CN1371370A - 查耳酮香豆素类 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的新的查耳酮衍生物。这些化合物具有抗增殖活性并可用于制备治疗或预防肿瘤,尤其是位于子宫、卵巢或乳房的肿瘤的药物。本发明的化合物也可用于制备治疗或预防经期疾病和骨质疏松症的药物。

Description

查耳酮香豆素类
本发明涉及一类新的化合物，其具有与一些天然存在和合成的查耳酮相关的结构，还涉及这些化合物的制备方法及其药物用途。
已知化合物1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮的俗名叫查耳酮。许多天然存在的类黄酮具有查耳酮的结构特征并通称为“查耳酮类”。近来证明一些类黄酮，包括那些也被分类为查耳酮的类黄酮，具有抗癌活性(Cancer Research 48，5754，1988)和在一些肿瘤中有化学预防活性(J.Nat.Prod.53，23，1990)。
特别是五羟黄酮，一种普遍存在于植物中的类黄酮，已证明对人白血病细胞(Br.J.of Haematology，75，489，1990)和其它细胞系(Br.J.Cancer，62，94，942，1990；Int.J.Cancer，46，112.1990；Gynaecologic Oncology，45，13，1992)增殖具有作用并与常用抑制细菌发育的药物具有协同作用。
此外，一些描述于我们的国际专利公告WO 91/17749中和国际专利公告WO 96/19209(Baylor College of Medicine)中的天然或合成的查耳酮已证明对各种不同的细胞系具有显著的抗增殖活性。
尽管类黄酮类和查耳酮类抗增殖活性的作用机制还是未知的，但据信与这些化合物与II型雌激素受体的相互作用有关。
这些多酚物质的体内作用肯定是特别复杂的。所有这些化合物一般具有几乎完全不溶于水的特征并且在体内生物利用度差(这与酚类代谢快有关)，和对脂质和蛋白具有显著的亲和性。
令人惊奇的是，发现了一些新的查耳酮、查耳酮衍生物和查耳酮类似物，特别是那些其中的苯环1-位被取代或被含有一个或多个杂原子的环置换的查耳酮，对敏感癌细胞和对常用化疗药物，包括耐最新一代的抗肿瘤剂帕西利他克尔(paclitaxel)和多西他克尔(docetaxel)的细胞都具有较高的抗增殖活性。
因此，本发明一个方面提供了通式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中：
Ar代表取代的或未取代的，(优选芳族的)碳环或杂环基团，所述碳环或杂环基团含有5-10个环原子，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，Ar上的任何取代基独立选自：
(a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低级烷基(特别是CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，其中R6和R8相同或不同并且各自为H或低级C1-4低级烷基，(k)OR10，其中R10代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其可为未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的，及(I)-OCOR11，其中R11代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基或苯基；R代表
OH、OR10或OCOR11，其中R10和R11如上所述；以及
R1代表H或低级C1-6直链或支链的烃基，其可以是未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的。
优选的一组式(I)化合物是那些其中Ar代表取代的或未取代的(优选芳族的)杂环基，所述杂环基含有5-10个环原子，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每个环含有5或6个环原子，杂原子选自N、O和S，且Ar上的任何取代基独立选自：
(a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低级烷基(尤其为CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，其中R6和R8相同或不同并各自为H或低级C1-4烷基(优选R6和R8相同或不同，并各自为H或低级C1-4烷基)，(k)OR10，其中R10为饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的1、2或3个取代基取代的，以及(I)-OCOR11，其中R11代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基或苯基。
在一组优选的化合物中，Ar含有碱性氮官能团，例如，由于杂环氮原子的存在，或Ar可包含具有碱性氮的取代基，如胺或乙酰氨基官能团。因此，Ar基团优选是取代的或未取代的(优选芳族的)杂环基，所述杂环基含有5到10个环原子，其中至少一个环原子是氮原子且环上的任何取代基如在式(I)中所定义。特别优选的Ar基团包括吡啶基或吲哚基。
第二组优选的式(I)化合物是那些其中Ar代表取代的或未取代的(优选芳族的)碳环基的那些，所述碳环基团含有5-10个环原子，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每个环含有5或6个环原子，且Ar基团上的任何取代基独立选自：
(a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低级烷基(特别是CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，其中R6和R8相同或不同且各自为H或低级C1-4烷基，(k)OR10，其中R10代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链烃基，其可是未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的，以及(I)-OCOR11，其中R11代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基或苯基。
对于式(I)化合物，Ar上的任何取代基优选选自：NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和-OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上面对式(I)所定义。R10和R11优选代表饱和的或不饱和的C1-6直链或支链烃基，特别是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在这类优选的化合物中，Ar优选被一个或多个OR10基团取代，其中R10代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基。尤其优选的R10基团是甲基。特别优选的Ar基团包括苯基或被1、2或3个甲氧基取代的苯基。
对于这组优选的化合物，其中Ar包括至少一个碱性氮官能团，和其中Ar代表碳环，碱性氮官能团由含有至少一个选自NHCOCH3或N(R6)(R8)的取代基的碳环提供，其中，R6和R8如对式(I)所定义。
对于式(I)化合物，R优选代表不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基。特别是，R代表OCH＝C(CH3)2、OCH2CMe＝CH2、OCH2CH＝CH2或OCH2C≡CH。特别优选的一组化合物是那些其中Ar选自苯基、三甲氧基苯基、3-吡啶基、4-吡啶基或3-吲哚基且R选自OCH＝C(CH3)2、OCH2CMe＝CH2、OCH2CH＝CH2或OCH2C≡CH。
对于式(I)化合物，R1优选代表低级C1-6直链或支链的烃基，特别是甲基。
另一组优选的式(I)化合物包括这样一些化合物，其中：Ar代表
苯基，其可为未取代的或被1、2或3个独立选自Cl、Br、F、OMe、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、NMe2、NEt2、SCH3和NHCOCH3的取代基取代的、噻吩基、2-呋喃基、3-吡啶基、4-吡啶基或吲哚基。R代表
OH或OCH2R1，其中R1选自-CH＝CMe2、-CMe＝CH2、-CH＝CH2和-C≡CH。
应意识到可用可药用酸，例如盐酸和磷酸，将含有碱性氨基官能团的式(I)化合物转化成酸加成盐。这些盐也包括在本发明中。
本发明还提供式(I)化合物在制备抗增殖的药物中的用途。尤其是，本发明化合物可用于制备治疗或预防肿瘤，特别是那些存在于子宫、卵巢或乳房中的肿瘤的药物。特别是这些化合物可用于制备治疗对帕西利他克尔和多西他克尔有抵抗力的癌细胞的药物。
有利地，式(I)化合物可用于联合治疗中，包括联合应用式(I)化合物和另一种抗肿瘤剂，尤其是帕西利他克尔或多西他克尔。联合治疗可包括同时进行或顺序施用式(I)化合物和抗肿瘤剂。这种联合治疗构成本发明的另一方面。
本发明化合物还可用于制备治疗或预防绝经期疾病和骨质疏松症的药物。
本发明还包括药物组合物，其包含一种或多种式(I)化合物与一种或多种可药用赋型剂。
本发明将通过说明性实施例并参考所附结构图式进行描述。
实施例实施例1.制备查耳酮的一般方法方法A.
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔的酮(0.0075mol)和醛(0.0075mol)的95％乙醇溶液中，加入在室温和剧烈搅拌下进行。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。该化合物从乙醇中结晶或先进行色谱分离再从乙醇中结晶。方法B.
将酮(0.0075mol)、醛(0.0075mol)、哌啶(15ml)和乙酸(75ml)在95％乙醇(80ml)中逆流加入5小时。向溶液中加入分子筛除水并将其放置一夜。收集得到的沉淀并结晶。如果该产物在这种条件下不沉淀，则在真空下蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化。实施例2. 1-[4-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)香豆素-8-基]-3-(吡啶-3-基)丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 106)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)-8-乙酰基香豆素(2.14g，0.0075mol)和吡啶-3-甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用乙醇结晶该化合物得到0.84g产物，m.p.156-157℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.69(s，3H)；1.72(s，3H)；2.44(d，3H，J＝1.22Hz)；4.65(d，2H，J＝6.5Hz)；5.34-5.38(m，1H)；6.16(d，1H，J＝1.2Hz)；6.95(d，1H，J＝8.8Hz)；7.07(d，1H，J＝18Hz)；7.36(d，1H)；7.30-7.40(m，1H)；7.64(d，1H，J＝8.9Hz)；7.90(m，1H)；8.58-8.68(m，2H)。实施例3. 1-[4-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)香豆素-8-基]-3-苯基-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB119)
将50％的KOH(3ml)溶液加到等摩尔4-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)-8-乙酰基香豆素(2.14g，0.0075mol)和苯甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用乙醇结晶该化合物得到1.34g产物，m.p.114-16℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.69(s，3H)；1.72(s，3H)；2.44(d，3H，J＝1.22Hz)；4.65(d，2H，J＝6.5Hz)；5.34-5.38(m，1H)；6.16(d，1H，J＝1.2Hz)；6.95(d，1H，J＝8.8Hz)；7.00(d，1H，J＝18Hz)；7.10(d，1H)；7.30-7.40(m，3H)；7.45-7.52(m，12H)；7.61(d，1H，J＝8.9Hz)。实施例4. 1-[4-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)香豆素-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 120)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)-8-乙酰基香豆素(2.14g，0.0075mol)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.47g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到1.3g产物，m.p.148-150℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.69(s，3H，)；1.72(s，3H)；2.44(d，3H，J＝1.2Hz)；3.74-3.88(m，9H)；4.65(d，2H，J＝6.5Hz)；5.34-5.38(m，1H)；6.16(s，1H)；6.93(d，1H，J＝16Hz)；6.95(d，1H，J＝8.9Hz)；7.25(d，1H，J＝16Hz)；7.63(d，1H，J＝8.9Hz)。实施例5. 1-[4-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 122)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-甲基烯丙基氧基-8-乙酰基香豆素(2.04g，0.0075mol)和吡啶-3-甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到0.8g产物，m.p.110-12℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.74(s，3H)；2.43(s，3H)；4.55(s，2H)；4.98(d，2H，J＝15Hz)；6,16(s，1H)；6.93(d，1H，J＝8.9Hz)；7.09(d，1H，J＝16Hz)；7.35-7.37(m，1H)；7.36(d，1H，J＝16Hz)；7.64(d，1H，J＝8.9Hz)；7.85(d，1H，J＝7Hz)；8.58(d，1H，J＝5Hz)；8.67(s，1H)。实施例6. 1-[4-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-苯基-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 121)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-甲基烯丙基氧基-8-乙酰基香豆素(2.04g，0.0075mol)和苯甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到1.2g产物，m.p.158-160℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.74(s，3H)；2.43(s，3H)；4.55(s，2H)；4.98(d，2H，J＝15 Hz)；6.16(s，1H)；6.93(d，1H，J＝8；9Hz)；7.02(d，1H，J＝16Hz)；7.43-7.53(m，4H)；7.61(d，1H，J＝8.9Hz)。实施例7. 1-[4-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-(3-甲氧基-苯基)丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 162)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-甲基烯丙基氧基-8-乙酰基香豆素(2.04g，0.0075mol)和3-甲氧基苯甲醛(1.01g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到1.6g产物，m.p.85-87℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.74(s，3H)；2.43(s，3H)；3.85-3.88(m，3H)；4.55(s，2H)；4.98(d，2H，J＝15Hz)；6,16(s，1H)；6.93(d，1H，J＝8.9Hz；7.02(d，1H，J＝16Hz)；6.95-7.12(m，3H)；7.26(m，1H)；7.30(d，1H，J＝16Hz)；-7.61(d，1H，J＝8.9Hz)。实施例8. 1-[4-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 123)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-甲基烯丙基氧基-8-乙酰基香豆素(2.04g，0.0075mol)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.47g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到1.7g产物，m.p.128-130℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.74(s，3H)；2.43(s，3H)；3.75-3.88(m，9H)；4.55(s，2H)；4.98(d，2H，J＝15Hz)；6,16(s，1H)；6.72(s，1H)；6.93(d，1H，J＝8.9Hz)；6.94(d，1H，J＝16Hz)；7.23(d，1H，J＝16Hz)；7.61(d，1H，J＝8.9Hz)。实施例9. 1-[4-甲基-7-(烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-苯基-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 158)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-烯丙基氧基-8-乙酰基香豆素(1.93g，0.0075mol)和苯甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到1.1g产物，m.p.136-139℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.43(s，3H)；4.65(d，2H，J＝5.1Hz)；4.25-4.55(m，2H)；5.15-5.35(m，1H)；6,16(s，1H)；6.93(d，1H，J＝8.9Hz)；7.03(d，1H，J＝16Hz)；7.04-7.15(m，3H)；7.15-7.26(m，2H)；7.33(d，1H，J＝16Hz)；7.64(d，1H，J＝8.9Hz)。实施例10. 1-[4-甲基-7-(烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 161)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-烯丙基氧基-8-乙酰基香豆素(1.93g，0.0075mol)和吡啶-3-甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用乙醇结晶该化合物得到0.6g产物，m.p.124-126℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.43(s，3H)；4.65(d，2H，J＝5.1Hz)；4.25-4.55(m，2H)；5.15-5.35(m，1H)；6.16(s，1H)；6.93(d，1H，J＝8.9Hz)；7.08(d，1H，J＝16Hz)；7.30(d，1H，J＝16Hz)；7.49(d，1H，J＝8.9Hz)；7.83-7.87(m，1H)；8.58(d，1H，J＝5Hz)；6.87(s，1H)。实施例11. 1-[4-甲基-7-(烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 159)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-烯丙基氧基-8-乙酰基香豆素(1.93g，0.0075mol)和3-甲氧基苯甲醛(1.01g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到1.6g产物，m.p.61-63℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.43(s，3H)；3.82(s，3H)；4.65(d，2H，J＝5.1Hz)；5.20-5.42(m，2H)；5.82-6.02(m，1H)；6,16(s，1H)；6.90(d，1H，J＝8,9Hz)；7.15(d，1H，J＝16Hz)；6.90-7.15(m，3H)；7.15(d，1H，J＝16Hz)；7.20-7.29(m，1H)；7.30(d，1H，J＝16Hz)；7.64(d，1H，J＝8.9Hz)。实施例12. 1-[4-甲基-7-(烯丙基氧基)香豆素-3-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 160)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-烯丙基氧基-8-乙酰基香豆素(1.93g，0.0075mol)和3-甲氧基苯甲醛(1.47g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到1.8g产物，m.p.138-140℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.43(s，3H)；3.82-3.91(m，9H)；4.65(d，2H，J＝5.1Hz)；5.25-5.40(m，2H)；5.90-6.02(m，1H)；6.16(s，1H)；6.74(s，2H)；6.90-7.15(m，3H)；7.15(d，1H，J＝16Hz)；7.20-7.29(d，1H，J＝16Hz)；7.70(d，1H，J＝8.9)。实施例13. 1-[4-甲基-7-(丙-2-炔基氧基)香豆素-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 126)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-丙-2-炔氧基-8-乙酰基香豆素(1.92g，0.0075mol)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.47g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用乙醇结晶该化合物得到1.1g产物，m.p.191-93℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.45(s，3H)；2.53-2.56(m，1H)；3.83-3.85(m，9H)；4.82(d，2H，J＝2.2Hz)；6.20(s，1H)；6.72(s，2H)；6.92(d，1H，J＝16Hz)；7.12(d，1H，J＝8.9Hz)；7.15(d，1H，J＝16Hz)；7.67(d，1H，J＝8.9Hz)。实施例14. 1-[4-甲基-7-(丙-2-炔基氧基)香豆素-8-基]-3-苯基丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 124)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-丙-2-炔基氧基-8-乙酰基香豆素(1.92g，0.0075mol)和苯甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用乙醇结晶该化合物得到0.8g产物，m.p.140-42℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.45(s，3H)；2.53-2.56(m，1H)；4.82(d，2H，J＝2.2Hz)；6.20(s，1H)；7.02(d，1H，J＝16Hz)；7.13(d，1H，J-＝8.9Hz)；7.32(d，1H，J＝16Hz)；7.35-7.45(m，3H)；7.48-7.52(m，2H)；7.67(d，1H，J＝8.9Hz)。实施例15. 1-[4-甲基-7-(丙-2-炔基氧基)香豆素-8-基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 125)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-丙-2-炔氧基-8-乙酰基香豆素(1.92g，0.0075mol)和吡啶-3-甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用乙醇结晶该化合物得到0.7g产物，m.p.203-205℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.45(s，3H)；2.53-2.56(m，1H)；4.82(d 2H，J＝2.2Hz)；6.20(s，1H)；7.02(d，1H，J＝16Hz)；7.13(d，1H，J＝8.9Hz；7.32(d，1H，J＝16Hz)；7.28-7.35(m，1H)；7.69(d，1H，J＝8.9Hz)；7.88-7.92(m，1H)；8.58-8.62(m，1H)；8.66(s，1H)。实施例16. 1-[4-甲基-7-(丙-2-炔基氧基)香豆素-8-基]-3-(3-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 163)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-丙-2-炔基氧基-8-乙酰基香豆素(1.92g，0.0075mol)和3-甲氧基苯甲醛(1.01g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到1.5g产物，m.p.154-56℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.45(s，3H)；3.48(m，1H)；3.81(s，3H)；4.82(d，2H，J＝2.2Hz)；6.15(s，1H)；6.90-7.26(m，5H)；7.10(d，1H，J＝8.9Hz)；7.65(d，1H，J＝8.9Hz)。实施例17. 1-[4-甲基-7-(烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-(4-氯苯基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 241)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-烯丙基氧基-8-乙酰基香豆素(1.93g，0.0075mol)和4-氯苯甲醛(1.05g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到1.1g产物，m.p.153-155℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(d，J＝1.2Hz，3H)，4.65(m，2H)，5.2(m，2H)，6.15(m，1H)，6.91-7.61(m，8H)。实施例18. 1-[4-甲基-7-(丙-2-炔基氧基)香豆素-8-基]-3-(4-氟-苯基)丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 240)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-丙-2-炔基氧基-8-乙酰基香豆素(1.92g，0.0075mol)和4-氟苯甲醛(0.93g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用乙醇结晶该化合物得到1.2g产物，m.p.185-186℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.43(d，J＝1.2Hz，3H)，2.52(m，1H)，4.79(d，J＝1.2Hz，2H)，6.17(d，J＝1.2Hz，1H)，6.96-7.66(m，8H)。实施例19. 1-[3-甲基-7-甲氧基)香豆素-8-基]-3-(2-噻吩基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 242)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-甲氧基-8-乙酰基-3-甲基香豆素(1.74g，0.0075mol)和2-噻吩甲醛(0.84g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到1.8g产物，m.p.172-173℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.46(d，3H)，4.0(s，3H)，6.21(d，J＝1.2Hz，1H)，6.91-7.84(m，7H)。实施例20. 1-[4-甲基-7-(烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-(2，6-二氯-苯基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 243)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔4-甲基-7-烯丙基氧基-8-乙酰基香豆素(1.93g，0.0075mol)和2，6-二氯苯甲醛(1.31ag，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到1.1g产物，m.p.149-151℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.41(m，3H)，4.66(m，2H)，5.3(m，2H)，5.9(m，1H)，6.9-7.64(m，8H)。生物评价
测试了化合物VIB 106和VIB 122二者本身及与帕西利他克尔联合对耐药癌细胞的细胞毒性。这样研究的结果如下。
当单独测试时，发现化合物VIB 106和VIB 122对耐药癌细胞具有相对低的细胞毒性(IC50＞1μM)。
然后评价了这些化合物与帕西利他克尔联合对耐药乳腺癌细胞MDA-435/LCC6-MDR的抑制细胞生长活性。在这些实验中，将这些化合物与帕西利他克尔联用，帕西利他克尔的浓度为0.1μM，当与化合物VIB 106和VIB 122之一联用时，帕西利他克尔的IC50与帕西利他克尔单独使用比较降低了3-5倍，即从426nM降到130-86nM。因此，在这些化合物的存在下，帕西利他克尔可恢复其对耐药癌细胞的优良抑制活性。
        化合物    IC50/nM 帕西利他克尔IC50降低的百分数
     帕西利他克尔      426           -
  VIB106+帕西利他克尔       86          80
  VIB 122+帕西利他克尔      130          70
                              表1实验
该处理包括在有或无化合物逆转剂(1μM)存在下将MDA-435/LCC-MDR细胞在体外同时暴露于帕西利他克尔72h。细胞毒性的评价，即细胞生长抑制，是按照Skehan等在J.Nat.CancerInst.，82，1107，1990中描述的方法测定的。简而言之，在加药物之前，将细胞按400-1200细胞/孔置于96孔板中并在37℃温育15-18小时以使细胞附着。将化合物溶于100％的DMSO中并用含有10mMHEPES的RPMI-1640进一步稀释。温育72小时后，向各孔中加入100ml冰冷却的50％TCA并在4℃温育1小时。然后用自来水洗涤多孔板5次以除去TCA、低分子量的代谢物和血清蛋白。向各孔中加入磺基罗丹明(Sulforhodamine)B(SRB)(0.4％，50ml)，在室温下温育5分钟后，用0.1％的乙酸冲洗多孔板5次并风干。在转动摇床上用10mM Tris碱(pH 10.5)将结合的染料溶解5分钟，在570nm下测定光密度。
Figure A0081216300201

Claims (30)

1.式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物
Figure A0081216300021
其中：
Ar代表取代的或未取代的，(优选芳族的)碳环或杂环基团，所述碳环的或杂环基团含有5-10个环原子，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，Ar上的任何取代基独立选自：
(a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低级烷基(特别是CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，其中R6和R8相同或不同并且各自为H或低级C1-4低级烷基，(k)OR10，其中R10代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其可为未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的，及(I)-OCOR11，其中R11代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基或苯基；R代表
OH、OR10或OCOR11，其中R10和R11如上所述；以及
R1代表H或低级C1-6直链或支链的烃基，其可以是未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代的：Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3。
2.权利要求1化合物，其中Ar代表取代的或未取代的(优选芳族的)杂环基，所述杂环基含有5-10个环原子，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每个环含有5或6个环原子，杂原子选自N、O和S，且Ar上的任何取代基独立选自：
(a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低级烷基(尤其为CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，其中R6和R8相同或不同并各自为H或低级C1-4烷基，(k)OR10，其中R10为饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的1、2或3个取代基取代的，以及(I)-OCOR11，其中R11代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基或苯基。
3.前述权利要求任一项的化合物，其中的Ar基团是取代的或未取代的(优选芳族的)杂环基团，所述杂环基团含有的5-10各环原子，其中至少一个环原子是氮原子且环上的任何取代基如权利要求1中所定义。
4.前述权利要求任一项的化合物，其中Ar代表吡啶基或吲哚基。
5.权利要求1的化合物，其中Ar代表取代的或未取代的(优选芳族的)碳环基团，所述碳环基团含有5-10个环原子，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每个环含有5或6个环原子，且Ar基团上的任何取代基独立选自：
(a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低级烷基(特别是CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，其中R6和R8相同或不同且各自为H或低级C1-4烷基，(k)OR10，其中R10代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链烃基，其可是未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的：以及(I)-OCOR11，其中R11代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基或苯基。
6.前述权利要求任一项的化合物，其中Ar基团上的任何取代基选自：NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和-OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如权利要求1所定义。
7.前述权利要求任一项的化合物，其中Ar是被一个或多个OR10取代的，其中R10代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基。
8.权利要求7的化合物，其中R10代表甲基。
9.权利要求5-8任一项的化合物，其中Ar选自苯基或被1、2或3个甲氧基取代的苯基。
10.前述权利要求任一项的化合物，其中R代表不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基。
11.权利要求10的化合物，其中R代表OCH＝C(CH3)2、OCH2CMe＝CH2、OCH2CH＝CH2或OCH2C≡CH。
12.权利要求1的化合物，其中Ar选自苯基、三甲氧基苯基、3-吡啶基、4-吡啶基或3-吲哚基；且R选自OCH＝C(CH3)2、OCH2CMe＝CH2、OCH2CH＝CH2或OCH2C≡CH。
13.前述权利要求任一项的化合物，其中R1代表低级C1-6直链或支链的烃基。
14.权利要求13的化合物，其中R1代表甲基。
15.权利要求5的化合物，其中：Ar代表
苯基，其可为未取代的或被1、2或3个独立选自Cl、Br、F、OMe、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、NMe2、NEt2、SCH3和NHCOCH3的取代基取代的、噻吩基、2-呋喃基、3-吡啶基、4-吡啶基或吲哚基。R代表
OH或OCH2R1，其中R1选自-CH＝CMe2、-CMe＝CH2、-CH＝CH2和-C≡CH。
16.前述权利要求任一项的化合物，其中R6和R8相同或不同且各自为H或低级C1-4烷基。
17.前述权利要求任一项的化合物，其中R10和R11代表饱和的或不饱和的C1-6直链或支链烃基。
18.权利要求17的化合物，其中R10和R11选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。
19.选自下列的式(I)化合物：
1-[4-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)香豆素-8-基]-3-(吡啶-3-基)丙烯-1-酮(VIB106)，
1-[4-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)香豆素-8-基]-3-苯基丙烯-1-酮(VIB119)，
1-[4-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)香豆素-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(VIB120)，
1-[4-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-(吡啶-3-基)丙烯-1-酮(VIB122)，
1-[4-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-苯基丙烯-1-酮(VIB121)，
1-[4-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-(3-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(VIB162)，
1-[4-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯-1-酮(VIB123)，
1-[4-甲基-7-(烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-苯基丙烯-1-酮(VIB158)，
1-[4-甲基-7-(烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-(吡啶-3-基)丙烯-1-酮(VIB161)，
1-[4-甲基-7-(烯丙基氧基)香豆素-8-基]-3-(3-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(VIB159)，
1-[4-甲基-7-(烯丙基氧基)香豆素-3-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯-1-酮(VIB160)，
1-[4-甲基-7-(丙-2-炔基氧基)香豆素-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯-1-酮(VIB126)，
1-[4-甲基-7-(丙-2-炔基氧基)香豆素-8-基]-3-苯基丙烯-1-酮(VIB124)，
1-[4-甲基-7-(丙-2-炔基氧基)香豆素-8-基]-3-(吡啶-3-基)丙烯-1-酮(VIB125)，和
1-[4-甲基-7-(丙-2-炔基氧基)香豆素-8-基]-3-(3-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(VIB163)。
20.用作抗增殖药物的在前述权利要求任一项中定义的式(I)化合物。
21.前述权利要求任一项中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中的肿瘤位于子宫、卵巢或乳房中。
23.按照权利要求21或22的式(I)化合物的用途，用于制备治疗帕西利他克尔-和多西他克尔-抗性癌细胞的药物。
24.按照权利要求21-23任一项的式(I)化合物的用途，用于制备用于联合治疗的抗增殖药物。
25.按照权利要求24的式(I)化合物的用途，用于制备与一种或多种抗肿瘤剂联用的抗增殖药物。
26.权利要求25的用途，其中的抗肿瘤剂包含帕西利他克尔或多西他克尔。
27.权利要求19的用途，用于制备治疗或预防绝经期疾病和骨质疏松症的药物。
28.一种药物组合物，它包含一种或多种前述权利要求任一项中定义的式(I)化合物与一种或多种可药用赋型剂。
29.权利要求28的药物组合物，还包含一种或多种抗肿瘤剂。
30.权利要求29的药物组合物，其中的抗肿瘤剂选自帕西利他克尔或多西他克尔。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101041646B (zh) * 2007-04-30 2011-07-20 浙江大学 含氮查耳酮衍生物的制备方法和用途
CN102731457A (zh) * 2012-06-25 2012-10-17 西南石油大学 一种水溶性荧光示踪聚合物及其制备方法
CN104987328A (zh) * 2012-05-23 2015-10-21 复旦大学 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030229136A1 (en) 2002-04-18 2003-12-11 Nurulain Zaveri Novel flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
US7638554B2 (en) 2002-04-18 2009-12-29 Sri International Flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
CA2611608A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 3-acyl coumarins, thiochromones and quinolones and therapeutic uses thereof
CN101121706B (zh) * 2007-09-18 2010-11-24 南京中瑞药业有限公司 一种香豆素衍生物及其制备方法和用途
JP5479105B2 (ja) * 2007-11-05 2014-04-23 国立大学法人佐賀大学 新規ユビキリン結合性小分子
EP2601183A1 (en) 2010-08-05 2013-06-12 Council Of Scientific & Industrial Research Coumarin-chalcones as anticancer agents
WO2012174436A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nuclear receptor modulators and their use for the treatment and prevention of cancer
WO2019096397A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Coumarin derivative for therapy or prophylaxis of a cell proliferative disorder
CN109293616B (zh) * 2018-09-29 2022-06-21 贵州大学 一种含香豆素查尔酮类衍生物、其制备方法及应用
WO2021047783A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Vs-6063 in combination with ch5126766 for the treatment of cancer
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2387956A1 (fr) * 1977-04-20 1978-11-17 Unicler Derives de la pyridine et leur preparation
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
EP0528975A4 (en) * 1990-05-17 1993-09-15 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
IT1271301B (it) 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono
US5525625A (en) * 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101041646B (zh) * 2007-04-30 2011-07-20 浙江大学 含氮查耳酮衍生物的制备方法和用途
CN104987328A (zh) * 2012-05-23 2015-10-21 复旦大学 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途
CN102731457A (zh) * 2012-06-25 2012-10-17 西南石油大学 一种水溶性荧光示踪聚合物及其制备方法

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