JP2003508523A - カルコンクマリン類 - Google Patents

カルコンクマリン類

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Abstract

(57)【要約】 式(I) 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一定の天然および合成カルコン類に関連する構造を有する新規な種
類の化合物に関し、さらに当該化合物の製造法ならび当該化合物の医薬用途に関
する。
【０００２】 化合物1,3-ジフェニル-2-プロペン-1-オンは慣用名「カルコン"chalcone"」に
より知られている。多くの天然フラボノイド類はカルコンと構造的特徴を共用し
、一般名「カルコン類"chalcones"」と称される。さらに、カルコン類としても
分類されるものを含む一定のフラボノイド類は、最近、抗癌活性(Cancer Resear
ch 48, 5754, 1988)や一定の腫瘍において化学的予防活性(J. Nat. Prod. 53, 2 3 , 1990)を有することが立証されてきた。
【０００３】 特に、植物中に見出される広く分布するフラボノイドであるケルセチンはヒト
白血病性細胞の増殖(Br. J. Haematology, 75, 489, 1990)やその他の細胞系の
増殖(Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112. 1990; Gy
naecologic Oncology, 45, 13, 1992)に作用することおよび慣用の抗腫瘍薬剤と
相乗作用を有することが示された。
【０００４】 さらに、我々の国際特許公開番号WO 91/17749号公報および国際特許公開番号W
O 96/19209号公報 (Baylor College of Medicine)に記載される一定の天然およ
び合成カルコン類が、種々の異なる細胞系において顕著な抗増殖性活性有するこ
とが立証されている。
【０００５】 フラボノイド類やカルコン類の抗増殖性活性の作用のメカニズムは未だ知られ
ていないが、これらの化合物とタイプIIのエストロゲン受容体との相互作用に関
連すると思われる。
【０００６】 これらのポリフェノール物質のインビボでの作用は非常に複雑である。これら
のすべての化合物は、水に殆ど完全に不溶性であることにより、そして、インビ
ボでフェノール類の速い代謝と脂質や蛋白質に対する著しい親和性とに関連して
非常に低いバイオアベイラビリティーにより一般に特徴付けされる。
【０００７】 驚いたことに、一定の新規なカルコン類、カルコン誘導体およびカルコン類似
体、特にフェニル環の１位が１個以上のヘテロ原子を有する環により置換された
化合物が、感受性の高い癌性細胞および慣用の化学療法薬剤（最も最新の世代の
抗新生物剤であるパクリタクセル(paclitaxel)やドセタクセル(docetaxel)を含
む）に対して耐性である細胞の双方に一層大きな抗増殖性活性を有することが今
見出された。
【０００８】 したがって、本発明の１態様では、一般式(I):
【０００９】
【化２】
【００１０】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物を提供する。式中
、Ar は置換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、５〜１０個の環原子
を含有する炭素環式もしくは複素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環
を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテ
ロ原子はN、0およびSから選択され、Ar基上の置換基は独立して(a) Cl、(b) Br
、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h
) SCH3、(i) NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各
々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和または不飽和の
低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、未置換もしくはCl、Br
、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換
されていてもよい基を表す）ならびに(l) −OCOR11（R11は飽和または不飽和の
低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル基を表す）から
なる群から選択され;RはOH、OR10 またはOCOR11（R10 およびR11は上記の定義の
通りである）を表し;そしてR1はHまたは低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカル
ビル基であり未置換もしくはCl、 Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1
、2 もしくは3個の置換基により置換されていてもよい基である。
【００１１】 式(I)の化合物の好適な分類は、Arが置換または未置換の、（好ましくは、芳
香族の）、５〜１０個の環原子を含有する複素環式基を表し、当該環原子は１ま
たは２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子
を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、Ar基上の置換基は独立して(a)
Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g) C1-4 低級アルキル (特
に、CH3)、(h) SCH3、(i) NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまた
は異なり、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和ま
たは不飽和の低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって未置換もし
くはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基
により置換されていてもよい基を表す）ならびに(l) −OCOR11（R11は飽和また
は不飽和の低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル基を
表す）からなる群から選択される場合の化合物である。
【００１２】 化合物の好適な分類では、Arは、例えば、複素環式窒素環原子が存在するため
に、塩基性窒素官能基を含有する。あるいは、Arは塩基性窒素を有する置換基、
例えば、アミンまたはアセトアミド官能基を含有しても良い。したがって、この
ように、Ar基は好適には置換または未置換の（好ましくは芳香族の）、複素環式
基であり、当該複素環式基は５〜１０個の環原子を含有し、ここでその少なくと
も１個の環原子は窒素原子であり、環上のいずれの置換基も式(I)についてと同
様に定義される通りである。特に好適なAr基にはピリジルまたはインドリル等が
ある。
【００１３】 式(I)の化合物の第二の好適な分類は、Arが置換または未置換の、（好ましく
は、芳香族の）、５〜１０個の環原子を含有する炭素環式基を表し、当該環原子
は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の
環原子を含み、Ar基上の置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e)
NO2、(f) CF3、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h) SCH3、(i) NHCOCH3
、(j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々はHまたは低級C1-4 アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和または不飽和の低級C1-6直鎖状または
分枝状ヒドロカルビル基であって未置換もしくはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF 3 から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換されていてもよい）なら
びに(l)−OCOR11（R11は飽和または不飽和の低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒド
ロカルビル基またはフェニル基を表す）からなる群から選択される場合の化合物
である。
【００１４】 式(I)の化合物について、Ar基上の置換基は、好ましくは、NHCOCH3、 N(R6)(R 8 )、OR10 および-OCOR11 （R6、R8、R10 および R11は式(I)について上記のよう
に定義した通りである。）からなる群から選択される。
【００１５】 この好適な分類中には、Arは好ましくは１個以上のOR10 基で置換され、ここ
で、R10は飽和または不飽和の低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を
表す。特に好適なR10 基はメチルである。特に好適なAr基にはフェニルまたは1
、 2または3個のメトキシ基で置換されたフェニルがある。
【００１６】 Arが少なくとも１個の塩基性窒素置換基を含む場合、そしてArが炭素環式環を
表す場合の化合物の好適な分類について、塩基性窒素官能基は、NHCOCH3 または
N(R6)(R8)（式中、R6 およびR8 は式(I)について定義した通りである）から選択
される少なくとも１個の置換基を含む炭素環式環に基づいて与えられる。
【００１７】 式(I)の化合物について、Rは好ましくは不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状
ヒドロカルビル基を表す。特に、RはOCH=C(CH3)2、OCH2CMe=CH2、OCH2CH=CH2ま
たはOCH2C(CHを表す。化合物の特に好適な基は、Arがフェニル、トリメトキシフ
ェニル、3-ピリジル、4-ピリジルまたは3-インドリルから選択され、RがOCH=C(C
H3)2、OCH2CMe=CH2、OCH2CH=CH2 またはOCH2C(CHから選択されるような化合物で
ある。
【００１８】 式(I)の化合物について、R1は、好ましくは低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒド
ロカルビル基、特にメチルを表す。 式(I)の好適な化合物の別の基には、Arが、未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2
、CF3、C1-4 低級アルキル(特に、CH3)、NMe2、NEt2、SCH3 およびNHCOCH3から独
立して選択される１、２または３個の置換基で置換することができるフェニル、
チエニル、2-フリル、3-ピリジル、4-ピリジルまたはインドリルを表し、 RがOH
またはOCH2R1(式中、R1は-CH=CMe2、-CMe=CH2、-CH=CH2および-C(CHから選択さ
れる。)を表すような化合物である。
【００１９】 塩基性アミノ官能基を含有する式(I)の化合物は薬学的に許容できる酸、例
えば、塩酸やリン酸で酸付加塩に変換しても良いと言うことが了解されうる。こ
のような塩も本発明に含まれる。
【００２０】 本発明は、抗増殖性薬剤の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。特
に、本発明の化合物は、新生物、特に子宮、卵巣または乳房に生じた新生物の治
療または予防のための薬剤の製造のために有用であることができる。特に、化合
物は、パクリタクセル(paclitaxel)およびドセタクセル(docetaxel)に耐性であ
る癌細胞の治療用薬剤の製造のために有用であることができる。
【００２１】 式(I)の化合物は、式(I)の化合物と、別の抗新生物剤、特にパクリタクセルま
たはドセタクセルと組合せ使用を含む組合せ療法に有利に使用できる。この組合
せ療法は式(I)の化合物と抗新生物剤とを同時または逐次投与することを含み得
る。このような組合せ療法は本発明の別の態様を形成する。
【００２２】 本発明の化合物は、さらに更年期障害や骨粗鬆症の治療または予防用薬剤の製
造に使用できる。 本発明は、さらに１種以上の式(I)の化合物と１種以上の薬学的に許容できる
賦形剤とを組み合わせて含む医薬組成物がある。
【００２３】
【実施例】
今、本発明を例証的実施例により添付の化学式に言及しながら記載する。 （実施例１）カルコン類を得るための一般的条件
【００２４】
【化３】
【００２５】 方法Ａ KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中ケトン(0.0075 モル)およびアルデ
ヒド(0.0075 モル)等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌し
ながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化し
、沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をエタノールに
より結晶化させるかまたは先ずクロマトグラフィーにより分離し、次いでエタノ
ールにより結晶化させる。
【００２６】 方法Ｂ 95% エチルアルコール(80 ml)中ケトン(0.0075 モル)、アルデヒド(0.0075 モ
ル)、ピペリジン(15ml)および酢酸(75 ml)の溶液を５時間対向流加熱する。得ら
れた溶液に分子篩を加え、水を排除し、全体を一夜静置する。通常は得られる沈
殿を集め、結晶化させる。これらの条件で生成物が沈殿しない場合、溶媒を減圧
蒸発させ、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより残査を精製する。
【００２７】 （実施例２）1-[4-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-
3-(ピリジン-3-イル)プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 106参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニル
オキシ)-8-アセチルクマリン(2.14g, 0.0075モル)およびピリジン-3-カルボキシ
アルデヒド(0.8 g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で
激しく攪拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈
し、酸性化し、沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物を
エタノールにより結晶化させ、0.84 gの生成物を得る。m.p. 156-157℃, 1H-NMR
(CDCl3) (: 1.69 (s, 3H); 1.72 (s, 3H); 2.44 (d, 3H, J = 1.22 Hz); 4.65
(d, 2H, J = 6.5 Hz); 5.34-5.38 (m, 1H); 6.16 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 6.95 (
d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.07 (d, 1H, J = 18 Hz); 7.36 (d, 1H); 7.30-7.40 (m,
1H); 7.64 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.90 (m, 1H); 8.58 - 8.68 (m, 2H)。
【００２８】 （実施例３）1-[4-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-
3-フェニル-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 119参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニル
オキシ)-8-アセチルクマリン(2.14g, 0.0075モル)およびベンズアルデヒド(0.8
g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しな
がら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化し、
沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をエタノールによ
り結晶化させ、1.34 gの生成物を得る。m.p. 114-16℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 1.6
9 (s, 3H); 1.72 (s, 3H); 2.44 (d, 3H, J = 1.22 Hz); 4.65 (d, 2H, J = 6.5
Hz); 5.34-5.38 (m, 1H); 6.16 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 6.95 (d, 1H, J = 8.8
Hz); 7.00 (d, 1H, J = 18 Hz); 7.10 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 3H); 7.45 -7.5
2 (m, 12H); 7.61 (d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００２９】 （実施例４）1-[4-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-
3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 120参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニル
オキシ)-8-アセチルクマリン(2.14g, 0.0075モル)および3,4,5-トリメトキシベ
ンズアルデヒド(1.47g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室
温で激しく攪拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で
希釈し、酸性化する。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化
合物をメタノールにより結晶化させ、1.3 gの生成物を得る。m.p. 148-150℃, 1 H-NMR (CDCl3) (: 1.69 (s, 3H,); 1.72 (s, 3H); 2.44 (d, 3H, J = 1.2 Hz);
3.74 - 3.88 (m, 9H); 4.65 (d, 2H, J = 6.5 Hz); 5.34-5.38 (m, 1H); 6.16 (
s, 1H); 6.93 (d, 1H, J = 16 Hz); 6.95 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.25 (d, 1H,
J = 16 Hz); 7.63 (d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００３０】 （実施例５）1-[4-メチル-7-(2-メチルアリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(ピ
リジン-3-イル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 122参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-メチルアリルオキシ-8-
アセチルクマリン(2.04g, 0.0075モル)およびピリジン-3-カルボキシアルデヒド
(0.8 g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌
しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化
する。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノー
ルにより結晶化させ、0.8 gの生成物を得る。m.p. 110-12℃, 1H-NMR (CDCl3) (
: 1.74 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 4.55 (s, 2H); 4.98 (d, 2H, J = 15 Hz); 6,1
6 (s, 1H); 6.93 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.09 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.35-7.37
(m, 1H); 7.36 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.64 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.85 (d, 1H,
J = 7 Hz); 8.58 (d, 1H, J = 5 Hz); 8.67 (s, 1H)。
【００３１】 （実施例６）1-[4-メチル-7-(2-メチルアリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-フ
ェニル-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 121参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-メチルアリルオキシ-8-
アセチルクマリン(2.04g, 0.0075モル)およびベンズアルデヒド(0.8 g,0.0075
モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら行う。
一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化する。沈殿を濾
過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールにより結晶化
させ、1.2 gの生成物を得る。m.p. 158-160℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 1.74 (s, 3H
); 2.43 (s, 3H); 4.55 (s, 2H); 4.98 (d, 2H, J = 15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6.
93 (d, 1H, J = 8;9 Hz); 7.02 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.43-7.53 (m, 4H); 7.61
(d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００３２】 （実施例７）1-[4-メチル-7-(2-メチルアリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(3-
メトキシ-フェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 162参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-メチルアリルオキシ-8-
アセチルクマリン(2.04g, 0.0075モル)および3-メトキシベンズアルデヒド(1.01
g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しな
がら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化する
。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールに
より結晶化させ、1.6 gの生成物を得る。m.p. 85-87℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 1.7
4 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 3.85-3.88 (m, 3H); 4.55 (s, 2H); 4.98 (d, 2H, J
= 15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6.93 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.02 (d, 1H, J = 16 H
z); 6.95-7.12 (m, 3H); 7.26 (m, 1H); 7.30 (d, 1H, J = 16 Hz); -7.61 (d,
1H, J = 8.9 Hz)。
【００３３】 （実施例８）1-[4-メチル-7-(2-メチルアリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(3,
4,5-トリメトキシ-フェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 123参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-メチルアリルオキシ-8-
アセチルクマリン(2.04g, 0.0075モル)および3,4,5-トリメトキシベンズアルデ
ヒド(1.47g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく
攪拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸
性化する。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタ
ノールにより結晶化させ、1.7 gの生成物を得る。m.p. 128-130℃, 1H-NMR (CDC
l3) (: 1.74 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 3.75- 3.88 (m, 9H); 4.55 (s, 2H); 4.9
8 (d, 2H, J = 15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.93 (d, 1H, J = 8.9 H
z); 6.94 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.23 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.61 (d, 1H, J = 8
.9 Hz)。
【００３４】 （実施例９）1-[4-メチル-7-(アリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-フェニル-プ
ロペン-1-オン(添付化学式図VIB 158参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-アリルオキシ-8-アセチ
ルクマリン(1.93g, 0.0075モル)およびベンズアルデヒド(0.8g,0.0075 モル) 等
モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら行う。一夜攪拌
しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化する。沈殿を濾過により
分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールにより結晶化させ、1.
1 gの生成物を得る。 m.p. 136-139℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 2.43 (s, 3H); 4.65
(d, 2H, J = 5.1 Hz); 4.25-4.55 (m, 2H); 5.15-5.35 (m, 1H); 6,16 (s, 1H)
; 6.93 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.03 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.04-7.15 (m, 3H);
7.15-7.26 (m, 2H); 7.33 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.64 (d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００３５】 （実施例１０）1-[4-メチル-7-(アリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(ピリジン
-3-イル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 161参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-アリルオキシ-8-アセチ
ルクマリン(1.93g, 0.0075モル)およびピリジン-3-カルボキシアルデヒド(0.8g,
0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しなが
ら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化する。
沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をエタノールによ
り結晶化させ、0.6 gの生成物を得る。m.p. 124-126℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 2.4
3 (s, 3H); 4.65 (d, 2H, J = 5.1 Hz); 4.25-4.55 (m, 2H); 5.15-5.35 (m, 1H
); 6.16 (s, 1H); 6.93 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.08 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.30
(d, 1H, J = 16 Hz); 7.49 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.83-7.87 (m, 1H); 8.58 (
d, 1H, J = 5 Hz); 6.87 (s, 1H)。
【００３６】 （実施例１１）1-[4-メチル-7-(アリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(3-メトキ
シフェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 159参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-アリルオキシ-8-アセチ
ルクマリン(1.93g, 0.0075モル)および3-メトキシベンズアルデヒド(1.01g,0.00
75 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら行
う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化する。沈殿
を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールにより結
晶化させ、1.6 gの生成物を得る。m.p. 61-63(C, 1H-NMR (CDCl3) (: 2.43 (s,
3H); 3.82 (s, 3H); 4.65 (d, 2H, J = 5.1 Hz); 5.20-5.42 (m, 2H); 5.82-6.0
2 (m, 1H; 6,16 (s, 1H); 6.90 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7.15 (d, 1H, J = 16 Hz
); 6.90-7.15 (m, 3H); 7.15 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.20-7.29 (m, 1H); 7.30 (
d, 1H, J = 16 Hz); 7.64 (d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００３７】 （実施例１２）1-[4-メチル-7-(アリルオキシ)クマリン-3-イル]-3-(3,4,5-ト
リメトキシフェニル)プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 160参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-アリルオキシ-8-アセチ
ルクマリン(1.93g, 0.0075モル)および3-メトキシベンズアルデヒド(1.47g,0.00
75 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら行
う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化する。沈殿
を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールにより結
晶化させ、1.8 gの生成物を得る。m.p. 138-140(C, 1H-NMR (CDCl3) (: 2.43 (s
, 3H); 3.82-3.91 (m, 9H); 4.65 (d, 2H, J = 5.1 Hz); 5.25-5.40 (m, 2H); 5
.90-6.02 (m, 1H); 6.16 (s, 1H); 6.74 (s, 2H); 6.90-7.15 (m, 3H); 7.15 (d
, 1H, J = 16 Hz); 7.20-7.29 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.70 (d, 1H, J = 8.9)。
【００３８】 （実施例１３）1-[4-メチル-7-(プロピ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(3
,4,5-トリメトキシ-フェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 126参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-プロピ-2-ニルオキシ-8
-アセチルクマリン(1.92g, 0.0075モル)および3,4,5-トリメトキシベンズアルデ
ヒド(1.47g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく
攪拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸
性化する。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をエタ
ノールにより結晶化させ、1.1 gの生成物を得る。m.p. 191-93℃, 1H-NMR (CDCl 3 ) (: 2.45 (s, 3H); 2.53-2.56 (m, 1H); 3.83-3.85 (m, 9H); 4.82 (d, 2H, J
= 2.2 Hz); 6.20 (s, 1H); 6.72 (s, 2H); 6.92 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.12 (d
, 1H, J = 8.9 Hz); 7.15 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.67 (d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００３９】 （実施例１４）1-[4-メチル-7-(プロピ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-3-フ
ェニルプロペン-1-オン(添付化学式図VIB 124参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-プロピ-2-ニルオキシ-8
-アセチルクマリン(1.92g, 0.0075モル)およびベンズアルデヒド(0.8g,0.0075
モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら行う。
一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化する。沈殿を濾
過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をエタノールにより結晶化
させ、0.8 gの生成物を得る。m.p. 140-42℃, 1H-NMR(CDCl3) (: 2.45 (s, 3H);
2.53-2.56 (m, 1H); 4.82 (d, 2H, J = 2.2 Hz); 6.20 (s, 1H); 7.02 (d, 1H,
J = 16 Hz); 7.13 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.3 2 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.35-7.
45 (m, 3H); 7.48-7.52 (m, 2H); 7.67 (d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００４０】 （実施例１５）1-[4-メチル-7-(プロピ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(
ピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 125参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-プロピ-2-ニルオキシ-8
-アセチルクマリン(1.92g, 0.0075モル)およびピリジン-3-カルボキシアルデヒ
ド(0.8g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪
拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性
化する。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をエタノ
ールにより結晶化させ、0.7 gの生成物を得る。m.p. 203-205℃, 1H-NMR (CDCl3 ) (: 2.45 (s, 3H); 2.53-2.56 (m, 1H); 4.82 (d, 2H, J = 2.2 Hz); 6.20 (s,
1H); 7.02 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.13 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.32 (d, 1H, J
= 16 Hz); 7.28-7.35 (m, 1H); 7.69 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.88-7.92 (m, 1H)
; 8.58-8.62 (m, 1H); 8.66 (s, 1H)。
【００４１】 （実施例１６）1-[4-メチル-7-(プロピ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(3
-メトキシフェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 163参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-プロピ-2-ニルオキシ-8
-アセチルクマリン(1.92g, 0.0075モル)および3-メトキシベンズアルデヒド(1.0
1g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しな
がら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化する
。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールに
より結晶化させ、1.5 gの生成物を得る。m.p. 154-56℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 2.
45 (s, 3H); 3.48 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 4.82 (d, 2H, J = 2.2 Hz); 6.15 (
s, 1H); 6.90-7.26 (m, 5H); 7.10 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.65 (d, 1H, J = 8.
9 Hz)。
【００４２】 （実施例１７）1-[4-メチル-7-(アリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(4-クロロ
フェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 241参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-アリルオキシ-8-アセチ
ルクマリン(1.93g, 0.0075モル)および4-クロロベンズアルデヒド(1.05g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら行う
。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化する。沈殿を
濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールにより結晶
化させ、1.1 gの生成物を得る。m.p. 153-155℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 2.42 (d,
J=1.2 Hz, 3H), 4.65 (m, 2H), 5.2 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.91-7.61 (m, 8H
)。
【００４３】 （実施例１８）1-[4-メチル-7-(プロピ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(4
-フルオロ-フェニル)プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 240参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-プロピ-2-ニルオキシ-8
-アセチルクマリン(1.92g, 0.0075モル)および4-フルオロベンズアルデヒド(0.9
3g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しな
がら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化する
。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をエタノールに
より結晶化させ、1.2 gの生成物を得る。m.p. 185-186℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 2
.43 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.52 (m, 1H), 4.79 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.17 (d
, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96-7.66 (m, 8H)。
【００４４】 （実施例１９）1-[3-メチル-7-メトキシ)クマリン-8-イル]-3-(2-チエニル)-
プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 242参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中7-メトキシ-8-アセチル-3-メチルク
マリン(1.74g, 0.0075モル)および2-チオ-フェンカルボキシアルデヒド(0.84g,0
.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら
行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化する。沈
殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールにより
結晶化させ、1.8 gの生成物を得る。m.p. 172-173℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 2.46
(d, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.91-7.84 (m, 7H)。
【００４５】 （実施例２０）1-[4-メチル-7-(アリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(2,6-ジク
ロロ-フェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 243参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中4-メチル-7-アリルオキシ-8-アセチ
ルクマリン(1.93g, 0.0075モル)および2,6-ジクロロベンズアルデヒド(1.31g,0.
0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら
行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化する。沈
殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールにより
結晶化させ、1.1 gの生成物を得る。m.p. 149-151℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 2.41
(m, 3H), 4.66 (m, 2H), 5.3 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 6.9-7.64 (m, 8H)。
【００４６】 生物学的評価 化合物VIB 106およびVIB 122を、薬物耐性癌細胞に対するそれらの細胞毒性に
ついて、単独およびパクリタクセルとの組合せの双方で試験した。検討結果を下
に示す。
【００４７】 単独で試験したとき、化合物VIB 106およびVIB 122は、薬物耐性癌細胞に対し
て比較的低い細胞毒性を有することが見いだされた(IC50 > 1 μM)。 次いで、パクリタクセルとのこれらの化合物の組合せを、薬物耐性乳癌細胞MD
A-435/LCC6-MDRに対する当該組合せの細胞増殖抑制活性を評価した。これらの実
験では、濃度0.1μMのパクリタクセルとの組合せで当該化合物を使用し、パクリ
タクセルのIC50が、VIB 106およびVIB 122の各々と組み合わせて使用すると、3
〜5倍減少、すなわち、パクリタクセル単独と比較して426 nM から130-86 nMま
で減少した。結論として、これらの化合物の存在は、パクリタクセルが薬物耐性
癌細胞に対してその優れた抑制活性を回復することができる。
【００４８】
【表１】
【００４９】 実験 処置は、インビトロで７２時間当本発明の逆行剤化合物(1 μM)の存在または
不存在下でのパクリタクセルについてのMDA-435/LCC-MDR細胞の同時露出から構
成された。細胞毒性（すなわち、細胞増殖抑制）に対する評価をJ. Nat. Cancer
Inst., 82, 1107, 1990中で検討された通りのSkehan等の方法に従って決定した
。
【００５０】 簡略に述べると、96ウエル平板で400〜600細胞数／ウエル隣るように平板を作
成し、薬物添加前に15〜18時間37℃でインキュベートし細胞の付着をせしめた。
化合物を100％ DMSO中に可溶化させ、10 mM HEPESを含有するRPMI-1640中にさら
に希釈した。72時間インキュベート後、各ウエルに100 mlの氷冷50% TCAを加え
、4℃で１時間インキュベートした。次いで、平板を水道水で5回洗い、TCA、低
分子量代謝物および血清蛋白質を除いた。各ウエルにスルホローダミンB(Sulfor
hodamine B :SRB) (0.4%, 50 ml)を添加した。室温で5分インキュベート後、0.1
％酢酸で5回濯ぎ、風乾した。5分間ジャイレートリーシェーカー(gyratory shak
er)を用いて10 mM トリス塩基(pH 10.5)で結合した染料を溶かした。光学濃度を
570 nmで測定した。
【００５１】
【化４】
【００５２】
【化５】
【００５３】
【化６】
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月１２日（２００２．３．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物。式中、Ar は置
換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、５〜１０個の環原子を含有する
炭素環式もしくは複素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、
ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN
、0およびSから選択され、Ar基上の置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(
d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h) SCH3、(i
) NHCOCH3、 (j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々はHまた
は低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和または不飽和の低級C1-6直
鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって未置換もしくはCl、Br、F、OMe、NO 2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換されていても
よいヒドロカルビル基）ならびに(l)-OCOR11（R11は飽和または不飽和の低級C1- 6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル基を表す）からなる群か
ら選択され; RはOH、OR10またはOCOR11（R10およびR11は上記定義の通りである）を表し； R1はHまたは低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であり未置換もし
くはCl、 Br、 F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換
基により置換されていてもよいヒドロカルビル基である。ただし、 (1)R1=CH3であり、R=OHであるとき、Ar基は4-ピリジル、4-メチルフェニル、3
-ニトロフェニル、3-メトキシ-4-エトキシフェニル、3-メトキシ-4-n-ブトキシ
フェニル、4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジブロモフェ
ニル、2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル、4-クロロフェニル、フェニル、3-メト
キシフェニル、4-メトキシフェニル、または3,4-ジメトキシフェニルであること
ができず、 (2)R1=CH3であり、R=OCOCH3であるとき、Ar基はフェニル、4-メトキシフェニ
ル、3,4-ジメトキシフェニル、4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、3-メトキシ−
４−アセトキシフェニル、3-4-5トリメトキシフェニルまたは２−クロロフェニ
ルであることができず、 (3) R1=PhまたはHであり、R=OCH3またはOHであるとき、Ar基は4-メトキシフェ
ニルであることができず、そして (4) R1=CH3であり、R=OCH3またはOHであるとき、Ar基は4-メトキシフェニルま
たは3,4-ジメトキシフェニルであることができない。
【化１０】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物の使用。式中、Ar
は置換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、５〜１０個の環原子を含
有する炭素環式もしくは複素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形
成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原
子はN、0およびSから選択され、Ar基上の置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c)
F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h) SCH 3 、(i) NHCOCH3、 (j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々は
Hまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和または不飽和の低級C 1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって未置換もしくはCl、Br、F、OM
e、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換されて
いてもよいヒドロカルビル基）ならびに(l)-OCOR11（R11は飽和または不飽和の
低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル基を表す）から
なる群から選択され; RはOH、OR10またはOCOR11（R10およびR11は上記定義の通りである）を表し； R1はHまたは低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であり未置換もし
くはCl、 Br、 F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換
基により置換されていてもよいヒドロカルビル基である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物を提供する。式中
、Ar は置換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、５〜１０個の環原子
を含有する炭素環式もしくは複素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環
を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテ
ロ原子はN、0およびSから選択され、Ar基上の置換基は独立して(a) Cl、(b) Br
、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h
) SCH3、(i) NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各
々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和または不飽和の
低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、未置換もしくはCl、Br
、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換
されていてもよい基を表す）ならびに(l) -OCOR11（R11は飽和または不飽和の低
級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル基を表す）からな
る群から選択され;RはOH、OR10 またはOCOR11（R10 およびR11は上記の定義の通
りである）を表し;そしてR1はHまたは低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビ
ル基であり未置換もしくはCl、 Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、2
もしくは3個の置換基により置換されていてもよい基である。ただし、 (1)R1=CH3であり、R=OHであるとき、Ar基は4-ピリジル、4-メチルフェニル、3
-ニトロフェニル、3-メトキシ-4-エトキシフェニル、3-メトキシ-4-n-ブトキシ
フェニル、4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジブロモフェ
ニル、2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル、4-クロロフェニル、フェニル、3-メト
キシフェニル、4-メトキシフェニル、または3,4-ジメトキシフェニルであること
ができず、 (2)R1=CH3であり、R=OCOCH3であるとき、Ar基はフェニル、4-メトキシフェニ
ル、3,4-ジメトキシフェニル、4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、3-メトキシ−
４−アセトキシフェニル、3-4-5トリメトキシフェニルまたは２−クロロフェニ
ルであることができず、 (3) R1=PhまたはHであり、R=OCH3またはOHであるとき、Ar基は4-メトキシフェ
ニルであることができず、そして (4) R1=CH3であり、R=OCH3またはOHであるとき、Ar基は4-メトキシフェニルま
たは3,4-ジメトキシフェニルであることができない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】 本発明は、抗増殖性薬剤の製造における式(I) :
【化１１】 ［式中、Ar は置換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、５〜１０個の
環原子を含有する炭素環式もしくは複素環式基を表し、当該環原子は１または２
個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み
、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、Ar基上の置換基は独立して(a) Cl、(
b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3 )、(h) SCH3、(i) NHCOCH3、 (j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異な
り、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和または不
飽和の低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって未置換もしくはCl
、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により
置換されていてもよいヒドロカルビル基）ならびに(l) -OCOR11（R11は飽和また
は不飽和の低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル基を
表す）からなる群から選択され; RはOH、OR10またはOCOR11（R10およびR11は上記定義の通りである）を表し； R1はHまたは低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であり未置換もし
くはCl、 Br、 F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換
基により置換されていてもよいヒドロカルビル基である。］の化合物またはその
薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物の使用も提供する。特に、本発明の化
合物は、新生物、特に子宮、卵巣または乳房に生じた新生物の治療または予防の
ための薬剤の製造のために有用であることができる。特に、化合物は、パクリタ
クセル(paclitaxel)およびドセタクセル(docetaxel)に耐性である癌細胞の治療
用薬剤の製造のために有用であることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 405/08 Ｃ０７Ｄ 405/08 409/08 409/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C062 EE26 4C063 AA01 BB04 CC79 CC92 DD12 DD79 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA11 BA19 GA03 GA08 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA81 ZA97 ZB26 ZC75

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I): 【化１】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物。式中、Ar は置
    換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、５〜１０個の環原子を含有する
    炭素環式もしくは複素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、
    ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN
    、0およびSから選択され、Ar基上の置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(
    d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h) SCH3、(i
    ) NHCOCH3、 (j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々はHまた
    は低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和または不飽和の低級C1-6直
    鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって未置換もしくはCl、Br、F、OMe、NO 2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換されていても
    よいヒドロカルビル基）ならびに(l) −OCOR11（R11は飽和または不飽和の低級C 1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル基を表す）からなる群
    から選択され; RはOH、OR10またはOCOR11（R10およびR11は上記定義の通りである）を表し； R1はHまたは低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であり未置換もし
    くはCl、 Br、 F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換
    基により置換されていてもよいヒドロカルビル基である。
  2. 【請求項２】 Ar は置換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、５
    〜１０個の環原子を含有する複素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環
    を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテ
    ロ原子はN、0およびSから選択され、Ar基上の置換基は独立して(a) Cl、(b) Br
    、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h
    ) SCH3、(i) NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各
    々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和または不飽和の
    低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって未置換もしくはCl、Br、
    F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換さ
    れていてもよい）ならびに(l) −OCOR11（R11は飽和または不飽和の低級C1-6 直
    鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル基を表す）からなる群から選
    択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ar基 は置換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、
    ５〜１０個の環原子を含有する複素環式基であり、ここで当該環原子の少なくと
    も１個は窒素原子であり、環上の置換基は請求項１について定義したとおりであ
    る請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Arがピリジルまたはインドリルを表す請求項１〜３のいずれ
    かに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ar は置換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、５
    〜１０個の環原子を含有する炭素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環
    を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、Ar基
    上の置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g)
    C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h) SCH3、(i) NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(
    k) OR10 （R10は飽和または不飽和の低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビ
    ル基であって未置換もしくはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、
    2 もしくは3個の置換基により置換されていてもよい）ならびに(l) −OCOR11（
    R11は飽和または不飽和の低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基または
    フェニル基を表す）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ar基上の置換基はNHCOCH3、 N(R6)(R8)、 OR10 および −OCOR11（R6, R8, R10 およびR11は請求項１に定義の通りである）からなる群
    から選択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Arは１以上のOR10基(R10は飽和または不飽和の低級C1-6直鎖
    状または分枝状ヒドロカルビル基である)で置換されている請求項１〜６のいず
    れかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 R10 がメチルを表す請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Arがフェニルまたは1、 2または3個のメトキシ基で置換され
    たフェニルから選択される請求項５〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Rが不飽和低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基
    を表す請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 RがOCH=C(CH3)2、OCH2CMe=CH2、OCH2CH=CH2 またはOCH2C(
    CHを表す請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Arが、フェニル、トリメトキシフェニル、3-ピリジル、4-
    ピリジルまたは3-インドリルから選択され;そしてRがOCH=C(CH3)2、OCH2CMe=CH2 、OCH2CH=CH2 またはOCH2C(CHから選択される請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 R1 が低級 C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を
    表す請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 R1 がメチルを表す請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Arが、未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2、CF3、C1-4 低級
    アルキル(特に、CH3)、NMe2、 NEt2、SCH3 およびNHCOCH3から独立して選択さ
    れる１、２または３個の置換基で置換することができるフェニル、チエニル、2-
    フリル、3-ピリジル、4-ピリジルまたはインドリルを表し; RはOHまたはOCH2R1(
    式中、R1は-CH=CMe2、-CMe=CH2、-CH=CH2および-C(CHから選択される。)を表す
    請求項５に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 R6 およびR8 が同じかまたは異なり、各々がH または低級
    C1-4 アルキルを表す請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 R10 およびR11 が飽和または不飽和C1-6 直鎖状または分
    枝状ヒドロカルビル基を表す請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 R10 および R11 がメチル、エチル、n-プロピルまたはイ
    ソプロピルから選択される請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 下記： 1-[4-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(ピリジン-3-
    イル)プロペン-1-オン (VIB 106)、 1-[4-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-3-フェニルプロ
    ペン-1-オン (VIB 119)、 1-[4-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(3,4,5-トリ
    メトキシフェニル)-プロペン-1-オン(VIB 120)、 1-[4-メチル-7-(2-メチルアリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(ピリジン-3-イル)
    プロペン-1-オン(VIB 122)、 1-[4-メチル-7-(2-メチルアリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-フェニルプロペン-
    1-オン(VIB 121)、 1-[4-メチル-7-(2-メチルアリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(3-メトキシフェニ
    ル)プロペン-1-オン(VIB 162)、 1-[4-メチル-7-(2-メチルアリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(3,4,5-トリメトキ
    シフェニル)プロペン-1-オン(VIB 123)、 1-[4-メチル-7-(アリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-フェニルプロペン-1-オン(V
    IB 158)、 1-[4-メチル-7-(アリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(ピリジン-3-イル)プロペン
    -1-オン(VIB 161)、 1-[4-メチル-7-(アリルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(3-メトキシフェニル)プロ
    ペン-1-オン(VIB 159)、 1-[4-メチル-7-(アリルオキシ)クマリン-3-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシフェニ
    ル)プロペン-1-オン(VIB 160)、 1-[4-メチル-7-(プロピ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(3,4,5-トリメトキ
    シフェニル)プロペン-1-オン(VIB 126)、 1-[4-メチル-7-(プロピ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-3-フェニルプロペン-1
    -オン(VIB 124)、 1-[4-メチル-7-(プロピ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(ピリジン-3-イル)
    プロペン-1-オン (VIB 125)、および 1-[4-メチル-7-(プロピ-2-ニルオキシ)クマリン-8-イル]-3-(3-メトキシフェニ
    ル)プロペン-1-オン(VIB 163) から選択される式(I)の化合物。
  20. 【請求項２０】 抗増殖性薬剤として使用するための請求項１〜１９に記載
    の式(I)の化合物。
  21. 【請求項２１】 新生物の治療または防止のための薬剤を製造するための
    請求項１〜２０に記載の式(I)の化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 新生物が子宮、卵巣または乳房に存在する請求項２１に記
    載の使用。
  23. 【請求項２３】 パクリタクセル耐性癌細胞およびドセタクセル耐性癌細胞
    の治療のための薬物を製造するための式(I)の化合物の請求項２１または２２に
    記載の使用。
  24. 【請求項２４】 組合せ療法のための抗増殖性薬剤の製造における式(I)の
    化合物の請求項２１〜２３のいずれかに記載の使用。
  25. 【請求項２５】 １種以上の抗新生物剤と組み合わせた抗増殖性薬剤の製造
    における式(I)の化合物の請求項２４に記載の使用。
  26. 【請求項２６】 抗新生物剤がパクリタクセルまたはドセタクセルを含む請
    求項２５に記載の使用。
  27. 【請求項２７】 更年期障害および骨粗鬆症の治療または防止のための薬剤
    の製造における請求項１９に記載の使用。
  28. 【請求項２８】 請求項１〜２７のいずれかに記載の式(I)の化合物１種以
    上と薬学的に許容できる賦形剤の１種以上とを組み合わせて含む医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 １種以上の抗新生物剤をさらに含む請求項２８に記載の医
    薬組成物。
  30. 【請求項３０】 抗新生物剤がパクリタクセルまたはドセタクセルから選択
    される請求項２９に記載の医薬組成物。
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