CN102718735A - 2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃类化合物、组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及具有促尿酸排泄活性的如通式Ⅰ的2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃类化合物、互变异构体、可药用的溶剂化物以及含有这些化合物的可药用的组合物及其制备方法。本发明还涉及这些化合物及组合物在制备治疗和（或）预防高尿酸血症及痛风病药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及具有促尿酸排泄活性的2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃类化合物、组合物及其制备方法，本发明还涉及2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃类化合物、衍生物、类似物、互变异构体、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物及其制备方法，以及这些化合物在药物中的用途。
背景技术
痛风（Gout）是由于长期高尿酸血症（Hyperuricemia）导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。正常男性血尿酸为150-380 μmol/L，女性更年期以前为100-300 μmol/L，更年期后其值接近男性。37℃时血清尿酸的饱和浓度约为416 μmol/L，高于此值即为高尿酸血症。高尿酸血症是痛风病的生化基础。
痛风在普通人群中的发病率为1%-2%，发达国家的发病率较高，英国和德国的发病率达到1.4%。我国在1980年时还是痛风病很少见的国家，近年来随着人民生活水平的提高，饮食结构的改变，痛风的发病率逐年增加，到2008年我国痛风患病率在一般人群达1.1%（The Journal of Foot and Ankle Surgery 48 (1): 70-73.）。
在高尿酸血症和痛风的治疗中，促尿酸排泄药占有非常重要的地位，该类药物的作用机理主要是抑制尿酸盐在近曲小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄而降低血中尿酸浓度，促进尿酸盐溶解。主要包括丙磺舒（Probenecid）、磺吡酮（Sulfinpyrazone）、洛沙坦（Losartan）和苯溴马隆（Benzbromarone）等。
苯溴马隆（Benzbromarone），化学名：2-乙基-3-（4-羟基-3，5-二溴）苯甲酰基苯并呋喃，是上世纪60年代由法国Labaz公司开发的尿酸排泄促进剂。1971年在德国上市。曾被认为是最有潜力的促尿酸排泄剂，但由于具有潜在的肝毒性而被欧洲一些国家限制使用，国内仍作为促尿酸排泄的主要药物在临床广泛使用。研究表明，苯溴马隆可同时作用于尿酸盐阴离子交换器（URAT1），果糖转运体SLC2A9 (Fructose transporter SLC2A9, GLUT9)和有机阴离子转运体4（OAT4）发挥强大的促尿酸排泄。
文献（Chem. Res. Toxicol 2007,20 (12): 1833-1842）报道，苯溴马隆在体内经氧化代谢，生成两种具有邻苯二醌结构的代谢产物，这是导致苯溴马隆肝毒性的直接原因。
苯溴马隆在人体内被CYP2C9氧化首先生成6-羟基苯溴马隆，接着有两种代谢途径：一种是被CYP2C9连续氧化，首先生成5，6-二羟基苯溴马隆，再进一步氧化生成邻苯二醌样代谢产物（Metabolite 1）；另一种是被CYP2C9氧化生成6，7-二羟基苯溴马隆（或4，6-二羟基苯溴马隆），继续被其他P450s酶氧化，可能生成另一种邻苯二醌样代谢产物（Metabolite 2）。
Metabolite 1和Metabolite 2化学性质均非常活泼，可与蛋白质或多肽的半胱氨酸残基上的巯基进行共轭加成，使蛋白质或多肽的空间结构改变，甚至变性、失活，这是导致苯溴马隆肝毒性的直接原因。
基于上述毒性机制，在苯溴马隆的毒性代谢部位5位、6位或7位引入基团，以干扰CYP2C9和其他P450s酶的氧化代谢，将有可能 发现在保留苯溴马隆促尿酸排泄活性的同时又避免其毒性代谢的新化合物，从而开发出一系列高效低毒的促尿酸排泄剂，用于高尿酸血症和痛风的治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式Ⅰ表示的新化合物，其具有促尿酸排泄活性，可用于制备治疗和（或）预防高尿酸血症和痛风病的药物。
本发明的另一目的在于提供通式Ⅰ表示的新化合物的制备方法。
所述的通式Ⅰ表示的新化合物包括2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃类化合物及其衍生物、互变异构体、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物。
本发明提供的化合物通式如下:
其中：
n为0-2的整数；
各X为H或Br；
R为H、F、Cl、Br、金刚烷基、叔丁基或硝基；
本发明还包括通式Ⅰ化合物的制备方法，可采用如下任一种方法制备获得目标产物：
1）以取代水杨醛为原料，与氯丙酮环合得到取代的2-乙酰基苯并呋喃，经黄鸣龙还原后，再与4-甲氧基苯甲酰氯进行傅-克酰基化反应制得2-乙基-3-（4-甲氧基）苯甲酰基苯并呋喃衍生物，最后经脱甲基反应得到目标产物：取代的2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃。
2）以取代水杨醛为原料，与氯丙酮环合得到取代的2-乙酰基苯并呋喃，经黄鸣龙还原后，再与4-甲氧基苯甲酰氯进行傅-克酰基化反应制得2-乙基-3-（4-甲氧基）苯甲酰基苯并呋喃衍生物，最后经脱甲基、二氯甲烷中单溴代，共5步反应得到目标产物：取代的2-乙基-3-（4-羟基-3-溴）苯甲酰基苯并呋喃。
3）以取代水杨醛为原料，与氯丙酮环合得到取代的2-乙酰基苯并呋喃，经黄鸣龙还原后，再与4-甲氧基苯甲酰氯进行傅-克酰基化反应制得2-乙基-3-（4-甲氧基）苯甲酰基苯并呋喃衍生物，最后经脱甲基、冰乙酸中双溴代，共5步反应得到目标产物：取代的2-乙基-3-（4-羟基-3，5-二溴）苯甲酰基苯并呋喃。
4）以4-硝基苯酚为原料，经氯甲基化得到2-氯甲基-4-硝基苯酚，再经Wittig反应、丙酰氯环合得到2-乙基-5-硝基苯并呋喃，然后与4-甲氧基苯甲酰氯进行傅-克酰基化反应制得2-乙基-3-（4-甲氧基）苯甲酰基-5-硝基苯并呋喃，最后经脱甲基得到目标产物：2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基-5-硝基苯并呋喃；对2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基-5-硝基苯并呋喃分别经单溴代或双溴代反应，得到另外两个目标产物：2-乙基-3-（4-羟基-3-溴）苯甲酰基-5-硝基苯并呋喃和2-乙基-3-（4-羟基-3，5-二溴）苯甲酰基-5-硝基苯并呋喃。
任选形成所获得的式I化合物的药学上可接受的溶剂化物。
作为本发明定义的可药用的溶剂化物可以是水合物，或含有其他结晶溶剂如醇类。
通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的溶剂化物，它们选自如下所列化合物，优选化合物TJ-D-1和TJ-D-5。
6-氟-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-1）
6-氯-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-2）
6-溴-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-3）
5-氟-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-4）
5-氯-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-5）
5-溴-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-6）
2-乙基-5,7-二叔丁基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-7）
2-乙基-5-金刚烷基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-8）
5-硝基-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-9）
6-氟-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-1）
6-氯-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-2）
6-溴-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-3）
5-氟-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-4）
5-氯-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-5）
5-溴-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-6）
2-乙基-5,7-二叔丁基- 3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-7）
2-乙基-5-金刚烷基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-8）
5-硝基-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-9）
6-氟-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-1）
6-氯-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-2）
6-溴-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-3）
5-氟-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-4）
5-氯-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-5）
5-溴-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-6）
2-乙基-5,7-二叔丁基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-7）
2-乙基-5-金刚烷基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-8）
5-硝基-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-9）
本发明的另一个方面包括一种药物组合物，其含有至少一种通式Ⅰ的化合物，以及其衍生物、类似物、互变异构体、多晶型物、可药用的溶剂合物作为活性成分，以及可药用的载体、稀释剂等。
含有本发明化合物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在Remington：the Science and Practice of Pharmacy，19th Ed.，1995中描述。该组合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶、或局部给药形式。它们可以含有适当的固体或液体载体，或在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。该组合物可以含有5-20%、优选0.5-10%重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂等。
典型的组合物含有式Ⅰ的化合物或其溶剂化物，以及可药用的赋型剂，其可以是载体或稀释剂，或被载体稀释，或被包装到载体中，其可以是胶囊、小袋、纸或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其可以用作活性化合物的载体、赋型剂或介质。该活性化合物可以以在容器例如小袋中的颗粒状固体的形式被吸收。一些适合的载体为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、椰揽油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁（magnesium sterate）、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季成四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样地，载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独使用或与蜡混合。制剂中还可以包括润湿剂，乳化剂，混悬剂，防腐剂，甜味剂或增香剂。可以通过本领域己知的方法配制本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。
该药物组合物可以是无菌的，并且如果需要可以与辅剂、乳化剂、缓冲剂和(或)着色剂等混合，只要其不与活性化合物反应。
可以以任何途径给药，只要其有效地将活性药物传送到适当的或所需的活性部位，例如口服，鼻腔，经皮，肺部，或肠胃外给药，例如直肠、贮库、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏，优选通过口服途径给药。
如果固体载体用于口服给药，该制剂可以被压成片剂，或以粉末或小球形式装入胶囊中，或者制成锭剂或糖锭。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液，如水性或非水性液体混悬液或溶液。
对于鼻内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的式Ⅰ化合物，作为气溶胶给药。该载体可以含有添加剂，包括增溶剂如丙二醇，表面活性剂，吸收促进剂如卵磷脂（磷脂酚胆碱）或环糊精，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。
对于肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶剂于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。
具有滑石和(或)碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。优选地，片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和(或)马铃薯淀粉。当可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂或酗剂。
可以通过常规压片技术制备的典型的片剂可以含有：
芯：
活性化合物（游离化合物或其盐） 5.0mg
胶体二氧化硅（KCrOSil） 1.5mg
微＆纤维素（AVicel） 70.0mg
改性纤维素胶（Ac-Di-Sol） 7.5mg
硬脂酸镁 适量（ad．）
包衣层：
HPMC 大约9.0mg
*Mywacett 9－40 T 大约0.9mg
*酚基化单酸甘油酯用作薄膜包衣的增塑剂
本发明中，通式Ⅰ的化合物或其组合物的制备方法简单易行，产物可以作为促尿酸排泄剂，用于治疗和（或）预防高尿酸血症和痛风病。
具体实施方式
通过下面的实施例详细解释本发明，这些实施例只是举例说明，绝不限制本发明的范围。
实施例 1 按照如下流程制备
6-氟-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-1），
6-氟-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-1）和
6-氟-2-乙基-3-（3，5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-1）
1) 4-氟水杨醛（a-1）的制备
于1000 mL三颈瓶中加入3-氟苯酚（33.6 g, 0.3 mol）和干燥乙腈（340 mL），室温搅拌下依次加入无水氯化镁（85.5 g，0.9 mol）和三乙胺（75.8 g, 0.75 mol），室温搅拌30 min，然后加入多聚甲醛（45 g，1.5 mol），氮气保护下升温回流反应5 h，减压蒸除约1/3溶剂，残留物用10%盐酸调pH至3，乙酸乙酯（150 mL×3）萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩至干，得棕红色油状物。经环已烷重结晶，得褐色针状结晶 (18.1 g, 43.1%)，mp: 64.9-66.0℃。
2) 6-氟-2-乙酰基苯并呋喃（b-1）的制备
于500 mL三颈瓶中加入4-氟水杨醛（18.1 g,129 mmol），氢氧化钾（8.0 g,142 mmol）和无水乙醇（145 mL），升温至回流，滴加氯丙酮（15.5 g, 168 mmol），加毕继续反应3 h, TLC监测4-氟水杨醛完全反应，趁热抽滤除去无机盐，滤液减压蒸除1/3溶剂，冷却后析出固体，抽滤，无水乙醇洗涤，50℃真空干燥，得粉色绵状结晶（14.9 g, 64.7%），mp: 94.5-95.3℃。
3) 6-氟-2-乙基苯并呋喃（c-1）的制备
于250 mL茄形瓶中加入6-氟-2-乙酰基苯并呋喃（14.7 g, 82.1 mmol）,80% 水合肼（12.8 mL, 205 mmol）和乙二醇（120 mL），升温回流反应0.5 h，冷却至室温后加氢氧化钾（8.3 g, 148 mmol），再次升温回流反应3 h，TLC监测原料反应完全，冷却，加水稀释，乙酸乙酯（100 mL×4）萃取，水洗两次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩至干，得棕黄色油状物(11.5 g, 84.9%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36 (dd, 1H, J = 8.5 Hz and 5.5 Hz, Ar-H), 7.12 (dd, 1H, J = 9.1 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 6.93 (m, 1H, Ar-H), 6.33 (d, 1H, J = 0.9 Hz, Ar-H), 2.77 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.32 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
4) 6-氟-2-乙基-3-（4-甲氧基）苯甲酰基苯并呋喃(d-1)的制备
于100 mL反应瓶中加入4-甲氧基苯甲酸（12.8 g, 84.1 mmol），氯化亚砜（32 mL）和数滴DMF，40℃下反应3 h，减压浓缩至干，得4-甲氧基苯甲酰氯备用。
于250 mL反应瓶中加入上步制得的4-甲氧基苯甲酰氯，以及2-乙基-6-氟苯并呋喃（11.5 g, 70.1 mmol）和干燥二氯甲烷（90 mL），室温搅拌下滴加无水四氯化锡（40.2 g, 154 mmol），加毕室温反应24 h，TLC检测原料c-1完全反应，倒入水（200 mL）中搅拌淬灭，过滤除去不溶物，分出有机层，水层二氯甲烷（90 mL×2）萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩至干得粗产品，石油醚重结晶，得棕色结晶性粉末(17.9 g, 86.2 %), mp: 83.1-84.4℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (dd, 2H, J = 8.8 and J = 1.8, Ar-H), 7.34 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and J = 5.5 Hz, Ar-H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and J = 2.2 Hz, Ar-H), 6.96 (m, 3H, Ar-H), 3.91 (s, 3H, OCH3), 2.86 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.32 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 6-氟-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-1)的制备
于500 mL反应瓶中加入原料d-1(12.0 g, 40.3 mmol)和干燥二氯甲烷（96 mL），降温至-25℃，滴加1M的三溴化硼二氯甲烷溶液，加毕升至室温，反应24 h，TLC检测原料d-1反应完全，降温至-15℃，加水淬灭，滤除不溶物，分出有机层，水层用二氯甲烷（100 mL×2）萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩至干得粗产品，冰乙酸重结晶，得灰色结晶性粉末（4.7 g, 41.1 %）, mp: 135.0-135.9℃。
MS (ESI): m/z 282.9 [M-H]-; IR (cm-1): 3350.1, 1620.2, 1601.4, 1571.2, 1488.7, 1382.1, 1124.5; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.49 (s, 1H, OH), 7.70 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.63 (dd, 1H, J = 9.1 Hz and 2.3 Hz, Ar-H), 7.39(dd, 1H, J = 8.7 Hz and 5.5 Hz, Ar-H), 7.15 (td, 1H, J = 8.8 Hz and 2.3 Hz, Ar-H), 6.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 2.78(q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 6-氟-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-1)的制备
于100 mL反应瓶中加入TJ-N-1(1.0 g, 3.5 mmol)和二氯甲烷(30 mL)，5-10℃下滴加二氯甲烷(30 mL)稀释的溴素(0.62 g, 3.87 mmol)，加毕反应24 h，饱和亚硫酸氢钠水溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩至干，70%的乙醇重结晶，得类白色粉末 (0.7 g, 54.8 %), mp: 146.4-148.3℃。
MS (ESI): m/z 360.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3342.5, 1624.7, 1592.9, 1563.9, 1488.7, 1369.6, 1228.2, 1121.8; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.38 (s, 1H, OH), 7.93 (d, 1H, J = 2.1 Hz, Ar-H), 7.66 (m, 2H, Ar-H), 7.42 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and 5.6 Hz, Ar-H), 7.15 (m, 2H, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
7) 6-氟-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-1)的制备
于100 mL反应瓶中加入TJ-N-1（2.0 g, 7.0 mmol），无水乙酸钠（0.9 g, 10.6 mmol）和冰乙酸（30 mL），5-10℃下缓慢滴加冰乙酸（30 mL）稀释的溴素（2.5 g, 15.5 mmol），加毕反应2 h，TLC检测TJ-N-1反应完全，滴加水（20 mL）后析出分散性较好的固体，大量水洗，50℃真空干燥，得粗产品，再用70 %乙醇重结晶得类白色针状结晶 (2.3 g, 73.9 %), mp: 121.5-122.5℃。
MS (ESI): m/z 440.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3080.0, 1616.2, 1580.6, 1544.1, 1491.7, 1395.4, 1290.9, 1128.5; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.03 (s, 1H, OH), 7.93 (s, 2H, Ar-H), 7.65 (dd, 1H, J = 6.4 Hz and 4.0 Hz, Ar-H), 7.47 (dd, 1H, J = 6.4 Hz and 3.3 Hz, Ar-H), 7.18 (t, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 2.77 (q, 2H, J = 7.4 Hz, CH2), 1.26 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3)。
实施例 2 按照如下流程制备
6-氯-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-2），
6-氯-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-2）和
6-氯-2-乙基-3-（3，5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-2）
1) 4-氯水杨醛(a-2)的制备
3-氯苯酚为原料，制备方法同（a-1），得棕红色油状物（49 g，64.7%），直接用于下步反应。
2) 6-氯-2-乙酰基苯并呋喃（b-2）的制备
以4-氯水杨醛(a-2)为原料，制备方法同(b-1)，得粉色鳞状结晶(16.7 g, 22.8%), mp: 117.0-117.7℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (m, 2H, Ar-H), 7.47 (s, 1H, Ar-H), 7.29 (dd, 1H, J = 8.5 Hz and J = 1.7 Hz, Ar-H), 2.61 (s, 3H, CH3)。
3) 6-氯-2-乙基苯并呋喃（c-2）的制备
制备方法同(c-1)，得类白色结晶性粉末(13.7 g, 89.4%), mp: 55.9-57.0℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 2H, Ar-H), 7.15 (dd, 1H, J = 8.3 Hz and 1.7 Hz, Ar-H), 6.34 (s, 1H, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.4 Hz, CH2), 1.32 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
4) 6-氯-2-乙基-3-（4-甲氧基）苯甲酰基苯并呋喃(d-2)的制备
制备方法同(d-1)，粗产品经石油醚重结晶，得类白色结晶(20.1 g, 84.2 %), mp: 76.5-77.5℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 2H, J = 8.9, Ar-H), 7.49 (d, 1H, J = 1.8 Hz, Ar-H), 7.31 (d, 1H, J = 8.4, Ar-H), 7.18 (dd, 1H, J = 8.4 HZ and J = 1.8 Hz, Ar-H), 6.96 (d, 2H, J = 8.9, Ar-H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 2.89 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.32 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 6-氯-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-2)的制备
制备方法同(TJ-N-1)，粗产品经冰乙酸重结晶，得类白色鳞状结晶(3.7 g, 32.3 %）, mp: 148.5-149.7℃。
MS (ESI): m/z 298.9 [M-H]-; IR (cm-1): 3191.5, 1614.7, 1574.8, 1470.2, 1388.1, 1274.3, 1167.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.49 (s, 1H, OH), 7.84 (d, 1H, J = 1.6 Hz, Ar-H), 7.69 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.34 (m, 2H, Ar-H), 6.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 2.80 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 6-氯-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-2)的制备
制备方法同(TJ-S-1)，所得粗产品用70%乙醇重结晶得白色粉末(0.7 g, 55.4 %), mp: 145.6-146.9℃。
MS (ESI): m/z 376.8, [M-H]-; IR (cm-1): 3207.0, 1620.9, 1573.1, 1469.7, 1416.0, 1386.4, 1232.4, 1139.1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H, OH), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.86 (d, 1H, J = 1.5 Hz, Ar-H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.4 Hz and 2.1 Hz, Ar-H), 7.36 (m, 2H, Ar-H), 7.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.80 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
7) 6-氯-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-2)的制备
制备方法同(TJ-D-1)，粗产品经无水乙醇重结晶，得白色绵状结晶(1.1 g, 36.0 %), mp: 169.6-170.5℃。
MS (ESI): m/z 456.7 [M-H]-; IR (cm-1): 3335.8, 1638.3, 1584.4, 1550.5, 1469.6, 1314.7, 1261.3, 1140.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.10 (s, 1H, OH), 7.90 (m, 3H, Ar-H), 7.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.34 (dd, 1H, J = 8.4 Hz and 1.5 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.26 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
实施例 3 按照如下流程制备
6-溴-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-3），
6-溴-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-3）和
6-溴-2-乙基-3-（3，5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-3）
1) 6-溴-2-乙酰基苯并呋喃（b-3）的制备
制备方法同(b-1)，得粉色鳞状结晶（11.0 g, 35.6%）, mp: 103.8-104.4℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H, Ar-H), 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.43 (m, 2H, Ar-H), 2.61 (s, 3H, CH3)。
2) 6-溴-2-乙基苯并呋喃（c-3）的制备
制备方法同(c-1)，得类白色结晶性粉末(9.7 g, 93.7%), mp: 59.6-60.8℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H, Ar-H), 7.28 (m, 2H, Ar-H), 6.34 (s, 1H, Ar-H), 2.77 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 1.33 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
3) 6-溴-2-乙基-3-（4-甲氧基）苯甲酰基苯并呋喃(d-3)的制备
制备方法同(d-1)，粗产品重结晶（石油醚：乙酸乙酯=3：2）得浅黄色针状结晶(11.9 g, 76.9 %), mp: 111.8-112.7。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 2H, J = 8.8, Ar-H), 7.65 (d, 1H, J = 1.5 Hz, Ar-H), 7.32 (dd, 1H, J = 8.4 and J = 1.6, Ar-H), 7.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 6.96 (d, 2H, J = 8.8, Ar-H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 2.88 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 1.32 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3)。
4) 6-溴-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-3)的制备
制备方法同(TJ-N-1)，粗产品经无水乙醇重结晶，得白色粉末(3.4 g, 53.0 %), mp: 155.0-156.9℃。
MS (ESI): m/z 342.9 [M-H]-; IR (cm-1): 3197.7, 1614.7, 1574.8, 1465.8, 1387.5, 1273.8, 1167.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.49 (s, 1H, OH), 7.97 (d, 1H, J = 1.4 Hz, Ar-H), 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.44 (dd, 1H, J = 8.4 Hz and J = 1.7 Hz, Ar-H), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 2.80 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 6-溴-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-3)的制备
投料方法同(TJ-S-1)，反应结束后,减压浓缩除去约2/3溶剂，析出白色固体，抽滤，无水乙醇重结晶，真空干燥得白色粉末(0.72 g, 58.6 %), mp: 160.4-162.0℃。
MS (ESI): m/z 422.8, [M-H]-; IR (cm-1): 3336.0, 2922.1, 1638.1, 1582.6, 1550.3, 1465.9, 1313.8, 1261.8, 1140.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H, OH), 7.98 (d, 1H, J = 1.6 Hz, Ar-H), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.5 Hz and 2.1 Hz, Ar-H), 7.48 (m, 1H, Ar-H), 7.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 6-溴-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-3)的制备
投料方法同(TJ-S-1)，反应结束后,减压浓缩除去约2/3溶剂，析出白色固体，抽滤，无水乙醇重结晶，真空干燥得白色粉末(0.72 g, 58.6 %), mp: 160.4-162.0℃。
MS (ESI): m/z 422.8, [M-H]-; IR (cm-1): 3336.0, 2922.1, 1638.1, 1582.6, 1550.3, 1465.9, 1313.8, 1261.8, 1140.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H, OH), 7.98 (d, 1H, J = 1.6 Hz, Ar-H), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.5 Hz and 2.1 Hz, Ar-H), 7.48 (m, 1H, Ar-H), 7.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3).
7) 6-溴-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-3)的制备
制备方法同(TJ-D-1)，粗产品经无水乙醇重结晶，得淡黄色绵状结晶(0.63 g, 43.2 %), mp: 183.1-184.1℃。
MS (ESI): m/z 500.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3338.5, 1637.8, 1582.5, 1550.5, 1466.0, 1314.9, 1261.2, 1140.5; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.05 (s, 1H, OH), 7.99 (d, 1H, J = 1.4 Hz, Ar-H), 7.94 (s, 2H, Ar-H), 7.46 (dd, 1H, J = 8.4 Hz and J = 1.6 Hz, Ar-H), 7.37 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.26 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
实施例 4 按照如下流程制备
5-氟-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-4），
5-氟-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-4）和
5-氟-2-乙基-3-（3，5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-4）
1) 5-氟-2-乙酰基苯并呋喃（b-4）的制备
制备方法同(b-1)，得黄色结晶性粉末（12.1 g, 52.7%）, mp: 82.4-83.6℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (dd, 1H, J = 9.1 Hz and J = 4.1 Hz, Ar-H), 7.47 (d, 1H, J = 0.5 Hz, Ar-H), 7.36 (dd, 1H, J = 8.1 Hz and J = 2.6 Hz, Ar-H), 7.21 (td, 1H, J = 9.1 Hz and J = 2.6 Hz, Ar-H), 2.62 (s, 3H, CH3)。
2) 5-氟-2-乙基苯并呋喃（c-4）的制备
制备方法同(c-1)，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:40)，得淡黄色透明油状物(16.7 g, 67.9%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30（dd, 1H, J = 8.8 Hz and J = 4.2 Hz, Ar-H）, 7.12 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and J = 2.6 Hz, Ar-H), 6.90 (td, 1H, J = 9.1 Hz and J = 2.6 Hz, Ar-H), 6.33 (d, 1H, J = 0.7 Hz, Ar-H), 2.77 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.32 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
3) 5-氟-2-乙基-3-（4-甲氧基）苯甲酰基苯并呋喃(d-4)的制备
制备方法同(d-1)，粗产品经石油醚重结晶，得类白色结晶性粉末(19.1 g, 62.9%), mp: 61.7-63.0℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 2H, J = 8.7, Ar-H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.8 Hz and J = 4.0 Hz, Ar-H), 7.07 (dd, 1H, J = 8.8 Hz and J = 2.4 Hz, Ar-H), 6.99 (m, 3H, Ar-H), 3.91 (s, 3H, OCH3), 2.90 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.33 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
4) 5-氟-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-4)的制备
制备方法同(TJ-N-1)，得类白色粉末(9.7 g, 82.2%)。
取1.5 g柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:5)，得淡黄白色结晶性粉末(0.43 g), mp: 131.4-132.5℃。
MS (ESI): m/z 282.9 [M-H]-; IR (cm-1): 3107.5, 1611.7, 1560.6, 1457.9, 1388.8, 1168.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.50 (s, 1H, OH), 7.67 (m, 3H, Ar-H), 7.17 (m, 2H, Ar-H), 6.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.23 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 5-氟-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-4)的制备
制备方法同(TJ-S-1)，粗产品经冰乙酸重结晶，得类白色鳞状结晶(0.65 g, 50.9%), mp: 157.3-158.7℃。
MS (ESI): m/z 360.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3218.6, 1622.9, 1597.0, 1577.9, 1467.7, 1453.3, 1372.2, 1307.1, 1259.8, 1230.5, 1172.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.37 (s, 1H, OH), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.68 (m, 2H, Ar-H), 7.21 (dd, 1H, J = 9.8 Hz and J = 4.2 Hz, Ar-H), 7.15 (dd, 1H J = 8.9 Hz and J = 2.7 Hz, Ar-H), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 5-氟-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-4)的制备
制备方法同(TJ-D-1)，粗产品经快速柱纯化(氯仿)，得白色粉末(1.4 g, 30.0%), mp: 122.0-123.4℃。
MS (ESI): m/z 440.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3223.6, 1618.1, 1584.4, 1562.2, 1452.9, 1393.7, 1292.5, 1235.2, 1151.9; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.94 (d, 2H, J = 3.9 Hz, Ar-H), 7.71 (dd, 1H, J = 9.8 Hz and J = 4.2 Hz, Ar-H), 7.22 (m, 2H, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.26 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
实施例 5 按照如下流程制备
5-氯-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-5），
5-氯-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-5）和
5-氯-2-乙基-3-（3，5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-5）
1) 5-氯-2-乙酰基苯并呋喃（b-5）的制备
制备方法同(b-1)，得青色结晶性粉末（24.9 g, 50.1%）, mp: 94.0-95.2℃。
2) 5-氯-2-乙基苯并呋喃（c-5）的制备
制备方法同(c-1)，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:40)，得无色透明油状物(21.1 g, 91.3%)。
3) 5-氯-2-乙基-3-（4-甲氧基）苯甲酰基苯并呋喃(d-5)的制备
制备方法同(d-1)，粗产品经石油醚重结晶,得类白色结晶性粉末(27.3 g, 74.3%), mp: 77.5-78.4℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.70 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 7.38 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 3.88 (s, 3H, OCH3), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3).
4) 5-氯-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-5)的制备
制备方法同(TJ-N-1)，(乙酸乙酯:石油醚=1:2)重结晶，得类白色结晶性粉末(5.5 g, 32.0%), mp: 148.7-150.4℃。
MS (ESI): m/z 299.0 [M-H]-; IR (cm-1): 3210.4, 1619.9, 1586.6, 1447.3, 1370.5, 1284.4, 1233.6, 1165.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.50 (s, 1H, OH), 7.70 (m, 3H, Ar-H), 7.37 (m, 2H, Ar-H), 6.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 2.80 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 5-氯-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-5)的制备
制备方法同(TJ-S-1)，粗产品冰乙酸重结晶，得类白色结晶性粉末(0.82 g, 32.5%), mp: 169.6-170.3℃。
MS (ESI): m/z 376.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3317.5, 1620.5, 1589.1, 1554.0, 1446.5, 1364.2, 1232.4, 1134.9; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H, OH), 7.94 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 7.68 (m, 2H, Ar-H), 7.40 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.5 Hz and J = 1.4 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 5-氯-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-5)的制备
制备方法同(TJ-D-1)，粗产品经80%冰乙酸重结晶，得类白色结晶性粉末(0.95 g, 31.1%), mp: 128.4-129.3℃。
MS (ESI): m/z 456.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3250.0, 1618.2, 1581.6, 1543.6, 1447.7, 1368.6, 1227.8, 1169.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.07 (s, 1H, OH), 7.95 (s, 2H, Ar-H), 7.72 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.48 (d, 1H, J = 2.1 Hz, Ar-H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and J = 2.2 Hz, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.26 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
实施例 6 按照如下流程制备
5-溴-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-6），
5-溴-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-6）和
5-溴-2-乙基-3-（3，5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-6）
1) 5-溴-2-乙酰基苯并呋喃（b-6）的制备
制备方法同(b-1)，得淡黄色针状结晶（18.2 g, 51.0%）, mp: 109.4-110.9℃ (文献[38]mp: 110℃)。
2) 5-溴-2-乙基苯并呋喃（c-6）的制备
制备方法同(c-1)，得淡黄色油状物(18.4 g, 90.7%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.56 (d, 1H, J = 1.3 Hz, Ar-H), 7.24 (m, 2H, Ar-H), 6.28 (s, 1H, Ar-H), 2.76 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.30 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
3) 5-溴-2-乙基-3-（4-甲氧基）苯甲酰基苯并呋喃(d-6)的制备
制备方法同(d-1)，粗产品经石油醚重结晶，得类白色结晶性粉末(20.9 g, 59.2%), mp: 65.3-67.1℃。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.66 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.55 (d, 1H, J =1.8 Hz, Ar-H), 7.52 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and J = 2.1 Ar-H), 7.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 3.88 (s, 3H, OCH3), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.23 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
4) 5-溴-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-6)的制备
制备方法同(TJ-N-1)，得粉色粉末(6.0 g, 85.0%)。
取少量经薄层制备(乙酸乙酯:石油醚=1:3)得白色粉末，mp:151.0-152.9℃。
MS (ESI): m/z 342.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3185.3, 1618.9, 1585.6, 1445.4, 1369.0, 1284.4, 1235.1, 1165.6; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.56 (d, 1H, J = 1.5 Hz, Ar-H), 7.37 (m, 2H, Ar-H), 6.94 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 2.88 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.30 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 5-溴-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-6)的制备
制备方法同(TJ-S-1)，粗产品经(氯仿:石油醚=3:1)重结晶，得类白色结晶性粉末(0.18 g, 14.6%), mp: 170.8-172.6℃。
MS (ESI): m/z 422.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3321.4, 1621.5, 1588.9, 1554.5, 1445.5, 1363.2, 1231.0, 1134.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.42 (s, 1H, OH), 7.94 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.67 (m, 2H, Ar-H), 7.58 (d, 1H, J = 1.8 Hz ,Ar-H), 7.50 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.10 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 5-溴-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-6)的制备
制备方法同(TJ-D-1)，粗产品经(乙醇:乙酸乙酯=1:2)重结晶，得类白色结晶性粉末(0.6 g,14.7%), mp: 179.5-180.8℃。
MS (ESI): m/z 500.7 [M-H]-; IR (cm-1): 3339.3, 1637.9, 1582.4, 1550.4, 1466.0, 1314.6, 1228.6, 1140.4; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.05（br, 1H, OH）, 7.94 (m, 3H, Ar-H), 7.46 (s, 1H, Ar-H), 7.38 (m, 1H, Ar-H), 2.88 (m, 2H, CH2), 1.26 (m, 3H, CH3)。
实施例 7 按照如下流程制备
2-乙基-5,7-二叔丁基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-7），
2-乙基-5,7-二叔丁基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-7）和2-乙基-5,7-二叔丁基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-7)的制备
1) 2-乙酰基-5，7-二叔丁基苯并呋喃（b-7）的制备
投料方法同(b-1)，反应结束后，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩至干，得棕红色油状物(20.5 g, 84.3%)，直接用于下步反应。取少量经薄层制备(乙酸乙酯:石油醚=1:4)，得白色结晶性粉末，mp: 80.1-81.9℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 7.46 (s, 1H, Ar-H), 7.44 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 2.62 (s, 3H, CH3), 1.53 (s, 9H, C(CH3)3), 1.38 (s, 9H, C(CH3)3)。
2) 2-乙基-5，7-二叔丁基苯并呋喃（c-7）的制备
制备方法同(c-1)，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:40)，得无色透明油状物(18.9 g, 59.3%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, 1H, J = 1.8 Hz, Ar-H), 7.16 (d, 1H, J = 1.8 Hz, Ar-H), 6.31 (d, 1H, J = 0.7 Hz, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 1.49 (s, 9H, C(CH3)3), 1.36 (s, 9H,C(CH3)3), 1.32 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3)。
3) 2-乙基-5,7-二叔丁基-3-（4-甲氧基）苯甲酰基苯并呋喃(d-7)的制备
制备方法同(d-1)，粗产品经石油醚重结晶，得粉色针状结晶(6.8 g, 16.4%), mp: 95.0-95.8℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.35 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 7.24 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 2.85 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.52 (s, 9H, 3CH3), 1.32 (t, 12H, J = 7.5 Hz, 4CH3)。
4) 2-乙基-5,7-二叔丁基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-7)的制备
制备方法同(TJ-N-1)，粗产品经石油醚浆洗，得白色粉末(5.8 g, 82.4%), mp: 165.9-166.9℃。
MS (ESI): m/z 377.1 [M-H]-; IR (cm-1): 3271.4, 2957.4, 1621.5, 1583.9, 1413.1, 1360.6, 1233.3, 1161.3; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.44 (s, 1H, OH), 7.70 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.26 (d, 1H, J = 2.1 Hz, Ar-H), 7.21 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.48 (s, 9H, 3CH3), 1.26 (m, 12H, 4CH3)。
6) 2-乙基-5,7-二叔丁基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-7)的制备
制备方法同(TJ-S-1)，粗产品经柱层析纯化(氯仿)，得淡黄色粉末(2.2 g, 32.5%), mp: 163.0-164.8℃。
MS (ESI): m/z 455.0 [M-H]-; IR (cm-1): 3114.6, 2961.4, 2870.4, 1623.5, 1587.5, 1561.1, 1406.4, 1360.7, 1300.6, 1232.8, 1164.1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.32 (s, 1H, OH), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.5 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 7.24 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.82 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.49 (s, 9H, 3CH3), 1.26 (m, 12H, 4CH3)。
6) 2-乙基-5,7-二叔丁基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-7)的制备
制备方法同(TJ-D-1)，无需进行进一步纯化，得类白色粉末(0.91 g, 91.7%), mp: 128.8-131.3℃。
MS (ESI): m/z 535.0 [M-H]-; IR (cm-1): 3497.4, 2963.0, 1719.2, 1628.3, 1581.6, 1478.1, 1413.4, 1360.7, 1298.8, 1223.5, 1162.5; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.94 (s, 2H, Ar-H), 7.24 (s, 2H, Ar-H), 2.85 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.49 (s, 9H, 3CH3), 1.29 (m, 12H, 4CH3)。
实施例 8 按照如下流程制备
2-乙基-5-金刚烷基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-8），
2-乙基-5-金刚烷基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-8）和2-乙基-5-金刚烷基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-8)的制备
1) 1-氯金刚烷的制备
在250 mL圆底烧瓶中，加入1-金刚烷醇（10 g, 65.8 mmol）和浓盐酸（100 mL）溶液，室温搅拌2 h，抽滤，水洗涤至中性，得白色固体（10.3 g, 92.0%）。
2) 4-金刚烷基苯酚的制备
在100 mL圆底烧瓶中，加入苯酚（30 g, 319 mmol）和1-氯金刚烷（10 g, 59 mmol），加上回流冷凝管，在冷凝管上口接装有氯化钙的干燥管，于100℃反应3 h，再升温至140℃继续反应5 h，后冷却至室温。然后加入乙醚(150 mL)溶解，再加入10%的氢氧化钠(150 mL)，搅拌得到大量白色固体，抽滤，将滤饼再溶于水(150 mL)中，用5%的稀盐酸调pH至4，乙醚（200 mL×2）萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩至干，得灰白色固体，于蒸发皿上升华，得到白色针状结晶（7 g, 52.2%）。mp: 186-187℃。
3） 5-金刚烷基水杨醛(a-8)的制备
在250 mL三颈瓶中，加入4-金刚烷基苯酚（3.5 g, 15.4 mmol），10%的氢氧化钠水溶液(80 mL)，升温至75℃，缓慢滴加氯仿(10 mL)，约1 h滴完，滴加结束后加热回流反应1 h，冷却，氯仿(50 mL)提取后减压蒸干，残留物用乙醚(100 mL)溶解，用10%氢氧化钠水溶液（100 mL×2）提取，合并提取液，用5%稀盐酸调pH至5，再用乙醚（100 mL×2）萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩至干，得灰色油状物。柱层析（石油醚：乙酸乙酯=50:1→10:1）得白色粉末(0.8 g, 21.0%)。mp: 115-117℃。
1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.50 (s, 1H, CHO), 10.23 (s, 1H, OH), 7.61 (d, 1H, Ar-H), 7.54 (m, 1H, Ar-H), 6.92 (d, 1H, Ar-H), 2.04 (s, 3H, 3CH), 1.82 (s, 6H, 3CH2) 1.76 (s, 6H, 3CH2).
4) 2-乙酰基-5-金刚烷基苯并呋喃（b-8）的制备
制备方法同(b-1)，得黄色固体（11.5 g, 87.8%）。取少量经薄层制备(乙酸乙酯:石油醚=1:4)，得白色粉末，mp: 111.9-113.1℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, 1H, J = 1.6 Hz, Ar-H), 7.54 (m, 3H, Ar-H), 2.60 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, 3CH), 1.96 (s, 6H, 3CH2), 1.79 (t, 6H, J = 15.0 Hz, 3CH2)。
5) 2-乙基-5-金刚烷基苯并呋喃（c-8）的制备
制备方法同(c-1)，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:50)，得淡黄色结晶性粉末(2.5 g, 19.0%)，mp: 87.0-88.9℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, 1H, J = 1.8 Hz, Ar-H), 7.34 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.24 (dd, 1H, J = 8.7 Hzand J = 1.9 Hz, Ar-H), 6.33 (s, 1H, Ar-H), 2.76 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 2.10 (s, 3H, 3CH), 1.95 (s, 6H, 3CH2), 1.78 (t, 6H, J = 11.2 Hz, 3CH2), 1.31 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 2-乙基-5-金刚烷基-3-（4-甲氧基）苯甲酰基苯并呋喃(d-8)的制备
制备方法同(d-1)，粗产品经(乙酸乙酯:石油醚=1:3)重结晶，得类白色结晶性粉末(2.2 g, 59.6%), mp: 138.7-139.5℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.47 (d, 1H, J = 1.8 Hz, Ar-H), 7.41 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.32 (dd, 1H, J = 8.7 Hzand J = 1.9 Hz, Ar-H), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 2.84 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 2.05 (s, 3H, 3CH), 1.88 (s, 6H, 3CH2), 1.74 (t, 6H, J = 15.2 Hz, 3CH2), 1.29 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
7) 2-乙基-5-金刚烷基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-8)的制备
制备方法同(TJ-N-1)，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:8)，得淡黄色粉末(0.7 g, 34.5%), mp: 211.3-212.7℃。
MS (ESI): m/z 399.1 [M-H]-; IR (cm-1): 3346.6, 2901.3, 2847.0, 1632.3, 1604.2, 1578.9, 1470.4, 1368.0, 1280.1, 1159.8; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.46 (s, 1H, Ar-H), 7.41 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.33 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and J = 1.6 Hz, Ar-H), 6.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.84 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 2.10 (s, 3H, 3CH), 1.87 (s, 6H, 3CH2), 1.73 (t, 6H, J = 11.2 Hz, 3CH2), 1.29 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3) 。
7) 2-乙基-5-金刚烷基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-8)的制备
制备方法同(TJ-S-1)，无需进行进一步纯化，得淡黄色粉末(0.6 g, 64.5%)。
MS (ESI): m/z 477 [M-H]-; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (m, 3H, Ar-H), 7.38 (m, 3H, Ar-H), 2.88 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 2.10 (s, 3H, 3CH), 1.95 (s, 6H, 3CH2), 1.78 (t, 6H, J = 11.2 Hz, 3CH2), 1.31(t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
8) 2-乙基-5-金刚烷基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-8)的制备
制备方法同(TJ-D-1)，无需进行进一步纯化，得淡黄色粉末(0.36g, 86%), mp: 175.8-177.3℃。
MS (ESI): m/z 557.0 [M-H]-; IR (cm-1): 3461.6, 2901.2, 2844.7, 1633.1, 1581.6, 1559.1, 1472.0, 1357.0, 1244.4, 1166.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 2H, Ar-H), 7.43 (m, 2H, Ar-H), 7.35 (dd, 1H, J = 8.6 Hz and J = 2.0 Hz, Ar-H), 2.88 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 2.10 (s, 3H, 3CH), 1.95 (s, 6H, 3CH2), 1.78 (t, 6H, J = 11.2 Hz, 3CH2), 1.31 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
实施例 9 按照如下流程制备
5-硝基-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-N-9），
5-硝基-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-S-9）和
5-硝基-2-乙基-3-（3，5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-9）
1） 4-硝基-2-氯甲基苯酚的制备
于100 mL三口瓶中加入4-硝基苯酚（10.0 g, 70.9 mmol），多聚甲醛（1.5 g, 50.4 mmol），四丁基溴化铵（0.3 g）和浓盐酸（100 mL），80℃下剧烈搅拌反应1 h，补加多聚甲醛（0.75 g, 25.2 mmol），反应1 h后，再补加多聚甲醛（0.75 g, 25.2 mmol），继续反应1.5 h，冷却，抽滤，大量水洗，50℃真空干燥，氯仿重结晶，得类白色片状结晶（5.2 g, 40.5%），mp:126.4-127.6℃。
2）三苯基季鏻盐的制备
于50 mL反应瓶中加入三苯基膦（5.6 g, 19.6 mmol）和甲苯（14 mL），55℃下搅拌；另用甲苯（14 mL）和四氢呋喃（14 mL）溶解2-氯甲基-4-硝基苯酚（3.5 g, 18.7 mmol），滴加至上述反应瓶中，加毕保持温度反应3 h，冷却，抽滤，滤饼用甲苯洗涤，真空干燥，得类白色粉末（3.4 g, 40.5%）。
3) 5-硝基-2-乙基苯并呋喃（c-9）的制备
与50 mL反应瓶中加入上步制得的三苯基季鏻盐（3.4 g, 7.56 mmol），吡啶（1.2 g, 15.1 mmol）和氯仿（40 mL），室温搅拌下滴加用氯仿（7 ml）稀释的丙酰氯（0.87 g, 9.5 mmol），加毕升温回流反应2 h，稍冷，加入三乙胺（2.3 g, 27 mmol）和甲苯（50 mL），再升温回流3 h，冷却，滤除不溶物，减压浓缩至干，加乙酸乙酯（10 mL），再次滤除不溶物，再次减压浓缩至干得粗产品，异丙醇重结晶，得淡黄色粉末（0.77 g, 53.6%），mp: 85.5-87.5℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (d, 1H, J = 2.3 Hz, Ar-H), 8.14 (dd, 1H, J = 9.0 Hz and J = 2.3 Hz, Ar-H), 7.46 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 6.52 (s, 1H, Ar-H), 2.84 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.37 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
4) 5-硝基-2-乙基-3-（4-甲氧基）苯甲酰基苯并呋喃(d-9)的制备
制备方法同(d-1)，粗产品经异丙醇重结晶，得黄色针状结晶(12.1 g, 45.6%), mp: 128.5-130.8℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, 1H, J = 2.3 Hz, Ar-H), 8.22 (dd, 1H, J = 9.1 Hz and J = 2.3 Hz, Ar-H), 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.56 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 3.92 (s, 3H, OCH3), 2.92 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.36 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 5-硝基-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-9)的制备
制备方法同(TJ-N-1)，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:30→1:8)，得淡黄色粉末(11.0 g, 64.7%)。
6) 5-硝基-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-9)的制备
制备方法同(TJ-S-1)，粗产品经95%乙醇重结晶，得淡黄色粉末(0.1 g, 20.5%), mp: 175.0-177.2℃。
MS (ESI): m/z 387.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3327.8, 1622.1, 1589.8, 1556.8, 1525.0, 1343.8, 1233.5; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, 1H, J = 2.3 Hz, Ar-H), 8.27 (dd, 1H, J = 9.0 Hz and J = 2.3 Hz, Ar-H), 8.06 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 7.74 (dd, 1H, J = 8.5 and J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 7.14 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.93 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.37 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
7) 5-硝基-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-9)的制备
制备方法同(TJ-D-1)，无需进行进一步纯化，得白色结晶性粉末(1.5 g,28.2%), mp: 164.2-163.1℃。
MS (ESI): m/z 467.7 [M-H]-; IR (cm-1): 3402.7, 1651.8, 1582.6, 1549.8, 1518.7, 1476.2, 1346.3, 1227.2, 1146.1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, 1H, J = 2.3 Hz, Ar-H), 8.27 (dd, 1H, J = 9.0 Hz and J = 2.4 Hz, Ar-H), 7.99 (s, 2H, Ar-H), 7.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 2.90 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.39 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
药理学研究
1） 试验材料
试验动物：SD雄性大鼠，沈阳药科大学实验动物中心提供
受试药物：TJ-N-1, TJ-S-1, TJ-D-1, TJ-D-2, TJ-D-3, TJ-D-5, TJ-D-6, 苯溴马隆（阳性药）
试剂盒：尿酸测定试剂盒（南京建成科技有限公司，批号：20110527）
仪器：电子分析天平（AR1140型），电热恒温水浴锅（DK-98-1型），台式离心机（TDL80-2B型），紫外可见分光光度计（WFZ UV-2000型）
2） 试验操作
大鼠禁食24小时（自由饮水）后，随机分组，分别为溶剂对照组、TJ-N-1组、TJ-S-1组、TJ-D-1组、TJ-D-2组、TJ-D-3组、TJ-D-5组、TJ-D-6组和阳性药组；每组7只。
给药前禁食不禁水，收集12 h尿液，记录尿液体积，并进行尿液中尿酸吸光度值的测定。给药前，内眦静脉取血，按照尿酸测定试剂盒的说明书中的操作方法测定血清中尿酸的吸光度并计算其浓度；所有受试药物均用1% CMC-Na溶解配制, 按照20 mg/kg(1.0 ml/kg)灌胃给药；溶剂对照组给予等体积的1% CMC-Na。同时灌胃给予5%的甘露醇溶液，给药结束后，将大鼠置于代谢笼中收集1-6小时尿液，记录尿液体积，并进行尿液中尿酸吸光度的测定；然后，内眦静脉取血，分离血清，按照尿酸测定试剂盒的说明书中的操作方法测定血清中尿酸的吸光度并计算其浓度。
血清尿酸（mg/L）=测定管吸光度值/标准管吸光度值×50 mg/L
血尿酸清除率=（给药前血尿酸含量-给药后血尿酸含量）/给药前血尿酸含量×100%。
3） 试验结果
血尿酸清除率=（给药前血尿酸含量-给药后血尿酸含量）/给药前血尿酸含量×100%。
各组试验数据以均数±标准差表示，用excel软件进行T- test检验（见表1）。
表1 给药前后的血清尿酸水平及尿酸清除率( ±SD，n = 7)
表1结果表明，与自身相比，苯溴马隆组、TJ-D-1组、TJ-D-3组、TJ- N-1组和TJ-D-5组血浆尿酸显著降低（P<0.05）。
与溶剂对照组相比，苯溴马隆组、TJ-D-1组、TJ-D-5组血尿酸清除率显著升高(P<0.01），化合物TJ-D-1和TJ-D-5的药后尿酸清除率分别为33.38%和40.17%，表现出与阳性药（尿酸清除率为34.17%）相当的促尿酸排泄活性。
对化合物TJ-D-1、TJ-D-3、TJ-D-5和TJ- N-1的药代动力学研究
1） 试验材料
试验动物：SD雄性大鼠，体重200-250g，沈阳药科大学实验动物中心提供
受试药物：苯溴马隆（阳性药）和6-氟-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-1），6-溴-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-3），5-氯-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ-D-5）和6-氟-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃（TJ- N-1）。
仪器：
QTOF飞行时间质谱 Bruker公司
Agilent高效液相色谱仪 Agilent公司
分析天平 梅特勒分析天平
高速台式离心机 上海安亭科学仪器厂
XK96-A快速混匀器 姜堰市新康医疗器械
2） 试验操作
取SD大鼠，给药前禁食12 h。按25 mg/kg的剂量分别灌胃给予苯溴马隆、TJ-D-1、TJ-D-3、TJ-D-5和TJ- N-1溶液，于给药后6、7 h经眼眶后静脉丛取血约0.5 mL，置涂有肝素的离心试管中，离心分离血浆。取100 mL大鼠血浆，加入乙腈10μL和1 mol/L的盐酸溶液20μL，涡流30 s后加入乙酸乙酯 500μL，涡流混合30 min，离心10 min，分取上层有机层于另一EP管中，共萃取两后合并有机相，于40℃空气流下吹干，残留物加入乙腈100μL，涡流混均，取20μL进样。
运用LC-MS方法分别对苯溴马隆、TJ-D-1、TJ-D-3、TJ-D-5和TJ- N-1的大鼠血样进行分析。
3） 试验结果
试验结果发现，无论是苯溴马隆还是TJ-D-1、TJ-D-3、TJ-D-5、TJ- N-1在大鼠体内的代谢主要为羟化反应，区别在于代谢位点的不同：苯溴马隆在大鼠体内的代谢主要为6位的羟化产物，与文献（Chem. Res. Toxicol 2007,20 (12): 1833-1842）报道相符；而TJ-D-1、TJ-D-3、TJ-D-5和TJ- N-1的体内代谢则主要发生在2位的乙基上，得到1`或2`的羟化产物，可见，5-位或6-位引入基团确实起到了干扰或阻断苯并呋喃环上的羟化反应的作用。
结论：通过在苯溴马隆的5位或6位引入取代基而设计合成的化合物可以有效地干扰或阻断该类化合物在体内代谢时发生苯并呋喃环上的羟化反应,从而避免或者极大地降低该类化合物的肝脏毒性。
Claims (6)
1.一种如通式Ⅰ的化合物或其在药学上可接受的溶剂化物
其中：
n为0-2的整数；
各X为H或Br；
R为H、F、Cl、Br、金刚烷基、叔丁基或硝基。
2.根据权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的溶剂化物，它们选自如下所列化合物：
6-氟-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
6-氯-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
6-溴-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
5-氟-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
5-氯-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
5-溴-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
2-乙基-5,7-二叔丁基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
2-乙基-5-金刚烷基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
5-硝基-2-乙基-3-（3,5-二溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
6-氟-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
6-氯-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
6-溴-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
5-氟-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
5-氯-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
5-溴-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
2-乙基-5,7-二叔丁基- 3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
2-乙基-5-金刚烷基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
5-硝基-2-乙基-3-（3-溴-4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
6-氟-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
6-氯-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
6-溴-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
5-氟-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
5-氯-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
5-溴-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
2-乙基-5,7-二叔丁基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
2-乙基-5-金刚烷基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃
5-硝基-2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃。
3.一种药用组合物，它包含权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的溶剂化物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
4.根据权利要求3所述的药用组合物，其特征在于：其中含有5%-20%重量的活性化合物。
5.权利要求1所述的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的溶剂化物或权利要求3所述的药用组合物在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的用途。
6.权利要求1所述的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的溶剂化物或权利要求3所述的药用组合物在制备治疗或预防痛风病药物中的用途。
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