SK283077B6 - Chalkóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Chalkóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283077B6
SK283077B6 SK1795-99A SK179599A SK283077B6 SK 283077 B6 SK283077 B6 SK 283077B6 SK 179599 A SK179599 A SK 179599A SK 283077 B6 SK283077 B6 SK 283077B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
propen
pyridyl
cme
Prior art date
Application number
SK1795-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK179599A3 (en
Inventor
Ezio Bombardelli
Piero Valenti
Original Assignee
Indena S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena S. P. A. filed Critical Indena S. P. A.
Publication of SK179599A3 publication Critical patent/SK179599A3/sk
Publication of SK283077B6 publication Critical patent/SK283077B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Chalkóny všeobecného vzorca (A), kde Ar znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými z Cl, Br, F,-OMe, NO2, CF3, C1-4alkyl (výhodne metyl), -NMe2, -NEt2, SCH3, -NHCOCH3, 2-tienyl, 2-furyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo 3-indolyl, R znamená -OCH2 R1, kde R1 je vybrané z -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C///CH, s výnimkou, že ak Ar znamená fenyl, C4-alkylfenyl, 4-metoxyfenyl alebo 3,4-dimetoxyfenyl, R je iný ako 3-metyl-2-butenyloxy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na liečenie alebo prevenciu nádorov, liečenie alebo prevenciu menopauzových stavov, alebo na liečenie alebo prevenciu osteoporózy.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka skupiny zlúčenín, ktoré majú štruktúru príbuznú prírodné sa vyskytujúcim a syntetickým chalkónom, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina l,3-difenyl-2-propen-l-ón je známa pod triviálnym názvom „chalkón“. Veľa prírodné sa vyskytujúcich flavonoidov zdieľa štruktúrne znaky s chalkónom a sú označované generickým termínom „chalkóny“. Bolo dokázané, že niektoré flavonoidy vrátane tých, ktoré sú klasifikované ako chalkóny, majú protirakovinový účinok (Cancer Research, 48, 5754, 1988) a chemopreventívny účinok pri niektorých nádoroch (J. Nat. Prod., 53, 23, 1990).
Najmä flavonoid nájdený v rastlinách, sa ukázal byť účinným na proliferáciu ľudských leukemických buniek (Br. J. of Haematology, 25, 489, 1990) a iných bunkových línií (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112, 1990; Gynecologic Oncology, 45, 13, 1992) amásynergický účinok s bežnými antiblastickými liečivami.
Navyše, niektoré prírodné alebo syntetické chalkóny, opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 91/17749 (Baylor College of Medicíne) a v medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/19209 majú preukázaný významný antiproliferatívny účinok na mnoho iných bunkových línií.
Hoci mechanizmus účinku antiproliferatickej aktivity flavonoidov a chalkónov je ešte stále nepoznaný, predpokladá sa, že je spojený so vzájomným pôsobením týchto zlúčenín s esterogénovými receptormi typu II.
In vivo účinok týchto polyfenolových látok je určite oveľa zložitejší. Všetky tieto zlúčeniny sú všeobecne charakterizované takmer úplnou nerozpustnosťou vo vode a in vivo veľmi zlou biopoužiteľnosťou spojenou s rýchlym metabolizmom fenolov a výraznou afinitou pre lipidy a proteíny.
Prekvapujúco boli teraz nájdené určité nové chalkóny, chalkónové deriváty a chalkónové analógy, v ktorých fenylový kruh je v polohe 3 substituovaný alebo nahradený kruhom obsahujúcim jeden alebo viac heteroatómov, ktoré majú väčší antiproliferatívny účinok na bunky napadnuté rakovinou a na bunky, ktoré sú rezistentné proti iným bežným chemoterapeutickým liečivám vrátane poslednej generácie antineoplastických látok ako paclitaxel a docetaxel.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (A)
kde
Ar znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi nezávisle vybranými z Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, nižší C].4 alkyl (výhodne metyl), -NMe2, -NEt2, SCH3, -NHCOCH3, 2-tienyl, 2-furyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo 3-indolyl,
R znamená -OCIER1, kde R1 je vybrané z -CH=CMe2, -CMe~CH2> -CsCH s výnimkou, že ak Ar znamená fenyl, C4-alkylfenyl, 4-metoxyfenyl alebo 3,4-dimetoxyfenyl, R jc iný ako 3-metyl-2-butenyloxy.
V tejto triede je Ar výhodne vybrané z nesubstituovaného fenylu, 3-pyridylu, 4-pyridylu a 3-indolylu. Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde R znamená -OCH2-CH=CMe2, -OCH2-CMe=CH2 alebo -OCH2-C=CH.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (A), ktoré majú bázickú aminoskupinu, môžu byť konvertované na adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková a kyselina fosforečná a takéto soli sú taktiež zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.
Tento vynález tiež zahrnuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca (A) na liečenie a prevenciu nádorov, najmä maternice, vaječníkov a prsníkov a na liečenie a prevenciu mcnopauzových stavov a osteoporózy. Tento vynález zahrnuje taktiež farmaceutický prostriedok obsahujúci jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (A) a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných excipientov.
In vitro výsledky predstavujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré majú výraznú afinitu k estrogénovým receptorom typu II a sú inhibítormi tyrozínkinázy. Ďalej sú tieto zlúčeniny schopné inhibovať aktivitu proteínovej pumpy P-170 ako sprostredkovateľa MOR v nádorových bunkách a taktiež antagonizovať proliferáciu tak hormonálne závislých buniek, ako aj chemorezistentných nádorových buniek v takom istom rozsahu.
Mechanizmy účinku zlúčeniny všeobecného vzorca (A) sú najpravdepodobnejšie odlišné od mechanizmu štrukturálne príbuzných zlúčenín z doterajšieho stavu techniky (vrátane prírodné sa vyskytujúcich chalkónov) vzhľadom na to, že môžu úplne inhibovať proteín P-170. Z týchto dôvodov, zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú výraznejšiu aktivitu in vitro a in vivo, ako iné produkty uvedené v doterajšom stave techniky.
Afinita zlúčenín pre receptory typu II a antiproliferatívny účinok na vaječníkové nádorové bunky je uvedená v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Afinita pre estrogénové receptory typu II a antiproliferatívny účinok in vitro a in vivo vzhľadom na senzitívnu, MDA, rezistentnú proti adriamycínu, MCF-7ADR, ľudskú prsníkovú nádorovú líniu
Zlúčeniny IC50* μΜ (MDA- -MB231 IC50* μΜ (MCF7 ADRr) ICso** μΜ
I 3,2 2,8 1,1
II 3,2 2,2 3,3
III 8,2 7,0 4,2
IV 7,5 9,4 1,7
v 11,0 6,8 2,8
VI 9,6 8,8 3,4
VII 7,1 9,4 5,2
VIII 5,4 6,0 4,0
IX 5,0 8,9 3,1
x 3,7 3,7 2,8
* koncentrácia spôsobujúca 50 % inhibíciu bunkovej proliferácie ** koncentrácia spôsobujúca 50 % vytesnenie estradiolu značeného jeho vlastným receptorom
Väzba estrogénových receptorov typu II bola vyhodnotená na vaječníkových nádorových bunkách a nádorových bunkách iných cieľových orgánov. Bunky boli ponechané rásť v bežnom nosnom prostredí aké poznáme z odkazov v literatúre. Na vytvorenie testu reprodukovateľnosti, boli bunky ošetrené trypsínom raz za týždeň a umiestnené na platne s hustotou 8 x 10 4 buniek/cm2 a inkubované pri 37 °C v atmosfére 5 % CO2.
Pri testovaní boli zlúčeniny rozpustené v etylalkohole, boli pridané do sériových riedení a ošetrené bunky a kontrolné bunky boli inkubované 3H-estradiolom alebo v prítomnosti dietylstilbestrolu vzhľadom na metódy opísané v literatúre. Antiproliferatívny účinok bol určený takým istým spôsobom pridaním zlúčenín rozpustených v DMSO do média a bunky sa spočítali po 72 hodinách.
SK 283077 Β6
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu potláčajú bunkovú proliferáciu in vivo, ako môže byť ukázané na testovaní veľkosti nádorov implantovaných do nahých myší bez týmusu podľa spôsobov opísaných v literatúre.
Dávka na liečenie živočíchov v rozmedzí do 1 mg/kg do 200 mg/kg, výrazne redukuje počet nádorov s úplným poklesom nádorov u mnohých liečených živočíchov,
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať enterálne alebo parenterálne (napríklad orálne alebo injekciou) vo farmaceutický prijateľnom vehikule. Dávka na liečenie a prevenciu nádoru zlúčeninami podľa vynálezu (ktoré sú výhradne netoxické) môže kolísať od 50 mg do 1000 mg za deň v časovom rozpätí od mesiaca po niekoľko rokov v závislosti od povahy a závažnosti choroby.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú obzvlášť používané v kombinovanej liečbe spolu s inými antineoplastickými liečivami a/alebo fyzikálnymi protirakovinovými liečbami, ako je rádioterapia. Takže napríklad, môžu byť výhodne v protirakovinovej terapii podané s antiblastickými liečivami tak, aby dávka antiblastického liečiva a v dôsledku toho ich nežiaduce vedľajšie účinky, mohli byť redukované v prospech pacientov.
Pretože zlúčeniny podľa vynálezu majú zrejmý antiproliferatívny účinok na nádorové bunky pre príslušný hormón a účinok na proteínkinázu, liečba pacientov môže byť pokračovaním po tradičnej chemoterapii alebo po operácii na odstránenie nádoru s cieľom blokovať metastatické šírenie. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť použité na profylaktickú liečbu nádorov maternice, vaječníkoch a prsníkoch, ako aj na redukciu typických menopauzových stavov.
V takýchto prípadoch je dávka v rozmedzí od 5 mg/kg do 1000 mg/kg za deň a ďalej môžu prostriedky na orálne podanie obsahovať fosfolipidy, ktoré umožňujú ich resorpciu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené dvoma spôsobmi:
a) reakciou ekvimolárneho roztoku acetofenónu a príslušného aldehydu v etylalkohole za prítomnosti KOH; a
b) reakciou ekvimolárneho roztoku acetofenónu a príslušného aldehydu v efylakohole za prítomnosti piperidínu a kyseliny octovej pri slabom protiprúde.
Na konci reakcie, produkty kryštalizovali z alkoholového roztoku alebo boli čistené pomocou chromatografie. Reakčné produkty všeobecne mali vysoký stupeň čistoty, takže kryštalizácia je obyčajne dostatočná na dosiahnutie požadovaného produktu vo vysokom stupni čistoty.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález detailnejšie bez jeho obmedzenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Všeobecné podmienky pri výrobe chalkónov
Spôsob A %-ný roztok KOH sa pridá k ekvimolárnemu roztoku acetofenónu (0,075 mol) a aldehydu (0,075 mol) v 95 %-nom etanole; pridávanie sa vykoná za energického miešania pri teplote miestnosti. Reakcia prebehne za miešania cez noc, a potom je reakčná zmes zriedená vodou a okyslená; zrazenina sa oddelí filtráciou a suší sa vo vákuu. Zlúčeniny kryštalizujú z etanolu alebo najskôr sa oddelia chromatografiou a potom kryštalizujú z etanolu.
Spôsob B
Roztok acetofenónu (0,075 mol), aldehydu (0,075 mol), piperidínu (15 ml) a kyseliny octovej (75 ml) v 95 %-nom etylalkohole (80 ml) sa zohrieva pri protiprúde 5 hodín. Do roztoku sa pridajú molekulárne sitá na odstránenie vody a roztok sa nechá stáť cez noc. Získaná zrazenina sa zberá a kryštalizuje. Ak produkt netvorí zrazeninu, potom sa roztok odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Príklad 2
Príprava 1 -[2-hydroxy-4-(3 -metylbut-2-enyloxy)fenyl]-3 -(pyridin-4-yl)-propen-l-ónu; zlúčenina (I) %-ný roztok KOH (3 ml) sa pridal po kvapkách za miešania k roztoku obsahujúcemu 2,2 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(3-metylbut-2-enyloxy)acetofenónu a 1,07 g (10 mmol) pyridin-4-karboxyaldehydu v 25 ml 95 %-ného etanolu. Roztok sa miešal ccz noc pri teplote miestnosti a potom sa premyl 60 ml vody. Potom sa okyslil zriedenou HCI a následne sa prefiltroval; zvyšok kryštalizoval dvakrát z 95 %-ného etanolu. Produkt vo výťažku 1,9 g mal nasledujúce charakteristiky: Teplota topenia 99 až 100 °C;
‘H NMR δ (CHClj): 1,68 (s, 3H, CH3), 1,7 (s, 3H, CH3), 4,53 (d, 2H, OCH3), 5,45 (m, IH, CH=), 6,5 - 6,7 (m, 2H, olefíny), 8,7 - 9,1 (m, 7H, Ar). Hmotnostná spektrometria (Mass): m/z (%): 309 (M+, 7,57), 241 (59,12), 163 (62,41), 69 (100).
Príklad 3
Príprava l-[2-hydroxy-4-(3-metylbut-2-enyloxy)fenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-l-ónu; zlúčenina (II) %-ný roztok KOH (3 ml) sa pridal po kvapkách za miešania k roztoku obsahujúcemu 2,2 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(3-metylbut-2-enyloxy)acetofenónu a 1,07 g (10 mmol) pyridin-3-karboxyaldehydu v 25 ml 95 %-ného etanolu. Roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti a potom sa premyl 60 ml vody. Potom sa okyslil zriedenou HCI a následne sa prefiltroval; zvyšok kryštalizoval dvakrát z 95 %-ného etanolu. Produkt vo výťažku 1,9 g mal nasledujúce charakteristiky: Teplota topenia 177 až 179 °C;
Ή NMR δ (CHClj): 1,65 (s, 3H, CH3), 1,72 (s, 3H, CH3), 4,64 (d, 2H, OCH2), 5,42 (m, IH, CH=), 6,5 - 6,65 (m, 2H, olefíny), 7,8 - 9,4 (m, 7H, Ar). Hmotnostná spektrometria (Mass): m/z (%): 309 (M+, 10,76), 241 (71,17), 163 (43,17), 69(100).
Príklad 4
Príprava l-[2-hydroxy-4-(3-metylbut-2-enyloxy)fenyl]-3-(4-acetamidofenyl)-propen-l-ónu; zlúčenina (III) %-ný roztok KOH (3 ml) sa pridal po kvapkách za miešania k roztoku obsahujúcemu 2,2 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(3-metylbut-2-enyloxy)acetofenónu a 1,63 g (10 mmol) 4-acetamidbenzaldehydu v 25 ml 95 %-ného etanolu. Roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti a potom sa premyl 60 ml vody. Potom sa okyslil zriedenou HCI a následne sa extrahoval metylénchloridom. Organický roztok sa premyl vodou a sušil odparovaním. Zvyšok sa čistil chromatografiou na stĺpci silikagélu s premývaním zmesou toluénu/etylacetátu v pomere 9 : 1. Po zozbieraní východiskového acetofenónu (30 %), výluh požadovaného produktu mal nasledujúce charakteristiky: Teplota topenia 150 až 152 °C;
‘H NMR δ (CHClj): 1,75 (s, 3H, CH3), 1,8 (s, 3H, CH3), 2,2 (d, 2H, COCHj), 4,55 (d, 2H, OCH2), 5,6 (m, IH, CH=), 6,4 - 6,5 (m, 2H, olefíny), 7,3 (široký, IH, NH), 7,4 - 7,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostná spektrometria: m/z (%): 365 (M+, 43,38), 297 (100), 148 (70,77), 69 (97,15).
Príklad 5
Príprava l-[2-hydroxy-4-(2-metylalyloxy)fenyl]-3-(4-dimetylaminofenyl)-propen-l-ónu; zlúčenina (IV)
Roztok obsahujúci 2,06 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(2-metylalyloxy)acetofenónu, 1,79 g (10 mmol) 4-dimetylaminobenzaldehydu, 11 ml 95 %-ného etanolu, 2 ml piperidínu a 15 ml ľadovej kyseliny octovej sa zohrieval pri protiprúde 5 hodín. Po pridaní molekulárneho sita, sa roztok nechal stáť cez noc. Potom sa prefiltroval a zrazenina kryštalizovala z 95 %-ného etanolu. Produkt vo výťažku 0,75 g mal nasledujúce charakteristiky: Teplota topenia: 85 až 87 °C;
‘H NMR δ (CHClj): 1,85 (s, 3H, CH3), 3,02 (s, 6H, NMe), 4,48 (s, 2H, CH2=), 5,05 (d, 2H, OCH2), 6,4 - 6,5 (m, 2H, olefiny), 6,6 - 7,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostná spektrometria: m/z (%) 337 (M+, 55,97), 147 (100), 134 (67,67), 55 (8,87).
Príklad 6
Príprava l-[2-hydroxy-4-(3-metylbut-2-enyloxy)fenyl]-3-(indol-3-yl)propen-l-ónu; zlúčenina (V)
Roztok obsahujúci 2,2 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(3-metylbut-2-enyloxy)-acctofenónu, 1,45 g (10 mmol) indol3-karboxyaldehydu, 11 ml 95 %-ného etanolu, 2 ml piperidínu a 15 ml ľadovej kyseliny octovej sa zohrieval pri protiprúde 5 hodín. Po pridaní molekulárneho sita, sa roztok nechal stáť cez noc; potom sa sušil odparovaním a následne chromatografiou na stĺpci silikagélu s premývaním zmesou petroléter/etylacetát v pomere 3 : 7. Po odstránení východiskového acetofenónu, sa získalo 0,8 g požadovaného produktu s nasledujúcimi charakteristikami: Teplota topenia: 228 až 230 °C (toluén);
'H NMR δ (DMSO): 1,72 (s, 3H, CH3), 1,76 (s, 3H, CHj), 4,64 (d, 2H, OCH2), 5,45 (t, IH, CH=), 6,5 - 6,6 (m, 2H, olefiny), 7,2 - 8,2 (m, 8H, Ar), 12 (s, IH, OH). Hmotnostná spektrometria: m/z (%): 347 (M+, 55,88), 143 (100), 130 (85,83), 69 (40,80).
Príklad 7
Príprava 1 -[2-hydroxy-4-(2-metylalyloxy)fenyl]-3-(indol-3-yl)propen-l-ónu; zlúčenina (VI)
Roztok obsahujúci 2,06 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(2-metylalyloxy)-acetofenónu, 1,45 g (10 mmol) indol-3-karboxyaldehydu, 11 ml 95 %-ného etanolu, 2 ml piperidínu a 15 ml ľadovej kyseliny octovej sa zohrieval pri protiprúde 5 hodín. Po pridaní molekulárneho sita, sa roztok nechal stáť cez noc; potom sa sušil odparovaním a následne chromatografiou na stĺpci silikagélu s premývaním zmesou petroléter/etylacetát v pomere 3 : 1. Po odstránení východiskového acetofenónu, sa získalo 0,7 g požadovaného produktu s nasledujúcimi charakteristikami: Teplota topenia: 29 až 30 °C;
'H NMR δ (CHClj): 1,8 (s, 3H, CH3), 4,55 (s, 2H, CH2=), 5,05 (d, 2H, OCH2), 6,4 - 6,5 (m, 2H, olefiny), 7,4 - 7,9 (m, 8H, Ar). Hmotnostná spektrometria: m/z (%): 333 (M+, 44,03), 143 (100), 130 (48,23), 115 (17,10).
Príklad 8
Príprava 1 -[2-hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)fenyl]-3-(indol-3-yl)propen-l-ónu; zlúčenina (VII)
Roztok obsahujúci 1,9 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)-acetofenónu, 1,45 g (10 mmol) indol-3-karboxyaldehydu, 11 ml 95 %-ného etanolu, 2 ml piperidínu a 15 ml ľadovej kyseliny octovej sa zohrieval pri protiprúde 5 hodín. Po pridaní molekulárneho sita, sa roztok nechal stáť cez noc; potom sa sušil odparovaním a následne chromatografiou na stĺpci silikagélu s premývaním zmesou petrolé ter/etylacetát v pomere 3 : 1. Po odstránení východiskového acetofenónu, sa získalo 0,8 g požadovaného produktu s nasledujúcimi charakteristikami: Teplota topenia: 228 až 230 °C (toluén);
'H NMR δ (CHClj): 2,5 (t, IH, CH=), 4,65 (s, 2H, OCH2), 6,4 - 6,5 (m, 2H, olefiny), 7,1 - 8,2 (m, 9H, Ar a NH), 11 (široký, IH, OH). Hmotnostná spektrometria: m/z (%): 317 (M+, 27,02), 143 (50,70), 130 (23,40), 91 (41,09).
Príklad 9
Príprava 1 -[2-hydroxy-4-(2-metylalyloxy)fenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-l-ónu; zlúčenina (VIII) %-ný roztok KOH (3 ml) sa pridal po kvapkách za miešania k roztoku obsahujúcemu 2,06 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(2-metylalyloxy)acetofenónu a 1,07 g (10 mmol) pyridin-3-karboxyaldehydu v 25 ml 95 %-ného etanolu. Roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti a potom sa premyl 60 ml vody. Potom sa okyslil zriedenou HCI a následne sa prefiltroval, zvyšok kryštalizoval z 95 %-ného etanolu. Produkt vo výťažku 1,4 g mal nasledujúce charakteristiky: Teplota topenia 164 až 166 °C;
’H NMR δ (CHClj): 1,8 (s, 3H, CH3), 4,5 (s, 2H, CH2=), 5,8 (d, 2H, OCH2), 6,4 - 6,6 (m, 2H, olefiny), 7,3 - 8,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostná spektrometria: m/z (%): 295 (M+, 45,98), 240 (21,93), 217 (35,55), 132 (24,23), 55 (100).
Príklad 10
Príprava 1 -[2-hydroxy-4-(2-metylalyloxy)feny!]-3-(3-metoxyfenyl)-propen-l-ónu; zlúčenina (IX) %-ný roztok KOH (3 ml) sa pridal po kvapkách za miešania k roztoku obsahujúcemu 2,06 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(2-metylalyloxy)acetofenónu a 1,36 g (10 mmol) 3-metoxybenzaldehydu v 25 ml 95 %-ného etanolu. Roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti a potom sa premyl 60 ml vody. Potom sa okyslil zriedenou HCI, prefiltroval a zvyšok kryštalizoval z 95 %-ného etanolu. Produkt vo výťažku 1,7 g mal nasledujúce charakteristiky: Teplota topenia 97 až 100 °C;
'H NMR δ (CHClj): 2,25 (t, IH, CH=), 3,82 (s, 3H, OCHj), 4,70 (s, 2H, OCH2), 6,5 - 6,6 (m, 2H, olefiny), 6,9 - 7,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostná spektrometria: m/z (%): 308 (M+, 100), 269 (19,75), 161 (56,42), 134 (65,79), 118 (32,73).
Príklad 11
Príprava 1 -[2-hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)fenyl]-3-(pyridin-3-yl)fenyl-propen-l-ónu; zlúčenina (X) %-ný roztok KOH (3 ml) sa pridal po kvapkách za miešania k roztoku obsahujúcemu 1,9 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)acetofenónu a 1,07 g (10 mmol) pyridin-3-karboxyaldehydu v 25 ml 95 %-ncho etanolu. Roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti a potom sa premyl 60 ml vody. Potom sa okyslil zriedenou HCI a následne filtroval; zvyšok kryštalizoval z 95 %-ného etanolu. Produkt vo výťažku 1,5 g produktu mal nasledujúce charakteristiky: Teplota topenia 115 až 117 °C;
'H NMR δ (CHCI,): 2,5 (t, 3H, CH=), 4,8 (s, 2H, OCH2), 6,55 - 6,65 (m, 2H, olefiny), 7,3 - 8,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostná spektrometria: m/z (%): 279 (M+, 100), 240 (27,47), 201 (74,86), 147 (24,90), 104 (49,93).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chalkóny všeobecného vzorca (A) kde
    Ar znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi nezávisle vybranými z Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, nižší CM alkyl, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCHj, 2-tienyl, 2-furyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo 3-indolyl,
    R znamená -OCH2R1, kde R1 je vybrané z -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C^CH s výnimkou, že ak Ar znamená fenyl, C4-alkylfenyl, 4-metoxyfenyl alebo 3,4-dimetoxyfenyl, R je iný ako 3-metyl-2-butenyloxy.
  2. 2. Chalkóny podľa nároku 1, kde Ar je vybrané z nesubstituovaného fenylu, 4-dimetylaminofenylu, 4-acetamidofeny-lu, 3-pyridylu, 4-pyridylu a 3-indolylu.
  3. 3. Chalkóny podľa nárokov 1 alebo 2, ktoré sú vybrané zo skupiny: l-[2-hydroxy-4-(3-metylbut-2-enyloxy)fenyl]-3-(pyridin-4-yl)-propen-l-ón, l-[2-hydroxy-4-(3-metylbut-2-enyloxy)fenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-l-ón, l-[2-hydroxy-4-(3-metylbut-2-enyloxy)fenyl]-3-(4-acetamid)fenyl-propen-l-ón,
    1 -[2-hydroxy-4-(2-metylalyloxy)fenyl-3 -(4-dimetylamino)fenyl]-propen-l-ón, l-[2-hydroxy-4-(3-metylbut-2-enyloxy)]fenyl-3-(indol-3-yl)propcn-l-ón, l-[2-hydroxy-4-(2-metylalyloxy)fenyl]-3-(indol-3-yl)propén-l-ón, l-[2-hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)]fenyl-3-(indol-3-yl)propén-l-ón, l-[2-hydroxy-4-(2-metylalyloxy)fenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-1 -ón,
    1 -[2-hydroxy-4-(3 -metylalyloxy)fenyl]-3 -(3 -metoxyfenyl)-propen-l-ón, l-[2-hydroxy-4-(prop-2-enyloxy)fenyl]-3-(pyridin-3-yl)fenyl-propen-1-ón.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje chalkón všeobecného vzorca (A)
    Ar znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi nezávisle vybranými z Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, nižší Cb4 alkyl, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3, 2-tienyl, 2-furyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo 3-indolyl,
    R znamená -OCH2R1, kde R1 je vybrané z -CH=CMe2, -CMe=CH2) -C=CH s výnimkou, že ak Ar znamená fenyl, R je iný ako 3-metyl-2-butenyloxy, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu nádorov, na liečenie alebo prevenciu menopauzových stavov, alebo na liečenie alebo prevenciu osteoporózy.
    Koniec dokumentu kde
    Ar znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi nezávisle vybranými z Cl, Br, F, -OMe, NO2, CFj, nižší CM alkyl, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3, 2-tienyl, 2-furyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo 3-indolyl,
    R znamená -OCH2R', kde R1 je vybrané z -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C^CH s výnimkou, že ak Ar znamená fenyl alebo C4-alkylfenyl, R je iný ako 3-metyl-2-butenyloxy, a farmaceutický prijateľný excipient.
  5. 5. Chalkóny podľa nároku 1 až 3 na použitie ako liečivo.
  6. 6. Použitie chalkónov všeobecného vzorca (A) kde
SK1795-99A 1997-06-19 1998-06-12 Chalkóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK283077B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712966.2A GB9712966D0 (en) 1997-06-19 1997-06-19 Novel chalcones
PCT/EP1998/003558 WO1998058913A1 (en) 1997-06-19 1998-06-12 Chalcones having antiproliferative activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK179599A3 SK179599A3 (en) 2000-06-12
SK283077B6 true SK283077B6 (sk) 2003-02-04

Family

ID=10814591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1795-99A SK283077B6 (sk) 1997-06-19 1998-06-12 Chalkóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6147082A (sk)
EP (1) EP0989973B1 (sk)
JP (1) JP4064471B2 (sk)
KR (1) KR20010013603A (sk)
CN (1) CN1198802C (sk)
AT (1) ATE303362T1 (sk)
AU (1) AU742784C (sk)
CA (1) CA2294278C (sk)
CZ (1) CZ294976B6 (sk)
DE (1) DE69831409T2 (sk)
DK (1) DK0989973T3 (sk)
ES (1) ES2244075T3 (sk)
GB (1) GB9712966D0 (sk)
HK (1) HK1023770A1 (sk)
HU (1) HU227628B1 (sk)
NO (1) NO314802B1 (sk)
PL (1) PL190495B1 (sk)
PT (1) PT989973E (sk)
RU (1) RU2203883C2 (sk)
SI (1) SI0989973T1 (sk)
SK (1) SK283077B6 (sk)
WO (1) WO1998058913A1 (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100711537B1 (ko) 2000-01-27 2007-04-27 다카라 바이오 가부시키가이샤 치료제
KR100377514B1 (ko) * 2000-05-23 2003-03-26 신국현 찰콘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
DE10060677A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Klainetine und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
AU2003243594A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Johns Hopkins University Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof
EP1563841A4 (en) * 2002-10-01 2009-08-12 Takara Bio Inc REMEDIES
WO2005115992A1 (en) * 2004-05-23 2005-12-08 Housey Pharmaceuticals, Inc. Theramutein modulators
CN100336797C (zh) * 2005-08-19 2007-09-12 浙江大学 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途
CN102060792B (zh) * 2010-12-24 2016-08-03 西南大学 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途
ES2540457B2 (es) * 2013-06-19 2015-12-28 Universidad De Sevilla Procedimiento de obtención de extractos de hojas de Corema album y su aplicación terapéutica
CN103360338B (zh) * 2013-07-30 2015-04-01 中国科学院新疆理化技术研究所 一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物的制备方法和用途
CN103910691A (zh) * 2014-04-18 2014-07-09 山东药品食品职业学院 卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CN103896932A (zh) * 2014-04-18 2014-07-02 山东药品食品职业学院 异恶唑基芳基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CZ307046B6 (cs) * 2015-09-02 2017-12-13 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii
WO2017103637A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Blirt S.A. Diphenylpropane compounds and their cytotoxic activity
CN106279082B (zh) * 2016-08-02 2019-02-01 浙江大学 取代的呋喃查耳酮类衍生物及其制备方法
CN111138264B (zh) * 2019-11-29 2023-08-04 温州医科大学 一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用
KR102496887B1 (ko) * 2020-10-15 2023-02-06 경상국립대학교산학협력단 부테인 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유방암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991017749A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
IT1271301B (it) * 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
AU742784B2 (en) 2002-01-10
RU2203883C2 (ru) 2003-05-10
HUP0003068A3 (en) 2002-02-28
US6147082A (en) 2000-11-14
NO314802B1 (no) 2003-05-26
DE69831409T2 (de) 2006-06-08
AU742784C (en) 2005-08-18
PT989973E (pt) 2005-11-30
ES2244075T3 (es) 2005-12-01
DE69831409D1 (de) 2005-10-06
CZ294976B6 (cs) 2005-04-13
NO996287D0 (no) 1999-12-17
SK179599A3 (en) 2000-06-12
AU8537598A (en) 1999-01-04
CZ459999A3 (cs) 2000-05-17
CN1198802C (zh) 2005-04-27
CA2294278A1 (en) 1998-12-30
JP2002506439A (ja) 2002-02-26
GB9712966D0 (en) 1997-08-27
EP0989973B1 (en) 2005-08-31
CN1261349A (zh) 2000-07-26
DK0989973T3 (da) 2005-10-17
HK1023770A1 (en) 2000-09-22
WO1998058913A1 (en) 1998-12-30
NO996287L (no) 2000-02-21
PL190495B1 (pl) 2005-12-30
ATE303362T1 (de) 2005-09-15
EP0989973A1 (en) 2000-04-05
JP4064471B2 (ja) 2008-03-19
KR20010013603A (ko) 2001-02-26
SI0989973T1 (sl) 2006-02-28
HUP0003068A2 (hu) 2001-01-29
HU227628B1 (en) 2011-10-28
PL337361A1 (en) 2000-08-14
CA2294278C (en) 2007-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283077B6 (sk) Chalkóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1749830A1 (en) Curcumol derivatives, the compositions comprising the same and the use of the same in the manufacture of medicament
US6423740B1 (en) Chalcones having antiproliferative activity
CN109467549B (zh) 喹啉取代查尔酮类化合物、其制备方法及用途
RU2266291C2 (ru) Халконовые кумарины
CN110002987B (zh) 苯基亚烯丙基环己烯酮衍生物及制备方法和用途
AU2022201524A1 (en) Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor
CN108101943B (zh) 一种替诺福韦前药或可药用盐及其在医药上的应用
KR100819576B1 (ko) 신규 찰콘 화합물
HUT67899A (en) Thioxanthenone antitumor agents
KR101457637B1 (ko) 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물
EP0123605B1 (fr) N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament
TW528751B (en) Amino anthracyclinone derivatives used in the treatment of amyloidoses, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
JPH05262760A (ja) チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤
FR2632641A1 (fr) ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif
EP0558321A1 (en) Antivirally active N-cycloalkyl alkanol compounds
BRPI0803375A2 (pt) compostos derivados de 4-hidroxi-3-metoxi-benzaldeìdo, processo de obtenção, composição farmacêutica, uso de um ou mais compostos
JPH0729921B2 (ja) 骨粗鬆症治療剤
JPH04330043A (ja) トリアリールエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
Walker et al. Avery et a].(45) Date of Patent: Dec. 23, 2008

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120612