CZ2002786A3 - Kumarinové deriváty chalkonu - Google Patents

Kumarinové deriváty chalkonu Download PDF

Info

Publication number
CZ2002786A3
CZ2002786A3 CZ2002786A CZ2002786A CZ2002786A3 CZ 2002786 A3 CZ2002786 A3 CZ 2002786A3 CZ 2002786 A CZ2002786 A CZ 2002786A CZ 2002786 A CZ2002786 A CZ 2002786A CZ 2002786 A3 CZ2002786 A3 CZ 2002786A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
compound
coumarin
substituted
Prior art date
Application number
CZ2002786A
Other languages
English (en)
Inventor
Ezio Bombardelli
Piero Valenti
Original Assignee
Indena S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena S. P. A. filed Critical Indena S. P. A.
Publication of CZ2002786A3 publication Critical patent/CZ2002786A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká nového druhu sloučenin, které mají složení příbuzná některým v přírodě se vyskytujícím a syntetickým chalkonům, a dále se týká způsobů výroby těchto sloučenin a jejich farmaceutického použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 1,3-difenyl-2-propen-1-on je známá pod triviálním názvem chalkon. Mnoho v přírodě se vyskytujících flavonoidů mají složení podobné chalkonu a označují se společným názvem „chalkony“. V poslední době se také ukázalo, že určité flavonoidy včetně těch, které se také označují jako chalkony, mají pro některé nádory protirakovinové (Cancer Reasearch 48, 5754, 1988) a chemopreventivní účinky (J.Nat.Prod. 53, 23, 1990).
Ukázalo se, že zvláště quercetin, velmi rozšířený flavonoid nacházejíící se v rostlinách, působí na proliferaci lidských leukemických buněk (Br. J. of Haematology, 75, 489, 1990) a na ostatní buněčné linie (Br. J. Cancer 62 94, 942, 1990; Int. J.Cancer, 46, 112, 1990; Gynaecologic Oncology, 45, 13, 1992) a působí synergicky s běžnými antiblastickými léky.
Navíc některé přírodní nebo syntetické chalkony popsané v mezinárodním patentu č. WO 9117749 a v mezinárodním patentu č. WO 96/19209 (Baylor
- 2 ·· ·*··
College of Medicine) prokázaly výrazné antiprofiferativní účinky v mnoha různých buněčných liniích.
Ačkoliv mechanizmus působení antiproliferativních účinků flavonoidů a chalkonů ještě není znám, existuje však doměnka, že je spojen se vzájemnou reakcí těchto sloučenin s receptory s estrogenu typu II.
Působení in vivo těchto polyfenolových látek je určitě mnohem komplikovanější. Všechny tyto sloučeniny jsou většinou obecně charakterizovány úplnou nerozpustností ve vodě a velmi špatnou biologickou dostupností in vivo spojenou s rychlým metabolizmem fenolů a značnou afinitou s lipidy a proteiny.
Podstata vynálezu
Překvapivě se nyní zjistilo, že některé nové chalkony, chakonové deriváty a analoga, zvláště ty, u kterých je fenylový kruh v poloze 1 subsítuován nebo nahrazen kruhy, které obsahují jeden nebo více heteroatomů, mají větší antiproliferatívní účinky na citlivé nádorové buňky a na buňky, které jsou odolné proti běžným chemoterapeutickým lékům, včetně poslední generace antineoplastických prostředků, paclitaxelu a docetaxelu.
Tedy podle jednoho aspektu vynálezu se předkládají sloučeniny obecného vzorce (I)
COCH=CHAr
O)
- 3 • · · ΦΦ • φ • φ φ φ • φφφ nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde
Ar znamená substituovanou nebo nesubtituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) nižší C1-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší Ci.4 -alkyl, (k) skupinu OR10, kde skupina R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, a (l) skupinu -OCOR11, kde skupina R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C-|.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;
• ·
- 4 R znamená skupinu OH, OR10 nebo OCOR11, kde skupiny R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; a
R1 znamená atom H nebo skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými s atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, s podmínkou, že (1) pokud R1 = CH3 a R = OH, skupina Ar nemůže být skupina 4-pyridyl, 4-methylfenyl, 3-nitrofenyl, 3-methoxy-4-ethoxyfenyl, 3-methoxy-4-n-butoxyfenyl, 4-(N,N-dimethylamino)-fenyl, 2-hydroxy-3,5-dibromofenyl, 2-hydroxy-5-methylfenyl, 4-chlorofenyl, fenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxy-fenyl nebo 3,4-dimethoxyfenyl;
(2) pokud R1 = CH3 a R = OCOCH3, skupina Ar nemůže být skupina fenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4-(N,N-dimethylamino)-fenyl, 3-methoxy-4-acetoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl nebo 2-chlorofenyl;
(3) pokud R1 = skupina fenyl nebo atom H a R = OCH3 nebo OH, skupina Ar nemůže být 4-methoxyfenyl; a (4) pokud R1 = CH3 a R = OCH3 nebo OH, skupina Ar nemůže být 4-methoxyfenyl nebo 3,4-dimethoxyfenyl.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vzorce (I) jsou sloučeniny, kde Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, heterocyklickou skupinu, uvedená heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv
·» ····
- 5 ·· ·· ► Φ Φ I ’ Φ 4 • * · · ·· »· ·· <«»· heteroatom je vybrán z atomu N, O a S a kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) nižší CV4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1.4 -alkyl (výhodně jsou skupiny R6 a R8 stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1-4 -alkyl), (k) skupinu OR10, kde R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci_6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny NO2 a CF3, a (l) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-θ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl.
Ve výhodné skupině sloučenin obsahuje skupina Ar bazický dusík, například přítomností atomu dusíku heterocyklického kruhu, nebo skupina Ar může obsahovat substituent, který má bazický dusík, jako je skupina amin nebo acetamido. Proto je skupina Ar výhodně substituovaná nebo nesubstituovaná (výhodně aromatická), heterocyklická skupina, uvedená heterocyklická
• 1» «·«· • · • ♦ · I
9* ·« • · · · • · 9 ί · · *« ···· skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, kde nejméně jeden z atomů kruhu je atom dusíku a kterýkoliv substituent na kruhu je definován způsobem uvedeným pro vzorec (I). Zvláště výhodné skupiny Ar zahrnují skupinu pyridyl nebo indolyl.
Druhou výhodnou skupinou sloučenin podle vzorce (I) jsou sloučeniny, kde
Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), karbocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu a kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) nižší C1-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1-4 -alkyl, (k) skupinu OR10, kde R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3; a
»· • · • · • · • · ·· .··. ’··· .: : ·. • · · · *· 9?
»♦ »· • · 9 « .:: ,· • · · ·· ··<· (I) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C-i-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl.
Pro sloučeniny podle vzorce (I) je kterýkoliv substituent na skupině Ar výhodně vybrán ze skupiny zahrnující skupinu NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a -OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (I). Skupiny R10 a R11 výhodně znamenají nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Οι.θ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvláště skupinu methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl.
Z těchto výhodných skupin je skupina Ar výhodně substituovaná jednou nebo více skupinami OR10, kde R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Zvláště výhodnou skupinou R10 je methyl. Zvláště výhodné skupiny Ar zahrnují fenyl nebo skupinu fenyl substituovanou 1, 2 nebo 3 skupinami methoxy.
Pro výhodnou skupinu sloučenin, kde Ar obsahuje nejméně jeden bazický dusík, a kde Ar znamená karbocyklický kruh, je bazický dusík zajištěn karbocyklickým kruhem, který obsahuje nejméně jeden substituent vybraný ze skupin NHCOCH3 nebo N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (I).
Pro sloučeniny podle vzorce (I) znamená R výhodně nenasycenou skupinu nižší C1-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Zvláště znamená R skupinu OCH=C(CH3)2, OCH2CMe=CH2, OCH2CH=CH2 nebo OCH2C=CH. Zvláště výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny, kde je skupina Ar vybrána ze skupiny fenyl, trimethoxyfenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl nebo
3-indolyl a skupina R je vybrána ze skupiny OCH=C(CH3)2, OCH2CMe=CH2, OCH2CH=CH2 nebo OCH2C=CH.
• · • ·· ·
- 8 ..........
Pro sloučeniny podle vzorce (I) skupina R1 výhodně znamená nižší C1.6 hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvláště skupinu methyl.
Další skupina výhodných sloučenin podle vzorce (I) zahrnuje sloučeniny, kde Ar znamená skupinu fenyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2, CF3l nižší C^ -alkyl (zvláště skupiny CH3), NMe2, NEt2, SCH3 a NHCOCH3;
thienyl, 2-furyl, 3-pyridyl, 4-pyridyi nebo indolyl,
R znamená skupinu OH nebo OCH2R1, kde skupina R1 je vybraná ze skupin -CH=CMe2, -CMe=CH2, -CH=CH2 a -C=CH.
Bude oceněno, že sloučeniny podle vzorce (I), které obsahují bazickou aminoskupinu, se mohou farmakologicky přijatelnými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou a fosforečnou, převést na adiční soli kyselin. Takové soli jsou také zahrnuty do předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález také zahrnuje použití sloučeniny podle vzorce (I)
···· nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, kde
Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) nižší C1-4 -alkyl (zvláště skupinu methyl), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1.4 -alkyl, (k) skupinu OR10, kde R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1.6 -hydrokarbyl, která může být nesubstituovaná a substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, a (l) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
R znamená \ 1 gk-^nufkwara
skupinu OH, OR10 nebo OCOR11, kde skupiny R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; a
R1 znamená atom H nebo skupinu nižší C1-6 -hydrokarbyi s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituované nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, pro výrobu antiproliferativního léčiva. Zvláště mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu výhodné pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci nádorů (neoplazmů), zvláště těch, které se nacházejí v děloze, vaječníku nebo prsu. Zvláště mohou být sloučeniny výhodné pro výrobu léčiva pro léčbu rakovinových buněk, které jsou odolné proti paclitaxelu a docetaxelu.
Sloučeniny podle vzorce (I) se mohou výhodně použít v kombinované léčbě, která zahrnuje kombinované použití sloučeniny podle vzorce (I) a jiného antineoplastického prostředku, zvláště paclitaxelu nebo docetaxelu. Kombinovaná léčba může zahrnovat simultánní nebo následné podávání sloučeniny podle vzorce (I) a antineoplastického prostředku. Taková kombinovaná léčba tvoří další aspekt vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou dále použít pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci menopauzálních poruch a osteoporózy.
Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek obsahující jednu nebo více sloučenin podle vzorce (I) v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Vynález bude dále popsán cestou objasňujících příkladů a s odkazem na přiložené obrázky vzorců.
- 11 .· • ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Obecné podmínky pro získání chalkonů
Způsob A
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku ketonu (0,0075 mol) a aldehydu (0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučeniny krystalizují z ethanolu nebo se nejdříve oddělí chromatograficky a potom krystalizují z ethanolu.
Způsob B
Roztok ketonu (0,0075 mol), aldehydu (0,0075 mol), piperidinu (15 ml) a kyseliny octové (75 ml) v ethylalkoholu 95% (80 ml) se protiproudně zahřívá 5 hodin. Do roztoku se přidají molekulární síta, aby se eliminovala voda a vše se nechá ustát přes noc. Sraženina, která se obecně získá, se shromáždí a krystalizuje. Jestliže se za těchto podmínek produkt nevysráží, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí chromatograficky na silikagelové koloně.
- 12 Příklad 2: 1 -[4-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-kumarin-8-yl]-3(pyridin-3-yl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 106)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-(3methylbut-2-enyloxy)-8-acetylkumarinu (2,14 g, 0,0075 mol) a pyridin-3karboxyaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 0,84 g produktu:
Teplota tání: 156-157°C, 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,69 (S, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H), J=1,22 Hz);
4,65 (d, 2H, J=6,5 Hz); 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (d, 1H, J=1,2 Hz); 6,95 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,07 (d, 1H, J=18 Hz); 7,36 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,90 (m,1H); 8,58-8,68 m, 2H).
Příklad 3: 1-[4-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenylpropen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 119)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-(3methylbut-2-enyloxy)-8-acetylkumarinu (2,14 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 1,34 g produktu:
Teplota tání; 114-16°C;
1H-NMR (CDCI3) δ; 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H), J=1,22 Hz); 4,65 (d, 2H, J=6,5 Hz); 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (d, 1H, J=1,2 Hz); 6,95 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,00 (d, 1H, J=18 Hz); 7,10 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 3H); 7,45-7,52 (m, 12H); 7,61(d, 1H, J=8,9 Hz).
- 13 • · · · ·· ··
Příklad 4: 1 -[4-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3,4,5trimethoxyfenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 120)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-(3methylbut-2-enyloxy)-8-acetylkumarinu (2,14 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (1,74 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,3 g produktu:
Teplota tání: 148-150°C;
1H-NMR (CDCIs) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J=1,2 Hz);
3,74-3,88 (m, 9H); 4,65 (d, 2H, J=6,5 Hz); 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=16 Hz); 6,95 (d, 1H, J= 8,9 Hz); 7,25 (d, 1H, J=16 Hz); 7,63 (d, 1H,J=8,9Hz).
Příklad 5: 1 -[4-Methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumarin-8-yl3-3-(pyridin-3-yl)propen-1-on (víz přiložený obrázek vzorce VIB 122)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7methylallyoxy-8-acetylkumarinu (2,04 g, 0,0075 mol) a pyridin-3-karboxyaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 0,8 g produktu:
Teplota tání: 110-12°C;
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H,
J=15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,09 (d, 1H, J=16 Hz); 7,357,37 (m, 1H); 7,36 (d, 1H, J=16 Hz); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,85 (d, 1H, J=7 Hz); 8,58 (d, 1H, J=5 Hz); 8,67 (s, 1H).
• · *·· ·
Příklad 6: 1 -[4-ΜβίΗγΙ-7-(2-ΠΊβίΐΊγΐ3ΐΙγΙοχγ)·^ιιιτΐ3Νη-8-γΙ]-3-ίβηγΙ-ρΓορβη1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 121)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7methylallyloxy-8-acetylkumarinu (2,04 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,2 g produktu:
Teplota tání: 158-160°C;
1H-NMR (CDCb) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H,
J=15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,02 (d, 1H, J=16 Hz); 7,437,53 (m, 4H); 7,61 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 7: 1-[4-Methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumann-8-yl]-3-(3-methoxyfenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 162)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7methylallyloxy-8-acetylkumarinu (2,04 g, 0,0075 mol) a 3-methoxybenzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,6 g produktu:
Teplota tání: 85-87°C:
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,85-3,88 (m,
3H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J=15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Hz; 7,02 (d, 1H, J=16 Hz); 6,95-7,12 (m, 3H); 7,26 (m, 1H); 7,30 (d, 1H, J=16 Hz); -7,61 (d, 1H, J=8,9 Hz).
• · · · · ·
Příklad 8: 1-[4-Methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 123)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárného roztoku 4-methyl-7methylallyloxy-8-acetylkumarinu (2,04 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,7 g produktu:
Teplota tání: 128-130°C;
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,75-3,88 (m, 9H); 4,55 (s,
2H); 4,98 (d, 2H, J=15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Hz); 6,94 (d, 1H, J=16 Hz); 7,23 (d, 1H, J=16 Hz); 7,61 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 9: 1-[4>Methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenyl-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 158)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7allyloxy-8-acetylkumarinu (1,93 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v methanolu; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,1 g produktu:
Teplota tání: 136-139°C;
1H-NMR (CDCIs) δ: 2,43 (s, 3H); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Hz); 4,25-4,55 (m,
2H); 5,15-5,35 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,03 (d, 1H, J=16 Hz); 7,04-7,15 (m, 3H); 7,15-7,26 (m, 2H); 7,33 (d, 1H, J=16 Hz); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 10: 1-[4-Methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)-propen1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 161)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7allyloxy-8-acetylkumarinu (1,93 g, 0,0075 mol) a pyridin-3-karboxyaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 0,6 g produktu:
Teplota tání: 124-126°C;
1H-NMR (CDCb) δ: 2,43 (s, 3H); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Hz); 4,25-4,55 (m,
2H); 5,15-5,35 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J= 8,9 Hz); 7,08 (d, 1H, J=16 Hz); 7,30 (d, 1H, J=16 Hz); 7,49 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,83-7,87 (m, 1H); 8,58 (d, 1H, J=5 Hz); 6,87 (s, 1H).
Příklad 11:1 -[4-Methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3-methoxyfenyl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 159)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7allyloxy-8-acetylkumarinu (1,93 g, 0,0075 mol) a 3-methoxybenzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,6 g produktu:
Teplota tání: 61-63°C;
1H-NMR (CDCb) δ: 2,43 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Hz);
5,20-5,42 (m, 2H); 5,82-6,02 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,90 (d, 1H, J=8,9 Hz);
7,15 (d, 1H, J=16 Hz); 6,90-7,15 (m, 3H); 7,15 (d, 1H, J=16 Hz); 7,20-7,29 (m, 1H); 7,30 (d, 1H, J=16 Hz); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 12:1 -[4-Methyl-7-(allyloxy)-kumarin-3-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 160)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7allyloxy-8-acetylkumarinu (1,93 g, 0,0075 mol) a 3-methoxybenzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,8 g produktu:
Teplota tání: 138-140°C;
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,43 (s, 3H); 3,82-3,91 (m, 9H); 4,65 (d, 2H, J=5,1
Hz); 5,25-5,40 (m, 2H); 5,90-6,02 (m, 1H) 6,16 (s, 1H); 6,74 (s, 2H); 6,907,15 (m, 3H); 7,15 (d, 1H, J=16 Hz); 7,20-7,29 (d, 1H, J=16 Hz); 7,70 (d, 1H, J=8,9).
Příklad 13:1 -[4-Methy l-7-(prop-2-ynyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 126)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-prop-2inyloxy-8-acetylkumarinu (1,92 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (1,47 g 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokoové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 1,1 g produktu:
Teplota tání: 191-93°C;
1H-NMR (CDCb) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 3,83-3,85 (m, 9H);
4,82 (d, 2H, J=2,2 Hz); 6,20 (s, 1H); 6,72 (s, 2H); 6,92 (d, 1H, J=16 Hz); 7,12 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,15 (d, 1H, J=16 Hz); 7,67 (d, 1H, J=8,9 Hz).
1 - í-t ♦* ♦·♦·
- 18 999
Příklad 14: 1-[4-Methyl-7-(prop-2-ynyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenylpropen1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 124)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-prop-2inyloxy-8-acetylkumarinu (1,92 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 0,8 g produktu:
Teplota tání: 140-42°C;
1H-NMR (CDCIs) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 4,82 (d, 2H, J=2,2
Hz); 6,20 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J=16 Hz); 7,13 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,32 (d, 1H, J=16 Hz); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,48-7,52 (m, 2H); 7,67 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 15: 1-[Methyl-7-(prop-2-inyloxy)-kumarin-8-ylJ-3-(pyridin-3-yl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 125) z
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-prop-2inyloxy-8-acetylkumarinu (1,92 g, 0,0075 mol) a pyridin-3-karboxyaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 0,7 g produktu:
Teplota tání: 203-205°C;
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 4,82 (d, 2H, J=2,2
Hz); 6,20 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J=16 Hz); 7,13 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,32 (d, 1H, J=16 Hz); 7,28-7,35 (m, 1H); 7,69 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,88-7,92 (m, 1H); 8,588,62 (m, 1H); 8,66 (s, 1H).
- 19 ·· ·· • · «·«·
♦ · « · • · 9 · • · ·«··
Příklad 16: 1 -[4-Methyl-7-(prop-2-ynyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3-methoxyfenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 163)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7 prop-2inyloxy-8-acetylkumarinu (1,92 g, 0,0075 mol) a 3-methoxybenzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,5 g produktu:
Teplota tání: 154-56°C;
1H-NMR (CDCb) δ: 2,45 (s, 3H); 3,48 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 4,82 (d, 2H,
J=2,2 Hz); 6,15 (s, 1H); 6,90-7,26 (m, 5H); 7,10 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,65 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 17: 1-[4-Methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(4-chlorofenyl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 241)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7allyloxy-8-acetylkumarinu (1,93 g, 0,0075 mol) a 4-chlorobenzaldehydu (1,05 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,1 g produktu:
Teplota tání: 153-155°C;
1H-NMR (CDCb) δ: 2,42 (d, J=1,2 Hz, 3H), 4,65 (m, 2H), 5,2 (m, 2H),
6,15 (m, 1H), 6,91-7,61 (m, 8H).
·· ·
·* ·♦ • · ♦ · • · · • * · • 99
9999
Příklad 18:1 -[4-Methyl-7-(prop-2-inyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(4-fluorofenyl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 240)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-prop-2inyloxy-8-acetylkumarinu (1,92 g, 0,0075 mol) a 4-fluorobenzaldehydu (0,93 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 1,2 g produktu;
Teplota tání: 185-186°C;
1H-NMR (CDCb) δ: 2,43 (d, j=1,2 Hz, 3H); 2,52 (m, 1H); 4,79 (d, J=1,2
Hz, 2H), 6,17 (d, J=1,2 Hz, 1H), 6,96-7,66 (m, 8H).
Příklad 19:1 -[3-Methyl-7-methoxy)-kumarin-8-yf]-3-(2-thienyl)-propen1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 242)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-methoxy-8acetyl-3-methylkumarinu (1,74 g, 0,0075 mol) a 2-thio-fenylkarboxyaldehydu (0,84 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanoiu za vzniku 1,8 g produktu:
Teplota tání; 172-173°C;
1H-NMR (CDCb) δ: 2,46 (d, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,21 (d, J=1,2 Hz, 1H),
6,91-7,84 (m, 7H).
Příklad 20: 1-[4-Methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(2,6-dichlorofenyl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 243)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7allyloxy-8-acetylkumarinu (1,93 g, 0,0075 mol) a 2,6-dichlorobenzaldehydu (1,31 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání
....... . -----. • ·· ·
- 21 • ♦ · ► »· ·· 1 « · ··»· při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,1 g produktu:
Teplota tání: 149-151°C;
1H-NMR (CDCb) δ: 2,41 (m, 3H), 4,66 (m, 2H), 5,3 (m, 2H), 5,9 (m, 1H),
6,9-7,64 (m, 8H).
Biologické vyhodnocení
Sloučeniny VIB 106 a VIB 122 se testovaly na svou cytotoxicitu proti rakovinovým buňkám rezistentních na léčivo samostatně a v kombinaci s paclitaxelem. Výsledky těchto studií jsou uvedeny níže.
Pokud se sloučeniny VIB 106 a VIB 122 testovaly samostatně, zjistilo se, že mají relativně nízkou cytotoxicitu (IC50 >1 μΜ) proti rakovinovým buňkám rezistentních na léčivo.
Sloučeniny byly potom vyhodnoceny v kombinaci s paclitaxelem na cytostatické účinky proti rakovinovým buňkám prsu MDA-435/LCC6-MDR rezistentních na léčivo. V experimentech se sloučeniny použily v kombinaci s paclitaxelem při koncentraci paclitaxelu 0,1 μΜ, přičemž hodnota IC5o paclitaxelu klesla 3-5 krát, pokud se paclitaxel použil v kombinaci s každou ze sloučenin VIB 106 a VIB 122, např. ze 426 nM na 130-86 nM ve srovnání se samotným paclitaxelem. Podle toho může paclitaxel za přítomnosti těchto sloučenin opět získat své vynikající inhibiční účinky proti rakovinovým buňkám rezistentních na léčivo.
* · 4
- 22 • 444 4
4 4 ·♦ 44
Tabulka 1
Sloučenina IC50 / nM Snížení IC50 paclitaxelu v %
Paclitaxel 426 -
VIB 106 + paclitaxel 86 80
VIB 122 + paclitaxel 130 70
Experimentální část
Léčba se skládala ze souběžného působení paclitaxelu na buňky MDA435/LCC-MDR za přítomnosti nebo absence sloučenin s reverzním účinkem (1μΜ) během 72 hodin in vitro. Stanovení cytotoxicity, např. inhibice růstu buňky, se provedlo metodami podle Skehana, et al., které jsou uvedeny v J. Nat.Cancer Inst., 82, 1107, 1990.
Buňky byly umístěny po 400 a 1200 buňkách/jamku do destiček s 96 jamkami a inkubovány při 37°C během 15-18 hodin před přidáním léčiva, aby se umožnilo spojení buněk. Sloučeniny se rozpustily ve 100% DMSO a dále zředily v RPMI-1640 obsahující 10 nM HEPES. Po 72 hodinách inkubace se přidalo 100 ml ledově studeného 50% TCA do každé jamky a inkubovalo 1 hodinu při teplotě 4°C. Destičky se potom promyly 5 krát vodou z kohoutku, aby se odstranil TCA, metabolity s nízkou molekulání hmotností a proteiny séra. Do každé jamky se přidal sulforhodamin B (SRB) (0,4%, 50 ml). Následně po pěti minutách inkubace při pokojové teplotě se destičky propláchly 5 krát 0,1 % kyselinou octovou a sušily vzduchem. Vázané barvivo se rozpustilo v 10 nM baze tris (pH 10,5) během 5 minut na otáčivé třepačce. Optická hustota se měřila při 570 nm.

Claims (31)

1-[4-methyl-7-(prop-2-inyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3-methoxyfenyl)-propen1-on (VIB 163).
1-[4-methyl-7-(prop-2-inyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)-propen1-on (VIB125) a
1-[4-methyl-7-(prop-2-inyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenylpropen-1-on (VIB 124),
1-[4-methyl-7-(prop-2-inyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)propen-1-on (VIB 126),
1-[4-methyl-7-(aílyloxy)-kumarin-3-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-propen1-on (VIB 160),
1-[4-methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-ylj-3-(3-methoxyfenyl)-propen-1-on (VIB 159),
1-[4-methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-1-on (VIB 161),
1-[4-methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenylpropen-1-on (VIB 158),
1-[4-methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfeny!)propen-1-on (V!B 123),
1-[4-methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3-methoxyfenyl)propen-1-on (VIB 162), • · · ·
1-[4-methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenylpropen-1-on (VIB 121),
1-[4-methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)-propen1-on (VIB 122),
1-[4-methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-propen-1-on (VIB 120),
1-[4-methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenylpropen-1-on (VIB 119),
1-[4-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)propen-1-on (VIB 106),
1. Sloučenina podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde
Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu N02, (f) skupinu CF3, (g) nižší C1.4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, • to *♦· ·* *·*· to • to · ·· (j) (k) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1.4 -alkyl, skupinu OR10, kde R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovnaá 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3; a (I) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;
R znamená skupinu OH, OR10 nebo OCOR11, kde skupiny R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; a
R1 znamená atom vodíku nebo skupinu nižší 0^6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, N02 a CF3, s podmínkou, že (1) pokud R1 = CH3 a R = OH, skupina Ar nemůže být 4-pyridyl, 4-methylfenyl, 3-nitrofenyl,
2. Sloučenina podle nároku 1, přičemž
Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), heterocyklickou skupinu, uvedená heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S a kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) skupinu nižší Ci_4 -alkyl (zvláště skupiny CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupoinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší Ci-4 -alkyl, (k) skupinu OR10, kde R10 zanemná nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1-6 -hydrokarbyl s přímým nebo
(2) pokud R1 = CH3 a R = OCOCH3, skupina Ar nemůže být fenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl,
3. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž
Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), heterocyklickou skupinu, uvedená heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, kde nejméně jeden z atomů kruhu je atom dusíku a kterýkoliv substituent na kruhu je definován způsobem uvedeným pro nárok 1.
3- methoxy-4-ethoxyfenyl, 3-methoxy-4-n-butoxyfenyl, 4-(N,N-dimethylamino)-fenyl, 2-hydroxy-3,5-dibromofenyl, 2-hydroxy-5methylfenyl, 4-chlorofenyl, fenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl nebo 3,4-dimethoxyfenyl;
4. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž Ar znamená skupinu pyridyl nebo indolyl.
4- (N,N-dimethylamino)-fenyl, 3-methoxy-4-acetoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl nebo 2-chlorofenyl;
5. Sloučenina podle nároku 1, přičemž
Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), karbocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu a kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, • · φ · (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) nižší C1-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší Ci_4 -alkyl, (k) skupinu OR10, kde R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3; a (l) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž kterýkoliv substituent na skupině Ar je vybrán ze skupin NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a -OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž skupina Ar je substituovaná jednou nebo více skupinami OR10, kde R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
8. Sloučenina podle nároku 7, přičemž R10 znamená skupinu methyl.
• ·
- 31
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 5 až 8, přičemž skupina Ar je vybraná ze skupiny fenyl nebo skupiny fenyl subsituované 1, 2 hebo 3 skupinami methoxy.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž R znamená nenasycenou skupinu nižší C-ι-β -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
11. Sloučenina podle nároku 10, přičemž R znamená skupinu OCH=C(CH3)2, OCH2CMe=CH2, OCH2CH=CH2 nebo OCH2C=CH.
12. Sloučenina podle nároku 1, přičemž skupina Ar je vybraná ze skupin fenyl, trimethoxyfenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl nebo 3-indolyl; a skupina R je vybraná ze skupin OCH=C(CH3)2, OCH2CMe=CH2, OCH2CH=CH2 nebo OCH2C=CH.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž R znamená skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
14. Sloučenina podle nároku 13, přičemž R1 znamená skupinu methyl.
15. Sloučenina podle nároku 5, přičemž
Ar znamená skupinu fenyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2, CF3, nižší C-m -alkyl (zvláště skupina CH3), NMe2, NEt2, SCH3 a NHCOCH3;
-32thienyl, 2-furyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl nebo indolyl,
R znamená skupinu OH nebo OCH2R1, kde R1 je vybraná ze skupin -CH=CMe2, -CMe=CH2, -CH=CH2 a -C=CH.
16. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž skupiny R6 a Rs jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1.4 -alkyl.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž skupiny R10 a R11 znamenají nasycenou nebo nenasycenou skupinu C1-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
18. Sloučenina podle nároku 17, přičemž skupiny R10 a R11 jsou vybrané ze skupin methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl.
19. Sloučenina podle vzorce (I) vybraná z následujících sloučenin:
20. Sloučenina podle vzorce (I) definovaná způsobem uvedeným v kterémkoliv předcházejícím nároku pro použití jako antiproliferativní léčivo.
21. Použití sloučeniny podle vzorce (I)
COCH=CHAr • · ♦ ·
- 34 • 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, kde
Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) nižší Ci-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo skupinu nižší C1-4 alkyl, (k) skupinu OR10, kde R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, a
-35(I) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci„6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;
R znamená skupinu OH, OR10 nebo OCOR11, kde skupiny R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; a
R1 znamená • ·♦ · atom H nebo skupinu nižší Ci.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci nádorů (neoplazmů).
22. Použití podle nároku 21, přičemž sloučenina podle vzorce (I) je definovaná v kterémkoliv z nároků 1 až 19.
23. Použití podle nároku 21 nebo 22, přičemž se nádory nacházejí v děloze, vaječníku nebo prsu.
24. Použití podle kteréhokoliv z nároků 21 až 23 pro výrobu léčiva pro léčbu rakovinových buněk rezistentních na paclítaxel a docetaxel.
25. Použití podle kteréhokoliv z nároků 21 až 24 pro výrobu antiproliferativního léčiva pro kombinovanou léčbu.
26. Použití podle nároku 25 pro výrobu antiproliferativního léčiva v kombinaci s jedním nebo více antineoplastickými prostředky.
- 36 ♦ ♦
27. Použití podle nároku 26, přičemž antineoplastický.prostředek obsahuje paclitaxel nebo docetaxel.
28. Použití podle nároku 21 nebo 22 pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci menopauzálních poruch nebo osteoporózy.
- 28 (3) pokud R1 = fenyl nebo H a R = OCH3 nebo OH, skupina Ar nemůže být 4-methoxyfenyl; a (4) pokud R1 = CH3 a R = OCH3 nebo OH, skupina Ar nemůže být 4-methoxyfenyl nebo 3,4-dimethoxyfenyl.
29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jednu z mnoha sloučenin podle vzorce (l) definovaných způsobem uvedeným v kterémkoliv z nároků 1 až 21 v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
- 29 • · rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3; a (I) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Cm -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, v y z n a č u j í c i se tím, že dále obsahuje jeden nebo více antineoplastických prostředků.
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se t i m, že antineoplastický prostředek je vybrán z paclitaxelu nebo docetaxelu.
CZ2002786A 1999-09-03 2000-08-28 Kumarinové deriváty chalkonu CZ2002786A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9920908.2A GB9920908D0 (en) 1999-09-03 1999-09-03 Chalcone coumarins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002786A3 true CZ2002786A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=10860344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002786A CZ2002786A3 (cs) 1999-09-03 2000-08-28 Kumarinové deriváty chalkonu

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6767916B2 (cs)
EP (1) EP1212311B1 (cs)
JP (1) JP2003508523A (cs)
KR (1) KR100819574B1 (cs)
CN (1) CN1142927C (cs)
AT (1) ATE235480T1 (cs)
AU (1) AU775083B2 (cs)
CA (1) CA2382112A1 (cs)
CZ (1) CZ2002786A3 (cs)
DE (1) DE60001850T2 (cs)
DK (1) DK1212311T3 (cs)
ES (1) ES2191643T3 (cs)
GB (1) GB9920908D0 (cs)
HK (1) HK1043997B (cs)
HU (1) HUP0202581A3 (cs)
NO (1) NO20021048L (cs)
PL (1) PL353245A1 (cs)
PT (1) PT1212311E (cs)
RU (1) RU2266291C2 (cs)
SE (1) SE1212311T5 (cs)
SK (1) SK3102002A3 (cs)
WO (1) WO2001017984A1 (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030229136A1 (en) 2002-04-18 2003-12-11 Nurulain Zaveri Novel flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
US7638554B2 (en) 2002-04-18 2009-12-29 Sri International Flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
US8067461B2 (en) 2005-06-08 2011-11-29 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 3-acyl coumarins, thiochromones and quinolones and therapeutic uses thereof
CN101041646B (zh) * 2007-04-30 2011-07-20 浙江大学 含氮查耳酮衍生物的制备方法和用途
CN101121706B (zh) * 2007-09-18 2010-11-24 南京中瑞药业有限公司 一种香豆素衍生物及其制备方法和用途
WO2009060835A1 (ja) * 2007-11-05 2009-05-14 Kyoto University 新規ユビキリン結合性小分子
WO2012017454A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Council Of Scientific & Industrial Research Coumarin-chalcones as anticancer agents
EP3333153A1 (en) 2011-06-15 2018-06-13 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Nuclear receptor modulators and their use for the treatment and prevention of cancer
CN104987328A (zh) * 2012-05-23 2015-10-21 复旦大学 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途
CN102731457A (zh) * 2012-06-25 2012-10-17 西南石油大学 一种水溶性荧光示踪聚合物及其制备方法
WO2019096397A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Coumarin derivative for therapy or prophylaxis of a cell proliferative disorder
CN109293616B (zh) * 2018-09-29 2022-06-21 贵州大学 一种含香豆素查尔酮类衍生物、其制备方法及应用
JP2022547358A (ja) 2019-09-13 2022-11-14 ジ インスティテュート オブ キャンサー リサーチ：ロイヤル キャンサー ホスピタル 治療組成物、組み合わせ、及び使用方法
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2387956A1 (fr) * 1977-04-20 1978-11-17 Unicler Derives de la pyridine et leur preparation
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
JPH05509078A (ja) * 1990-05-17 1993-12-16 ベイラー カレッジ オブ メディシン 成長抑制因とガンおよび細胞増殖性疾患措置法
IT1271301B (it) * 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono
US5525625A (en) * 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
AU7648800A (en) 2001-04-10
HK1043997B (zh) 2003-08-15
DE60001850T2 (de) 2003-12-11
AU775083B2 (en) 2004-07-15
GB9920908D0 (en) 1999-11-10
ATE235480T1 (de) 2003-04-15
DK1212311T3 (da) 2003-06-23
EP1212311A1 (en) 2002-06-12
RU2002108567A (ru) 2004-01-10
SE1212311T3 (cs) 2003-05-06
CA2382112A1 (en) 2001-03-15
WO2001017984A1 (en) 2001-03-15
KR100819574B1 (ko) 2008-04-04
US6767916B2 (en) 2004-07-27
HUP0202581A3 (en) 2003-07-28
CN1371370A (zh) 2002-09-25
DE60001850D1 (de) 2003-04-30
NO20021048D0 (no) 2002-03-01
HK1043997A1 (en) 2002-10-04
PT1212311E (pt) 2003-08-29
JP2003508523A (ja) 2003-03-04
RU2266291C2 (ru) 2005-12-20
US20020161036A1 (en) 2002-10-31
ES2191643T3 (es) 2003-09-16
CN1142927C (zh) 2004-03-24
HUP0202581A2 (hu) 2002-11-28
KR20020030800A (ko) 2002-04-25
NO20021048L (no) 2002-05-03
PL353245A1 (en) 2003-11-03
SK3102002A3 (en) 2003-10-07
SE1212311T5 (cs) 2003-06-10
EP1212311B1 (en) 2003-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Belluti et al. Design, synthesis and anticancer activities of stilbene-coumarin hybrid compounds: Identification of novel proapoptotic agents
CZ2002786A3 (cs) Kumarinové deriváty chalkonu
KR100819575B1 (ko) 플라본, 잔톤 및 쿠마린의 신규 유도체
JPS58131978A (ja) アスコルビン酸エ−テルおよび関連化合物
CA2599352A1 (en) Novel lipoxygenase inhibitors
RU2203883C2 (ru) Халконы, обладающие антипролиферативной активностью
WO2011009826A2 (en) Novel chalcone derivatives with cytotoxic activity
CZ2002787A3 (cs) Nové chalkony
WO2005037760A1 (ja) 新規フェノール誘導体およびそれらを有効成分とする抗トリパノソーマ予防・治療剤
US20060183923A1 (en) Heteroaryl-containing isoflavones as aromatase inhibitors