WO2023059121A1 - 신규한 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 - Google Patents

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WO2023059121A1
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WO
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methanone
formula
hydroxyphenyl
compound
dibromo
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PCT/KR2022/015097
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임동철
박정규
최세현
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(주)이노보테라퓨틱스
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    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound, and more particularly, to a pharmaceutical composition for inhibiting HSP47 containing a benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative and a method for preparing the same.
  • HSP47 Heat shock protein 47 protein is a protein present in the endoplasmic reticulum induced by stress and acts as a chaperone protein for the formation of a three-dimensional structure of collagen and its extracellular secretion. It has been reported that the expression of HSP47 is increased in fibrosis of various tissues such as liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, keloid, hypertrophic scar and glomerulosclerosis. According to the literature, it has been reported that inhibition of HSP47 protein suppresses collagen secretion in cells producing collagen secretion. In addition, it has been reported that inhibition of HSP47 protein induces apoptosis of cells producing collagen (Ito S et. al ., 2017). These results suggest that inhibition of HSP47 protein is an effective and specific therapeutic target for anti-fibrosis treatment.
  • Fibrosis or fibrosis refers to the abnormal accumulation of collagen following injury or inflammation that alters the structure and function of various tissues. Regardless of where the fibrosis occurs, most etiologies of fibrosis involve excessive accumulation of collagen replacing normal tissue. Progressive fibrosis in liver, lung or skin is a disease with high unmet medical need for which there is no specific treatment to date.
  • HSP47 function of HSP47 is not limited to collagen production, but promotes inflammation and angiogenesis by promoting the expression of MCP-1 (Monocyte chemoattractant protein-1), one of the inflammatory mediating proteins, in bladder cancer cells, which are cancer cells (Ma Wenlong et al . et al., 2021).
  • MCP-1 Monocyte chemoattractant protein-1
  • bladder cancer cells which are cancer cells (Ma Wenlong et al . et al., 2021).
  • HSP47 has also been reported to be expressed in cancer cells, and it has been reported that increased expression of HSP47 facilitates the metastasis of many cancer cells regardless of the presence or absence of collagen expression, thereby increasing mortality. It has also been reported that suppression of HSP47 expression by genetic methods suppresses cancer progression (Parveen A et. al., 2020).
  • Benzofurans. XXXI Relation of structure to uricosuric activity of certain p-hydroxybenzoylbenzofurans in the human By: Delbarre, Florian; Deltour, Guy; Rose, Alain; Olivier, J. L.; Binon, Fernand Chimica Therapeutica (1968), 3(6), 470-4
  • HSP47 contributes to angiogenesis by induction of CCL2 in bladder cancer Cell Signal. 2021 85:110044.
  • An object to be solved by the present invention is to recognize that there is a close relationship between HSP47 and excessive accumulation of collagen, and to provide an HSP47 inhibitor having therapeutic efficacy against diseases such as fibrosis and cancer by inhibiting HSP47 protein.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating HSP47-related diseases comprising the benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating HSP47-related diseases using the benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a use for preventing or treating HSP47-related diseases of the benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • R 1 and R 2 are halogen
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R a , R b and R d are independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or halogen
  • R c is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, halogen or C 1 -C 3 haloalkyl.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating HSP47-related diseases comprising the benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Provided.
  • a method for preventing or treating HSP47-related diseases using the benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • preparing a compound of formula I-2 from a compound of formula I-1 by a nucleophilic substitution reaction comprising the step of obtaining a compound of the following formula (I) from the obtained compound of the formula (I-5): Provided.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R a , R b , R c and R d is the same as defined above.
  • the benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound represented by Formula I inhibits collagen accumulation in the liver, lungs, kidneys, skin tissues, etc., and kills cells that excessively produce collagen in a diseased state. It has been found that by showing an HSP47 inhibitory effect, it can be used for HSP47 inhibitory purposes such as prevention or treatment of fibrosis and cancer.
  • the benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound of the present invention can be usefully used for HSP47 inhibition such as prevention or treatment of fibrosis and cancer in the field of medicine and pharmacology.
  • the present invention provides a benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound represented by the following formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are halogen
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R a , R b and R d are independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or halogen
  • R c is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, halogen or C 1 -C 3 haloalkyl.
  • R 1 and R 2 may be bromo or iodine.
  • R 3 may be a substituent selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and ethyl.
  • R a may be a substituent selected from the group consisting of hydrogen, methyl, fluoro and chloro.
  • R b may be a substituent selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl and bromo.
  • R c may be a substituent selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl, chloro and bromo.
  • R d may be a substituent selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, fluoro, chloro and bromo.
  • alkyl is a straight-chain or branched-chain saturated hydrocarbon, preferably C1-C10 alkyl.
  • the alkyl is methyl, ethyl, n- propyl, iso- propyl, n -butyl, iso- butyl, tert- butyl, n -pentyl, iso- pentyl, n- hexyl, 3-methylhexyl, 2, 2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n- heptyl, n-octyl, n - nonyl and n- decyl; and the like.
  • halogen or halo means fluorine/fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), or iodine (I).
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been replaced by a halogen (eg, mono-haloalkyl, di-haloalkyl, and tri-haloalkyl).
  • halogen eg, mono-haloalkyl, di-haloalkyl, and tri-haloalkyl.
  • groups include, but are not limited to, chloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-chloro-2-fluoromethyl and 2-fluoroisobutyl.
  • the compound represented by Formula I according to the present invention can be used in the form of a prodrug, hydrate, solvate, or pharmaceutically acceptable salt in order to improve absorption or solubility in vivo
  • the prodrug, Hydrates, solvates and pharmaceutically acceptable salts are also within the scope of this invention.
  • prodrug refers to a substance that is transformed into the parent drug in vivo. Prodrugs are often used because, in some cases, they are easier to administer than the parent drug. For example, they may obtain bioactivity by oral administration whereas the parent agent may not. A prodrug may also have improved solubility in a pharmaceutical composition than the parent drug.
  • a prodrug may be an in vivo hydrolyzable ester of a compound according to the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another example of a prodrug would be a short peptide (polyamino acid) attached to an acid group that is metabolized to reveal an active site.
  • hydrate refers to a compound of the present invention that contains a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. or a salt thereof.
  • solvate refers to a compound of the present invention or a salt thereof that contains a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents in this regard are those that are volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • isomers refers to compounds of the present invention or salts thereof that have the same chemical formula or molecular formula but differ structurally or sterically. These isomers include both structural isomers such as tautomers, R or S isomers having an asymmetric carbon center, and stereoisomers such as geometric isomers (trans, cis). All these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt form of a compound that does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and physical properties of the compound.
  • the pharmaceutical salt is an acid that forms a non-toxic acid addition salt containing a pharmaceutically acceptable anion, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, tartaric acid, formic acid, Organic carbonic acids such as citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, etc., methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric
  • carboxylic acid salts include metal salts or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, etc., amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N- organic salts such as methyl-D-glucamine, tris(hydroxymethyl)methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine; and the like.
  • the compounds of formula I according to the present invention may be converted into their salts by conventional methods.
  • the present invention provides a method for preparing the above formula (I), and includes the following steps.
  • This step is a reaction of synthesizing a benzofuran ring compound by reacting the compound of Formula I-1 with chloroacetone in the presence of potassium carbonate.
  • the solvent used at this time can be a solvent commonly used in nucleophilic substitution, for example, acetone, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc., at an appropriate temperature (eg 70 °C) for an appropriate reaction time (eg, about 6 hours) to obtain the compound of Formula I-2.
  • This step is a reaction in which the ketone of the obtained compound of Formula I-2 is reduced using hydrazine and potassium hydroxide.
  • a reaction time eg, about 1 hour
  • the obtained benzofuran compound of Chemical Formula I-3 is reacted with 4-anizoyl chloride (4-methoxybenzoyl chloride) and tin tetrachloride (SnCl 4 ), which is a Lewis acid, to obtain the following Chemical Formula I It is a Friedelcrafts acylation reaction to obtain the compound of -4.
  • the solvent used at this time may be a solvent commonly used in the Friedel-Crafts acylation reaction, for example, dichloromethane or carbon disulfide.
  • This step may be 1) a demethylation reaction using sodium ethanethiolate, or 2) a demethylation reaction using boron tribromide.
  • the reaction using sodium ethanethiolate of 1) may mainly proceed in a N,N-dimethylformamide solvent, but is not limited thereto.
  • the demethylation reaction using boron tribromide in the second method 2) may mainly proceed in a dichloromethane solvent, but is not limited thereto.
  • This step is a reaction for introducing two bromo groups or iodine groups into the obtained compound of Formula I-5.
  • the reaction for introducing a bromo group is carried out by adding bromine or N-bromosuccinimide to the compound of Formula I-5 below.
  • the solvent used at this time is carried out using a solvent commonly used in the bromination reaction, for example, dichloromethane or acetone.
  • the reaction to introduce an iodine group can be obtained by reacting a compound of Formula I-5 with iodine and silver nitrate.
  • the solvent used at this time may be mainly alcohol solvents such as ethanol, but is not limited thereto.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R a , R b , R c and R d is the same as defined above.
  • Reaction Schemes 1 to 24 of Examples are exemplified as a method for preparing the compound of Formula I of the present invention, and the method for preparing the compound of Formula I according to the present invention is not limited to the preparation method of these Reaction Schemes 1 to Scheme 24.
  • the preparation methods of Reaction Scheme 1 to Reaction Scheme 24 are only examples, and it is obvious that they can be easily modified by a person skilled in the art according to specific substituents.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for inhibiting HSP47 comprising, as an active ingredient, the benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to the prevention of related diseases for the purpose of inhibiting HSP47, comprising administering to a patient a therapeutic dose of the benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound represented by Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. or a method of treatment.
  • the present invention also provides a use of the benzofuranyl hydroxyphenyl methanone derivative compound represented by Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the purpose of inhibiting HSP47.
  • the agent for inhibiting HSP47 may be for preventing or treating fibrosis that can be achieved by inhibiting HSP47.
  • the fibrosis may be one or more selected from the group consisting of liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, keloid, hypertrophic scar, and renal fibrosis (glomerular sclerosis).
  • the HSP47 inhibition may be for prevention or treatment of cancer, which can be achieved by inhibiting HSP47.
  • the cancer may be at least one selected from the group consisting of breast cancer, colorectal cancer, and cancer-related fibrosis.
  • the HSP47 inhibition may be for the treatment of inflammatory diseases through inhibition of the secretion of proinflammatory substances that can be achieved by inhibiting HSP47.
  • the inflammatory disease may be an autoinflammatory disease and an autoimmune disease associated with an increase in MCP-1.
  • the inflammatory disease is liver cancer, prostate cancer, melanoma, ovarian cancer, neuroinflammatory disease, arteriosclerosis, organ transplantation, dermatitis, atopic dermatitis, asthma, conjunctivitis, periodontitis, rhinitis, otitis media, sore throat, tonsillitis, pneumonia , gastric ulcer, pancreatitis, gastritis, psoriasis, nephropathy, neuroinflammatory disease, myasthenia gravis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, colitis, gout, ankylosing spondylitis, lupus, fibromyalgia, psoriasis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, hepatitis , Cystitis, nephritis, Sjogren's syndrome, and preferably any one selected from the group consisting of multiple sclerosis, but is not limited thereto.
  • the compounds of the present invention inhibit HSP47 activity, it was confirmed that they exhibited an EC 50 of 15.89 to 104.5 ⁇ M for HSP47 or exhibited HSP47 inhibitory activity at a compound concentration of 100 ⁇ M.
  • the compounds showed fibrosis inhibitory activity in lung epithelial cells and hepatic stellate cells, and inhibited fibrosis in skin fibroblasts.
  • the compounds reduced the blood hyaluronic acid level, which is a biomarker of liver fibrosis, and reduced the content of 4-hydroxyproline in liver tissue, thereby reducing fibrosis. It has been found to reduce collagen deposition according to In addition, the above compounds were found to significantly reduce the area of liver fibrosis by suppressing fibrosis of liver tissue in histological staining.
  • the EC 50 for MCP-1 was 1.374 to 17.14 ⁇ M.
  • the compounds were shown to inhibit MCP-1 secretion in hepatic stellate cells.
  • the pharmaceutical composition may further include a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier, and oral formulations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, and external preparations according to conventional methods. It can be formulated in the form of suppositories, suppositories and sterile injectable solutions.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil; and the like.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants are included.
  • Solid preparations for oral use include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations contain at least one or more excipients, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose. ), gelatin, and the like, and may include lubricants such as magnesium stearate and talc.
  • Oral liquid preparations include suspensions, internal solutions, emulsions, syrups, and the like, and may include diluents such as water and liquid paraffin, wetting agents, sweeteners, aromatics, and preservatives.
  • Parenteral preparations include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
  • non-aqueous solvents and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and ethyl injectable esters such as oleate; and the like.
  • suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin paper, glycerogelatin, and the like may be used.
  • the dosage of the compound of Formula I contained in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, the severity of the disease, the drug type, the route and period of administration, but can be appropriately selected by those skilled in the art. there is.
  • the compound of Formula I may be administered in a dose of 0.0001 to 1000 mg/kg per day, preferably 0.01 to 1000 mg/kg, and the administration may be administered once or divided into several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include the compound of Formula I in an amount of 0.001 to 90% by weight based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered to mammals such as rats, mice, livestock, and humans through various routes, for example, oral, intraperitoneal, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection. can be administered by mammals such as rats, mice, livestock, and humans through various routes, for example, oral, intraperitoneal, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection. can be administered by mammals such as rats, mice, livestock, and humans through various routes, for example, oral, intraperitoneal, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection. can be administered by various routes, for example, oral, intraperitoneal, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection. can be administered by various routes, for example, oral, intraperitoneal, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, and may be prepared according to conventional methods, such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, oral formulations, external preparations, It can be formulated in the form of suppositories and sterile injectable solutions.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil; and the like.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants are included.
  • Oral solid preparations include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations contain at least one or more excipients, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose. ), gelatin, and the like, and may include lubricants such as magnesium stearate and talc.
  • Oral liquid preparations include suspensions, internal solutions, emulsions, syrups, and the like, and may include diluents such as water and liquid paraffin, wetting agents, sweeteners, aromatics, and preservatives.
  • Parenteral preparations include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
  • non-aqueous solvents and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and ethyl injectable esters such as oleate; and the like.
  • a base for the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin paper, glycerogelatin, and the like may be used.
  • composition of the present invention can be administered through various routes to mammals such as livestock and humans, for example, oral, dermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intraperitoneal, intrarectal, intrauterine intrathecal or intracerebrovascular injection, topical It can be administered by intravenous administration.
  • the composition of the present invention may be formulated in various forms such as tablets, capsules, aqueous solutions or suspensions.
  • carriers such as lactose and corn starch and lubricants such as magnesium stearate may usually be added.
  • lactose and/or dried corn starch may be used as diluents.
  • the active ingredient may be combined with emulsifying and/or suspending agents. If desired, certain sweetening and/or flavoring agents may be added.
  • emulsifying and/or suspending agents may be added for intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous administration.
  • sterile solutions of the active ingredients are usually prepared, the pH of the solutions suitably adjusted and buffered.
  • the total concentration of solutes should be adjusted to impart isotonicity to the formulation.
  • the composition according to the present invention may be in the form of an aqueous solution containing a pharmaceutically acceptable carrier such as saline having a pH of 7.4. The solution can be introduced into the patient's intramuscular bloodstream by local injection.
  • the dose of the active ingredient contained in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, the severity of the disease, the type of active ingredient, the route and period of administration, and may be appropriately adjusted according to the patient.
  • the active ingredient may be administered at a dose of 0.0001 to 1000 mg/kg per day, preferably 0.01 to 100 mg/kg, and the administration may be administered once or several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include the active ingredient in a weight percentage of 0.001 to 90% based on the total weight of the composition.
  • Step A To a reaction flask containing 2-hydroxy-4-chlorobenzaldehyde (2 g), potassium carbonate (1.5 equivalent), and anhydrous acetone (20 mL), 1.2 equivalent of chloroacetone was added dropwise over 10 minutes, and then , The reaction solution was stirred under reflux for 3 hours. After completion of the reaction, the solid was removed by filtration, and the filtered liquid was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated, and separated by column chromatography to obtain 2-acetylbenzofuran ( 1-1 ) (1.99 g, 78% yield) got
  • Step B Compound 1-1 (1.99 g, 0.011 mol) was added with 6 equivalents of 80% hydrazine (monohydrate) and diethylene glycol (48 mL), stirred at 150 ° C. for 30 min, then 3 equivalents of potassium Hydroxide was added slowly dropwise over 10 minutes. The reaction solution was stirred under reflux for 3 hours, cooled to room temperature, diluted with water (100 mL), and extracted with ethyl acetate (120 mL x 3).
  • the ethyl acetate layer was washed with brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated and separated by column chromatography to obtain the target compound ( 1-2 , 1.3 g, 72%).
  • Step C Compound 1-2 (1.3 g, 0.0081 mol) was dissolved in anhydrous CS2 (20 vol), cooled to 0° C., and then 4-methoxybenzoyl chloride (1.5 eq.) was added and stirred for 5 minutes.
  • tin (IV) chloride chloride, 1.5 equivalent
  • the extracted organic layer was washed sequentially with 1N hydrochloric acid solution (50 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 mL), and brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated and filtered. It was separated by chromatography to obtain the target compound ( 1-3 , 1.98 g, 83%).
  • Step D After dissolving compound 1-3 (1.98 g, 0.0067 mol) in N, N-dimethylformamide (20 mL), 2.5 equivalents of sodium ethanethiolate (NaSEt) was added at room temperature, and the reaction solution was It was stirred at 100 °C for 2 hours. After completion of the reaction, after dilution by slowly adding aqueous ammonium chloride solution (100 mL), extraction with dichloromethane (100 mL x 2), washing the extract with brine (80 mL), drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate and filtering. Then, the mixture was concentrated and separated by column chromatography to obtain the target compound ( 1-4 , 1.68 g, 89%).
  • NaSEt sodium ethanethiolate
  • Step E After dissolving compound 1-4 (100 mg, 0.35 mmol) in glacial acetic acid (6 mL) and water (2 mL), 2.2 equivalents of bromine diluted with glacial acetic acid (1.5 mL) and water (0.5 mL) was added to 15 After adding dropwise for 20 minutes, the reaction solution was stirred at room temperature for 20 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated and separated by column chromatography to obtain the target compound (1, 86 mg, 55% yield).
  • Step A - Step E Compound 2 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 1.
  • Step A - Step E Compound 3 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 1.
  • Step A - Step E Compound 4 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 1.
  • Step A - Step E Compound 5 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 1.
  • Step A - Step E Compound 6 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 1.
  • Step A - Step E Compound 7 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 1.
  • Step A - Step D Compound 8-4 was obtained in a similar manner to the AD step of Example 1.
  • Step E After dissolving compound 8-4 (100 mg, 0.35 mmol) in methanol (3 mL), silver nitrate (2.5 equivalents) was added, followed by iodine (2.5 equivalents), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After completion of the reaction, the solid was filtered, the filtrate was concentrated, and separated by column chromatography to obtain the target compound ( 8 , 121 mg, 64% yield).
  • Step A - Step E Compound 9 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 8.
  • Step A - Step E Compound 10 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 8.
  • Step A - Step E Compound 11 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 8.
  • Step A - Step E Compound 12 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 8.
  • Step A - Step E Compound 13 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 8.
  • Step A - Step E Compound 14 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 8.
  • Step A - Step E Compound 15 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 8.
  • Step C - Step E Compound 16 was obtained in a similar manner to the CE step of Example 8.
  • Step F After dissolving 4-bromosalicylaldehyde (5 g, 32 mmol) in anhydrous acetonitrile (50 mL), 1.5 equivalents of potassium carbonate (1.5 equivalents) were added, followed by 1.5 equivalents of methyl 2-bromopropionic acid. was added dropwise over 10 minutes. After the reaction solution was stirred at room temperature for 6 hours, the resulting solid was filtered, and the filtrate was concentrated. Then, an aqueous solution of lithium hydroxide (1N, 30 mL) and tetrahydrofuran (30 mL) were added and the mixture was stirred under reflux for 5 hours. .
  • Step G Compound 17-1 (3.5 g, 15.3 mmol) was added with sodium acetate (5 equivalents), acetic anhydride (40 mL), and glacial acetic acid (20 mL), and the mixture was stirred at 150 °C for 6 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, diluted with water (150 mL), and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 120 mL).
  • the extract was washed sequentially with aqueous sodium bicarbonate solution (100 mL) and brine (100 mL), the organic layer was dried over anhydrous sulfuric acid and filtered, and the filtrate was concentrated and separated by column chromatography to obtain the target compound ( 17-2 , 1.77 g, 55% yield) was obtained.
  • Step H After dissolving compound 17-2 (1.77 g, 8.44 mol) in anhydrous 1,4-dioxane (18 mL), 4 M hydrochloric acid and 1,4-dioxane solution (5 equivalents) was added and stirred under reflux for 16 hours. did After completion of the reaction, the reaction solution was slowly added to 200 mL of water, followed by extraction with ethyl acetate (100 mL x 3).
  • Step I After dissolving compound 17-3 (1.16 g, 6.9 mmol) in methanol (18 mL) and cooling to 0 ° C, sodium borohydride (3 equivalents) was slowly added dropwise over 15 minutes. After stirring the reaction solution at room temperature for 2 hours, cold water (20 mL) was added, and then extracted with dichloromethane (100 mL ⁇ 2). The extract was washed with water (50 mL) and brine (50 mL) sequentially, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated and separated by column chromatography to obtain the target compound 17-4 (0.918 g). got it
  • Step J After dissolving compound 17-4 (0.918 g) in 1,4-dioxane (10 mL), a solution of 1,4-dioxane hydrochloric acid (5 equivalents) was added and stirred under reflux for 6 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, diluted with water (30 mL), and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 120 mL). The extract was washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate (20 mL), the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated and separated by column chromatography to obtain the target compound ( 17-5 , 0.641 g, 61% in 2 steps) yield) was obtained.
  • Step K After dissolving compound 17-5 (0.641 g, 4.2 mmol) in anhydrous CS2 (10 mL), cooling to 0 ° C, 4-methoxybenzoyl chloride (1.5 equivalent) was added, and tin (IV) chloride ( 1.5 eq) was added dropwise over 5 minutes. After the reaction solution was stirred at room temperature for 24 hours, diluted with cold water (200 mL), the formed solid was filtered, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (90 mL ⁇ 2).
  • the extract was sequentially separated with 1 mol aqueous hydrochloric acid solution (20 mL), 1 mol aqueous sodium hydroxide solution (20 mL), and brine (30 mL), the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated and subjected to column chromatography.
  • the target compound ( 17-6 , 0.986 g, 78% yield) was obtained.
  • Step L Compound 17-6 (0.986 g, 3.2 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (10 mL), cooled to -78 ° C, and boron tribromide (1 mol dichloromethane solution, 5 equivalents) was added. After stirring the reaction solution at room temperature for 20 hours, cold water (10 mL) was slowly added thereto, followed by extraction with dichloromethane (30 mL ⁇ 2).
  • the extract was washed with water (30 mL) and brine (30 mL) sequentially, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated and separated by column chromatography to obtain the target compound ( 17-7 , 0.856 g, 91% yield) was obtained.
  • Step M Compound 17 was used to obtain the target compound 17 in a similar manner to Step E of Example 25.
  • Step F - Step M Compound 18 was obtained in a similar manner to the FM step of Example 17.
  • Step M Compound 19 was obtained in a similar manner to Step E of Example 8 using Compound 19-7 .
  • Step A - Step E Compound 20 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 1.
  • Step A - Step E Compound 21 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 1.
  • Example 22 (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-6-(trifluoromethyl)benzofuran-3-yl)methanone [(3,5-dibromo-4 -hydroxyphenyl)(2-ethyl-6-(trifluoromethyl) benzofuran-3-yl)methanone]
  • Step A - Step E Compound 22 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 1.
  • Step A - Step E Compound 23 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 1.
  • Example 24 (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-4-fluorobenzofuran-3-yl)methanone [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)( 2-ethyl-4-fluorobenzofuran-3-yl) methanone]
  • Step A - Step E Compound 24 was obtained in a similar manner to the AE step of Example 1.
  • HSP47 activity was evaluated as the extent to which fibril formation was inhibited by adding HSP47 protein (GenScript US) at a concentration of 9.45 ⁇ g/ml.
  • the degree of HSP47 inhibition was expressed as a percentage or EC 50 by including the test substance at a concentration of 100 ⁇ M to 1 ⁇ M.
  • liver stellate cells Liver stellate LX-2, Elabscience, CH
  • lung epithelial cells A549) or skin KEL FIB (ATCC, US) cells in a 24-well tissue culture plate for 18 hours
  • TGF-beta 10 After ng/ml treatment, it was incubated for 24 hours with the test compound. Cells were washed with PBS, fixed with Bouin's solution, and then washed twice with distillation. After staining the fixed cells with Sirius red for 2 hours, changes in cell morphology were observed, followed by washing with HCl 0.01 N solution and extracting Sirius red combined with collagen with NaOH 0.1 N solution. After that, it was quantified at 570 nm wavelength. The efficacy of each compound in inhibiting collagen production was expressed as a percentage or EC 50 .
  • LX-2 cells a hepatic stellate cell line, were cultured in a 24-well tissue culture plate for 18 hours, treated with 10 ng/ml of TGF-beta, and then cultured with 30 to 1 ⁇ M of test substance for 24 hours.
  • MCP-1 protein secreted in the cell culture medium was quantified using an ELISA reagent (RnD, USA).
  • the EC 50 value was obtained by using prism software (Graphpad, ver 9.4 USA) for MCP-1 quantitative values resulting from each test substance treatment.
  • Example HSP47 inhibitory activity EC 50 , ⁇ M % inhibition at 100 ⁇ M
  • Table 2 shows the results of inhibition of hepatic stellate cell fibrosis.
  • Example LX-2 cell EC 50 ⁇ M % inhibition at 10 ⁇ M One 2.998 - 2 - 65.10 3 1.374 - 4 5.552 - 5 4.727 - 6 17.14 - 7 10.88 - 8 - 67.9 9 - 111.12 10 - 127.72 11 - 78.30 12 8.151 - 14 - 90.62 17 3.699 - 18 4.667 - 19 - 72.6 20 4.018 - 21 3.067 - 22 2.805 - 23 3.393 - 24 3.595 -
  • Table 4 below shows the results of inhibition of skin fibroblast fibrosis.
  • Table 5 shows the results of inhibition of MCP-1 secretion in LX-2 hepatic stellate cells by treatment with the test substance.

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Abstract

본 발명은 특정 화학구조의 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 HSP47 억제용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 HSP47 억제용 약학 조성물에 포함되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물은 의약 및 약학 분야에서 섬유증, 염증성 질환 및 암의 예방 또는 치료 등의 HSP47 억제 용도로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
본 발명은 신규한 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체를 포함하는 HSP47 억제용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
HSP47(Heat shock protein 47) 단백질은 스트레스에 의해 유발되는 소포체에 존재하는 단백질로 콜라겐의 3차원 구조의 형성과 세포외 분비를 위한 샤페론 (chaperon) 단백질로 작용한다. HSP47은 간경화, 폐섬유화, 켈로이드(keloid), 과증식성 흉터(hypertrophic scar) 및 사구체 경화증과 같이 다양한 조직의 섬유증에서 발현이 증가되는 것으로 보고되었다. 문헌에 따르면 HSP47 단백질을 저해하면 콜라겐 분비를 일으키는 세포에서 콜라겐 분비가 억제되는 것으로 보고되었다. 또한, HSP47 단백질의 억제는 콜라겐을 생생하는 세포의 세포사멸을 유도한다고 보고되었다(Ito S et. al., 2017). 이러한 결과들을 통해 HSP47 단백질의 저해가 섬유화 저해 치료의 효과적이고 특이적인 치료 타겟임을 알 수 있다.
섬유화 또는 섬유증(fibrosis)은 다양한 조직의 구조 및 기능을 변화시키는 손상 또는 염증에 따른 콜라겐의 비정상적인 축적을 의미한다. 섬유증의 발생 위치에 무관하게, 섬유증의 대부분의 병인학은 정상 조직을 대체하는 콜라겐의 과도한 축적을 포함한다. 간, 폐 또는 피부에서의 진행성 섬유화는 현재까지 특이적 치료제가 없는 미충족 의료 수요가 높은 질환이다.
HSP47의 기능은 콜라겐 생성에만 국한되는 것이 아니라 암세포인 방광암 세포에서 염증매개 단백질 중 하나인 MCP-1(Monocyte chemoattractant protein-1) 발현을 촉진시켜 염증과 신생혈관을 촉진하는 것으로 보고되었다(Ma Wenlong et. al.,2021).
HSP47은 또한 암세포에서도 발현되는 것으로 보고되었으며, HSP47의 발현량 증가는 콜라겐 발현 유무와 상관없이 많은 암세포의 전이를 용이하게 하여 사망률을 높인다는 것이 보고되어 있다. 유전학적인 방법으로 HSP47 발현을 억제하였을 때 암 진행을 억제한다는 것도 보고되었다(Parveen A et. al., 2020).
[선행기술문헌]
[특허문헌]
유럽특허공개 EP 2165705 A1 (2010.03.24)
중국특허등록 CN 102718735 B (2014.04.23)
[비특허문헌]
Benzofurans. XXXI. Relation of structure to uricosuric activity of certain p-hydroxybenzoylbenzofurans in the human By: Delbarre, Florian; Deltour, Guy; Rose, Alain; Olivier, J. L.; Binon, Fernand Chimica Therapeutica (1968), 3(6), 470-4 | Language: French, Database: CAplus.
Ito S et al., A small-molecule compound inhibits a collagen-specific molecular chaperone and could represent a potential remedy for fibrosis. (2017) JBC.
Thomson CA et al., Identification of Small Molecule Chemical Inhibitors of the Collagen-Specific Chaperone Hsp47. (2005) J. Med. Chem.
Ma Wenlong et. al., HSP47 contributes to angiogenesis by induction of CCL2 in bladder cancer Cell Signal. 2021 85:110044.
Parveen A et al., Mutational hotspots of HSP47 and its potential role in cancer and bone-disorders. Genomics. 2020 Jan;112(1):552-566.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 HSP47과 콜라겐의 과도한 축적 사이에는 밀접한 관계가 있음을 인식하고, HSP47 단백질을 억제함으로써 섬유증 및 암 등과 같은 질환에 대한 치료 효능을 갖는 HSP47 저해 물질을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결과제는 상기 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한, HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결과제는 상기 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 해결 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000001
상기 식에서,
R1 및 R2는 할로겐이고,
R3는 수소 또는 C1-C3 알킬이고,
Ra, Rb 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고,
Rc는 수소, C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 HSP47 관련 질환의 예방 또는 치료 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 하기 화학식 I-1의 화합물로부터 친핵치환반응에 의해 하기 화학식 I-2의 화합물을 제조하는 단계; 상기 얻어진 화학식 I-2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 제조하는 단계; 상기 얻어진 화학식 I-3의 화합물을, 4-아니조일 클로라이드와 반응시켜 하기화학식 I-4의 화합물을 제조하는 단계; 상기 얻어진 화학식 I-4의 화합물의 메톡시의 메틸을 제거하여 히드록시 치환기를 갖는 하기 화학식 I-5의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 얻어진 화학식 I-5의 화합물로부터 하기 화학식 I의 화합물을 얻는단계를 포함하는, 하기화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의약학적으로 허용가능한 염의제조방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000002
<화학식 I-1>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000003
<화학식 I-2>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000004
<화학식 I-3>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000005
<화학식 I-4>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000006
<화학식 I-5>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000007
상기 화학식 I, 화학식 I-1, 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4 및 화학식 I-5에서, R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명에 의해, 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물이 간, 폐, 신장 및 피부조직 등에서 콜라겐 축적을 억제하고 병증상태에서 콜라겐을 과다하게 생성하는 세포를 사멸하는 등의 HSP47 억제 효과를 나타냄으로써, 섬유증 및 암의 예방 또는 치료 등의 HSP47 억제 용도로 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물은 의약 및 약학 분야에서 섬유증 및 암의 예방 또는 치료 등의 HSP47 억제 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 시험물질(화합물 9)의 KEL FIB 피부 섬유아세포 섬유화 억제 결과이다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000008
상기 식에서,
R1 및 R2는 할로겐이고,
R3는 수소 또는 C1-C3 알킬이고,
Ra, Rb 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고,
Rc는 수소, C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이다.
일 구현예에서, 상기 R1 및 R2는 브로모 또는 요오드일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R3는 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Ra는 수소, 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Rb는 수소, 메틸, 에틸 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Rc는 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Rd는 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물의 바람직한 예시로서 구체적인 예는 다음과 같다:
(4-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,6-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(7-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(7-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-플루오로벤조퓨란-3-일)메타논,
(2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(5-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(2-에틸-6-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(6-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(6-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(7-클로로-2-에틸벤보퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(7-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
벤조퓨란-3-일(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(6-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
(6-클로로-2-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,5-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,7-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히디록시페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-4-메틸벤조퓨란-3-일)메타논,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-4-플루오로벤조퓨란-3-일)메타논.
본 명세서를 통하여 화학식 I의 화합물을 정의함에 있어서는 달리 언급하지 않는 한 다음의 정의가 적용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소로서, C1-C10 알킬이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소/플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 할로겐(예를 들어, 모노-할로알킬, 디-할로알킬 및 트리-할로알킬)에 의해 하나 이상의 수소 원자가 대체된 알킬 기를 지칭한다. 상기 기는, 비제한적으로 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로이소부틸을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질 대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변 이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염의 형태를 의미한다. 상기 약학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 제조방법을 제공하며, 하기 단계들을 포함한다.
(1) 하기 화학식 I-1의 화합물로부터 친핵치환반응에 의해 하기 화학식 I-2의 화합물을 제조하는 단계
본 단계는 하기 화학식 I-1의 화합물을 탄산칼륨 존재하에서 클로로아세톤과 반응하여 벤조퓨란고리 화합물을 합성하는 반응이다. 이 때 사용되는 용매는 친핵치환반응(nucloeophilic substitution)에 통상적으로 사용되는 용매, 예를 들어, 아세톤, 테트라히드로퓨란, N, N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있으며, 적절한 온도 (예를 들어 70 ℃)에서 적절한 반응시간 (예를 들어, 6시간 정도) 동안 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 얻을 수 있다.
(2) 상기 얻어진 화학식 I-2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 제조하는 단계
본 단계는 상기 얻어진 화학식 I-2의 화합물의 케톤을 히드라진과 수산화칼륨을 이용하여 환원하는 반응이다. 상기 얻어진 화학식 I-2의 화합물을 디에틸렌글리콜에 녹이고, 히드라진을 가한 후 고온에서 (예를 들어 150 ℃ 정도) 수산화칼륨을 천천히 가하고 적절한 반응시간 (예를 들어, 1시간 정도) 동안 반응시켜 화학식 I-3의 화합물을 얻을 수 있다.
(3) 상기 얻어진 화학식 I-3의 화합물을, 4-아니조일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 제조하는 단계
본 단계는, 상기 얻어진 화학식 I-3의 벤조퓨란 화합물을 4-아니조일 클로아이드 (4-메톡시벤조일 클로라이드)와 루이스산(Lewis acid)인 4염화주석(SnCl4)과 반응시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 얻는 프리델크라프츠 아실레이션 반응이다. 이 때 사용하는 용매는 프리델크라프츠 아실레이션반응에 통상적으로 사용되는 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 이황화탄소를 사용할 수 있다.
(4) 상기 얻어진 화학식 I-4의 화합물의 메톡시의 메틸을 제거하여 히드록시 치환기를 갖는 하기 화학식 I-5의 화합물을 제조하는 단계
본 단계는, 1) 소듐 에탄티올레이트를 사용하여 진행하는 탈메틸반응 일 수 있고, 또는 2) 탈메틸반응을 보론 트리브로마이드를 이용하여 진행할 수 있다. 1)의 소듐 에탄티올레이트를 이용하는 반응은, 주로 N, N-디메틸포름아미드 용매에서 진행할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 두번째 방법인 2)의 보론 트리브로마이드를 이용하는 탈메틸반응은, 주로 디클로로메탄 용매에서 진행할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
(5) 상기 얻어진 화학식 I-5의 화합물로부터 하기 화학식 I의 화합물을 얻는 단계
본 단계는, 상기 얻어진 화학식 I-5의 화합물에 두 개의 브로모 그룹 또는 요오드 그룹을 도입하는 반응이다. 1) 브로모 그룹을 도입하는 반응은 하기 화학식 I-5의 화합물에, 브롬 또는 N-브로모숙신이미드를 가하여 진행된다. 이 때 사용되는 용매는 브롬화 반응에 통상적으로 사용되는 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 아세톤을 사용하여 진행한다. 2) 요오드 그룹을 도입하는 반응은 하기 화학식 I-5의 화합물을, 요오드 그리고 질산은과 반응시켜 얻을 수 있다. 이 때 사용되는 용매는 에탄올 등의 알콜 용매가 주로 사용될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
<화학식 I>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000009
<화학식 I-1>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000010
<화학식 I-2>
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<화학식 I-3>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000012
<화학식 I-4>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000013
<화학식 I-5>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000014
상기 화학식 I, 화학식 I-1, 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4 및 화학식 I-5에서, R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조방법으로 실시예의 반응식 1 내지 반응식 24를 예시하였으며, 이러한 반응식 1 내지 반응식 24의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니다. 반응식 1 내지 반응식 24의 제조방법은 예시일 뿐이며, 특정 치환체에 따라 통상의 기술자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 HSP47 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 치료 용량으로 투여함을 포함하는, HSP47 억제 목적의 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 HSP47 억제 목적으로 사용하는 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 상기 HSP47 억제용은 HSP47를 억제함으로써 달성될 수 있는 섬유증의 예방 또는 치료용일 수 있다. 이 경우, 상기 섬유증은 간경화, 폐섬유화, 켈로이드(keloid), 과증식성 흉터(hypertrophic scar) 및 신장섬유화(사구체 경화증)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 HSP47 억제용은 HSP47를 억제함으로써 달성될 수 있는 암의 예방 또는 치료용일 수 있다. 이 경우, 상기 암은 유방암, 대장암 및 암-관련 섬유화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 HSP47 억제용은 HSP47를 억제함으로써 달성될 수 있는 염증 유발 물질 분비의 억제를 통한 염증성 질환의 치료용일 수 있다. 이 경우, 상기 염증질환은 MCP-1의 증가와 관련된 자가염증 질환과 자가면역 질환일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 염증성 질환은 간암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 신경염증성 질환, 동맥경화증, 장기이식, 피부염, 아토피 피부염, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 췌장염, 위염, 건선, 신병증, 신경염증성 질환, 중증 근무력증, 크론병, 염증성 장질환, 대장염, 통풍, 강직성 척추염, 루프스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 및 다발성경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 화합물들의 HSP47 활성 억제 여부에 대하여 평가한 결과, HSP47에 대한 EC50 15.89 ~ 104.5 μM을 나타내거나, 화합물 농도 100 μM에서 HSP47 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 조직 세포에서의 섬유화 억제 여부와 관련하여, 상기 화합물들은 폐 상피세포 및 간 성상세포의 섬유화 억제 활성을 나타내었고, 피부 섬유아세포의 섬유화를 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 간 섬유화 유도 동물모델에서 섬유화에 따른 질환 증상과 관련하여, 상기 화합물들은 간 섬유화의 바이오마커인 혈중 히알루론산 수치를 감소시켰으며, 간 조직 내 4-하이드록시프롤린의 함량을 감소시켜 섬유화에 따른 콜라겐 침착을 감소시키는 것으로 확인되었다. 또한, 상기 화합물들은 조직염색학적으로 간 조직의 섬유화를 억제하여 간 섬유화 면적을 유의성 있게 감소시키는 것으로 나타났다.
본 발명의 상기 화합물들의 MCP-1 분비 억제 여부에 대하여 평가한 결과, MCP-1에 대한 EC50 1.374 ~ 17.14 μM을 나타내었다. 조직 세포에서의 MCP-1 분비 억제 여부와 관련하여, 상기 화합물들은 간 성상세포의 MCP-1 분비를 억제하는 것으로 나타났다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 함유되는 화학식 I의 화합물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 관련 분야의 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 I의 화합물은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 1000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 I의 화합물을 0.001 내지 90 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 피부, 피하, 근육, 정맥내, 복강내, 직장내, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사, 국소적 투여에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 함유되는 유효성분의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 유효성분 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르며, 환자에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들면, 상기 유효성분은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.001 내지 90 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. (4-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논[(4-chloro-2-ethylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone]
<반응식 1>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000015
Step A: 2-히드록시-4-클로로벤즈알데히드 (2 g)와 칼륨카보네이트 (1.5 당량), 그리고 무수 아세톤 (20 mL)을 포함하는 반응플라스크에, 1.2 당량의 클로로아세톤을 10분 동안 적가한 후, 반응용액을 3시간동안 환류교반하였다. 반응완결 후, 고체를 여과하여 제거한 후 여과된 액체를 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고, 농축한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 2-아세틸벤조퓨란(1-1) (1.99 g, 78% 수율)을 얻었다.
Step B: 화합물 1-1 (1.99 g, 0.011 mol)에 6 당량의 80% 히드라진(일수화물)과 디에틸렌글리콜(48 mL)을 가하고, 150 ℃에서 30 min분간 교반한 후, 3 당량의 칼륨히드록사이드를 10분동안 천천히 적가하였다. 반응용액을 3시간 동안 환류교반한 후 상온으로 냉각후, 물(100 mL)로 희석한 후, 에틸아세테이트(120 mL x 3)로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을소금물 (100 mL)로 씻은후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고, 여과액을 농축한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물(1-2, 1.3 g, 72%)을 얻었다.
Step C: 화합물 1-2 (1.3 g, 0.0081 mol)을 무수 CS2 (20 vol)에 녹이고 0 ℃로 냉각한 후, 4-메톡시벤조일 클로라이드(1.5 당량)를 가하고 5분 동안 교반하였다. 이 반응용액에 tin (IV) 클로라이드(chloride, 1.5 당량)을 10분동안 천천히 적가 후 0 ℃에서2시간 동안 교반후, 상온에서 22시간동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 물(200 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(90 mL × 2)로 추출하였다. 추출된 유기층을 1N 염산용액 (50 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (50 mL), 그리고 소금물 (50 mL)을 이용하여 순차적으로 씻은후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (1-3, 1.98 g, 83 %)을 얻었다.
Step D: 화합물 1-3 (1.98 g, 0.0067 mol)을 N, N-디메틸포름아미드 (20 mL)에 녹인 후, 2.5 당량의 소듐에탄시올레이트 (NaSEt)를 상온에서 가한후, 반응용액을 100 ℃ 에서 2시간 동안교반하였다. 반응완결 후, 염화암모늄 수용액 (100 mL)를 천천히 가하여 희석한 후, 디클로로메탄 (100 mL x 2)로 추출한 후, 추출액을 소금물 (80 mL)로 씻은 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 여과한 후, 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 (1-4, 1.68 g, 89 %)을 얻었다.
Step E: 화합물 1-4(100 mg, 0.35 mmol)을 빙초산 (6 mL)와 물 (2 mL)에 녹인 후, 빙초산 (1.5 mL)와 물(0.5 mL)로 희석한 2.2 당량의 브롬을 15 분간 적가한 후, 반응액을 20 시간동안 상온에서 교반하였다. 반응 완결 후, 반응액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 (1, 86 mg, 55% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.90 (s, 3H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 -7.26 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): Exact mass calculated [M+H]+: 456.88 ; found: 456.9.
실시예 2. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)메타논[(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-5-methylbenzofuran-3-yl)methanone]
<반응식 2>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000016
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 2를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.80 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 6.99 (m, 2H), 2.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.26 -1.09 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): Exact mass calculated [M+H]+: 436.93; found: 437.1.
실시예 3. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,6-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2,6-diethylbenzofuran-3-yl)methanone]
<반응식 3>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000017
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 3을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.88 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 6H).
실시예 4. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-7-methylbenzofuran-3-yl)methanone]
<반응식 4>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000018
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 4를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.97 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 -7.05 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 5. (7-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 [(7-chloro-2-ethylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) methanone]
<반응식 5>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000019
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 5를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.92 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 6. (7-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 [(7-bromo-2-ethylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone]
<반응식 6>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000020
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 6을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.90 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 7. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-플루오로벤조퓨란-3-일)메타논[(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-7-fluorobenzofuran-3-yl) methanone]
<반응식 7>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000021
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 7을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.93 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 7.0, 6.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 8. (2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 [(2-ethyl-5-methylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone]
<반응식 8>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000022
Step A - Step D: 실시예 1의 A-D단계와 유사한 방법으로 화합물 8-4를 얻었다.
Step E: 화합물 8-4 (100 mg, 0.35 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 질산은 (2.5 당량)을 가한 후, 요오드 (2.5 당량)을 가하고 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응완결 후, 고체를 여과한 후 여과약을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (8, 121 mg, 64% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.07 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz ,3H).
실시예 9. (5-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 [(5-bromo-2-ethylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone]
<반응식 9>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000023
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 9를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.15 (s, 2H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 2.83 (dt, J= 7.7, 6.6 Hz, 2H), 1.34 (td, J = 7.5, 1.9 Hz, 3H).
실시예 10. (2-에틸-6-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 [(2-ethyl-6-methylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone]
<반응식 10>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000024
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 10을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ.
Exact mass calculated [M+H]+ : 532.9 ; found: 532.9.
실시예 11. (6-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논[(6-bromo-2-ethylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone]
<반응식 11>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000025
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 11을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.07 (s, 2H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 12. (6-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논[(6-chloro-2-ethylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) methanone]
<반응식 12>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000026
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 12를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.15 (s, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 13. (2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 [(2-ethyl-7-methylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methanone]
<반응식 13>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000027
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 13을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.17 (s, 2H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m,2H), 6.16 (s, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 14. (7-클로로-2-에틸벤보퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 [(7-chloro-2-ethylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) methanone]
<반응식 14>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000028
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 14를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.15 (s, 2H), 7.77 - 6.99 (m, 3H), 3.21 - 2.69 (m, 2H), 0.85 (d, J = 10.1 Hz, 3H).
실시예 15. (7-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논 [(7-bromo-2-ethylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) methanone]
<반응식 15>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000029
Step A - Step E: 실시예 8의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 15를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.15 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 3.15 - 2.79 (m, 2H), 1.60 (m, 3H).
실시예 16. 벤조퓨란-3-일(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 [benzofuran-3-yl(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone]
<반응식 16>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000030
Step C - Step E: 실시예 8의 C-E단계와 유사한 방법으로 화합물 16을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.12 (s, 2H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H).
실시예 17. (6-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 [(6-bromo-2-methylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) methanone]
<반응식 17>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000031
Step F: 4-브로모살리실알데히드 (5 g, 32 mmol)를 무수 아세토니트릴 (50 mL)에 녹인 후, 1.5 당량의 탄산칼륨을 (1.5 당량) 가한 후, 1.5 당량의 메틸 2-브로모프로피온산을 10분 동안 적가하였다. 반응용액을 상온에서 6 시간 교반 후 생성된 고체를 여과하고, 여과액을 농축한 후, 리튬 하이드록사이드 수용액 (1N, 30 mL)과 테트라히드로퓨란 (30 mL)를 가하고 5 시간 동안 환류교반하였다. 반응완결 후, 1N 염산 수용액으로 중화하고 에틸 아세테이트 (3 × 150 mL)로 추출하였다. 추출액을 물 (100 mL)로 씻은 후, 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과액을 농축하여 화합물 (17-1, 3.50 g, 48 % 수율)을 얻었다.
Step G: 화합물 17-1 (3.5 g, 15.3 mmol)에 아세트산나트륨 (5 당량), 무수초산 (40 mLl), 그리고 빙초산 (20 mL)를 가하고 150 ℃에서 6 시간 교반하였다. 반응완결 후, 상온으로 냉각하고 물 (150 mL)로 희석한 후, 에틸 아세테이트(3 × 120 mL)로 추출하였다. 추출액을 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL), 소금물 (100 mL)로 순차적으로 씻은 후, 유기층을 무수황산으로 건조하여 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (17-2, 1.77 g, 55 % 수율)을 얻었다.
Step H: 화합물 17-2 (1.77 g, 8.44 mol)를 무수 1,4-디옥산 (18 mL)에 녹인 후, 4 M 염산 1,4-디옥산 용액(5 당량)을 가하고 16 시간 환류교반하였다. 반응완결 후, 반응액을 물 200 mL에 천천히 가한 후, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 추축액을 탄산수소나트륨 수용액 (150 mL)로 씻고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (17-3, 1.16 g, 82 % 수율)을 얻었다.
Step I: 화합물 17-3 (1.16 g, 6.9 mmol)을 메탄올(18 mL)에 녹이고 0 ℃로 냉각한 후, 소듐보로하이드라이드 (3 당량)을 15분 동안 천천히 적가하였다. 반응용액을 상온에서 2시간 교반 후, 찬 물 (20 mL)를 가한 후, 디클로로메탄 (100 mL × 2)으로 추출하였다. 추출액을 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 순차적으로 씻고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 17-4 (0.918 g)을 얻었다.
Step J: 화합물 17-4(0.918 g)를 1,4-디옥산 (10 mL)에 녹인 후, 염산 1,4-디옥산 용액(5 당량)을 가하고 6시간 동안 환류교반하였다. 반응완결 후, 상온으로 냉각하고, 물 (30 mL)를 가하여 희석한 후 에틸 아세테이트 (3 × 120 mL)로 추출하였다. 추출액을 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)로 씻고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (17-5, 0.641 g, 61% 2단계 총 수율)을 얻었다.
Step K: 화합물 17-5 (0.641 g, 4.2 mmol)를 무수 CS2 (10 mL)에 녹인 후 0 ℃로 냉각한 후, 4-메톡시벤조일 클로라이드 (1.5 당량)을 가하고, tin (IV) chloride (1.5 당량)을 5분동안 적가하였다. 반응용액을 24 시간 동안 상온에서 교반 후, 찬물 (200 mL)로 희석한 후, 생기는 고체를 여과하고, 물층을 디클로로메탄 (90 mL × 2)로 추출하였다. 추출액을 1몰 염산수용액 (20 mL), 1몰 수산화나트륨 수용액 (20 mL), 소금물 (30 mL)로 순차적으로 씨고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (17-6, 0.986 g, 78% 수율)을 얻었다.
Step L: 화합물 17-6 (0.986 g, 3.2 mmol)을 무수 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고 -78 ℃로 냉각한 후, 보론트리브로마이드 (1몰 디클로로메탄 용액, 5 당량)을 가하였다. 반응용액을 상온에서 20 시간 교반 후, 찬물 (10 mL)을 천천히 가하고, 디클로로메탄 (30 mL × 2)으로 추출하였다. 추출액을 물 (30 mL), 소금물 (30 mL)로 순차적으로 씻고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과액을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 (17-7, 0.856 g, 91% 수율)을 얻었다.
Step M: 화합물 17-7을 이용하여 실시예 25의 E단계와 유사한 방법으로 목적 화합물 17을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
실시예 18. (5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논 [(5-bromo-2-methylbenzofuran-3-yl)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) methanone]
<반응식 18>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000032
Step F - Step M: 실시예 17의 F-M 단계와 유사한 방법으로 화합물 18을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.90 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 6.8, 5.4 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
실시예 19. (6-클로로-2-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논[(6-chloro-2-methylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) methanone]
<반응식 19>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000033
Step F - Step L: 실시예 17의 F-L단계와 유사한 방법으로 화합물 19-7을 얻었다.
Step M: 화합물 19-7을 사용하여 실시예 8의 E단계와 유사한 방법으로 화합물 19를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.07 (s, 2H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
실시예 20. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,5-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2,5-diethylbenzofuran-3-yl)methanone]
<반응식 20>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000034
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 20을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.41 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.70 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.76 (dq, J = 20.2, 7.5 Hz, 4H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 21. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,7-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2,7-diethylbenzofuran-3-yl)methanone]
<반응식 21>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000035
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 21을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.39 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (td, J = 7.5, 5.9 Hz, 6H).
실시예 22. (3,5-디브로모-4-히디록시페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-6-(trifluoromethyl) benzofuran-3-yl)methanone]
<반응식 22>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000036
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 22를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 23. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-4-메틸벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-4-methylbenzofuran-3-yl) methanone]
<반응식 23>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000037
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 23을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 24. (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-4-플루오로벤조퓨란-3-일)메타논 [(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-4-fluorobenzofuran-3-yl) methanone]
<반응식 24>
Figure PCTKR2022015097-appb-img-000038
Step A - Step E: 실시예 1의 A-E단계와 유사한 방법으로 화합물 24를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
<실험예>
1. 시험물질 평가
(1) HSP47 활성 평가
산성 용액에 녹인 콜라겐(collagen solution, UK) 20 μl에 PBS(phosphate-buffered saline, pH 7.4) 용액 180 μl를 첨가하여 피브릴(fibril)을 형성시켜, 이를 340 nm 파장에서 측정하였다. HSP47 단백질 (GenScript US)을 9.45 μg/ml 농도로 첨가하여 피브릴 형성을 억제하는 정도로서 HSP47 활성을 평가하였다. 시험 물질을 100μM ~ 1 μM 농도로 포함시켜 HSP47 저해 정도를 백분율 또는 EC50으로 표시하였다.
(2) 시리우스 레드 분석(Sirius red assay)
인체 간 성상세포(Liver stellate LX-2, Elabscience, CH), 폐 상피세포 (A549) 또는 피부 KEL FIB(ATCC, US) 세포를 24-well 조직 배양 플레이트에 18시간 배양한 후, TGF-beta 10 ng/ml 처리 후에 시험 화합물과 함께 24시간 배양하였다. 세포를 PBS를 사용하여 세척 후 Bouin's 용액으로 고정한 후 증류를 이용하여 2번 세척하였다. 고정된 세포를 2시간 동안 시리우스 레드(Sirius red)로 염색한 후, 세포 형태 변화를 관찰한 다음, HCl 0.01 N 용액으로 세척하고 NaOH 0.1 N 용액으로 콜라겐과 결합된 시리우스 레드(Sirius red)를 추출한 후 570 nm 파장에서 정량하였다. 각 화합물의 콜라겐 생성 억제 효능을 백분율 또는 EC50으로 표시하였다.
(3) MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) 분비억제
간 성상세포주인 LX-2 세포를 24-well 조직 배양 플레이트에 18시간 배양한 후, TGF-beta 10 ng/ml 처리 후에 시험물질 30 ~ 1 μM과 함께 24시간 배양하였다. 세포 배양액에 분비된 MCP-1 단백질을 ELISA 시약 (RnD, USA)을 사용하여 정량하였다. 각 시험물질 처리로 인한 MCP-1 정량값을 prism software (Graphpad, ver 9.4 USA)를 사용하여 EC50값을 구하였다.
(4) 통계학적 분석
본 실험의 결과에 대하여 자료의 정규성을 가정하고, 모수적인 다중비교 (parametric multiple comparison procedures) 또는 비모수적인 다중비교 (non-parametric multiple comparison procedures)를 이용하여 분석한다.
모수적 일원분산분석 (One-way ANOVA) 결과가 유의하였을 경우, Dunnett’s multiple comparison test를 이용하여 사후검정을 실시하고, 비모수적 Kruskal-Wallis’H-test 분석 결과가 유의하였을 경우, Dunn’s multiple comparison test를 이용하여 사후검정을 실시한다.
통계학적 분석은 Prism (GraphPad Software Inc., USA)을 이용하여 실시하며, p값이 0.05 미만일 경우, 통계학적으로 유의한 것으로 판정한다.
2. 결과
(1) HSP47 단백질 기능 저해 결과
하기 표 1에 HSP47 단백질 기능 저해 결과를 기재하였다.
Example HSP47 저해활성 EC 50 ,μM % inhibition at 100μM
1 - 23.31
2 40.75 -
3 - 26.28
4 73.04 -
5 37.76 -
6 80.82 -
7 - 18.15
8 37.1 -
9 - 52.38
10 - 41.77
11 - 69.24
12 73.14 -
13 49.14 -
14 15.89 -
15 48.26 -
16 31.4 -
17 - 19.5
18 - 75.2
19 - 68.19
20 49.23 -
21 5.524 -
22 32.09 -
23 71 -
24 104.5 -
(2) LX-2 간 성상세포 섬유화 억제 결과
하기 표 2에 간 성상세포 섬유화 억제 결과를 기재하였다.
Example LX-2 cell EC 50 μM % inhibition at 10μM
1 2.998 -
2 - 65.10
3 1.374 -
4 5.552 -
5 4.727 -
6 17.14 -
7 10.88 -
8 - 67.9
9 - 111.12
10 - 127.72
11 - 78.30
12 8.151 -
14 - 90.62
17 3.699 -
18 4.667 -
19 - 72.6
20 4.018 -
21 3.067 -
22 2.805 -
23 3.393 -
24 3.595 -
(3) A549 폐 상피세포 섬유화 억제 결과
하기 표 3에 폐 상피세포 섬유화 억제 결과를 기재하였다.
Example % inhibition at 30μM % inhibition at 10μM
13 72.46 65.16%
15 96.25 　-
16 　- 64.315
(4) KEL FIB 피부 섬유아세포 섬유화 억제결과
하기 표 4에 피부 섬유아세포 섬유화 억제 결과를 기재하였다.
Example KEL FIB cell EC 50 μM
9 3.281
(5) LX-2 성상세포 MCP-1 분비 억제 결과
하기 표 5에 LX-2 간 성상세포에서 시험물질 처치에 의한 MCP-1 분비 억제결과를 나타내었다.
Example LX-2 cell EC 50 μM
1 4.61
3 2.211
4 8.687
5 3.557
6 10.16
7 2.85
17 3.733
18 3.008
20 2.102
21 2.801
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure PCTKR2022015097-appb-img-000039
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 할로겐이고,
    R3는 수소 또는 C1-C3 알킬이고,
    Ra, Rb 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고,
    Rc는 수소, C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2가 브로모 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R3가 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 Ra가 수소, 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 Rb가 수소, 메틸, 에틸 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 Rc가 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 Rd가 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물이
    (4-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)메타논,
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,6-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논,
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)메타논,
    (7-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
    (7-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-플루오로벤조퓨란-3-일)메타논,
    (2-에틸-5-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
    (5-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
    (2-에틸-6-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
    (6-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
    (6-클로로-2-에틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
    (2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
    (7-클로로-2-에틸벤보퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
    (7-브로모-2-에틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
    벤조퓨란-3-일(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
    (6-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
    (5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논,
    (6-클로로-2-메틸벤조퓨란-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오드페닐)메타논,
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,5-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논,
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,7-디에틸벤조퓨란-3-일)메타논,
    (3,5-디브로모-4-히디록시페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-3-일)메타논,
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-4-메틸벤조퓨란-3-일)메타논,
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-4-플루오로벤조퓨란-3-일)메타논,
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 HSP47 억제용이 섬유증의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서. 상기 섬유증이 간경화, 폐섬유화, 켈로이드(keloid), 과증식성 흉터(hypertrophic scar) 및 신장섬유화(사구체 경화증)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인 것을 특징으로 하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 HSP47 억제용이 암의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 암이 유방암, 대장암 및 암-관련 섬유화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인 것을 특징으로 하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 상기 HSP47 억제용이 염증성 질환의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 염증성 질환이 간암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 신경염증성 질환, 동맥경화증, 장기이식, 피부염, 아토피 피부염, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 췌장염, 위염, 건선, 신병증, 신경염증성 질환, 중증 근무력증, 크론병, 염증성 장질환, 대장염, 통풍, 강직성 척추염, 루프스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 및 다발성경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인 것을 특징으로 하는 HSP47 억제용 약학 조성물.
  16. 하기 화학식 I-1의 화합물로부터 친핵치환반응에 의해 하기 화학식 I-2의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 얻어진 화학식 I-2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 얻어진 화학식 I-3의 화합물을 4-아니조일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 얻어진 화학식 I-4의 화합물의 메톡시의 메틸을 제거하여 히드록시 치환기를 갖는 하기 화학식 I-5의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 얻어진 화학식 I-5의 화합물로부터 하기 화학식 I의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I로 표시되는 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    <화학식 I>
    Figure PCTKR2022015097-appb-img-000040
    <화학식 I-1>
    Figure PCTKR2022015097-appb-img-000041
    <화학식 I-2>
    Figure PCTKR2022015097-appb-img-000042
    <화학식 I-3>
    Figure PCTKR2022015097-appb-img-000043
    <화학식 I-4>
    Figure PCTKR2022015097-appb-img-000044
    <화학식 I-5>
    Figure PCTKR2022015097-appb-img-000045
    상기 화학식 I, 화학식 I-1, 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4 및 화학식 I-5에서, R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc 및 Rd은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
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