SK3102002A3 - Chalcone coumarins, pharmaceutical composition comprising them and their use - Google Patents

Chalcone coumarins, pharmaceutical composition comprising them and their use Download PDF

Info

Publication number
SK3102002A3
SK3102002A3 SK310-2002A SK3102002A SK3102002A3 SK 3102002 A3 SK3102002 A3 SK 3102002A3 SK 3102002 A SK3102002 A SK 3102002A SK 3102002 A3 SK3102002 A3 SK 3102002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
methyl
vib
coumarin
propen
Prior art date
Application number
SK310-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Ezio Bombardelli
Piero Valenti
Original Assignee
Indena Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena Spa filed Critical Indena Spa
Publication of SK3102002A3 publication Critical patent/SK3102002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka novej triedy zlúčenín, ktoré majú štruktúru príbuznú prirodzene sa vyskytujúcim a syntetickým chalkónom, ako aj spôsobov výroby týchto zlúčenín a ich farmaceutických použití.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina 1,3-difenyl-2-propén-1-ón je známa pod triviálnym názvom chalkón. Mnoho prirodzene sa vyskytujúcich flavonoidov zdieľa štrukturálne rysy s chalkónmi a zodpovedajú generickému názvu „chalkóny. U určitých flavonoidov, vrátane tých, ktoré sú klasifikované ako chalkóny, sa v poslednom čase demonštrovala protirakovinová účinnosť (Cancer Research, 48, 5754, 1988) a chemopreventívna účinnosť u niektorých tumorov (J. Nat. Prod., 53, 23,1990).
Najmä kvercetin, všade prítomný flavonoid nájdený v rastlinách, prejavil účinok na proliferáciu ľudských leukemických buniek (Br. J. Haematology, 75, 489, 1990) a iných bunkových línií (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112, 1990; Gynaecologic Oncology, 45, 13, 1992) a vykazuje synergický účinok s bežnými antiblastickými liečivami.
Okrem toho, niektoré prírodné alebo syntetické chalkóny, opísané v našej medzinárodnej patentovej publikácii č. WO 9117749 a v medzinárodnej patentovej publikácii č. WO 96/19209 (Baylor College of Medicíne) sa prejavili významnou antiproliferatívnou účinnosťou na množstvo rôznych bunkových línií.
Hoci mechanizmus antiproliferatívneho účinku flavonoidov a chalkónov zatiaľ nie je známy, uvažuje sa, že súvisí s interakciou týchto zlúčenín s estrogénovými receptormi typu II.
Účinok týchto poiyfenolových látok in vivoje určite oveľa zložitejší. Všetky tieto zlúčeniny sú vo všeobecnosti charakterizované takmer úplnou nerozpustnosťou vo vode a in vivo veľmi slabou biologickou dostupnosťou zodpovedajúcou rýchlemu metabolizmu fenolov a zvýšenej afinite k lipidom a proteínom.
-2Teraz sa prekvapujúco zistilo, že nové chalkóny, deriváty a analógy chalkónov, najmä tie, u ktorých je fenylový kruh v polohe 1 substituovaný alebo nahradený kruhmi obsahujúcimi jeden alebo viac heteroatómov vykazujú väčší antiproliferatívny účinok tak na citlivé rakovinové bunky, ako aj na bunky, ktoré sú na bežné chemoteraputiká rezistentné, vrátane poslednej generácie antineoplastik, pacitaxelu a docetaxelu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú chalkónové kumaríny všeobecného vzorca I
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, kde:
Ar znamená:
substituovanú alebo nesubstituovanú, (výhodne aromatickú), karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, kde karbocyklická alebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 kruhových atómov, pričom kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 až 6 kruhových atómov, ktorýkoľvek heteroatom je vybraný z N, O a S, ktorékoľvek substituenty Ar skupiny sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) nižší CMalkyl (najmä CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), kde R6 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a každý znamená H alebo nižší CMalkyl, (k) OR10, kde R10 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu C-i-e uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými z:
Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3l
-3a (I) -OCOR11, kde R11 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu C1.6 uhľovodíkovú skupinu alebo fenylovú skupinu;
R znamená:
OH, OR10 alebo OCOR11, kde R10 a R11 sú určené vyššie a R1 znamená H alebo nižšiu C1.6 lineárnu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými z: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, za podmienky, že:
(1) ak R1 = CH3aR = OH:
skupina Ar nemôže byť: 4-pyridyl, 4-metylfenyl, 3-nitrofenyl, 3-metoxy-4etoxyfenyl, 3-metoxy-4-n-butoxyfenyl, 4-(/V,/V-dimetylamino)fenyl, 2-hydroxy-3,5dibrómfenyl, 2-hydroxy-5-metylfenyl, 4-chlórfenyl, fenyl, 3-metoxyfenyl, 4metoxyfenyl alebo 3,4-dimetoxyfenyl;
(2) ak R1 = CH3 a R = OCOCH3:
skupina Ar nemôže byť: fenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 4-(/V,/Vdimetylamino)fenyl, 3-metoxy-4-acetoxyfenyl, 3,4,5-trimetoxyfenyl, 2-chlórfenyl alebo 3,4-metyléndioxyfenyl;
(3) ak R1 = fenyl alebo H a R = OCH3 alebo OH, skupina Ar nemôže byť 4-metoxyfenyl; a (4) ak R1 = CH3 a R = OCH3 alebo OH, skupina Ar nemôže byť 4-metoxyfenyl alebo
3,4-dimetoxyfenyl.
Výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca I je taká, kde Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne aromatickú, heterocyklickú skupinu, kde heterocyklické skupina obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, pričom kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 až 6 kruhových atómov, ktorýkoľvek heteroatom je vybraný z N, O a S, ktorékoľvek substituenty Ar skupiny sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) nižší Ci.4alkyl (najmä CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), kde R6 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a každý znamená H alebo nižší C^alkyl (výhodne R6 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a každý znamená H alebo nižší C14alkyl), (k) OR10, kde R10 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú nižšiu Ci.6 lineárnu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá
-4môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými z:
Cl, Br, F. OMe, NO2aCF3, a (I) -OCOR11, kde R11 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu C-i_6 uhľovodíkovú skupinu alebo fenylovú skupinu.
Vo výhodnej skupine zlúčenín Ar obsahuje zásaditú dusíkovú funkčnú skupinu, následkom prítomnosti atómu dusíka na heterocyklickom kruhu alebo Ar môže obsahovať substituent, ktorý má zásaditý dusík, ako je napr. amínová alebo acetamidová funkčná skupina. Preto na základe toho Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú, (výhodne aromatickú), heterocyklickú skupinu, kde heterocyklická skupina obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, pričom aspoň jeden z kruhových atómov je atóm dusíka a ktorýkoľvek substituent na kruhu je určený pre všeobecný vzorec I. Zvlášť výhodné Ar skupiny zahŕňajú pyridyl alebo indolyl.
Druhou výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I je tá, kde Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú, (výhodne aromatickú), karbocyklickú skupinu, kde karbocyklická skupina obsahuje 5 až 10 kruhových atómov, pričom kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 až 6 kruhových atómov, ktorékoľvek substituenty Ar skupiny sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) nižší CMalkyl (najmä CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), kde R6 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a každý znamená H alebo nižší CMalkyl, (k) OR10, kde R10 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu C^ uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými z:
Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, a (I) -OCOR11, kde R11 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu C-i-e uhľovodíkovú skupinu alebo fenylovú skupinu.
Pre zlúčeniny všeobecného vzorca I sú akékoľvek substituenty na skupine Ar výhodne vybrané zo skupiny, ktorú tvoria: NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a -OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené vyššie pre všeobecný vzorec I. R10 a R11 výhodne
-5znamenajú nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú 0^6 uhľovodíkovú skupinu, najmä metyl, etyl, n-propyl alebo izopropyl.
V tejto výhodnej skupine je Ar výhodne substituovaný jednou alebo viacerými OR10 skupinami, kde R10 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú C1.6 uhľovodíkovú skupinu. Zvlášť výhodnou R10 skupinou je metyl. Zvlášť výhodné Ar skupiny znamenajú fenyl alebo fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 metoxyskupinami.
Vo výhodnej skupine zlúčenín, kde Ar obsahuje aspoň jednu zásaditú dusíkovú funkčnú skupinu a kde Ar znamená karbocyklický kruh, je zásaditá dusíková skupina poskytovaná pomocou karbocyklického kruhu, ktorý obsahuje aspoň jeden substituent vybraný z NHCOCH3 alebo N(Re)(R8), kde R6 a R8 sú určené pre všeobecný vzorec I.
Pre zlúčeniny všeobecného vzorca I R výhodne znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú C1.6 uhľovodíkovú skupinu. R znamená hlavne OCH=C(CH3)2, OCH2CMe=CH2, OCH2CH=CH2 alebo 0CH2C=CH. Zvlášť výhodnou skupinou zlúčenín sú tie, kde Ar je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: fenyl, trimetoxyfenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo 3-indolyl a R je vybraný z OCH=C(CH3)2, OCH2CMe=CH2, OCH2CH=CH2 alebo OCH2Ce=CH.
Pre zlúčeniny všeobecného vzorca I R1 výhodne znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, najmä metyl.
Ďalšiu skupinu výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria tie, kde:
Ar znamená:
fenyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými z:
Cl, Br, F, OMe, N02, CF3, nižší C^alkyl (najmä CH3), ,NMe2, NEt2, SCH3 a NHCOCH3;
tienyl, 2-furyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo indolyl.
R znamená:
OH alebo OCH2R1, kde R1 je vybraný z: -CH=CMe2, -CMe=CH2, -CH=CH2 a -CsCH.
Bude vhodné, aby zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú zásaditú aminoskupinu boli konvertované do kyslých adičných solí, s farmakologicky
-6prijateľnými kyselinami, napr. s kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou fosforečnou. Takéto soli tiež patria do predkladaného vynálezu.
Predkladaný vynález poskytuje aj použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, kde:
Ar znamená:
substituovanú alebo nesubstituovanú, (výhodne aromatickú), karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, kde karbocyklická alebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 kruhových atómov, pričom kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 až 6 kruhových atómov, ktorýkoľvek heteroatom je vybraný z N, O a S, ktorékoľvek substituenty Ar skupiny sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) nižší CMalkyl (najmä CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), kde R6 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a každý znamená H alebo nižší CMalkyl, (k) OR10, kde R10 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu Cve uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými z:
Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, a (I) -OCOR11, kde R11 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu Ci-e uhľovodíkovú skupinu alebo fenylovú skupinu;
R znamená:
OH, OR10 alebo OCOR11, kde R10 a R11 sú určené vyššie a R1 znamená H alebo nižšiu Ci-6 lineárnu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými z: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3,
-Ί na výrobu antiproliferatívneho lieku.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť vhodné na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu neoplazmatických ochorení, najmä tých, ktoré sú lokalizované v maternici, vaječníkoch a v prsníku. Podrobnejšie, zlúčeniny môžu byť vhodné na výrobu lieku na liečbu rakovinových buniek, ktoré sú rezistentné na paclitaxel a docetaxel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno výhodne použiť v kombinovanej liečbe, ktorá zahŕňa kombinované použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I a ďalšej antineoplastickej látky, najmä paclitaxelu a docetaxelu. Kombinovaná liečba môže zahŕňať súbežné alebo následné podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I a antineoplastickej látky. Takáto kombinovaná liečba tvorí ďalší aspekt vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno ďalej použiť na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu menopauzálnych porúch a osteoporózy.
Predkladaný vynález ďalej zahŕňa farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.
Vynález bude ďalej opísaný v ilustračných príkladoch a s odkazom na sprievodné nákresy vzorcov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Základné podmienky vzniku chalkónov
-8Spôsob A
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku ketónu (0,0075 molu) a aldehydu (0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčeniny kryštalizujú etanolom alebo sa najprv oddelia chromatografiou a potom sa kryštalizujú etanolom.
Spôsob B
Roztok ketónu (0,0075 molu), aldehydu (0,0075 molu), piperidinu (15 ml) a kyseliny octovej (75 ml) v etylalkohole 95% (80 ml) sa protiprúdom zohrievajú 5 hodín. Do roztoku sa pridajú molekulové sitá na odstránenie vody a všetko sa nechá stáť v kľude cez noc. Precipitát, ktorý sa všeobecne získa sa zozbiera a kryštalizuje. Ak produkt za týchto podmienok neprecipituje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa purifikuje chromatografiou na slilikagélovom stĺpci.
Príklad 2
-[4-Metyl-7-(3-metylbut-2-enyloxy)kumarín-8-yl]-3-(pyridín-3-yl)-propén-1 -ón (pozri sprievodný vzorec VIB 106)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7-(3metylbut-2-enyloxy)-8-acetylkumarínu (2,14 g, 0,0075 molu) a pyridín-3-karboxyaldehydu (0,8 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje etanolom, aby vzniklo 0,84 g produktu s 1.1.156 až 157 °C, 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J = 1,22 Hz); 4,65 (d, 2H, J = 6,5 Hz); 5,34 - 5,38 (m, 1H); 6,16 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 6,95 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,07 (d, 1H, J = 18 Hz); 7,36 (d, 1H); 7,30 - 7,40 (m, 1H); 7,64 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,90 (m, 1H); 8,58 - 8,68 (m, 2H).
-9Príklad 3
-[4-Metyl-7-(3-metylbut-2-enyloxy)kumarín-8-yl]-3-fenyl-propén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 119)
I
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metýl-7-(3metylbut-2-enyloxy)-8-acetylkumarínu (2,14 g, 0,0075 molu) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje etanolom, aby vzniklo 1,34 g produktu s t. t. 114 až 116 °C, 1H-NMR (CDCb) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J = 1,22 Hz); 4,65 (d, 2H, J = 6,5 Hz); 5,34 - 5,38 (m, 1H); 6,16 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 6,95 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,00 (d, 1H, J = 18 Hz); 7,10 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 3H); 7,45 - 7,52 (m, 12H); 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
Príklad 4
1-[4-Metyl-7-(3-metylbut-2-enyloxy)kumarín-8-yl]-3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-propén-1ón (pozri sprievodný vzorec VIB 120)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7-(3metylbut-2-enyloxy)-8-acetylkumarínu (2,14 g, 0,0075 molu) a 3,4,5- trimetoxybenzaldehydu (1,47 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 1,3 g produktu s 1.1. 148 až 150 °C, 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J= 1,2 Hz); 3,74 3,88 (m, 9H); 4,65 (d, 2H, J = 6,5 Hz); 5,34 - 5,38 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J= 16 Hz); 6,95 (d, 1H, J= 8,9 Hz); 7,25 (d, 1H, J= 16 Hz); 7,63 (d, 1H, J= 8,9 Hz).
Príklad 5
-[4-Metyl-7-(2-metylalyloxy)kumarín-8-yl]-3-(pyridín-3-yl)-propén-1 -ón (pozri sprievodný nákres vzorca VIB 122)
-10Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7metylalyloxy-8-acetylkumarínu (2,04 g, 0,0075 molu) a pyridín-3-karboxyaldehydu (0,8 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 0,8 g produktu s 1.1 110 až 112 °C, 1H-NMR (CDCI3) δ; 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J = 15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,09 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,35 - 7,37 (m, 1H); 7,36 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,85 (d, 1H, J = 7 Hz); 8,58 (d, 1H, J = 5 Hz); 8,67 (s, 1H).
Príklad 6
1-[4-Metyl-7-(2-metylalyloxy)kumarín-8-yl]-3-fenyl-propén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 121)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7metylalyloxy-8-acetylkumarínu (2,04 g, 0,0075 molu) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 1,2 g produktu s t. t. 158 až 160 °C, 1H-NMR (CDCb) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J = 15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,02 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,43 - 7,53 (m, 4H); 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
Príklad 7
1-[4-Metyl-7-(2-metylalyloxy)kumarín-8-yl]-3-(3-metoxyfenyl)propén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 162)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7metylalyloxy-8-acetylkumarínu (2,04 g, 0,0075 molu) a 3-metoxybenzaldehydu (1,01 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického
-11 miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 1,6 g produktu s 1.1. 85 až 87 °C, 1HNMR (CDCI3) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,85 - 3,88 (m, 3H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J = 15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,02 (d, 1 H, J = 16 Hz); 6,95 7,12 (m, 3H); 7,26 (m, 1H); 7,30 (d, 1 H, J = 16 Hz); 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
Príklad 8
1-[4-Metyl-7-(2-metylalyloxy)kumarín-8-yl]-3-(3,4,5-tnmetoxyfenyl)-propén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 123)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7metylalyloxy-8-acetylkumarínu (2,04 g, 0,0075 molu) a 3,4,5- trimetoxybenzaldehydu (1,47 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 1,7 g produktu s 1.1. 128 až 130 °C, 1H-NMR (CDCb) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,75 - 3,88 (m, 9H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J = 15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 6,94 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,23 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
Príklad 9
1-[4-Metyl-7-(alyloxy)kumarín-8-yl]-3-fenylpropén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 158)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7-alyloxy8-acetylkumarínu (1,93 g, 0,0075 molu) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 1,1 g produktu s t. t. 136 až 139 °C, 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,43 (s, 3H); 4,65 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 4,25 - 4,55 (m, 2H); 5,15 - 5, 35 (m, 1H); 6,16
-12(s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,03 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,04 - 7,15 (m, 3H); 7,15 7,26 (m, 2H); 7,33 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
Príklad 10
1-[4-Metyl-7-(alyloxy)kumarín-8-yl]-3-(pyridín-3-yl)-propén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 161)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7-alyloxy8-acetylkumarínu (1,93 g, 0,0075 molu) a pyridin-3-karboxyaldehydu (0,8 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 0,6 g produktu s t. t. 124 až 126 °C, 1H-NMR (CDCb) δ: 2,43 (s, 3H); 4,65 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 4,25 - 4,55 (m, 2H); 5,15 - 5,35 (m, 1 H); 6,16 (s, 1 H); 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,08 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,30 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,49 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,83 - 7,87 (m, 1H); 8,58 (d, 1H, J = 5 Hz); 6,87 (s, 1H).
Príklad 11
1-[4-Metyl-7-(alyloxy)kumarín-8-yl]-3-(3-metoxyfenyl)-propén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 159)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7-alyloxy8-acetylkumarínu (1,93 g, 0,0075 molu) a 3-metoxybenzaldehydu (1,01 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 1,6 g produktu s t. t. 61 až 63 °C, 1H-NMR (CDCb) δ: 2,43 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,65 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 5,20 - 5,42 (m, 2H); 5,82 - 6,02 (m, 1 H); 6,16 (s, 1 H); 6,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,15 (d, 1H, J = 16 Hz); 6,90 - 7,15 (m, 3H); 7,15 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,20 - 7,29 (m, 1H); 7,30 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,64 (d, 1 H, J = 8,9 Hz).
-13Príklad 12
-[4-Metyl-7-(alyloxy)kumarín-3-yl]-3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-propén-1 -ón (pozri sprievodný vzorec VIB 160)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7-alyloxy8-acetylkumarínu (1,93 g, 0,0075 molu) a 3-metoxybenzaldehydu (1,47 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 1,8 g produktu s 1.1. 138 až 140 °C, 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,43 (s, 3H); 3,82 - 3,91 (m, 9H); 4,65 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 5,25 - 5,40 (m, 2H); 5,90 - 6,02 (m, 1 H); 6,16 (s, 1 H); 6,74 (s, 2H); 6,90 - 7,15 (m, 3H); 7,15 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,20 - 7,29 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,70 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
Príklad 13
1-[4-Metyl-7-(prop-2-inyloxy)kumarín-8-yl]-3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-propén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 126)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7-prop-2inyloxy-8-acetylkumarínu (1,92 g, 0,0075 molu) a 3,4,5-trimetoxybenzaldehydu (1,47 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 1,1 g produktu s 1.1. 191 až 193°C, 1H-NMR (CĎCI3) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53 - 2,56 (m, 1H); 3,83 - 3,85 (m, 9H); 4,82 (d, 2H, J = 2,2 Hz); 6,20 (s, 1H); 6,72 (s, 2H); 6,92 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,12 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,15 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,67 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
Príklad 14
1-[4-Metyl-7-(prop-2-inyloxy)kumarín-8-yl]-3-fenylpropén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 124)
-14Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7-propinyloxy-8-acetylkumarínu (1,92 g, 0,0075 molu) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 0,8 g produktu s t. t. 140 až 142 °C, 1H-NMR (CDCb) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53 - 2,56 (m, 1H); 4,82 (d, 2H, J = 2,2 Hz); 6,20 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,13 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,32 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,35 - 7,45 (m, 3H); 7,48 - 7,52 (m, 2H); 7,67 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
Príklad 15
1-[4-Metyl-7-(prop-2-inyloxy)kumarín-8-yl]-3-(pyridín-3-yl)-propén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 125)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7-propinyloxy-8-acetylkumarínu (1,92 g, 0,0075 molu) a pyridín-3-karboxyaldehydu (0,8 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 0,7 g produktu s t. t. 203 až 205 °C, 1H-NMR (CDCb) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53 - 2,56 (m, 1H); 4,82 (d, 2H, J = 2,2 Hz); 6,20 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,13 (d, 1H, J= 8,9 Hz); 7,32 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,28 - 7,35 (m, 1H); 7,69 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,88 - 7,92 (m, 1H); 8,58 - 8,62 (m, 1H); 8,66 (s, 1H).
Príklad 16
-[4-Metyl-7-(prop-2-inyloxy)kumarín-8-yl]-3-(3-metoxyfenyl)-propén-1 -ón (pozri sprievodný vzorec VIB 163)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7-prop-2inyloxy-8-acetylkumarínu (1,92 g, 0,0075 molu) a 3-metoxybenzaldehydu (1,01 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania
-15pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 1,5 g produktu s t. t. 154 až 156 °C, 1H-NMR (CDCb) δ: 2,45 (s, 3H); 3,48 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 4,82 (d, 2H, J = 2,2 Hz); 6,15 (s, 1 H); 6,90 - 7,26 (m, 5H); 7,10 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,65 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
Príklad 17
1-[4-Metyl-7-(alyloxy)kumarín-8-yl]-3-(4-chlórfenyl)-propén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 241)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7-alyloxy8-acetylkumarínu (1,93 g, 0,0075 molu) a 4-chlórbenzaldehydu (1,05 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 1,1 g produktu s t. t. 153 až 155 °C, 1H-NMR (CDCIa) δ: 2,42 (d, J = 1,2 Hz, 3H); 4,65 (m, 2H); 5,2 (m, 2H); 6,15 (m, 1H); 6,91 7,61 (m, 8H).
Príklad 18
1-[4-Metyl-7-(prop-2-inyloxy)kumarín-8-yl]-3-(4-fluórfenyl)-propén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 240)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7-prop-2inyloxy-8-acetylkumarínu (1,92 g, 0,0075 molu) a 4-fluórbenzaldehydu (0,93 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 1,2 g produktu s t. t. 185 až 186 °C, 1H-NMR (CDCIa) δ: 2,43 (d, J = 1,2 Hz, 3H); 2,52 (m, 1H); 4,79 (d, J = 1,2 Hz); 6,17 (d, J =
1,2 Hz, 1H); 6,96 - 7,66 (m, 8H).
-16Príklad 19
1-[3-Metyl-7-metoxy)kumarín-8-yl]-3-(2-tienyl)-propén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 242)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 7-metoxy-8-acetyl3-metylkumarínu (1,74 g, 0,0075 molu) a 2-tiofénkarboxyaldehydu (0,84 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 1,8 g produktu s 1.1. 172 až 173 °C, 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,46 (d, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 6,91 - 7,84 (m, 7H).
Príklad 20
1-[4-Metyl-7-(alyloxy)kumarín-8-yl]-3-(2,6-dichlórfenyl)-propén-1-ón (pozri sprievodný vzorec VIB 243)
Roztok KOH 50% (3 ml) sa pridá k ekvimolárnemu roztoku 4-metyl-7-alyloxy8-acetylkumarínu (1,93 g, 0,0075 molu) a 2,6-dichlórbenzaldehydu (1,31 g, 0,0075 molu) v etanole 95%; pridávanie sa uskutočňuje za energetického miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zriedi vodou a okyslí sa. Precipitát sa separuje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Zlúčenina kryštalizuje metanolom, aby vzniklo 1,1 g produktu s t. t. 149 až 151 °C, 1H-NMR (CDCls) δ: 2,41 (m, 3H); 4,66 (m, 2H); 5,3 (m, 2H); 5,9 (m, 1H); 6,9 - 7,64 (m, 8H).
Biologické hodnotenie
Zlúčeniny VIB 106 a VIB 122 sa testovali na cytotoxicitu voči rakovinovým bunkám rezistentným na lieky, obidve samostatne a v kombinácii s paclitexelom. Výsledky týchto štúdií sú uvedené nižšie.
Pri testovaní samostatne zlúčeniny VIB 106 a VIB 122 prejavili relatívne nízku cytotoxicitu (IC50 > 1 μΜ) voči rakovinovým bunkám rezistentným na lieky.
Potom sa zlúčeniny hodnotili v kombinácii s paclitexelom na cytotoxicitu voči prsníkovým rakovinovým bunkám MDA-435/LCC6-MDR rezistentným na lieky.
-17V experimentoch sa zlúčeniny použili v kombinácii s paclitexelom, paclitexel bol v koncentrácii 0,1 μΜ, IC50 paclitexelu sa znižuje 3 až 5-násobne pri použití v kombinácii s každou zo zlúčenín VIB 106 a VIB 122, t. j. od 426 nM po 130 až 186 nM v porovnaní s paclitexelom podávaným samostatne. Následne v prítomnosti týchto zlúčenín môže paclitaxel prejaviť svoje vynikajúce inhibičné účinky voči rakovinovým bunkám rezistentným na lieky.
Tabuľka 1
Zlúčenina ICso/nM % redukcie IC50 paclitaxelu
paclitaxel 426 -
VIB 106 + paclitaxel 86 80
VIB 122 + paclitaxel 130 70
Experiment
Liečbu predstavovalo súbežné vystavenie MDA-435/LCC-MDR buniek paclitaxelu v prítomnosti alebo neprítomnosti reverzného činidla zlúčenín (1 μΜ) na čas 72 h in vitro. Stanovenie cytotoxicity, t. j. inhibície bunkového rastu sa určila podľa spôsobov Skehana a ďalších, ako je to písané v J. Nat. Cancer Inst., 82, 1107, 1990.
V stručnosti, bunky sa naniesli na platne v počte 400 a 1200 buniek/jamka na platne s 96 jamkami a inkubovali sa pri 37 °C 15 až 18 h pred pridaním liečiva, aby sa umožnilo naviazanie buniek. Zlúčeniny sa solubilizovali v 100% DMSO a ďalej sa zriedili vRPMI-1640 s obsahom 10 mM HEPES. Po 72-hodinovej inkubácii sa pridalo 100 μΙ ľadom chladeného 50% TCA do každej jamky a inkubovalo sa 1 h pri 4 °C. Potom sa platne 5 x premyli vodou z vodovodu, aby sa odstránil TCA, metabolity s nízkou molekulovou hmotnosťou a sérové proteíny. Do každej jamky sa pridal Sulforhodamín B (SRB) (0,4 %, 50 μΙ). Po 5-minútovej inkubácii pri izbovej teplote sa platne prepláchli 5 x 0,1 % kyselinou octovou a vysušili sa na vzduchu. Naviazané farbivo sa solubilizovalo 10 mM Tris Base (pH 10,5) počas 5 min na rotačnej trepačke. Optická hustota sa merala pri 570 nm.

Claims (3)

1. Chalkónové kumaríny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, kde:
Ar znamená:
substituovanú alebo nesubstituovanú, (výhodne aromatickú), karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, kde karbocyklická alebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 kruhových atómov, pričom kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 až 6 kruhových atómov, ktorýkoľvek heteroatom je vybraný z N, O a S, ktorékoľvek substituenty Ar skupiny sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) N02l (f) CF3, (g) nižší CMalkyl (najmä CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), kde R6 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a každý znamená H alebo nižší CMalkyl, (k) OR10, kde R10 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu Ci-6 uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými z:
Cl, Br, F, OMe, N02 a CF3, a (I) -OCOR11, kde R11 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu Ci_6 uhľovodíkovú skupinu alebo fenylovú skupinu;
R znamená:
OH, OR10 alebo OCOR11, kde R10 a R11 sú určené vyššie a R1 znamená H alebo nižšiu Ομ6 lineárnu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými z: Cl, Br, F, OMe, N02 a CF3,
-22za podmienky, že:
(1) ak R1 = CH3 a R = OH:
skupina Ar nemôže byť: 4-pyridyl, 4-metylfenyl, 3-nitrofenyl, 3-metoxy-4etoxyfenyl, 3-metoxy-4-n-butoxyfenyl, 4-(A/,/V-dimetylamino)fenyl, 2-hydroxy-3,5dibrómfenyl, 2-hydroxy-5-metylfenyl, 4-chlórfenyl, fenyl, 3-metoxyfenyl, 4metoxyfenyl alebo 3,4-dimetoxyfenyl;
(2) ak R1 = CH3 a R = OCOCH3:
skupina Ar nemôže byť: fenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 4-(/\/,A/-dimetylamino)fenyl, 3-metoxy-4-acetoxyfenyl, 3,4,5-trimetoxyfenyl, 2-chlórfenyl alebo 3,4-metyléndioxyfenyl;
(3) ak R1 = fenyl alebo H a R = OCH3 alebo OH, skupina Ar nemôže byť 4-metoxyfenyl; a (4) ak R1 = CH3 a R = OCH3 alebo OH, skupina Ar nemôže byť 4-metoxyfenyl alebo
3,4-dimetoxyfenyl.
2. Chalkónové kumaríny podľa nároku 1, kde:
Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne aromatickú, heterocyklickú skupinu, kde heterocyklická skupina obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, pričom kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 až 6 kruhových atómov, ktorýkoľvek heteroatóm je vybraný z N, O a S, ktorékoľvek substituenty Ar skupiny sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) nižší Ci.4alkyl (najmä CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(RS)(R8), kde R6 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a každý znamená H alebo nižší Ci.4alkyl, (k) OR10, kde R10 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú nižšiu Ci-6 lineárnu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1,2 alebo 3 substituentami vybranými z:
Cl, Br, F, OMe, NO2aCF3, a (I) -OCOR11, kde R11 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu Ci-6 uhľovodíkovú skupinu alebo fenylovú skupinu.
3. Chalkónové kumaríny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne aromatickú,
-23heterocyklickú skupinu, kde heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 kruhových atómov, kde aspoň jedným z kruhových atómov je dusík a ktorýkoľvek substituent na kruhu je určený v nároku 1.
4. Chalkónové kumaríny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Ar znamená pyridyl alebo indolyl.
5. Chalkónové kumaríny podľa nároku 1, kde:
Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne aromatickú, karbocyklickú skupinu, kde karbocyklická skupina obsahuje 5 až 10 kruhových atómov, pričom kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 až 6 kruhových atómov, ktorékoľvek substituenty Ar skupiny sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) nižší Ci.4alkyl (najmä CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R7 8 *), kde R6 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a každý znamená H alebo nižší Ci.4alkyl, (k) OR10, kde R10 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu Ci_6 uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými z:
Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, a (I) -OCOR11, kde R11 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu Ci_6 uhľovodíkovú skupinu alebo fenylovú skupinu.
6. Chalkónové kumaríny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde ktorékoľvek substituenty na Ar skupine sú vybrané zo skupiny, ktorú tvoria: NHCOCH3, N(Rs)(R8), OR10 a -OCOR11, kde R6 a R8, R10 a R11 sú určené v nároku
1.
7. Chalkónové kumaríny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R znamená nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu Ci.6 uhľovodíkovú skupinu.
-248. Chalkónové kumaríny podľa nároku 7, kde R znamená OCH=C(CH3)2, OCH2CMe=CH2, OCH2CH=CH2 alebo OCH2CeCH.
9. Chalkónové kumaríny podľa nároku 1, kde Ar je vybraný zfenylu, trimetoxyfenylu, 3-pyridylu, 4-pyridylu alebo 3-indolylu a R je vybraný ž OCH=C(CH3)2 OCH2CMe=CH2, OCH2CH=CH2 alebo OCH2CeCH.
10. Chalkónové kumaríny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 znamená metyl.
11. Chalkónové kumaríny podľa nároku 5, kde:
Ar znamená:
fenyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi nezávisle vybranými z:
Cl, Br, F, OMe, NO2, CF3, nižšieho Ci.4alkylu (najmä CH3), NMe2, NEt2, SCH3 a NHCOCH3;
tienyl, 2-furyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo indolyl,
R znamená:
OH alebo OCH2R1, kde R1 je vybraný z: -CH=CMe2, -CMe=CH2, -CH=CH2 a -CECH.
12. Chalkónové kumaríny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R10 a R11 znamenajú nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú Ci.6 uhľovodíkovú skupinu.
1 '
13. Chalkónové kumaríny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
1-[4-metyl-7-(3-metylbut-2-enyloxy)kumarín-8-yl]-3-(pyridín-3-yl)-propén-1-ón (VIB 106),
1-[4-metyl-7-(3-metylbut-2-enyloxy)kumarín-8-yl]-3-fenylpropén-1-ón (VIB 119),
-251-[4-metyl-7-(3-metylbut-2-enyloxy)kumarín-8-yl]-3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-propén-1ón (VIB 120),
1-[4-metyl-7-(2-metylalyloxy)kumarín-8-yl]-3-(pyridín-3-yl)-propén-1-ón (VIB 122),
1-[4-metyl-7-(2-metylalyloxy)kumarín-8-yl]-3-fenylpropén-1-ón (VIB 121),
1-[4-metyl-7-(2-metylalyloxy)kumarín-8-yl]-3-(3-metoxyfenyl)propén-1-ón (VIB 162),
1-[4-metyl-7-(2-metylalyloxy)kumarín-8-yl]-3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-propén-1-ón (VIB 123),
1-[4-metyl-7-(alyloxy)kumarín-8-yl]-3-fenylpropén-1-ón (VIB 158),
1-[4-metyl-7-(alyloxy)kumarín-8-yl]-3-(pyridín-3-yl)-propén-1-ón (VIB 161), 1-[4-metyl-7-(alyloxy)kumarín-8-yl]-3-(3-metoxyfenyl)-propén-1-ón (VIB 159), 1-[4-metyl-7-(alyloxy)kumarín-3-yl]-3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-propén-1-ón (VIB 160), 1-[4-metyl-7-(prop-2-inyloxy)kumarín-8-yl]-3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-propén-1-ón (VIB 126),
1-[4-metyl-7-(prop-2-inyloxy)kumarín-8-yl]-3-fenylpropén-1-ón (VIB 124), 1-[4-metyl-7-(prop-2-inyloxy)kumarín-8-yl]-3-(pyridín-3-yl)-propén-1-ón (VIB 125), a 1-[4-metyl-7-(prop-2-inyloxy)kumarín-8-yl]-3-(3-metoxyfenyl)-propén-1-ón (VIB 163).
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo viac chalkónových kumarínov všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 13, spolu s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.
15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje jednu alebo viac antineoplastických látok.
16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m, že antineoplastická látka je vybraná z paclitaxelu a docetaxelu.
17. Chalkónové kumaríny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na použitie ako liek s antiproliferatívnym účinkom.
- 2618. Použitie chalkónových kumarínov všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, kde:
Ar znamená:
substituovanú alebo nesubstituovanú, (výhodne aromatickú), karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, kde karbocyklická alebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 kruhových atómov, pričom kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 až 6 kruhových atómov, ktorýkoľvek heteroatom je vybraný z N, O a S, ktorékoľvek substituenty Ar skupiny sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) nižší C^alkyl (najmä CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), kde R6 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a každý znamená H alebo nižší C^alkyl, (k) OR10, kde R10 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu Ci_6 uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými z:
Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, a (I) -OCOR11, kde R11 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu Ci_6 uhľovodíkovú skupinu alebo fenylovú skupinu;
R znamená:
OH, OR10 alebo OCOR11, kde R10 a R11 sú určené vyššie a R1 znamená H alebo nižšiu Ci_6 lineárnu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2· alebo 3 substituentami vybranými z: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu neoplazmatických ochorení.
-2719. Použitie podľa nároku 18, kde chalkónový kumarín všeobecného vzorca I je určený v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 13.
20. Použitie podľa nároku 18 alebo 19, kde neoplazmatické ochorenia je lokalizované v maternici, vo vaječníku alebo v prsníku.
21. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 až 20 na výrobu lieku na liečenie rakovinových buniek rezistentných na paclitaxel a docetaxel.
22. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 až 21 na výrobu lieku s antiproliferatívnym účinkom na kombinovanú liečbu.
23. Použitie podlá nároku 22 na výrobu lieku s antiproliferatívnym účinkom v kombinácii s jedným alebo viacerými antineoplastickými látkami.
24. Použitie podľa nároku 23, kde antineoplastickou látkou je paclitaxel alebo docetaxel.
25. Použitie podľa nároku 18 alebo 19 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu menopauzálnych porúch a osteoporózy.
SK310-2002A 1999-09-03 2000-08-28 Chalcone coumarins, pharmaceutical composition comprising them and their use SK3102002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9920908.2A GB9920908D0 (en) 1999-09-03 1999-09-03 Chalcone coumarins
PCT/EP2000/008367 WO2001017984A1 (en) 1999-09-03 2000-08-28 Chalcone coumarins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3102002A3 true SK3102002A3 (en) 2003-10-07

Family

ID=10860344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK310-2002A SK3102002A3 (en) 1999-09-03 2000-08-28 Chalcone coumarins, pharmaceutical composition comprising them and their use

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6767916B2 (sk)
EP (1) EP1212311B1 (sk)
JP (1) JP2003508523A (sk)
KR (1) KR100819574B1 (sk)
CN (1) CN1142927C (sk)
AT (1) ATE235480T1 (sk)
AU (1) AU775083B2 (sk)
CA (1) CA2382112A1 (sk)
CZ (1) CZ2002786A3 (sk)
DE (1) DE60001850T2 (sk)
DK (1) DK1212311T3 (sk)
ES (1) ES2191643T3 (sk)
GB (1) GB9920908D0 (sk)
HK (1) HK1043997B (sk)
HU (1) HUP0202581A3 (sk)
NO (1) NO20021048L (sk)
PL (1) PL353245A1 (sk)
PT (1) PT1212311E (sk)
RU (1) RU2266291C2 (sk)
SE (1) SE1212311T5 (sk)
SK (1) SK3102002A3 (sk)
WO (1) WO2001017984A1 (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030229136A1 (en) 2002-04-18 2003-12-11 Nurulain Zaveri Novel flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
US7638554B2 (en) 2002-04-18 2009-12-29 Sri International Flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
CA2611608A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 3-acyl coumarins, thiochromones and quinolones and therapeutic uses thereof
CN101041646B (zh) * 2007-04-30 2011-07-20 浙江大学 含氮查耳酮衍生物的制备方法和用途
CN101121706B (zh) * 2007-09-18 2010-11-24 南京中瑞药业有限公司 一种香豆素衍生物及其制备方法和用途
JP5479105B2 (ja) * 2007-11-05 2014-04-23 国立大学法人佐賀大学 新規ユビキリン結合性小分子
EP2601183A1 (en) 2010-08-05 2013-06-12 Council Of Scientific & Industrial Research Coumarin-chalcones as anticancer agents
WO2012174436A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nuclear receptor modulators and their use for the treatment and prevention of cancer
CN104987328A (zh) * 2012-05-23 2015-10-21 复旦大学 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途
CN102731457A (zh) * 2012-06-25 2012-10-17 西南石油大学 一种水溶性荧光示踪聚合物及其制备方法
WO2019096397A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Coumarin derivative for therapy or prophylaxis of a cell proliferative disorder
CN109293616B (zh) * 2018-09-29 2022-06-21 贵州大学 一种含香豆素查尔酮类衍生物、其制备方法及应用
WO2021047783A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Vs-6063 in combination with ch5126766 for the treatment of cancer
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2387956A1 (fr) * 1977-04-20 1978-11-17 Unicler Derives de la pyridine et leur preparation
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
EP0528975A4 (en) * 1990-05-17 1993-09-15 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
IT1271301B (it) 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono
US5525625A (en) * 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
PL353245A1 (en) 2003-11-03
US20020161036A1 (en) 2002-10-31
CZ2002786A3 (cs) 2002-06-12
GB9920908D0 (en) 1999-11-10
NO20021048L (no) 2002-05-03
CN1371370A (zh) 2002-09-25
PT1212311E (pt) 2003-08-29
US6767916B2 (en) 2004-07-27
HUP0202581A3 (en) 2003-07-28
CA2382112A1 (en) 2001-03-15
NO20021048D0 (no) 2002-03-01
DE60001850D1 (de) 2003-04-30
EP1212311A1 (en) 2002-06-12
KR20020030800A (ko) 2002-04-25
ATE235480T1 (de) 2003-04-15
ES2191643T3 (es) 2003-09-16
RU2266291C2 (ru) 2005-12-20
JP2003508523A (ja) 2003-03-04
DE60001850T2 (de) 2003-12-11
SE1212311T5 (sk) 2003-06-10
HK1043997B (zh) 2003-08-15
EP1212311B1 (en) 2003-03-26
KR100819574B1 (ko) 2008-04-04
HK1043997A1 (en) 2002-10-04
DK1212311T3 (da) 2003-06-23
RU2002108567A (ru) 2004-01-10
SE1212311T3 (sk) 2003-05-06
HUP0202581A2 (hu) 2002-11-28
CN1142927C (zh) 2004-03-24
WO2001017984A1 (en) 2001-03-15
AU775083B2 (en) 2004-07-15
AU7648800A (en) 2001-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Belluti et al. Design, synthesis and anticancer activities of stilbene-coumarin hybrid compounds: Identification of novel proapoptotic agents
KR100819575B1 (ko) 플라본, 잔톤 및 쿠마린의 신규 유도체
SK3102002A3 (en) Chalcone coumarins, pharmaceutical composition comprising them and their use
EP0017195A1 (en) Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
KR101907631B1 (ko) 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물
CA2599352A1 (en) Novel lipoxygenase inhibitors
FI70699B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade actofenoner
KR100819576B1 (ko) 신규 찰콘 화합물