KR20230050255A - 신규한 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 - Google Patents
신규한 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230050255A KR20230050255A KR1020220127758A KR20220127758A KR20230050255A KR 20230050255 A KR20230050255 A KR 20230050255A KR 1020220127758 A KR1020220127758 A KR 1020220127758A KR 20220127758 A KR20220127758 A KR 20220127758A KR 20230050255 A KR20230050255 A KR 20230050255A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methanone
- formula
- hydroxyphenyl
- compound
- dibromo
- Prior art date
Links
- -1 benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 118
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 28
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 101000836383 Homo sapiens Serpin H1 Proteins 0.000 claims abstract 13
- 102100027287 Serpin H1 Human genes 0.000 claims abstract 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- SKQZNDJMQJDTOE-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-ethyl-1-benzofuran-3-yl)-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC(Cl)=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 SKQZNDJMQJDTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 108010055039 HSP47 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 38
- 102000001214 HSP47 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 38
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 13
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 13
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 12
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 2
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YUTFQTAITWWGFH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)C)=CC2=C1 YUTFQTAITWWGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MFJCKQFUMBQBDU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-yl-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical class C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2O1 MFJCKQFUMBQBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VTUQUFMGCUGNMW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2O1 VTUQUFMGCUGNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZWAJZEJAOVPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1C=O QNZWAJZEJAOVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 특정 화학구조의 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 HSP47 억제용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 HSP47 억제용 약학 조성물에 포함되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물은 의약 및 약학 분야에서 섬유증, 염증성 질환 및 암의 예방 또는 치료 등의 HSP47 억제 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 HSP47 억제용 약학 조성물에 포함되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물은 의약 및 약학 분야에서 섬유증, 염증성 질환 및 암의 예방 또는 치료 등의 HSP47 억제 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체를 포함하는 HSP47 억제용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
HSP47(Heat shock protein 47) 단백질은 스트레스에 의해 유발되는 소포체에 존재하는 단백질로 콜라겐의 3차원 구조의 형성과 세포외 분비를 위한 샤페론 (chaperon) 단백질로 작용한다. HSP47은 간경화, 폐섬유화, 켈로이드(keloid), 과증식성 흉터(hypertrophic scar) 및 사구체 경화증과 같이 다양한 조직의 섬유증에서 발현이 증가되는 것으로 보고되었다. 문헌에 따르면 HSP47 단백질을 저해하면 콜라겐 분비를 일으키는 세포에서 콜라겐 분비가 억제되는 것으로 보고되었다. 또한, HSP47 단백질의 억제는 콜라겐을 생생하는 세포의 세포사멸을 유도한다고 보고되었다(Ito S et. al., 2017). 이러한 결과들을 통해 HSP47 단백질의 저해가 섬유화 저해 치료의 효과적이고 특이적인 치료 타겟임을 알 수 있다.
섬유화 또는 섬유증(fibrosis)은 다양한 조직의 구조 및 기능을 변화시키는 손상 또는 염증에 따른 콜라겐의 비정상적인 축적을 의미한다. 섬유증의 발생 위치에 무관하게, 섬유증의 대부분의 병인학은 정상 조직을 대체하는 콜라겐의 과도한 축적을 포함한다. 간, 폐 또는 피부에서의 진행성 섬유화는 현재까지 특이적 치료제가 없는 미충족 의료 수요가 높은 질환이다.
HSP47의 기능은 콜라겐 생성에만 국한되는 것이 아니라 암세포인 방광암 세포에서 염증매개 단백질 중 하나인 MCP-1(Monocyte chemoattractant protein-1) 발현을 촉진시켜 염증과 신생혈관을 촉진하는 것으로 보고되었다(Ma Wenlong et. al.,2021).
HSP47은 또한 암세포에서도 발현되는 것으로 보고되었으며, HSP47의 발현량 증가는 콜라겐 발현 유무와 상관없이 많은 암세포의 전이를 용이하게 하여 사망률을 높인다는 것이 보고되어 있다. 유전학적인 방법으로 HSP47 발현을 억제하였을 때 암 진행을 억제한다는 것도 보고되었다(Parveen A et. al., 2020).
Benzofurans. XXXI. Relation of structure to uricosuric activity of certain p-hydroxybenzoylbenzofurans in the human By: Delbarre, Florian; Deltour, Guy; Rose, Alain; Olivier, J. L.; Binon, Fernand Chimica Therapeutica (1968), 3(6), 470-4 | Language: French, Database: CAplus.
Ito S et al., A small-molecule compound inhibits a collagen-specific molecular chaperone and could represent a potential remedy for fibrosis. (2017) JBC.
Thomson CA et al., Identification of Small Molecule Chemical Inhibitors of the Collagen-Specific Chaperone Hsp47. (2005) J. Med. Chem.
Ma Wenlong et. al., HSP47 contributes to angiogenesis by induction of CCL2 in bladder cancer Cell Signal. 2021 85:110044.
Parveen A et al., Mutational hotspots of HSP47 and its potential role in cancer and bone-disorders. Genomics. 2020 Jan;112(1):552-566.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 HSP47과 콜라겐의 과도한 축적 사이에는 밀접한 관계가 있음을 인식하고, HSP47 단백질을 억제함으로써 섬유증 및 암 등과 같은 질환에 대한 치료 효능을 갖는 HSP47 저해 물질을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결과제는 상기 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한, HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결과제는 상기 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 해결 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1 및 R2는 할로겐이고,
R3는 수소 또는 C1-C3 알킬이고,
Ra, Rb 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고,
Rc는 수소, C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 하기 화학식 I-1의 화합물로부터 친핵치환반응에 의해 하기 화학식 I-2의 화합물을 제조하는 단계; 상기 얻어진 화학식 I-2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 제조하는 단계; 상기 얻어진 화학식 I-3의 화합물을, 4-아니조일 클로라이드와 반응시켜 하기화학식 I-4의 화합물을 제조하는 단계; 상기 얻어진 화학식 I-4의 화합물의 메톡시의 메틸을 제거하여 히드록시 치환기를 갖는 하기 화학식 I-5의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 얻어진 화학식 I-5의 화합물로부터 하기 화학식 I의 화합물을 얻는단계를 포함하는, 하기화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의약학적으로 허용가능한 염의제조방법이 제공된다.
<화학식 I>
<화학식 I-1>
<화학식 I-2>
<화학식 I-3>
<화학식 I-4>
<화학식 I-5>
상기 화학식 I, 화학식 I-1, 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4 및 화학식 I-5에서, R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명에 의해, 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물이 간, 폐, 신장 및 피부조직 등에서 콜라겐 축적을 억제하고 병증상태에서 콜라겐을 과다하게 생성하는 세포를 사멸하는 등의 HSP47 억제 효과를 나타냄으로써, 섬유증 및 암의 예방 또는 치료 등의 HSP47 억제 용도로 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물은 의약 및 약학 분야에서 섬유증 및 암의 예방 또는 치료 등의 HSP47 억제 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 시험물질(화합물 9)의 KEL FIB 피부 섬유아세포 섬유화 억제 결과이다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1 및 R2는 할로겐이고,
R3는 수소 또는 C1-C3 알킬이고,
Ra, Rb 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고,
Rc는 수소, C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이다.
일 구현예에서, 상기 R1 및 R2는 브로모 또는 요오드일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R3는 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Ra는 수소, 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Rb는 수소, 메틸, 에틸 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Rc는 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Rd는 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물의 바람직한 예시로서 구체적인 예는 다음과 같다:
(4-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,6-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(7-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(7-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-플루오로벤조퓨란-3-일)메타논,
(2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(5-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(2-에틸-6-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(6-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(6-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(7-클로로-2-에틸벤보퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(7-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
벤조퓨란-3-일(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(6-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(6-클로로-2-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,5-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,7-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히디록시페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-4-메틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-4-플루오로벤조퓨란-3-일)메타논.
본 명세서를 통하여 화학식 I의 화합물을 정의함에 있어서는 달리 언급하지 않는 한 다음의 정의가 적용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소로서, C1-C10 알킬이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소/플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 할로겐(예를 들어, 모노-할로알킬, 디-할로알킬 및 트리-할로알킬)에 의해 하나 이상의 수소 원자가 대체된 알킬 기를 지칭한다. 상기 기는, 비제한적으로 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로이소부틸을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질 대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변 이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염의 형태를 의미한다. 상기 약학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 제조방법을 제공하며, 하기 단계들을 포함한다.
(1) 하기 화학식 I-1의 화합물로부터 친핵치환반응에 의해 하기 화학식 I-2의 화합물을 제조하는 단계
본 단계는 하기 화학식 I-1의 화합물을 탄산칼륨 존재하에서 클로로아세톤과 반응하여 벤조퓨란고리 화합물을 합성하는 반응이다. 이 때 사용되는 용매는 친핵치환반응(nucloeophilic substitution)에 통상적으로 사용되는 용매, 예를 들어, 아세톤, 테트라히드로퓨란, N, N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있으며, 적절한 온도 (예를 들어 70 ℃)에서 적절한 반응시간 (예를 들어, 6시간 정도) 동안 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 얻을 수 있다.
(2) 상기 얻어진 화학식 I-2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 제조하는 단계
본 단계는 상기 얻어진 화학식 I-2의 화합물의 케톤을 히드라진과 수산화칼륨을 이용하여 환원하는 반응이다. 상기 얻어진 화학식 I-2의 화합물을 디에틸렌글리콜에 녹이고, 히드라진을 가한 후 고온에서 (예를 들어 150 ℃ 정도) 수산화칼륨을 천천히 가하고 적절한 반응시간 (예를 들어, 1시간 정도) 동안 반응시켜 화학식 I-3의 화합물을 얻을 수 있다.
(3) 상기 얻어진 화학식 I-3의 화합물을, 4-아니조일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 제조하는 단계
본 단계는, 상기 얻어진 화학식 I-3의 벤조퓨란 화합물을 4-아니조일 클로아이드 (4-메톡시벤조일 클로라이드)와 루이스산(Lewis acid)인 4염화주석(SnCl4)과 반응시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 얻는 프리델크라프츠 아실레이션 반응이다. 이 때 사용하는 용매는 프리델크라프츠 아실레이션반응에 통상적으로 사용되는 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 이황화탄소를 사용할 수 있다.
(4) 상기 얻어진 화학식 I-4의 화합물의 메톡시의 메틸을 제거하여 히드록시 치환기를 갖는 하기 화학식 I-5의 화합물을 제조하는 단계
본 단계는, 1) 소듐 에탄티올레이트를 사용하여 진행하는 탈메틸반응 일 수 있고, 또는 2) 탈메틸반응을 보론 트리브로마이드를 이용하여 진행할 수 있다. 1)의 소듐 에탄티올레이트를 이용하는 반응은, 주로 N, N-디메틸포름아미드 용매에서 진행할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 두번째 방법인 2)의 보론 트리브로마이드를 이용하는 탈메틸반응은, 주로 디클로로메탄 용매에서 진행할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
(5) 상기 얻어진 화학식 I-5의 화합물로부터 하기 화학식 I의 화합물을 얻는 단계
본 단계는, 상기 얻어진 화학식 I-5의 화합물에 두 개의 브로모 그룹 또는 요오드 그룹을 도입하는 반응이다. 1) 브로모 그룹을 도입하는 반응은 하기 화학식 I-5의 화합물에, 브롬 또는 N-브로모숙신이미드를 가하여 진행된다. 이 때 사용되는 용매는 브롬화 반응에 통상적으로 사용되는 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 아세톤을 사용하여 진행한다. 2) 요오드 그룹을 도입하는 반응은 하기 화학식 I-5의 화합물을, 요오드 그리고 질산은과 반응시켜 얻을 수 있다. 이 때 사용되는 용매는 에탄올 등의 알콜 용매가 주로 사용될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
<화학식 I>
<화학식 I-1>
<화학식 I-2>
<화학식 I-3>
<화학식 I-4>
<화학식 I-5>
상기 화학식 I, 화학식 I-1, 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4 및 화학식 I-5에서, R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조방법으로 실시예의 반응식 1 내지 반응식 24를 예시하였으며, 이러한 반응식 1 내지 반응식 24의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니다. 반응식 1 내지 반응식 24의 제조방법은 예시일 뿐이며, 특정 치환체에 따라 통상의 기술자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 HSP47 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 치료 용량으로 투여함을 포함하는, HSP47 억제 목적의 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 HSP47 억제 목적으로 사용하는 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 상기 HSP47 억제용은 HSP47를 억제함으로써 달성될 수 있는 섬유증의 예방 또는 치료용일 수 있다. 이 경우, 상기 섬유증은 간경화, 폐섬유화, 켈로이드(keloid), 과증식성 흉터(hypertrophic scar) 및 신장섬유화(사구체 경화증)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 HSP47 억제용은 HSP47를 억제함으로써 달성될 수 있는 암의 예방 또는 치료용일 수 있다. 이 경우, 상기 암은 유방암, 대장암 및 암-관련 섬유화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 HSP47 억제용은 HSP47를 억제함으로써 달성될 수 있는 염증 유발 물질 분비의 억제를 통한 염증성 질환의 치료용일 수 있다. 이 경우, 상기 염증질환은 MCP-1의 증가와 관련된 자가염증 질환과 자가면역 질환일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 염증성 질환은 간암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 신경염증성 질환, 동맥경화증, 장기이식, 피부염, 아토피 피부염, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 췌장염, 위염, 건선, 신병증, 신경염증성 질환, 중증 근무력증, 크론병, 염증성 장질환, 대장염, 통풍, 강직성 척추염, 루프스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 및 다발성경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 화합물들의 HSP47 활성 억제 여부에 대하여 평가한 결과, HSP47에 대한 EC50 15.89 ~ 104.5 μM을 나타내거나, 화합물 농도 100 μM에서 HSP47 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 조직 세포에서의 섬유화 억제 여부와 관련하여, 상기 화합물들은 폐 상피세포 및 간 성상세포의 섬유화 억제 활성을 나타내었고, 피부 섬유아세포의 섬유화를 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 간 섬유화 유도 동물모델에서 섬유화에 따른 질환 증상과 관련하여, 상기 화합물들은 간 섬유화의 바이오마커인 혈중 히알루론산 수치를 감소시켰으며, 간 조직 내 4-하이드록시프롤린의 함량을 감소시켜 섬유화에 따른 콜라겐 침착을 감소시키는 것으로 확인되었다. 또한, 상기 화합물들은 조직염색학적으로 간 조직의 섬유화를 억제하여 간 섬유화 면적을 유의성 있게 감소시키는 것으로 나타났다.
본 발명의 상기 화합물들의 MCP-1 분비 억제 여부에 대하여 평가한 결과, MCP-1에 대한 EC50 1.374 ~ 17.14 μM을 나타내었다. 조직 세포에서의 MCP-1 분비 억제 여부와 관련하여, 상기 화합물들은 간 성상세포의 MCP-1 분비를 억제하는 것으로 나타났다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 함유되는 화학식 I의 화합물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 관련 분야의 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 I의 화합물은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 1000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 I의 화합물을 0.001 내지 90 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 피부, 피하, 근육, 정맥내, 복강내, 직장내, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사, 국소적 투여에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 함유되는 유효성분의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 유효성분 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르며, 환자에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들면, 상기 유효성분은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.001 내지 90 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. (4-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논[(4-chloro-2-ethylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone]
<반응식 1>
Step A: 2-히드록시-4-클로로벤즈알데히드 (2 g)와 칼륨카보네이트 (1.5 당량), 그리고 무수 아세톤 (20 mL)을 포함하는 반응플라스크에, 1.2 당량의 클로로아세톤을 10분 동안 적가한 후, 반응용액을 3시간동안 환류교반하였다. 반응완결 후, 고체를 여과하여 제거한 후 여과된 액체를 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고, 농축한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 2-아세틸벤조퓨란(1-1) (1.99 g, 78% 수율)을 얻었다.
Step B: 화합물 1-1 (1.99 g, 0.011 mol)에 6 당량의 80% 히드라진(일수화물)과 디에틸렌글리콜(48 mL)을 가하고, 150 ℃에서 30 min분간 교반한 후, 3 당량의 칼륨히드록사이드를 10분동안 천천히 적가하였다. 반응용액을 3시간 동안 환류교반한 후 상온으로 냉각후, 물(100 mL)로 희석한 후, 에틸아세테이트(120 mL x 3)로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을소금물 (100 mL)로 씻은후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고, 여과액을 농축한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물(1-2, 1.3 g, 72%)을 얻었다.
Step C: 화합물 1-2 (1.3 g, 0.0081 mol)을 무수 CS2 (20 vol)에 녹이고 0 ℃로 냉각한 후, 4-메톡시벤조일 클로라이드(1.5 당량)를 가하고 5분 동안 교반하였다. 이 반응용액에 tin (IV) 클로라이드(chloride, 1.5 당량)을 10분동안 천천히 적가 후 0 ℃에서2시간 동안 교반후, 상온에서 22시간동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 물(200 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(90 mL × 2)로 추출하였다. 추출된 유기층을 1N 염산용액 (50 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (50 mL), 그리고 소금물 (50 mL)을 이용하여 순차적으로 씻은후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (1-3, 1.98 g, 83 %)을 얻었다.
Step D: 화합물 1-3 (1.98 g, 0.0067 mol)을 N, N-디메틸포름아미드 (20 mL)에 녹인 후, 2.5 당량의 소듐에탄시올레이트 (NaSEt)를 상온에서 가한후, 반응용액을 100 ℃ 에서 2시간 동안교반하였다. 반응완결 후, 염화암모늄 수용액 (100 mL)를 천천히 가하여 희석한 후, 디클로로메탄 (100 mL x 2)로 추출한 후, 추출액을 소금물 (80 mL)로 씻은 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 여과한 후, 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 (1-4, 1.68 g, 89 %)을 얻었다.
Step E: 화합물 1-4(100 mg, 0.35 mmol)을 빙초산 (6 mL)와 물 (2 mL)에 녹인 후, 빙초산 (1.5 mL)와 물(0.5 mL)로 희석한 2.2 당량의 브롬을 15 분간 적가한 후, 반응액을 20 시간동안 상온에서 교반하였다. 반응 완결 후, 반응액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 (1, 86 mg, 55% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.90 (s, 3H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 -7.26 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): Exact mass calculated [M+H]+: 456.88 ; found: 456.9.
실시예 2. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)메타논[(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-5-methylbenzofuran-3-yl)methanone]
<반응식 2>
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 2를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.80 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 6.99 (m, 2H), 2.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.26 -1.09 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): Exact mass calculated [M+H]+: 436.93; found: 437.1.
실시예 3. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,6-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2,6-diethylbenzofuran-3-yl)methanone]
<반응식 3>
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 3을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.88 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 6H).
실시예 4. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-7-methylbenzofuran-3-yl)methanone]
<반응식 4>
Step A Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 4를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.97 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 7.05 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 5. (7-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 [(7-chloro-2-ethylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) methanone]
<반응식 5>
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 5를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.92 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 6. (7-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 [(7-bromo-2-ethylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone]
<반응식 6>
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 6을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.90 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 7. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-플루오로벤조퓨란-3-일)메타논[(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-7-fluorobenzofuran-3-yl) methanone]
<반응식 7>
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 7을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.93 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 7.0, 6.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 8. (2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 [(2-ethyl-5-methylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone]
<반응식 8>
Step A - Step D: 실시예 1의 A-D단계와 유사한 방법으로 화합물 8-4를 얻었다.
Step E: 화합물 8-4 (100 mg, 0.35 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 질산은 (2.5 당량)을 가한 후, 요오드 (2.5 당량)을 가하고 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응완결 후, 고체를 여과한 후 여과약을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (8, 121 mg, 64% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.07 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz ,3H).
실시예 9. (5-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 [(5-bromo-2-ethylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone]
<반응식 9>
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 9를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.15 (s, 2H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 2.83 (dt, J= 7.7, 6.6 Hz, 2H), 1.34 (td, J = 7.5, 1.9 Hz, 3H).
실시예 10. (2-에틸-6-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 [(2-ethyl-6-methylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone]
<반응식 10>
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 10을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ.
Exact mass calculated [M+H]+ : 532.9 ; found: 532.9.
실시예 11. (6-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논[(6-bromo-2-ethylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone]
<반응식 11>
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 11을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.07 (s, 2H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 12. (6-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논[(6-chloro-2-ethylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) methanone]
<반응식 12>
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 12를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.15 (s, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 13. (2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 [(2-ethyl-7-methylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone]
<반응식 13>
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 13을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.17 (s, 2H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m,2H), 6.16 (s, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 14. (7-클로로-2-에틸벤보퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 [(7-chloro-2-ethylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) methanone]
<반응식 14>
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 14를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.15 (s, 2H), 7.77 - 6.99 (m, 3H), 3.21 - 2.69 (m, 2H), 0.85 (d, J = 10.1 Hz, 3H).
실시예 15. (7-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 [(7-bromo-2-ethylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) methanone]
<반응식 15>
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 15를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.15 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 3.15 - 2.79 (m, 2H), 1.60 (m, 3H).
실시예 16. 벤조퓨란-3-일(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 [benzofuran-3-yl(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone]
<반응식 16>
Step C - Step E: 실시예 8의 C-E단계와 유사한 방법으로 화합물 16을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.12 (s, 2H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H).
실시예 17. (6-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 [(6-bromo-2-methylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) methanone]
<반응식 17>
Step F: 4-브로모살리실알데히드 (5 g, 32 mmol)를 무수 아세토니트릴 (50 mL)에 녹인 후, 1.5 당량의 탄산칼륨을 (1.5 당량) 가한 후, 1.5 당량의 메틸 2-브로모프로피온산을 10분 동안 적가하였다. 반응용액을 상온에서 6 시간 교반 후 생성된 고체를 여과하고, 여과액을 농축한 후, 리튬 하이드록사이드 수용액 (1N, 30 mL)과 테트라히드로퓨란 (30 mL)를 가하고 5 시간 동안 환류교반하였다. 반응완결 후, 1N 염산 수용액으로 중화하고 에틸 아세테이트 (3 × 150 mL)로 추출하였다. 추출액을 물 (100 mL)로 씻은 후, 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과액을 농축하여 화합물 (17-1, 3.50 g, 48 % 수율)을 얻었다.
Step G: 화합물 17-1 (3.5 g, 15.3 mmol)에 아세트산나트륨 (5 당량), 무수초산 (40 mLl), 그리고 빙초산 (20 mL)를 가하고 150 ℃에서 6 시간 교반하였다. 반응완결 후, 상온으로 냉각하고 물 (150 mL)로 희석한 후, 에틸 아세테이트(3 × 120 mL)로 추출하였다. 추출액을 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL), 소금물 (100 mL)로 순차적으로 씻은 후, 유기층을 무수황산으로 건조하여 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (17-2, 1.77 g, 55 % 수율)을 얻었다.
Step H: 화합물 17-2 (1.77 g, 8.44 mol)를 무수 1,4-디옥산 (18 mL)에 녹인 후, 4 M 염산 1,4-디옥산 용액(5 당량)을 가하고 16 시간 환류교반하였다. 반응완결 후, 반응액을 물 200 mL에 천천히 가한 후, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 추축액을 탄산수소나트륨 수용액 (150 mL)로 씻고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (17-3, 1.16 g, 82 % 수율)을 얻었다.
Step I: 화합물 17-3 (1.16 g, 6.9 mmol)을 메탄올(18 mL)에 녹이고 0 ℃로 냉각한 후, 소듐보로하이드라이드 (3 당량)을 15분 동안 천천히 적가하였다. 반응용액을 상온에서 2시간 교반 후, 찬 물 (20 mL)를 가한 후, 디클로로메탄 (100 mL × 2)으로 추출하였다. 추출액을 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 순차적으로 씻고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 17-4 (0.918 g)을 얻었다.
Step J: 화합물 17-4(0.918 g)를 1,4-디옥산 (10 mL)에 녹인 후, 염산 1,4-디옥산 용액(5 당량)을 가하고 6시간 동안 환류교반하였다. 반응완결 후, 상온으로 냉각하고, 물 (30 mL)를 가하여 희석한 후 에틸 아세테이트 (3 × 120 mL)로 추출하였다. 추출액을 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)로 씻고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (17-5, 0.641 g, 61% 2단계 총 수율)을 얻었다.
Step K: 화합물 17-5 (0.641 g, 4.2 mmol)를 무수 CS2 (10 mL)에 녹인 후 0 ℃로 냉각한 후, 4-메톡시벤조일 클로라이드 (1.5 당량)을 가하고, tin (IV) chloride (1.5 당량)을 5분동안 적가하였다. 반응용액을 24 시간 동안 상온에서 교반 후, 찬물 (200 mL)로 희석한 후, 생기는 고체를 여과하고, 물층을 디클로로메탄 (90 mL × 2)로 추출하였다. 추출액을 1몰 염산수용액 (20 mL), 1몰 수산화나트륨 수용액 (20 mL), 소금물 (30 mL)로 순차적으로 씨고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (17-6, 0.986 g, 78% 수율)을 얻었다.
Step L: 화합물 17-6 (0.986 g, 3.2 mmol)을 무수 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고 -78 ℃로 냉각한 후, 보론트리브로마이드 (1몰 디클로로메탄 용액, 5 당량)을 가하였다. 반응용액을 상온에서 20 시간 교반 후, 찬물 (10 mL)을 천천히 가하고, 디클로로메탄 (30 mL × 2)으로 추출하였다. 추출액을 물 (30 mL), 소금물 (30 mL)로 순차적으로 씻고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 (17-7, 0.856 g, 91% 수율)을 얻었다.
Step M: 화합물 17-7을 이용하여 실시예 25의 E단계와 유사한 방법으로 목적 화합물 17을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
실시예 18. (5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 [(5-bromo-2-methylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) methanone]
<반응식 18>
Step F - Step M: 실시예 17의 F-M 단계와 유사한 방법으로 화합물 18을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.90 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 6.8, 5.4 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
실시예 19. (6-클로로-2-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논[(6-chloro-2-methylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) methanone]
<반응식 19>
Step F - Step L: 실시예 17의 F-L단계와 유사한 방법으로 화합물 19-7을 얻었다.
Step M: 화합물 19-7을 사용하여 실시예 8의 E단계와 유사한 방법으로 화합물 19를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.07 (s, 2H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
실시예 20. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,5-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2,5-diethylbenzofuran-3-yl)methanone]
<반응식 20>
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 20을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.41 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.70 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.76 (dq, J = 20.2, 7.5 Hz, 4H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 21. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,7-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2,7-diethylbenzofuran-3-yl)methanone]
<반응식 21>
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 21을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.39 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (td, J = 7.5, 5.9 Hz, 6H).
실시예 22. (3,5-디브로모-4-히디록시페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-6-(trifluoromethyl) benzofuran-3-yl)methanone]
<반응식 22>
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 22를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 23. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-4-메틸벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-4-methylbenzofuran-3-yl) methanone]
<반응식 23>
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 23을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 24. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-4-플루오로벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-4-fluorobenzofuran-3-yl) methanone]
<반응식 24>
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 24를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
<실험예>
1. 시험물질 평가
(1) HSP47 활성 평가
산성 용액에 녹인 콜라겐(collagen solution, UK) 20 μl에 PBS(phosphate-buffered saline, pH 7.4) 용액 180 μl를 첨가하여 피브릴(fibril)을 형성시켜, 이를 340 nm 파장에서 측정하였다. HSP47 단백질 (GenScript US)을 9.45 μg/ml 농도로 첨가하여 피브릴 형성을 억제하는 정도로서 HSP47 활성을 평가하였다. 시험 물질을 100μM ~ 1 μM 농도로 포함시켜 HSP47 저해 정도를 백분율 또는 EC50으로 표시하였다.
(2) 시리우스 레드 분석(Sirius red assay)
인체 간 성상세포(Liver stellate LX-2, Elabscience, CH), 폐 상피세포 (A549) 또는 피부 KEL FIB(ATCC, US) 세포를 24-well 조직 배양 플레이트에 18시간 배양한 후, TGF-beta 10 ng/ml 처리 후에 시험 화합물과 함께 24시간 배양하였다. 세포를 PBS를 사용하여 세척 후 Bouin's 용액으로 고정한 후 증류를 이용하여 2번 세척하였다. 고정된 세포를 2시간 동안 시리우스 레드(Sirius red)로 염색한 후, 세포 형태 변화를 관찰한 다음, HCl 0.01 N 용액으로 세척하고 NaOH 0.1 N 용액으로 콜라겐과 결합된 시리우스 레드(Sirius red)를 추출한 후 570 nm 파장에서 정량하였다. 각 화합물의 콜라겐 생성 억제 효능을 백분율 또는 EC50으로 표시하였다.
(3) MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) 분비억제
간 성상세포주인 LX-2 세포를 24-well 조직 배양 플레이트에 18시간 배양한 후, TGF-beta 10 ng/ml 처리 후에 시험물질 30 ~ 1 μM과 함께 24시간 배양하였다. 세포 배양액에 분비된 MCP-1 단백질을 ELISA 시약 (RnD, USA)을 사용하여 정량하였다. 각 시험물질 처리로 인한 MCP-1 정량값을 prism software (Graphpad, ver 9.4 USA)를 사용하여 EC50값을 구하였다.
(4) 통계학적 분석
본 실험의 결과에 대하여 자료의 정규성을 가정하고, 모수적인 다중비교 (parametric multiple comparison procedures) 또는 비모수적인 다중비교 (non-parametric multiple comparison procedures)를 이용하여 분석한다.
모수적 일원분산분석 (One-way ANOVA) 결과가 유의하였을 경우, Dunnett’s multiple comparison test를 이용하여 사후검정을 실시하고, 비모수적 Kruskal-Wallis’H-test 분석 결과가 유의하였을 경우, Dunn’s multiple comparison test를 이용하여 사후검정을 실시한다.
통계학적 분석은 Prism (GraphPad Software Inc., USA)을 이용하여 실시하며, p값이 0.05 미만일 경우, 통계학적으로 유의한 것으로 판정한다.
2. 결과
(1) HSP47 단백질 기능 저해 결과
하기 표 1에HSP47 단백질 기능 저해 결과를 기재하였다.
Example | HSP47 저해활성 EC 50 ,μM | % inhibition at 100μM |
1 | - | 23.31 |
2 | 40.75 | - |
3 | - | 26.28 |
4 | 73.04 | - |
5 | 37.76 | - |
6 | 80.82 | - |
7 | - | 18.15 |
8 | 37.1 | - |
9 | - | 52.38 |
10 | - | 41.77 |
11 | - | 69.24 |
12 | 73.14 | - |
13 | 49.14 | - |
14 | 15.89 | - |
15 | 48.26 | - |
16 | 31.4 | - |
17 | - | 19.5 |
18 | - | 75.2 |
19 | - | 68.19 |
20 | 49.23 | - |
21 | 5.524 | - |
22 | 32.09 | - |
23 | 71 | - |
24 | 104.5 | - |
(2) LX-2 간 성상세포 섬유화 억제 결과
하기 표 2에 간 성상세포 섬유화 억제 결과를 기재하였다.
Example | LX-2 cell EC 50 μM | % inhibition at 10μM |
1 | 2.998 | - |
2 | - | 65.10 |
3 | 1.374 | - |
4 | 5.552 | - |
5 | 4.727 | - |
6 | 17.14 | - |
7 | 10.88 | - |
8 | - | 67.9 |
9 | - | 111.12 |
10 | - | 127.72 |
11 | - | 78.30 |
12 | 8.151 | - |
14 | - | 90.62 |
17 | 3.699 | - |
18 | 4.667 | - |
19 | - | 72.6 |
20 | 4.018 | - |
21 | 3.067 | - |
22 | 2.805 | - |
23 | 3.393 | - |
24 | 3.595 | - |
(3) A549 폐 상피세포 섬유화 억제 결과
하기 표 3에 폐 상피세포 섬유화 억제 결과를 기재하였다.
Example | % inhibition at 30μM | % inhibition at 10μM |
13 | 72.46 | 65.16% |
15 | 96.25 | - |
16 | - | 64.315 |
(4) KEL FIB 피부 섬유아세포 섬유화 억제결과
하기 표 4에 피부 섬유아세포 섬유화 억제 결과를 기재하였다.
Example | KEL FIB cell EC 50 μM |
9 | 3.281 |
(5) LX-2 성상세포 MCP-1 분비 억제 결과
하기 표 5에 LX-2 간 성상세포에서 시험물질 처치에 의한 MCP-1 분비 억제결과를 나타내었다.
Example | LX-2 cell EC 50 μM |
1 | 4.61 |
3 | 2.211 |
4 | 8.687 |
5 | 3.557 |
6 | 10.16 |
7 | 2.85 |
17 | 3.733 |
18 | 3.008 |
20 | 2.102 |
21 | 2.801 |
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (16)
- 제1항에 있어서, 상기 R1및 R2가 브로모 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 R3가 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 Ra가 수소, 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 Rb가 수소, 메틸, 에틸 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 Rc가 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 Rd가 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물이
(4-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,6-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(7-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(7-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-플루오로벤조퓨란-3-일)메타논,
(2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(5-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(2-에틸-6-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(6-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(6-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(7-클로로-2-에틸벤보퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(7-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
벤조퓨란-3-일(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(6-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(6-클로로-2-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,5-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,7-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히디록시페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-4-메틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-4-플루오로벤조퓨란-3-일)메타논,
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 HSP47 억제용이 섬유증의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
- 제10항에 있어서. 상기 섬유증이 간경화, 폐섬유화, 켈로이드(keloid), 과증식성 흉터(hypertrophic scar) 및 신장섬유화(사구체 경화증)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인 것을 특징으로 하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 HSP47 억제용이 암의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 암이 유방암, 대장암 및 암-관련 섬유화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인 것을 특징으로 하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 HSP47 억제용이 염증성 질환의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 염증성 질환이 간암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 신경염증성 질환, 동맥경화증, 장기이식, 피부염, 아토피 피부염, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 췌장염, 위염, 건선, 신병증, 신경염증성 질환, 중증 근무력증, 크론병, 염증성 장질환, 대장염, 통풍, 강직성 척추염, 루프스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 및 다발성경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인 것을 특징으로 하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
- 하기 화학식 I-1의 화합물로부터 친핵치환반응에 의해 하기 화학식 I-2의 화합물을 제조하는 단계;
상기 얻어진 화학식 I-2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 제조하는 단계;
상기 얻어진 화학식 I-3의 화합물을 4-아니조일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 제조하는 단계;
상기 얻어진 화학식 I-4의 화합물의 메톡시의 메틸을 제거하여 히드록시 치환기를 갖는 하기 화학식 I-5의 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 얻어진 화학식 I-5의 화합물로부터 하기 화학식 I의 화합물을 얻는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
<화학식 I>
<화학식 I-1>
<화학식 I-2>
<화학식 I-3>
<화학식 I-4>
<화학식 I-5>
상기 화학식 I, 화학식 I-1, 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4 및 화학식 I-5에서, R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc 및 Rd은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20210132806 | 2021-10-07 | ||
KR1020210132806 | 2021-10-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230050255A true KR20230050255A (ko) | 2023-04-14 |
KR102684807B1 KR102684807B1 (ko) | 2024-07-12 |
Family
ID=85804464
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020220121606A KR20230050232A (ko) | 2021-10-07 | 2022-09-26 | 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체를 포함하는 hsp47 억제용 약학 조성물 |
KR1020220127758A KR102684807B1 (ko) | 2021-10-07 | 2022-10-06 | 신규한 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020220121606A KR20230050232A (ko) | 2021-10-07 | 2022-09-26 | 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체를 포함하는 hsp47 억제용 약학 조성물 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4413981A1 (ko) |
KR (2) | KR20230050232A (ko) |
CN (1) | CN118043043A (ko) |
AU (1) | AU2022359537A1 (ko) |
CA (1) | CA3232204A1 (ko) |
WO (2) | WO2023058975A1 (ko) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2165705A1 (en) | 2008-09-18 | 2010-03-24 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Use of a compound capable of reducing the uric acid level for the prevention and/or the treatment of lung inflammation and fibrosis |
WO2012048058A2 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | J-Pharma Co., Ltd. | Developing potent urate transporter inhibitors: compounds designed for their uricosuric action |
WO2012056251A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Biocopea Limited | Inflammatory disease |
CN102718735A (zh) | 2012-05-28 | 2012-10-10 | 沈阳药科大学 | 2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃类化合物、组合物及其制备方法 |
WO2019195118A1 (en) * | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Children's Hospital Medical Center | Inhibitors of eya3-protein tyrosine phosphatase in dna damage repair signaling of pulmonary arterial hypertension |
WO2021158573A1 (en) * | 2020-02-03 | 2021-08-12 | Natural Extraction Systems, LLC | Methods related to bioactive agents that convert from anions to molecules |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103391767B (zh) * | 2011-02-04 | 2016-08-31 | 第一医疗保健有限公司 | 治疗心血管疾病的组合物和方法 |
CA3140412A1 (en) * | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Arthrosi Therapeutics, Inc. | Compound for treating gout or hyperuricemia |
CN111265511A (zh) * | 2020-04-07 | 2020-06-12 | 河南大学 | 苯溴马隆作为fxr激动剂的应用 |
KR102404883B1 (ko) * | 2020-11-30 | 2022-06-07 | (주)이노보테라퓨틱스 | 벤즈브로마론을 포함하는 켈로이드 또는 비대흉터 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
-
2022
- 2022-09-26 WO PCT/KR2022/014361 patent/WO2023058975A1/ko unknown
- 2022-09-26 KR KR1020220121606A patent/KR20230050232A/ko unknown
- 2022-10-06 KR KR1020220127758A patent/KR102684807B1/ko active IP Right Grant
- 2022-10-07 CN CN202280066739.5A patent/CN118043043A/zh active Pending
- 2022-10-07 WO PCT/KR2022/015097 patent/WO2023059121A1/ko active Application Filing
- 2022-10-07 AU AU2022359537A patent/AU2022359537A1/en active Pending
- 2022-10-07 EP EP22878942.6A patent/EP4413981A1/en active Pending
- 2022-10-07 CA CA3232204A patent/CA3232204A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2165705A1 (en) | 2008-09-18 | 2010-03-24 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Use of a compound capable of reducing the uric acid level for the prevention and/or the treatment of lung inflammation and fibrosis |
WO2012048058A2 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | J-Pharma Co., Ltd. | Developing potent urate transporter inhibitors: compounds designed for their uricosuric action |
WO2012056251A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Biocopea Limited | Inflammatory disease |
CN102718735A (zh) | 2012-05-28 | 2012-10-10 | 沈阳药科大学 | 2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃类化合物、组合物及其制备方法 |
WO2019195118A1 (en) * | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Children's Hospital Medical Center | Inhibitors of eya3-protein tyrosine phosphatase in dna damage repair signaling of pulmonary arterial hypertension |
WO2021158573A1 (en) * | 2020-02-03 | 2021-08-12 | Natural Extraction Systems, LLC | Methods related to bioactive agents that convert from anions to molecules |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Benzofurans. XXXI. Relation of structure to uricosuric activity of certain p-hydroxybenzoylbenzofurans in the human By: Delbarre, Florian; Deltour, Guy; Rose, Alain; Olivier, J. L.; Binon, Fernand Chimica Therapeutica (1968), 3(6), 470-4 | Language: French, Database: CAplus. |
Ito S et al., A small-molecule compound inhibits a collagen-specific molecular chaperone and could represent a potential remedy for fibrosis. (2017) JBC. |
Ma Wenlong et. al., HSP47 contributes to angiogenesis by induction of CCL2 in bladder cancer Cell Signal. 2021 85:110044. |
Parveen A et al., Mutational hotspots of HSP47 and its potential role in cancer and bone-disorders. Genomics. 2020 Jan;112(1):552-566. |
Thomson CA et al., Identification of Small Molecule Chemical Inhibitors of the Collagen-Specific Chaperone Hsp47. (2005) J. Med. Chem. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2022359537A1 (en) | 2024-04-04 |
CA3232204A1 (en) | 2023-04-13 |
KR20230050232A (ko) | 2023-04-14 |
EP4413981A1 (en) | 2024-08-14 |
WO2023058975A1 (ko) | 2023-04-13 |
KR102684807B1 (ko) | 2024-07-12 |
CN118043043A (zh) | 2024-05-14 |
WO2023059121A1 (ko) | 2023-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4482513B2 (ja) | N2−(置換アリールメチル)−3−(置換フェニル)インダゾールおよびこれを含む抗血管形成剤 | |
TWI404713B (zh) | 雜環化合物 | |
US7943640B2 (en) | Compositions and methods for inhibiting TGF-β | |
DK2940013T3 (en) | HALOGEN-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUND | |
US8367843B2 (en) | Phenol derivative | |
US20170152226A1 (en) | Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents | |
CN112654616B (zh) | 3-芳氧基-3-芳香基-丙胺类化合物及其用途 | |
WO1997044306A1 (fr) | Derives de chalcone et medicaments les contenant | |
US6949583B2 (en) | Aminoalkoxybenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method of preparing same and compositions containing same | |
US20160108056A1 (en) | Heterocyclic derivatives and use thereof | |
WO2006077901A1 (ja) | Ctgf発現阻害剤 | |
US10604513B2 (en) | Pyridone derivative comprising heteroatomic ring butane substituent, for treating fibrosis and inflammatory diseases | |
US5093351A (en) | Substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors | |
CN112424192A (zh) | 基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂及其应用方法 | |
KR20180096575A (ko) | Egfr 키나아제 억제제 및 이의 제조 방법과 응용 | |
JP2005232179A (ja) | 3−フェニルスルホニル−3,7−ジアザビシクロ[3,3,1]ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤 | |
US7148240B2 (en) | Aminoalkoxybenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method for preparing same and compositions containing same | |
WO2010144959A1 (en) | Analogues of anti-fibrotic agents | |
US20150191443A1 (en) | Griseofulvin derivatives | |
KR102684807B1 (ko) | 신규한 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 | |
KR102542698B1 (ko) | 신규한 벤조사이오펜 유도체 및 bet 억제제로서의 용도 | |
JP2018039733A (ja) | 新規複素環誘導体 | |
KR20230078737A (ko) | Fxr 저분자 작용제 및 이의 제조 방법과 용도 | |
AU2020424661A1 (en) | Disubstituted adamantyl derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition for suppressing cancer growth comprising same as active ingredient | |
KR102420262B1 (ko) | 신규한 퀘르세틴 리독스 유도체 및 bet 억제제로서의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A302 | Request for accelerated examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |