KR100819574B1 - 찰콘 쿠마린 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 천연 및 합성 찰콘에 관련된 구조를 가진 신규 화합물, 그 제조방법 및 약제학적 용도에 관한 것이다.
1,3-디페닐-2-프로펜-1-온(1,3-diphenyl-2-propene-1-one) 화합물은 일반명 찰콘(chalcone)으로 알려져 있다. 많은 천연 플라보노이드(flavonoids)가 찰콘과 유사한 구조를 가지고 있어서 "찰콘류(chalcones)"라는 속명으로 불린다. 또한 이렇게 찰콘으로 분류된 화합물을 포함한 일단의 플라보노이드들은 항암활성(Cancer Research 48, 5754, 1988) 및 일부 암종에 대한 암예방작용(J. Nat. Prod. 53, 23, 1990)을 가지고 있음이 최근에 밝혀졌다.
특히, 식물에 존재하는 플라보노이드인 쿼세틴(quercetin)은 인체 백혈병세포의 증식 (Br. J. of Haematology, 75, 489, 1990) 및 기타 세포주 (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112, 1990; Gynaecologic Oncology, 45, 13, 1992)에 대한 작용 및 통상적인 세균발육억제제(antiblastic drugs)와의 상승작용을 가지고 있음이 알려져 있다.
이와 더불어, 우리의 국제특허공고 WO 91/17749호 및 국제특허공고 WO 96/19209호(배일러 의과대학)에 기재된 일종의 천연 및 합성 찰콘들은 여러 종류의 다양한 세포주에 대한 항증식작용이 매우 크다는 점이 밝혀졌다.
플라노보이드 및 찰콘의 항증식작용에 대한 작용 메커니즘은 아직 알려져 있지 않지만, 이러한 화합물들이 제2형 에스트로겐 수용체와 연관되어 작용한다고 믿어진다.
이러한 폴리페놀 물질들의 생체내(in vivo) 작용은 훨씬 더 복잡함이 분명하다. 이 모든 화합물들은 물에 전혀 녹지 않고, 페놀의 빠른 대사 및 지질과 단백질에 대한 큰 친화력에 기인하는 아주 낮은 생체내이용률(bioavailability)을 보이는 일반적인 특징을 가지고 있다.
놀랍게도, 일종의 신규 찰콘 화합물, 찰콘 유도체(derivatives) 및 찰콘 유사체(analogues), 특히 페닐 고리의 1번 위치가 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 치환(substituted)되거나 대체된(replaced) 화합물이 민감성 암세포 및 가장 최근의 항신생물제제인 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)을 포함하는 통상의 화학요법제에 대한 저항성 세포 양쪽 모두에 더 큰 항증식작용이 있음이 새로 밝혀졌다.
따라서 본 발명의 일면에 따르면, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물(solvate)이 제공되어 있다:
상기 식에서,
Ar은 치환되어 있거나 치환되지 않은, (바람직하게는 방향족인), 탄소고리 또는 헤테로고리 기를 나타내는데, 상기 탄소고리 또는 헤테로고리 기는 5 내지 10개의 고리원자를 함유하고, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, Ar 기에 있는 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) C1-4 저급알킬 (특히 CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), 여기서 R6 및 R8은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며, (k) OR10, 여기서 R10은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내고, 그 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되어 있으며:
Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3,
및 (l) -OCOR11, 여기서 R11은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기 또는 페닐 기를 나타내고;
R은 OH, OR10 또는 OCOR11을 나타내고, 여기서 R10 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같으며;
R1은 H 또는 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내고, 여기서 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되어 있는데,
단, (1) R1 = CH3 이고 R = OH일 경우:
Ar 기는 3-피리딜(3-pyridyl), 4-피리딜(4-pyridyl), 4-메틸페닐, 3-니트로페닐, 3-메톡시-4-에톡시페닐, 3-메톡시-4-n-부톡시페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 2-하이드록시-3,5-디브로모페닐, 2-하이드록시-5-메틸페닐, 4-클로로페닐, 페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 또는 3,4-디메톡시페닐기가 될 수 없고;
(2) R1 = CH3 이고 R = OCOCH3일 경우:
Ar 기는 페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 3-메톡시-4-아세톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐기가 될 수 없으며;
(3) R1 = H 이고 R = OCH3 또는 OH일 경우, Ar 기는 4-메톡시페닐이 될 수 없고;
(4) R1 = CH3 이고 R = OCH3 또는 OH일 경우, Ar 기는 4-메톡시페닐 또는 3,4-디메톡시페닐이 될 수 없다.
단, (1) R1 = CH3 이고 R = OH일 경우:
Ar 기는 3-피리딜(3-pyridyl), 4-피리딜(4-pyridyl), 4-메틸페닐, 3-니트로페닐, 3-메톡시-4-에톡시페닐, 3-메톡시-4-n-부톡시페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 2-하이드록시-3,5-디브로모페닐, 2-하이드록시-5-메틸페닐, 4-클로로페닐, 페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 또는 3,4-디메톡시페닐기가 될 수 없고;
(2) R1 = CH3 이고 R = OCOCH3일 경우:
Ar 기는 페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 3-메톡시-4-아세톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐기가 될 수 없으며;
(3) R1 = H 이고 R = OCH3 또는 OH일 경우, Ar 기는 4-메톡시페닐이 될 수 없고;
(4) R1 = CH3 이고 R = OCH3 또는 OH일 경우, Ar 기는 4-메톡시페닐 또는 3,4-디메톡시페닐이 될 수 없다.
일반식 (I)의 바람직한 화합물류는 다음과 같은 화합물로서 Ar은 치환되어 있거나 치환되지 않은, (바람직하게는 방향족인), 헤테로고리 기를 나타내는데, 상기 헤테로고리 기는 5 내지 10개의 고리원자를 함유하고, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, Ar 기에 있는 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) C1-4 저급알킬 (특히 CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), 여기서 R6 및 R8은 같거나 서로 다르고, 각각 은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며 (바람직하게는 R6 및 R8은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타냄), (k) OR10, 여기서 R10은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내고, 그 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되어 있으며:
Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3,
및 (l) -OCOR11, 여기서 R11은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기 또는 페닐 기를 나타낸다.
바람직한 화합물류에서, Ar은 예를 들어 화합물 내에 존재하는 헤테로고리 질소 고리원자로 인한 염기성 질소 기능을 포함하고 있거나, 또는 Ar이 아민과 같은 염기성 질소를 가진 치환기 또는 아세트아미도(acetamido) 기능을 포함하고 있을 수 있다. 따라서, 바람직한 Ar 기는 치환되어 있거나 치환되지 않은 (바람직하게는 방향족인), 헤테로고리 기로서, 그 헤테로고리 기는 5 내지 10개의 고리원자를 함유하고, 여기서 최소한 하나의 고리원자는 질소원자이며, 고리에 있는 치환기는 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다. 특히 바람직한 Ar 기는 피리딜(pyridyl) 또는 인돌릴(indolyl)을 포함한다.
두번째의 바람직한 일반식 (I)의 화합물류는 다음과 같은 화합물로서 Ar은 치환되어 있거나 치환되지 않은 (바람직하게는 방향족인), 탄소고리 기를 나타내는데, 상기 탄소고리 기는 5 내지 10개의 고리원자를 함유하고, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, Ar 기에 있는 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) C1-4 저급알킬 (특히 CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), 여기서 R6 및 R8은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며, (k) OR10, 여기서 R10은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내고, 그 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기에 의해 치환되어 있으며:
Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3,
및 (l) -OCOR11, 여기서 R11은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기 또는 페닐 기를 나타낸다.
일반식 (I)의 화합물의 경우, Ar 기에 있는 치환기는 바람직하게는 NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 및 -OCOR11로 구성된 그룹으로부터 선택되는데, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 상기 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다. R10 및 R11 기는 바람직하게는 포화 또는 불포화 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기, 특히 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타낸다.
이러한 바람직한 류에서, Ar이 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 OR10 기로 치환되어 있는데, 여기서 R10은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 특별히 바람직한 OR10 기는 메틸이다. 특히 바람직한 Ar 기는 페닐 또는 1, 2, 또는 3개의 메톡시 기로 치환된 페닐을 포함한다.
Ar이 최소한 하나의 염기성 질소 기능으로 구성되어있고, 또 Ar이 탄소고리 구조를 나타내는 바람직한 화합물류의 경우, 그 염기성 질소 기능은 NHCOCH3 또는N(R6)(R8)(여기서 R6 및 R8은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.)로부터 선택된 최소한 하나의 치환기로 구성된 탄소고리 구조에 의해 제공되어있다.
일반식 (I)의 화합물의 경우, R은 바람직하게는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 특히, R은 OCH=C(CH3)2, OCH2CMe=CH2
, OCH2CH=CH2 또는 OCH2C≡CH를 나타낸다. 화합물의 특별히 바람직한 그룹은 Ar이 페닐, 트리메톡시페닐, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 3-인돌릴로부터 선택되고, R이 OCH=C(CH3)2, OCH2CMe=CH2, OCH2CH=CH2 또는 OCH2C≡CH로부터 선택되는 화합물이다.
일반식 (I)의 화합물의 경우, R1은 바람직하게는 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기, 특히 메틸을 나타낸다.
바람직한 일반식 (I)의 화합물의 또 다른 그룹은 다음과 같은 화합물을 포함하는데, 여기서
Ar은 치환되어있지 않거나, 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 치환기로 치환되어있는 페닐:
Cl, Br, F, OMe, NO2, CF3, C1-4 저급알킬 (특히 CH3), NMe
2, NEt2, SCH3 및 NHCOCH3;
티에닐(thienyl), 2-퓨릴(2-furyl), 3-피리딜, 4-피리딜 또는 인돌릴을 나타내고,
R은 OH 또는 OCH2R1을 나타내는데, 여기서 R1은 -CH=CMe2, -CMe=CH
2, -CH=CH2 및 -C≡CH로부터 선택된다.
염기성 아미노 기능을 포함하고 있는 일반식 (I)의 화합물은 약리학적으로 허용가능한 산, 예를 들어 염산 및 인산에 의해 산부가 염으로 전환될 수 있음이 인정될 것이다. 그러한 염도 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 항증식작용을 가진 의약품의 제조에 사용되는 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허영가능한 염 또는 용매화합물(solvate)의 용도를 제공하는데,
상기 식에서,
Ar은 치환되어 있거나 치환되지 않은, (바람직하게는 방향족인), 탄소고리 또는 헤테로고리 기를 나타내는데, 상기 탄소고리 또는 헤테로고리 기는 5 내지 10개의 고리원자를 함유하고, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, Ar 기에 있는 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) C1-4 저급알킬 (특히 CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), 여기서 R6 및 R8은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며, (k) OR10, 여기서 R10은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내고, 그 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되어 있으며:
Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3,
및 (l) -OCOR11, 여기서 R11은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기 또는 페닐 기를 나타내고;
R은 OH, OR10 또는 OCOR11을 나타내고, 여기서 R10 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같으며;
R1은 H 또는 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내고, 여기서 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되어 있다.
본 발명의 화합물은 특히 자궁, 난소 또는 유방에 있는 신생물(neoplasms)의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 특히 유용할 것이다.
특히, 그 화합물은 파클리탁셀 및 도세탁셀에 저항성이 있는 암세포의 처치를 위한 의약품의 제조에 유용할 것이다.
상기 식에서,
Ar은 치환되어 있거나 치환되지 않은, (바람직하게는 방향족인), 탄소고리 또는 헤테로고리 기를 나타내는데, 상기 탄소고리 또는 헤테로고리 기는 5 내지 10개의 고리원자를 함유하고, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, Ar 기에 있는 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) C1-4 저급알킬 (특히 CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), 여기서 R6 및 R8은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며, (k) OR10, 여기서 R10은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내고, 그 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되어 있으며:
Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3,
및 (l) -OCOR11, 여기서 R11은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기 또는 페닐 기를 나타내고;
R은 OH, OR10 또는 OCOR11을 나타내고, 여기서 R10 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같으며;
R1은 H 또는 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내고, 여기서 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되어 있다.
본 발명의 화합물은 특히 자궁, 난소 또는 유방에 있는 신생물(neoplasms)의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 특히 유용할 것이다.
특히, 그 화합물은 파클리탁셀 및 도세탁셀에 저항성이 있는 암세포의 처치를 위한 의약품의 제조에 유용할 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 이 화합물과 다른 항신생물제제, 특히 파클리탁셀 또는 도세탁셀과의 병용을 포함하는 병용요법에 유리하게 사용될 수 있다. 그러한 병용요법은 일반식 (I)의 화합물 및 항신생물제제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 과정을 포함할 수 있다. 그러한 병용요법은 본 발명의 또 다른 면을 구성한다.
더하여 본 발명의 화합물은 폐경기 증후군(menopausal disorders) 및 골다공증(osteoporosis)의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 사용될 수 있다.
이에 더하여 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 하나 또는 그 이상을 약제학적으로 허용가능한 부형제 하나 또는 그 이상과 병용으로 사용하는 것으로 구성되어있는 약제학적 조성물을 포함한다.
하기 예시된 실시예와 첨부된 구조식 그림을 참조하여 본 발명을 더 기술한다.
실시예
실시예 1. 찰콘을 얻기 위한 일반적인 조건.
방법 A.
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 케톤(0.0075 mol) 및 알데히드(0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 에탄올에서 결정화하거나 또는 먼저 크로마토그라피로 분리한 다음 이어서 에탄올에서 결정화한다.
방법 B.
케톤(0.0075 mol), 알데히드(0.0075 mol), 피페리딘(15 ml) 및 초산(75 ml)의 95% 에틸알코올 용액(80 ml)을 5 시간동안 역류(countercurrent) 가열한다. 물을 제거하기 위해 분자 시브(molecular sieve)를 용액에 가하고 전체를 하룻밤 방치한다. 일반적으로 얻어지는 침전물을 모아서 결정화한다. 이러한 조건에서 침전물이 형성되지 않는다면 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 컬럼에서 크로마토그라피에 의해 정제한다.
실시예 2. 1-[4-메틸-7-(2-메틸프로프-1-에닐옥시)쿠마린-8-일]-3-(피리딘-3-일)프로펜-1-온 (첨부된 구조식 그림 VIB 106 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-(2-메틸프로프-1-에닐옥시)-8-아세틸쿠마린(2.14 g, 0.0075 mol) 및 피리딘-3-카르복시알데히드(0.8 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 에탄올에서 결정화하여 생성물 0.84 g을 얻는다.
실시예 3. 1-[4-메틸-7-(3-메틸-2-부텐일옥시)쿠마린-8-일]-3-페닐프로펜-1-온 (첨부된 구조식 그림 VIB 119 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-(3-메틸-2-부텐일옥시)-8-아세틸쿠마린(2.14 g, 0.0075 mol) 및 벤즈알데히드(0.8 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물 을 에탄올에서 결정화하여 생성물 1.34 g을 얻는다.
실시예 4. 1-[4-메틸-7-(3-메틸-2-부텐일옥시)쿠마린-8-일]-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜-1-온 (첨부된 구조식 그림 VIB 120 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-(3-메틸-2-부텐일옥시)-8-아세틸쿠마린(2.14 g, 0.0075 mol) 및 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(1.47 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 메탄올에서 결정화하여 생성물 1.3 g을 얻는다.
실시예 5.
1-[4-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-(피리딘-3-일)프로-1-온 (첨부된
구조식 그림 VIB 122 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-메틸알릴옥시-8-아세틸쿠마린(2.04 g, 0.0075 mol) 및 피리딘-3-카르복시알데히드(0.8 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 메탄올에서 결정화하여 생성물 0.8 g을 얻는다.
실시예 6. 1-[4-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-페닐프로펜-1-온 (첨부된 구조식 그림 VIB 121 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-메틸알릴옥시-8-아세틸쿠마린(2.04 g, 0.0075 mol) 및 벤즈알데히드(0.8 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 메탄올에서 결정화하여 생성물 1.2 g을 얻는다.
실시예 7.
1-[4-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-(3-메톡시페닐)프로펜-1-온
(첨부된 구조식 그림 VIB 162 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-메틸알릴옥시-8-아세틸쿠마린(2.04 g, 0.0075 mol) 및 3-메톡시벤즈알데히드(1.01 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 메탄올에서 결정화하여 생성물 1.6 g을 얻는다.
실시예 8. 1-[4-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-(3,4,5-트리메톡시페
닐)프로펜-1-온 (첨부된 구조식 그림 VIB 123 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-메틸알릴옥시-8-아세틸쿠마린(2.04 g, 0.0075 mol) 및 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(1.47 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 메탄올에서 결정화하여 생성 물 1.7 g을 얻는다.
실시예 9. 1-[4-메틸-7-(알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-페닐프로펜-1-온 (첨부된 구
조식 그림 VIB 158 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-알릴옥시-8-아세틸쿠마린(1.93 g, 0.0075 mol) 및 벤즈알데히드(0.8 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 메탄올에서 결정화하여 생성물 1.1 g을 얻는다.
실시예 10. 1-[4-메틸-7-(알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-(피리딘-3-일)프로펜-1-온
(첨부된 구조식 그림 VIB 161 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-알릴옥시-8-아세틸쿠마린(1.93 g, 0.0075 mol) 및 피리딘-3-카르복시알데히드(0.8 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 에탄올에서 결정화하여 생성물 0.6 g을 얻는다.
실시예 11. 1-[4-메틸-7-(알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-(3-메톡시페닐)프로펜-1-온
(첨부된 구조식 그림 VIB 159 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-알릴옥시-8-아세틸쿠마린(1.93 g, 0.0075 mol) 및 3-메톡시벤즈알데히드(1.01 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 메탄올에서 결정화하여 생성물 1.6 g을 얻는다.
실시예 12. 1-[4-메틸-7-(알릴옥시)쿠마린-3-일]-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로 펜-1-온 (첨부된 구조식 그림 VIB 160 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-알릴옥시-8-아세틸쿠마린(1.93 g, 0.0075 mol) 및 3-메톡시벤즈알데히드(1.47 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 메탄올에서 결정화하여 생성물 1.8 g을 얻는다.
실시예 13. 1-[4-메틸-7-(2-프로핀일옥시)쿠마린-8-일]-3-(3,4,5-트리메톡시페
닐)프로펜-1-온 (첨부된 구조식 그림 VIB 126 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-(2-프로핀일옥시)-8-아세틸쿠마린(1.92 g, 0.0075 mol) 및 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(1.47 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 에탄올에서 결정화하여 생성물 1.1 g을 얻는다.
실시예 14. 1-[4-메틸-7-(2-프로핀일옥시)쿠마린-8-일]-3-페닐프로펜-1-온
(첨부된 구조식 그림 VIB 124 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-(2-프로핀일옥시)-8-아세틸쿠마린(1.92 g, 0.0075 mol) 및 벤즈알데히드(0.8 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 에탄올에서 결정화하여 생성물 0.8 g을 얻는다.
실시예 15.
1-[4-메틸-7-(2-프로핀일옥시)쿠마린-8-일]-3-(피리딘-3-일)프로펜-1-온
(첨부된 구조식 그림 VIB 125 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-(2-프로핀일옥시)-8-아세틸쿠마린(1.92 g, 0.0075 mol) 및 피리딘-3-카르복시벤즈알데히드(0.8 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조 한다. 화합물을 에탄올에서 결정화하여 생성물 0.7 g을 얻는다.
실시예 16.
1-[4-메틸-7-(2-프로핀일옥시)쿠마린-8-일]-3-(3-메톡시페닐)프로펜-1-온 (첨부된 구조식 그림 VIB 163 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-(2-프로핀일옥시)-8-아세틸쿠마린(1.92 g, 0.0075 mol) 및 3-메톡시벤즈알데히드(1.01 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 메탄올에서 결정화하여 생성물 1.5 g을 얻는다.
실시예 17. 1-[4-메틸-7-(알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-(4-클로로페닐)프로펜-1-온
(첨부된 구조식 그림 VIB 241 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-알릴옥시-8-아세틸쿠마린(1.93 g, 0.0075 mol) 및 4-클로로벤즈알데히드(1.05 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 메탄올에서 결정화하여 생성물 1.1 g을 얻는다.
실시예 18. 1-[4-메틸-7-(2-프로핀일옥시)쿠마린-8-일]-3-(4-플루오로페닐)프로펜-1-온 (첨부된 구조식 그림 VIB 240 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-(2-프로핀일옥시)-8-아세틸쿠마린(1.92 g, 0.0075 mol) 및 4-플루오로벤즈알데히드(0.93 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 에탄올에서 결정화하여 생성물 1.2 g을 얻는다.
실시예 19. 1-[3-메틸-7-메톡시쿠마린-8-일]-3-(2-티에닐)프로펜-1-온
(첨부된 구조식 그림 VIB 242 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 7-메톡시-8-아세틸-3-메틸쿠마린(1.74 g, 0.0075 mol) 및 2-티오펜-카르복시알데히드(0.84 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 메탄올에서 결정화하여 생성물 1.8 g을 얻는다.
실시예 20.
1-[4-메틸-7-(알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-(2,6-디클로로페닐)프로펜-1-온
(첨부된 구조식 그림 VIB 243 참조).
50% KOH 용액(3 ml)을 같은 당량의 4-메틸-7-알릴옥시-8-아세틸쿠마린(1.93 g, 0.0075 mol) 및 2,6-디클로로벤즈알데히드(1.31 g, 0.0075 mol)의 95% 에탄올 용액에 상온에서 강하게 교반하면서 가한다. 그 반응을 교반하면서 하룻밤 방치한 다음, 물로 희석하고 산성화한 후, 침전물을 여과 분리하여 감압 건조한다. 화합물을 메탄올에서 결정화하여 생성물 1.1 g을 얻는다.
생물학적 평가
화합물 VIB 106 및 VIB 122에 대하여 단독으로 그리고 파클리탁셀과의 병용으로 약물-저항성 암세포에 대하여 그 세포독성을 시험하였다. 이러한 연구결과를 아래에 나타내었다.
단독으로 시험하였을 때, 화합물 VIB 106 및 VIB 122은 약물-저항성 암세포에 대하여 상대적으로 낮은 세포독성(IC50 > 1 μM)을 보였다.
이어서 그 화합물들을 파클리탁셀과의 병용으로 약물-저항성 유방암 세포인 MDA-435/LCC6-MDR에 대하여 세포증식억제 활성을 측정하였다. 실험에서, 화합물들은 파클리탁셀과 병용으로 사용되었는데, 파클리탁셀의 농도는 0.1 μM이었고, 파클리탁셀의 IC50는 VIB 106 및 VIB 122 각각과 병용으로 사용되었을 때 파클리탁셀 단독사용과 비교해서 3-5 배 감소하는데, 즉 426 nM에서 130-86 nM로 감소한다. 결과적으로, 이 화합물들이 존재할 때 파클리탁셀은 약물-저항성 암세포에 대하여 그 우수한 억제활성을 회복할 수 있다.
[표 1]
실험
실험은 MDA-435/LCC6-MDR 세포를 활성역전 화합물(reversing agent, 1 μM)의 존재하 또는 부재시에 파클리탁셀과 72 시간동안 시험관내에서 동시에 접하게 하는 것으로 구성되었다. 세포독성의 평가, 즉 세포증식 억제는 J. Nat. Cancer Inst., 82, 1107, 1990에 게재되어 있는 Skehan 등의 방법에 따라 결정되었다.
간단히 설명하여, 세포를 96 웰(well) 플레이트에 웰당 400 내지 1200 세포 사이로 입히고, 세포가 부착되도록 약물 처치전 15-18 시간동안 37℃에서 배양하였다. 화합물을 100% DMSO에 용해시킨 다음, 10 mM HEPES를 함유한 RPMI-1640에 희석하였다. 72 시간 배양 후 각 웰에 얼음 냉각한 50% TCA 100 ㎕를 가하고, 4℃에서 1 시간동안 배양하였다. 그 후 TCA 및 저분자량 대사물, 혈청 단백질을 제거하기 위해 플레이트를 흐르는 물로 다섯 번 씻었다. 각 웰에 설포로다민 B(Sulforhodamine B, SRB) (0.4%, 50 ㎕)를 가하였다. 실온에서 5 분간 배양한 다음, 플레이트를 0.1% 초산으로 다섯 번 세척하고 공기 건조하였다. 흡착 색소를 회전진동기(gyratory shaker)에서 10 mM Tris Base (pH 10.5)로 5 분간 용해하였다. 광학 밀도(optical density)를 570 nm에서 측정하였다.
Claims (31)
- 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.상기 식에서,Ar은 치환되어 있거나 치환되지 않은, 방향족 탄소고리 또는 방향족 헤테로고리 기를 나타내는데, 상기 탄소고리 또는 헤테로고리 기는 5 내지 10개의 고리원자를 함유하고, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, Ar 기에 있는 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) C1-4 저급알킬, (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), 여기서 R6 및 R8은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며, (k) OR10, 여기서 R10은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내고,및 (l) -OCOR11, 여기서 R11은 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기;R은 OR10, 여기서 R10은 상기에서 정의된 바와 같으며;R1은 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내고,단, R1 = CH3 이고 R = OCH3일 경우, Ar 기는 4-메톡시페닐 또는 3,4-디메톡시페닐이 될 수 없다.
- 제1항에 있어서, Ar은 치환되어 있거나 치환되지 않은 방향족 헤테로고리 기를 나타내는데, 상기 헤테로고리 기는 5 내지 10개의 고리원자를 함유하고, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, Ar 기에 있는 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물:(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) C1-4 저급알킬, (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), 여기서 R6 및 R8은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며, (k) OR10, 여기서 R10은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내고,및 (l) -OCOR11, 여기서 R11은 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타낸다.
- 청구항 2에 있어서, Ar 기는 치환되어 있거나 치환되지 않은 방향족 헤테로고리 기이고, 그 헤테로고리 기는 5 내지 10개의 고리원자를 함유하며, 여기서 최소한 하나의 고리원자는 질소원자이고, 고리에 있는 치환기는 특허청구범위 1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
- 청구항 3에 있어서, Ar 기가 피리딜(pyridyl) 또는 인돌릴(indolyl)을 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar은 치환되어 있거나 치환되지 않은 방향족 탄소고리 기를 나타내는데, 상기 탄소고리 기는 5 내지 10개의 고리원자를 함유하고, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, Ar 기에 있는 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물:(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) C1-4 저급알킬, (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), 여기서 R6 및 R8은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며, (k) OR10, 여기서 R10은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내고,및 (l) -OCOR11, 여기서 R11은 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타낸다.
- 청구항 5에 있어서, Ar 기에 있는 치환기가 NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 및 -OCOR11로 구성된 그룹으로부터 선택되는데, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 특허청구범위 1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
- 청구항 6에 있어서, Ar이 하나 또는 그 이상의 OR10 기로 치환되어 있는데, 여기서 R10은 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내는 화합물.
- 청구항 7에 있어서, R10이 메틸을 나타내는 화합물.
- 청구항 5 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐 또는 1, 2, 또는 3개의 메톡시 기로 치환된 페닐로부터 선택되는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R10이 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내는 화합물.
- 제10항에 있어서, R이 OCH=C(CH3)2, OCH2CMe=CH2, OCH2 CH=CH2 또는 OCH2C≡CH를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar이 페닐, 트리메톡시페닐, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 3-인돌릴로부터 선택되고, R이 OCH=C(CH3)2, OCH2CMe=CH2, OCH2 CH=CH2 또는 OCH2C≡CH로부터 선택되는 화합물.
- 삭제
- 청구항 12에 있어서, R1이 메틸을 나타내는 화합물.
- 제3항에 있어서,Ar은 치환되어있지 않거나, 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환기로 치환되어있는 페닐:Cl, Br, F, OMe, NO2, CF3, C1-4 저급알킬, NMe2, NEt2, SCH3 및 NHCOCH3;티에닐(thienyl), 2-퓨릴(2-furyl), 3-피리딜, 4-피리딜 또는 인돌릴을 나타내고,R은 OCH2R1을 나타내는데, 여기서 R1은 -CH=CMe2, -CMe=CH2, -CH=CH2 및 -C≡CH로부터 선택되는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R6 및 R8은 같거나 다르고 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R10 및 R11이 포화 또는 불포화 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내는 화합물.
- 청구항 17에 있어서, R10 및 R11이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로부터 선택되는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 하기로부터 선택된 일반식 (I)의 화합물:1-[4-메틸-7-(2-메틸프로프-1-에닐옥시)쿠마린-8-일]-3-(피리딘-3-일)프로펜-1-온,1-[4-메틸-7-(3-메틸부트-2-에닐옥시)쿠마린-8-일]-3-페닐프로펜-1-온,1-[4-메틸-7-(3-메틸부트-2-에닐옥시)쿠마린-8-일]-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜-1-온,1-[4-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-(피리딘-3-일)프로펜-1-온,1-[4-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-페닐프로펜-1-온,1-[4-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-(3-메톡시페닐)프로펜-1-온,1-[4-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜-1-온,1-[4-메틸-7-(알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-페닐프로펜-1-온,1-[4-메틸-7-(알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-(피리딘-3-일)프로펜-1-온,1-[4-메틸-7-(알릴옥시)쿠마린-8-일]-3-(3-메톡시페닐)프로펜-1-온,1-[4-메틸-7-(알릴옥시)쿠마린-3-일]-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜-1-온,1-[4-메틸-7-(프로프-2-이닐옥시)쿠마린-8-일]-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜-1-온,1-[4-메틸-7-(프로프-2-이닐옥시)쿠마린-8-일]-3-페닐프로펜-1-온,1-[4-메틸-7-(프로프-2-이닐옥시)쿠마린-8-일]-3-(피리딘-3-일)프로펜-1-온, 및1-[4-메틸-7-(프로프-2-이닐옥시)쿠마린-8-일]-3-(3-메톡시페닐)프로펜-1-온.
- 청구항 1에서 정의된 일반식 (I)의 화합물로 구성된 항종양제(antiproliferative medicament).
- 유효성분으로서 청구항 1에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물로 구성된 종양(neoplasms)의 치료 또는 예방을 위한 항종양제.
- 제21항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 특허청구범위 1항 내지 19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물인 항종양제.
- 청구항 21에 있어서, 종양이 자궁, 난소 또는 유방에 존재하는 종양인 항종양제.
- 유효성분으로 청구항 1에 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물로 구성된 파클리탁셀- 및 도세탁셀-저항성 암세포의 치료를 위한 약제.
- 유효성분으로 청구항 1에 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물로 구성된 종양(neoplasms) 치료시 병용요법을 위한 항종양제(antiproliferative medicament).
- 청구항 25에 있어서, 추가로 파클리탁셀 또는 도세탁셀로 구성된 항종양제.
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 하나 또는 그 이상과 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 조합으로 구성된 종양(neoplasms)의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
- 청구항 29에 있어서, 추가로 파클리탁셀 또는 도세탁셀로 구성된 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제조성물.
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