐酸的摩尔比可以为1:(3～10)。
本发明还提供一种具有如下化合物d所示的结构的曲酸二聚体衍生物：
Figure BDA0002876576950000051
其中，PG具有上文所述的定义。
根据本发明，所述曲酸二聚体衍生物可用作制备上述式(1)所示化合物的中间体。
有益效果
本发明提供的曲酸二聚体的的合成方法，以曲酸为起始原料，经卤化、羟基保护、Suzuki-Miyura交叉偶联和脱保护四步反应，以总收率48％获得曲酸二聚体。本发明所公开的合成路线参数可控、工艺稳定、重现性好，可以方便快捷、安全高效地获得高纯度曲酸二聚体，实现了曲酸二聚体的克级及以上的制备，满足实验室及工业化应用需求。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物(1)的1H-NMR谱图。
图2为实施例1制备的化合物(1)的13C-NMR谱图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
第一步，化合物(3)的合成
Figure BDA0002876576950000071
向反应瓶中加入5.0g(35.18mmol)化合物(2)，加入50mL四氢呋喃，加入9.4g(52.78mmol)N-溴代丁二酰亚胺，1.3g(17.60mmol)醋酸铵，加热回流2小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取分液。有机相经减压蒸除有机溶剂，然后通过柱层析，采用体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂洗脱，得到化合物(3)6.1g，纯度98％，收率75％。LC-MS:[M+H]+＝463.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),6.37(s,1H),5.79(s,1H),4.32(s,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.70,169.34,144.60,129.63,110.00,59.73.
第二步，化合物(4)的合成
Figure BDA0002876576950000072
向反应瓶中加入5.5g(24.88mmol)化合物(3)，加入30mL甲醇，30mL水溶解之后，加入1.2g(29.86mmol)氢氧化钠，4.7g(27.37mmol)溴化苄，50℃反应6小时。加入水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相经减压蒸除有机溶剂，得到化合物(4)7.6g，纯度95％，收率94％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.42(m,2H),7.38–7.31(m,3H),6.50(t,J＝0.8Hz,1H),5.19(s,2H),4.45(d,J＝0.6Hz,2H).
第三步，化合物(5)的合成
Figure BDA0002876576950000073
向反应瓶中加入7.0g(22.51mmol)化合物(4)，加入70mL四氢呋喃，加入4.4g(45.01mmol)醋酸钾，6.86g(27.00mmol)联硼酸频那醇酯，置换N2，然后加入1.23g(1.69mmol)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，回流反应6小时。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取分液。有机相经减压蒸除有机溶剂，然后通过柱层析，采用体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂洗脱，得到化合物(5)3.64g，纯度98％，收率70％。LC-MS:[M+H]+＝463.1，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(dd,J＝9.3,5.6Hz,6H),7.21(dd,J＝6.5,2.8Hz,4H),6.46(s,2H),5.80(t,J＝6.2Hz,2H),5.11(s,4H),4.19(d,J＝6.1Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.17,169.09,146.62,145.25,136.76,128.81,128.71,128.64,112.76,73.51,59.64.
第四步，化合物(1)(曲酸二聚体)的合成
Figure BDA0002876576950000081
向反应瓶中加入3.0g(6.5mmol)化合物(5)，加入20mL乙醇，15mL 6N盐酸，90℃反应过夜。撤去油浴，待反应液降至室温，继续搅拌一个小时，抽滤得到化合物(1)1.5g，纯度98％，收率81％。LC-MS:[M+H]+＝283.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.44(s,1H),4.34(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.42,169.03,145.05,137.76,109.67,60.03.
实施例2
第一步，化合物(3)的合成
Figure BDA0002876576950000082
向反应瓶中加入260.0g(1.83mol)化合物(2)，加入2.6L四氢呋喃，加入490.0g(2.75mol)N-溴代丁二酰亚胺，70.8g(0.92mol)醋酸铵，加热回流2小时。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取分液。有机相经减压蒸除有机溶剂，然后通过柱层析，采用体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂洗脱，得到化合物(3)307g，纯度98％，收率76％。
第二步，化合物(4)的合成
Figure BDA0002876576950000091
向反应瓶中加入300g(1.36mol)化合物(3)，加入1.5L甲醇，1.5L水溶解之后，分批次加入65.3g(1.63mol)氢氧化钠，255.8g(1.50mol)溴化苄，50℃反应6小时。加入水稀释，用乙酸乙酯萃取分液。有机相经减压蒸除有机溶剂，得到化合物(4)401g，纯度95％，收率95％。
第三步，化合物(5)的合成
Figure BDA0002876576950000092
向反应瓶中加入390g(1.25mol)化合物(4)，加入3.4L四氢呋喃，加入4.4g(2.50mol)醋酸钾，381g(1.50mol)联硼酸频那醇酯，置换N2，然后加入18.3g(25.00mmol)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，回流反应6小时。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取分液。有机相经减压蒸除有机溶剂，采用体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂洗脱，得到化合物(5)410g，纯度98％，收率71％。
第四步，化合物(1)(曲酸二聚体)的合成
Figure BDA0002876576950000101
向反应瓶中加入400g(0.87mol)化合物(5)，加入2.5L乙醇，1.5L 6N盐酸，90℃反应过夜，降至室温，搅拌一个小时，抽滤得到化合物(1)196g，纯度98％，收率80％。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式(1)所示的曲酸二聚体的合成方法，所述曲酸二聚体的化学名为3,3'-二羟基-6,6'-双(羟甲基)-4H,4'H-[2,2'-二吡喃]-4,4'-二酮，
Figure FDA0002876576940000011
所述合成方法包括以下步骤：
Figure FDA0002876576940000012
步骤A1：化合物c在联硼酸频那醇酯的存在下反应得到化合物d；
步骤A2：化合物d脱保护得到式(1)的曲酸二聚体；
其中，X为Cl、Br或I；PG为酚羟基保护基，例如为苄基、苯甲酰基、乙酰基或C1-3烷基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤A1所述反应在催化剂存在下进行，所述催化剂为Pd催化剂，所述Pd催化剂为Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、Pd[(PPh)3]4、Pd[(PPh)3]2Cl2或Pd(dppf)Cl2；
优选地，步骤A1所述反应在碱存在下进行；更优选地，所述碱为无机碱，例如，所述无机碱选自醋酸钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸铯中的一种、两种或更多种的混合物；
优选地，步骤A1所述反应在溶剂中进行；更优选地，所述溶剂为有机溶剂，例如，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；
优选地，步骤A1中，所述化合物c与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1:(0.5-5)，例如1:(1-3)，1:(1.1-1.5)；
优选地，步骤A1中，所述化合物c与所述催化剂和碱的摩尔比为1:(0.01-0.5):(0.5-5)，例如1:(0.03-0.3):(0.8-4)，1:(0.05-0.1):(1-3)；
优选地，步骤A1所述反应的温度为25℃-75℃。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤A2所述脱保护在酸存在下进行，所述酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸；优选地，所述酸的浓度为1-8mol/L，例如2-6mol/L；
优选地，步骤A2所述化合物与酸的重量体积比(g/mL)为1:(1-20)，例如1:(2-15)，1:(3-10)；
优选地，步骤A2所述反应的温度为30℃-90℃。
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，所述化合物c的制备方法包括以下步骤：
Figure FDA0002876576940000021
B1：化合物a与化合物a1反应的到化合物b；其中化合物a1为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺；
B2：化合物b与PG-L反应的到化合物c；
其中，X、PG具有权利要求1所述的定义，L为H、Cl、Br、I或乙酰氧基；
优选地，步骤B1所述反应在引发剂存在下进行，所述引发剂为醋酸铵、偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；
优选地，步骤B1中化合物a、化合物a1与引发剂的摩尔比为1:(0.5-5):(0.1-3)，例如1:(0.8-3):(0.2-3)，1:(1-2):(0.3-2)；
优选地，步骤B1所述反应的温度为25℃-65℃，例如30℃～50℃；
优选地，步骤B2所述反应在碱存在下进行，所述碱为钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
优选地，步骤B2中所述PG-L为苄醇、苄溴、乙酸酐或苯甲酰氯；
优选地，步骤B2中化合物b、PG-L和碱的摩尔比为1:(0.5-5):(0.5-3)，例如1:(0.8-3):(0.8-3)，1:(1-1.5):(1-2)。
5.根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于，式(1)所示的曲酸二聚体的合成方法包括以下步骤：
Figure FDA0002876576940000031
C1：化合物(2)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溶解在四氢呋喃中，在醋酸铵的存在下反应生成化合物(3)；
C2：化合物(3)在NaOH的存在下，与溴化苄反应，得到化合物(4)；
C3：化合物(4)在四氢呋喃中，在醋酸钾、联硼酸频那醇酯和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)的存在下生成化合物(5)；
C4：化合物(5)在盐酸的存在下，脱掉苄基保护基得到化合物(1)。
6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤C1所述反应的温度为25℃～65℃；
优选地，步骤C1中所述化合物(2)、N-溴代丁二酰亚胺和醋酸铵的摩尔比为1:(1～2):(0.2～2)。
7.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤C2所述反应的温度为50～80℃；
优选地，步骤C2所述反应在溶剂中进行，所述溶剂是甲醇和水体系或乙醇和水体系；
优选地，步骤C2中所述化合物(3)、NaOH和溴化苄的摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.1)。
8.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤C3所述反应的温度为25℃～75℃；
优选地，步骤C3中所述化合物(4)、联硼酸频那醇酯、醋酸钾和Pd(dppf)Cl2的摩尔比为1:(1.1～1.5):(1～2):(0.05～0.1)。
9.根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤C4所述脱保护的温度可以为30～90℃；
优选地，步骤C4所述脱保护在溶剂中进行，所述溶剂是甲醇与水体系或乙醇与水体系；
优选地，步骤C4所述化合物(5)与盐酸的摩尔比为1:(3～10)。
10.一种具有如下化合物d所示的结构的曲酸二聚体衍生物：
Figure FDA0002876576940000041
其中，PG具有权利要求1所述的定义；
优选地，所述曲酸二聚体衍生物可用作制备权利要求1所述式(1)所示化合物的中间体。
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