KR20230163654A - 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230163654A
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methyl
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최세현
박정규
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주식회사 이노보테라퓨틱스
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Abstract

본 발명은 HSP47 저해제로서의 신규한 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명의 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물은 섬유증 저해 치료의 특이적 치료 타겟인 HSP47 단백질을 효과적으로 저해하여 HSP47 저해제로서 우수한 활성을 나타내는 것이 확인되었고, 각 조직 세포에서 콜라겐 생성을 억제하는 효능이 우수한 것으로 확인되어, HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 용도로 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 신규한 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물은 의약 및 약학 분야에서 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 및 이의 용도{Benzofuranyl hydroxyphenyl methanone oxime derivative and the use thereof}
본 발명은 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 및 이의 HSP47 억제 용도에 관한 것이다.
HSP47(Heat shock protein 47) 단백질은 스트레스에 의해 유발되는 소포체에 존재하는 단백질로 콜라겐의 3차원 구조의 형성과 세포외 분비를 위한 샤페론 (chaperon) 단백질로 작용한다. HSP47은 간경화, 폐섬유화, 켈로이드(keloid), 과증식성 흉터(hypertrophic scar) 및 사구체 경화증과 같이 다양한 조직의 섬유증에서 발현이 증가되는 것으로 보고되었다. 문헌에 따르면 HSP47 단백질을 저해하면 콜라겐 분비를 일으키는 세포에서 콜라겐 분비가 억제되는 것으로 보고되었다. 또한, HSP47 단백질의 억제는 콜라겐을 생생하는 세포의 세포사멸을 유도한다고 보고되었다(Ito S et. al., 2017). 이러한 결과들을 통해 HSP47 단백질의 저해가 섬유화 저해 치료의 효과적이고 특이적인 치료 타겟임을 알 수 있다.
섬유화 또는 섬유증(fibrosis)은 다양한 조직의 구조 및 기능을 변화시키는 손상 또는 염증에 따른 콜라겐의 비정상적인 축적을 의미한다. 섬유증의 발생 위치에 무관하게, 섬유증의 대부분의 병인학은 정상 조직을 대체하는 콜라겐의 과도한 축적을 포함한다. 간, 폐 또는 피부에서의 진행성 섬유화는 현재까지 특이적 치료제가 없는 미충족 의료 수요가 높은 질환이다.
HSP47은 또한 암세포에서도 발현되는 것으로 보고되었으며, HSP47의 발현량 증가는 많은 암세포의 전이를 용이하게 하여 사망률을 높인다는 것이 보고되어 있다. 유전학적인 방법으로 HSP47 발현을 억제하였을 때 암 진행을 억제한다는 것도 보고되었다(Parveen A et. al., 2020).
유럽특허공개 EP 0388682 A1 (1990.09.26)
Organic Chemistry Frontiers (2021), 8(3), 643-652.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 HSP47과 콜라겐의 과도한 축적 사이에는 밀접한 관계가 있음을 인식하고, HSP47 단백질을 억제함으로써 섬유증 및 암 등과 같은 질환에 대한 치료 효능을 갖는 HSP47 저해 물질을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물을 이용한, HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물의 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 해결 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐이고,
R2는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 또는 SO2NRaRb이고,
이 때, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬 치환된 C1-C3 알킬이거나,
Ra 및 Rb는 서로 연결되어 SO2에 연결된 N과 0 내지 2의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원의 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 때 상기 헤테로시클로알킬을 형성하는 C는 O로 치환되거나 치환되지 않고,
R3는 수소 또는 할로겐이고,
R4 및 R5는 독립적으로 할로겐이고,
R6은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 신규한 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물은 섬유증 저해 치료의 특이적 치료 타겟인 HSP47 단백질을 효과적으로 저해하여 HSP47 저해제로서 우수한 활성을 나타내는 것이 확인되었고, 폐 상피세포, 간 성상세포, 피부 세포에서 콜라겐 생성을 억제하는 효능이 우수한 것으로 확인되어, HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 용도로 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 신규한 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물은 의약 및 약학 분야에서 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐이고,
R2는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 또는 SO2NRaRb이고,
이 때, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬 치환된 C1-C3 알킬이거나,
Ra 및 Rb는 서로 연결되어 SO2에 연결된 N과 0 내지 2의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원의 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 때 상기 헤테로시클로알킬을 형성하는 C는 O로 치환되거나 치환되지 않고,
R3는 수소 또는 할로겐이고,
R4 및 R5는 독립적으로 할로겐이고,
R6은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
일 구현예에서, 상기 R1은 수소, 메틸, 또는 Cl일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R2는 수소, 메틸, Cl, 또는 SO2NRaRb이고, 이 때 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시에틸, 시클로프로필, 또는 시클로프로필메틸이거나, Ra 및 Rb가 SO2에 연결된 N을 포함하여 아제티디닐, 피롤리디닐, 몰포리노, 또는 피페라지논을 형성할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R3는 수소, Cl, 또는 Br일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R4 및 R5는 독립적으로 Br 또는 I일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R6는 수소 또는 메틸일 수 있다.
본 발명에 따른 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
[1] (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸벤조퓨란-3-일)메타논 옥심,
[2] (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸벤조퓨란-3-일)메타논 O-메틸 옥심,
[3] (6-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 옥심,
[4] (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-메틸벤조퓨란-3-일)메타논 옥심,
[5] (7-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 옥심,
[6] (7-브로모-2-에틸벤보퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 옥심,
[7] (2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 옥심,
[8] (6-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 옥심,
[9] (5-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 옥심,
[10] (2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 옥심,
[11] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸벤조퓨란-6-술폰아미드,
[12] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N-메틸벤조퓨란-6-술폰아미드,
[13] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N,N-디메틸벤조퓨란-6-술폰아미드,
[14] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-N,N,2-트리에틸벤조퓨란-6-술폰아미드,
[15] (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-(몰포리노술포닐)벤조퓨란-3-일)메타논 옥심,
[16] N-시클로프로필-3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸벤조퓨란-6-술폰아미드,
[17] N-(시클로프로필메틸)-3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸벤조퓨란-6-술폰아미드,
[18] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N-(2-히드록시에틸)벤조퓨란-6-술폰아미드,
[19] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N,N-디프로필벤조퓨란-6-술폰아미드,
[20] (6-(아제티딘-1-일술포닐)-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 옥심,
[21] (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-(피롤리딘-1-일술포닐)벤조퓨란-3-일)메타논 옥심,
[22] 4-((3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸벤조퓨란-6-일)술포닐)피페라진-2-온,
[23] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-N,2-디에틸벤조퓨란-6-술폰아미드, 및
[24] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N-프로필벤조퓨란-6-술폰아미드.
본 명세서를 통하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 정의함에 있어서는 달리 언급하지 않는 한 다음의 정의가 적용된다.
용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소로서, C1-C10　알킬이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 N, O 또는 S를 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 그 시클로알킬 내에 질소, 산소 또는 황과 같은 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 카보사이클 고리이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질 대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변 이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염의 형태를 의미한다. 상기 약학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ-1의 케톤 화합물을 히드록실아민(H2NO-R6) 염산염과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물의 제조방법을 제공한다.
<화학식 Ⅰ-1>
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6의 정의는 상기 화학식 Ⅰ의 정의와 같다.
본 단계는, 화학식 Ⅰ-1의 케톤 화합물을 히드록실아민(H2NO-R6) 염산염과 축합반응시켜, 화학식 Ⅰ-1의 케톤 화합물에 포함되어 있는 케톤기를 옥심기로 변환시키는 단계(합성법 A)이다. 이 때 사용되는 용매는 케톤-옥심 축합반응에 사용되는 유기용매를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 에탄올을 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 Ⅰ-1의 케톤 화합물에 있어서, R2가 SO2NRaRb인 화합물은 -SO2Cl 기 포함 화합물(화합물 A)을 목적하는 치환기를 포함하는 아민 화합물(HNRaRb)과 반응시킴으로써, 목적하는 치환기를 포함하는 케톤 화합물 B(화학식 Ⅰ-1에 있어서 R2가 SO2NRaRb인 경우)를 얻을 수 있다. 이 후 케톤 화합물 B를 히드록실아민(H2NO-R6) 염산염과 축합반응시켜 화학식 Ⅰ의 옥심 유도체를 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법으로 실시예의 반응식 1 내지 반응식 24를 예시하였으며, 이러한 반응식 1 내지 반응식 24의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니다. 반응식 1 내지 반응식 24의 제조방법은 예시일 뿐이며, 특정 치환체에 따라 통상의 기술자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 의한, HSP47 관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 상기 HSP47 관련 질환은 섬유증 또는 암일 수 있다. 특히, 상기 섬유증은 간경화, 폐섬유화, 켈로이드(keloid), 과증식성 흉터(hypertrophic scar) 및 신장섬유화(사구체 경화증)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상일 수 있으며, 상기 암은 유방암, 대장암 및 암-관련 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상일 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 첨가제는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 크림제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 함유되는 유효성분의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 유효성분 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르며, 환자에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들면, 상기 유효성분은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.001 내지 90 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 피부, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 합성예, 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 합성예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
합성예 1. 케톤 → 옥심 전환의 일반적 방법 (합성법 A [Method A])
<합성식 1>
알려진 방법으로 합성한 케톤 화합물을 에탄올에 (50 volume) 녹인 후, 히드록실아민 염산염과 (10 당량) 가성소다 수용액을 (1N 수용액, 5 당량) 가하고 3~5 시간 환류교반하였다. 반응 완결 후 반응액을 농축하고 물을 (100 volume) 가한 후, 에틸 아세테이트로 (50 volume x 2) 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과, 농축한 후, 관크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
실시예 1. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸벤조퓨란-3-일)메타논 옥심
[(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethylbenzofuran-3-yl)methanone oxime]
<반응식 1>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d.9.72 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.32 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 2.47 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C17H14Br2NO3]+ (M+H)+: 437.9, observed: 437.9.
실시예 2. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸벤조퓨란-3-일)메타논 O-메틸 옥심
[(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethylbenzofuran-3-yl)methanone O-methyl oxime]
<반응식 2>
실시예 1에서, 히드록실아민 염산염 대신 O-메틸 히드록실아민 염산염을 사용하고, 합성법 (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.46 (s, 1H), 7.60 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 7.29 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 3.95 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C18H16Br2NO3]+ (M+H)+: 451.9, observed: 451.7
실시예 3. (6-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 옥심
[(6-chloro-2-ethylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone oxime]
<반응식 3>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.59 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C17H13Br2ClNO3]+ (M+H)+: 471.9, observed: 471.8
실시예 4. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-메틸벤조퓨란-3-일)메타논 옥심
[(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-6-methylbenzofuran-3-yl)methanone oxime]
<반응식 4>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.52 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C18H16Br2NO3]+ (M+H)+: 451.9, observed: 451.9.
실시예 5. (7-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 옥심
[(7-chloro-2-ethylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone oxime]
<반응식 5>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.58 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 7.18 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C17H13Br2ClNO3]+ (M+H)+: 471.9, observed: 471.8.
실시예 6. (7-브로모-2-에틸벤보퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 옥심
[(7-bromo-2-ethylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone oxime]
<반응식 6>
MS (ESI, LR) Calculated for [C17H13Br3NO3]+ (M+H)+: 515.8, observed: 515.9.
실시예 7. (2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 옥심
[(2-ethylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone oxime]
<반응식 7>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.9, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C17H14I2NO3]+ (M+H)+: 533.9, observed: 533.8.
실시예 8. (6-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 옥심
[(6-chloro-2-ethylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone oxime]
<반응식 8>
MS (ESI, LR) Calculated for [C17H13ClI2NO3]+ (M+H)+: 567.9, observed: 567.7.
실시예 9. (5-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 옥심
[(5-chloro-2-ethylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone oxime]
<반응식 9>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C17H13ClI2NO3]+ (M+H)+: 567.9, observed: 567.7.
실시예 10. (2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 옥심
[(2-ethyl-5-methylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone oxime]
<반응식 10>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.03 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.81 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C18H16I2NO3]+ (M+H)+: 547.9, observed: 547.8.
합성예 2. 술폰아미노-옥심 화합물 합성의 일반적 방법
<합성식 2>
Step 1) / Step 2) (합성법 B [Method B])
알려진 방법으로 합성한 화합물 A (compound A)를 (Nat. Struct. Mol. Biol. 2004, 11, 730-737) N,N-디메틸포름아미드에 (20 volume) 녹인 후 4당량의 해당 아민을 가하고 2-4시간 상온에서 교반하였다. 반응 완결 후 6당량의 소듐 에탄티올레이트를 (NaSEt) 반응액에 가하고 4-6시간 상온에서 교반하였다. 반응 완결 후, 포화 염화암모늄 수용액을 (20 volume) 가하고 반응용액을 농축하였다. 농축액에 물을 (50 volume) 가하고 에틸 아세테이트로 (50 volume x 2) 추출한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 술폰아미노-케톤형태의 목적 화합물 B (compound B)를 얻었다.
Step 3 (합성법 A [Method A])
화합물 B (compound B)를 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물 C (compound C)를 얻었다.
실시예 11. 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸벤조퓨란-6-술폰아미드
[3-((3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(hydroxyimino)methyl)-2-ethylbenzofuran-6-sulfonamide]
<반응식 11>
화합물 11-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 11-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.77 (ddd, J = 8.3, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C17H14Br2NO5S]+ (M+H)+: 501.9, observed: 501.9.
화합물 11
화합물 11-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.61 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 2.48 - 2,43 (m, 2H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C17H15Br2N2O5S]+ (M+H)+: 516.9, observed: 516.8.
실시예 12. 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N-메틸벤조퓨란-6-술폰아미드
[3-((3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(hydroxyimino)methyl)-2-ethyl-N-methylbenzofuran-6-sulfonamide]
<반응식 12>
화합물 12-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 12-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C18H16Br2NO5S]+ (M+H)+: 515.9, observed: 515.7.
화합물 12
화합물 12-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.62 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.45 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.12 - 1.05 (m, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C18H17Br2N2O5S]+ (M+H)+: 530.9, observed: 530.8.
실시예 13. 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N,N-디메틸벤조퓨란-6-술폰아미드
[3-((3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(hydroxyimino)methyl)-2-ethyl-N,N-dimethylbenzofuran-6-sulfonamide]
<반응식 13>
화합물 13-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 13-1을 얻었다.
MS (ESI, LR) Calculated for [C17H15Br2N2O5S]+ (M+H)+: 516.9, observed: 516.8.
화합물 13
화합물 13-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C19H19Br2N2O5S]+ (M+H)+: 544.9, observed: 544.6.
실시예 14. 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-N,N,2-트리에틸벤조퓨란-6-술폰아미드
[3-((3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(hydroxyimino)methyl)-N,N,2-triethylbenzofuran-6-sulfonamide]
<반응식 14>
화합물 14-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 14-1을 얻었다.
MS (ESI, LR) Calculated for [C21H22Br2NO5S]+ (M+H)+: 558.0, observed: 558.0.
화합물 14
화합물 14-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.62 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 3.22 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.54 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.13 - 0.98 (m, 9H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C21H23Br2N2O5S]+ (M+H)+: 573.0, observed: 572.9.
실시예 15. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-(몰포리노술포닐)벤조퓨란-3-일)메타논 옥심
[(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-6-(morpholinosulfonyl)benzofuran-3-yl)methanone oxime]
<반응식 15>
화합물 15-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 15-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 5H), 2.90 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C21H19Br2NNaO6S]+ (M+Na)+: 593.9, observed: 594.0.
화합물 15
화합물 15-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.65 (s, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 4H), 2.92 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 4H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C21H21Br2N2O6S]+ (M+H)+: 585.9, observed: 586.8.
실시예 16. N-시클로프로필-3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸벤조퓨란-6-술폰아미드
[N-cyclopropyl-3-((3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(hydroxyimino)methyl)-2-ethylbenzofuran-6-sulfonamide]
<반응식 16>
화합물 16-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 16-1을 얻었다.
MS (ESI, LR) Calculated for [C20H18Br2NO5S]+ (M+H)+: 541.9, observed: 541.4.
화합물 16
화합물 16-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.62 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (tt, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.52 (td, J = 7.0, 4.7 Hz, 2H), 0.41 (q, J = 3.4 Hz, 2H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C20H19Br2N2O5S]+ (M+H)+: 556.9, observed: 556.6.
실시예 17. N-(시클로프로필메틸)-3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸벤조퓨란-6-술폰아미드
[N-(cyclopropylmethyl)-3-((3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(hydroxyimino)methyl)-2-ethylbenzofuran-6-sulfonamide]
<반응식 17>
화합물 17-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 17-1을 얻었다.
MS (ESI, LR) Calculated for [C21H20Br2NO5S]+ (M+H)+: 555.9, observed: 556.0.
화합물 17
화합물 17-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.40 (s, 2H), 7.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.80 - 0.65 (m, 1H), 0.33 - 0.20 (m, 2H), 0.05 - 0.01 (m, 2H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C21H22Br2N2O5S]+ (M+H)+: 570.9, observed: 571.1.
실시예 18. 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N-(2-히드록시에틸)벤조퓨란-6-술폰아미드
[3-((3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(hydroxyimino)methyl)-2-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)benzofuran-6-sulfonamide]
<반응식 18>
화합물 18-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 18-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.74 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 3.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C19H18Br2NO6S]+ (M+H)+: 545.9, observed: 545.8.
화합물 18
화합물 18-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.59 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.40 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C19H19Br2N2O6S]+ (M+H)+: 560.9, observed: 560.8.
실시예 19. 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N,N-디프로필벤조퓨란-6-술폰아미드
[3-((3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(hydroxyimino)methyl)-2-ethyl-N,N-dipropylbenzofuran-6-sulfonamide]
<반응식 19>
화합물 19-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 19-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 4H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C23H26Br2NO5S]+ (M+H)+: 586.0, observed: 586.1
화합물 19
화합물 19-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.62 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.50 (h, J = 7.4 Hz, 4H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C23H27Br2N2O5S]+ (M+H)+: 601.0, observed: 600.9.
실시예 20. (6-(아제티딘-1-일술포닐)-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 옥심
[(6-(azetidin-1-ylsulfonyl)-2-ethylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone oxime]
<반응식 20>
화합물 20-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 20-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 (dq, J = 16.1, 8.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C20H18Br2NO5S]+ (M+H)+: 541.9, observed: 541.5.
화합물 20
화합물 20-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.67 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.56 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C20H19Br2N2O5S]+ (M+H)+: 556.9, observed: 556.9.
실시예 21. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-(피롤리딘-1-일술포닐)벤조퓨란-3-일)메타논 옥심
[(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-6-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)benzofuran-3-yl)methanone oxime]
<반응식 21>
화합물 21-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 21-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 3.19 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (td, J = 8.4, 4.9 Hz, 4H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C21H20Br2NO5S]+ (M+H)+: 555.9, observed: 555.8.
화합물 21
화합물 21-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.19 (q, J = 4.7 Hz, 4H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 1.69 (dq, J = 9.9, 5.0 Hz, 4H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C21H21Br2N2O5S]+ (M+H)+: 570.9, observed: 571.3.
실시예 22. 4-((3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸벤조퓨란-6-일)술포닐)피페라진-2-온
[4-((3-((3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(hydroxyimino)methyl)-2-ethylbenzofuran-6-yl)sulfonyl)piperazin-2-one]
<반응식 22>
화합물 22-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 22-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 4H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C21H18Br2N2NaO6S]+ (M+Na)+: 606.9, observed: 607.0.
화합물 22
화합물 22-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.68 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C21H20Br2N3O6S]+ (M+H)+: 599.9, observed: 599.9.
실시예 23. 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-N,2-디에틸벤조퓨란-6-술폰아미드
[3-((3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(hydroxyimino)methyl)-N,2-diethylbenzofuran-6-sulfonamide]
<반응식 23>
화합물 23-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 23-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C19H18Br2NO5S]+ (M+H)+: 529.9, observed: 530.0.
화합물 23
화합물 23-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.62 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 2.84 (qd, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C19H19Br2N2O5S]+ (M+H)+: 544.9, observed: 544.8.
실시예 24. 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N-프로필벤조퓨란-6-술폰아미드
[3-((3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(hydroxyimino)methyl)-2-ethyl-N-propylbenzofuran-6-sulfonamide]
<반응식 24>
화합물 24-1
화합물 A (compound A)를 합성법 B (Method B)의 방법으로 반응하여 중간체 화합물 24-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (td, J = 7.1, 5.9 Hz, 2H), 1.38 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C20H20Br2NO5S]+ (M+H)+: 543.9, observed: 544.6.
화합물 24
화합물 24-1을 합성법 A (Method A)의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.51 (s, 1H), 7.67 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (td, J = 7.2, 5.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS (ESI, LR) Calculated for [C20H21Br2N2O5S]+ (M+H)+: 558.9, observed: 558.4.
실험예 1. HSP47 활성 평가
산성 용액에 녹인 콜라겐(collagen solution, UK) 20 ul에 PBS(phosphate-buffered saline, pH 7.4) 용액 180 ul를 첨가하여 피브릴(fibril)을 형성시켜, 이를 340 nm 파장에서 측정하였다. HSP47 단백질 (GenScript US)을 9.45 μg/ml 농도로 첨가하여 피브릴 형성을 억제하는 정도로서 HSP47 활성을 평가하였다. 시험 물질을 100 μM ~ 1 μM 농도로 포함시켜 HSP47 저해 정도를 백분율로 표시하였다.
하기 표 1에 HSP47 단백질 기능 저해 결과를 기재하였다.
실험예 2. 시리우스 레드 분석 (Sirius red assay)
폐 상피세포(A549 cell), 간 성상세포(Liver stellate LX-2 cell, Elabscience, CH) 또는 피부 KEL FIB(ATCC, US) 세포를 24-well 조직 배양 플레이트에 18시간 배양한 후, TGF-beta 10 ng/ml 처리 후에 시험물질과 함께 24시간 배양하였다. 세포를 PBS를 사용하여 세척 후 Bouin's 용액으로 고정한 후 증류를 이용하여 2번 세척하였다. 고정된 세포를 2시간 동안 시리우스 레드(Sirius red)로 염색한 후, 세포 형태 변화를 관찰한 다음, HCl 0.01 N 용액으로 세척하고 NaOH 0.1 N 용액으로 콜라겐과 결합된 시리우스 레드(Sirius red)를 추출한 후 570 nm 파장에서 정량하였다. 각 시험물질의 콜라겐 생성 억제 효능을 하기 표 1에 백분율로 표시하였다.
시험물질 HSP47 % inhibition at 100 uM HSP47 저해
활성 EC 50 (uM) 		A549 cell 섬유화 억제 EC50 (uM) LX-2 cell 섬유화 억제 EC50 (uM)
1 26.18 - - -
2 0 - - -
3 68.32 68.86 - -
4 64.72 95.1 - 11.59
5 53.3 - - -
6 31.48 - - -
7 115.9 29.59 10.4 -
8 30.45 - 9.29 -
9 53.03 47.08 - -
10 43.03 - 5.32 -
11 9.95 151.8 - -
12 75.12 81.2 - -
13 84.43 141.7 9.25 -
14 79.46 38.04 - -
15 87.49 50.04 - -
16 87.49 58.44 - -
17 119.5 40.2 - -
18 53.27 123.9 - -
19 15.95 - - -
20 88.92 - - -
21 89.96 - - -
22 54.95 - - -
23 82.05 - - -
24 89.45 - - -
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 Ⅰ>

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐이고,
    R2는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 또는 SO2NRaRb이고,
    이 때, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬 치환된 C1-C3 알킬이거나,
    Ra 및 Rb는 서로 연결되어 SO2에 연결된 N과 0 내지 2의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원의 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 때 상기 헤테로시클로알킬을 형성하는 C는 O로 치환되거나 치환되지 않고,
    R3는 수소 또는 할로겐이고,
    R4 및 R5는 독립적으로 할로겐이고,
    R6은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 수소, 메틸, 또는 Cl인 것을 특징으로 하는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R2가 수소, 메틸, Cl, 또는 SO2NRaRb이고,
    이 때 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시에틸, 시클로프로필, 또는 시클로프로필메틸이거나,
    Ra 및 Rb가 SO2에 연결된 N을 포함하여 아제티디닐, 피롤리디닐, 몰포리노, 또는 피페라지논을 형성하는 것을 특징으로 하는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R3가 수소, Cl, 또는 Br인 것을 특징으로 하는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R4 및 R5가 독립적으로 Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R6가 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물이 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [1] (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸벤조퓨란-3-일)메타논 옥심,
    [2] (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸벤조퓨란-3-일)메타논 O-메틸 옥심,
    [3] (6-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 옥심,
    [4] (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-메틸벤조퓨란-3-일)메타논 옥심,
    [5] (7-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 옥심,
    [6] (7-브로모-2-에틸벤보퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 옥심,
    [7] (2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 옥심,
    [8] (6-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 옥심,
    [9] (5-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 옥심,
    [10] (2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 옥심,
    [11] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸벤조퓨란-6-술폰아미드,
    [12] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N-메틸벤조퓨란-6-술폰아미드,
    [13] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N,N-디메틸벤조퓨란-6-술폰아미드,
    [14] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-N,N,2-트리에틸벤조퓨란-6-술폰아미드,
    [15] (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-(몰포리노술포닐)벤조퓨란-3-일)메타논 옥심,
    [16] N-시클로프로필-3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸벤조퓨란-6-술폰아미드,
    [17] N-(시클로프로필메틸)-3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸벤조퓨란-6-술폰아미드,
    [18] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N-(2-히드록시에틸)벤조퓨란-6-술폰아미드,
    [19] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N,N-디프로필벤조퓨란-6-술폰아미드,
    [20] (6-(아제티딘-1-일술포닐)-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 옥심,
    [21] (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-(피롤리딘-1-일술포닐)벤조퓨란-3-일)메타논 옥심,
    [22] 4-((3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸벤조퓨란-6-일)술포닐)피페라진-2-온,
    [23] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-N,2-디에틸벤조퓨란-6-술폰아미드, 및
    [24] 3-((3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(히드록시이미노)메틸)-2-에틸-N-프로필벤조퓨란-6-술폰아미드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 HSP47 관련 질환이 섬유증 또는 암인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 섬유증이 간경화, 폐섬유화, 켈로이드(keloid), 과증식성 흉터(hypertrophic scar) 및 신장섬유화(사구체 경화증)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 암이 유방암, 대장암 및 암-관련 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 하기 화학식 Ⅰ-1의 케톤 화합물을 히드록실아민(H2NO-R6) 염산염과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 화합물의 제조방법:
    <화학식 Ⅰ-1>

    <화학식 Ⅰ>

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6의 정의는 제1항의 화학식 Ⅰ의 정의와 같다.
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