JPH08176135A - 新規フタリド誘導体及び該化合物を含有する細胞増殖抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、動脈硬化症疾患に対する画期的な
治療効果を有する薬剤の提供を目的とする。 【構成】 本発明は、下記一般式（１） ［式中、Ｒ₁は鎖状のアルキル（Ｃ₆−Ｃ₈）又は環状の
アルキル（Ｃ₄−Ｃ₈）を示す］で表されるフタリド誘導
体（以下、本発明の薬効成分と略す）及び該化合物を含
有する細胞増殖抑制剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【００】

【産業上の利用分野】本発明は、顕著な細胞増殖抑制作
用を有し、動脈硬化症の治療に有用な医薬に関するもの
である。

【００】

【従来の技術および課題】従来、臨床的に動脈硬化症疾
患の発症を抑えるために、高脂血症、高血圧等に対する
治療薬である抗高脂血症剤、降圧剤が瀕用されている。
また、血栓の形成を防止する目的で血小板の抗凝集剤等
も用いられている。しかし、これらの薬剤は危険因子を
予防するにとどまっているのが現状であり、動脈硬化症
疾患に対する画期的な治療効果を有する薬剤の開発が望
まれていた。

【００】一方、フタリド誘導体は、プロスタグランジン
Ｆ２α阻害作用、血液粘度低下作用、細胞増殖抑制作用
等を有し、医薬品に有用な薬物であることが報告されて
いるが、これらのフタリド誘導体の活性は、臨床にて使
用するには不十分なものであった。（特許公開昭和６３
年第８３０８１号公報・特許公開平成４年第７７４８０
号公報・特許公開平成４年第２０８２７８号公報・特許
公開平成５年第３３１０６０号公報等）

【００】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、課題を解
決すべく、鋭意検討を行った結果、顕著な細胞増殖抑制
効果を有するフタリド誘導を見い出すことができ、本発
明を完成するに至った。即ち、本発明は、下記一般式
（１） ［式中、Ｒ₁は鎖状のアルキル（Ｃ₆−Ｃ₈）又は環状の
アルキル（Ｃ₄−Ｃ₈）を示す］で表されるフタリド誘導
体（以下、本発明の薬効成分と略す）及び該化合物を含
有する細胞増殖抑制剤である。

【００】本発明の薬効成分の入手法として、例えば下記
一般式（２） ［式中、Ｒ₂は鎖状のアルキル（Ｃ₆−Ｃ₈）又は環状の
アルキル（Ｃ₄−Ｃ₈）を示す］で表されるアセチレンカ
ルボン酸に１種又は２種以上の銀塩及び／又は銀を混合
して、環化反応する方法が挙げられる。

【００】この合成法で使用する銀塩は、ヨウ化銀（Ａｇ
Ｉ）、臭化銀（ＡｇＢｒ）、塩化銀（ＡｇＣｌ）、炭酸
銀（Ａｇ₂ＣＯ₃）、過ヨウ素酸銀（ＡｇＩＯ₃）、硫酸
銀（Ａｇ₂ＳＯ₄）、クロム酸銀（Ａｇ₂ＣｒＯ₄）、硫化
銀（Ａｇ₂Ｓ）等が挙げられる。

【００】条件は、アセチレンカルボン酸を環化反応させ
ることのできる条件なら適宜使用することができるが、
以下にその条件について挙げる。

【００】反応に用いられる溶媒は、アセトン、アセトニ
トリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、
ジオキサン、塩化メチレン、メタノール等の通常の溶媒
を使用することができるが、無水非プロトン性極性溶媒
（ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等）
を使用することが好ましい。

【００】反応温度は、−４０°Ｃから１００°Ｃまでの
範囲から適宜選択することができるが、０°Ｃから３０
°Ｃであることが好ましい。

【００】次に、反応終了後、反応液を通常の精製工程に
より精製することにより、フタリド誘導体を得るが、例
えば反応液をセライト、ロ紙、グラスフィルター等によ
り濾過し、濾液に水を加え、有機溶媒（酢酸エチル，ク
ロロホルム、エーテル）で抽出、有機層を飽和食塩水で
洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去することが
挙げられ、更に、これを再結晶又は減圧蒸留で精製する
か、あるいは必要に応じフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、アルミナ、セファデックス等）で
精製することができる。

【００】又、下記反応スキームに従っても入手すること
ができる。

【００】 ［上記反応式中、Ｒ₃は鎖状のアルキル（Ｃ₅−Ｃ₇）、
Ｒ４は鎖状のアルキル（Ｃ₆−Ｃ₈）を示す。］

【００】先ず、ピペロニル酸を常法に従ってアミド化し
て、上記式（４）で表される化合物を得る。

【００】アミド化は、ジエチルクロロフォスフェート、
ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、ＤＥＰＣ
（ジエチルピロカルバメート）等の通常使用される一般
的な結合剤の存在下、ピペロニル酸とアニリンを反応さ
せることにより合成できるが、縮合剤として、ジメチル
クロロフォスフェートを用い、塩基の存在下、ピペロニ
ル酸とアニリンを反応させることが好ましい。塩基とし
て、具体的には、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアミノピリジン等の３級アミンが挙げられる。溶媒と
しては、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ジ
エチルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭ
Ｆ（ジメチルホムアミド）等、またはその混合溶媒が挙
げられる。反応温度は、０°Ｃから室温程度が適してい
る。

【００】次に、上記式（４）で表される化合物に、塩基
の存在下、下記式（８） ［式中、Ｒ₅は鎖状のアルキル（Ｃ₅−Ｃ₇）を表す。］
で表わされるアルデヒドを付加させ、次いで塩基による
加水分解を行った後、加熱によるラクトン化反応を行う
ことにより、本発明の化合物が得られる。

【００】塩基としては、具体的にはｎ−ブチルリチウ
ム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウ
ム等が挙げられ、必要に応じてＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）等のキレ
ート剤を共存させる。溶媒としては、具体的にはＴＨ
Ｆ、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、ヘキ
サン等の炭化水素類が挙げられる。反応温度としては、
−４５°Ｃから溶媒の沸点までが最適である。

【００】加水分解の塩基としては、具体的には、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基またはその水
溶液が挙げられる。溶媒としては、具体的には、水、メ
タノール、エタノール等のアルコール類、ＴＨＦ等のエ
ーテル類またはその混合溶媒が挙げられる。反応温度と
しては、室温から溶媒の沸点までが適当である。

【００】ラクトン化は、常温もしくは、減圧下、加熱す
ることによって行うことができる。溶媒は、使用しない
か、あるいはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド），ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等の高沸点な
溶媒が挙げられる。反応温度は、室温から１５０°Ｃ程
度が適当である。

【００】次に、本発明の薬効成分が、顕著な細胞増殖抑
制効果を有することについて、実験例を示し、証明す
る。尚、実験にてその対照として、先に細胞増殖抑制効
果を有することが報告されている（Ｚ）−３−ブチリデ
ン−４，５−ジヒドロキシフタリドを使用する。

【００】実験例 １ 実験方法 骨膜細胞増殖 病態ＭＲＬ／Ｉｐｒと正常Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１
７週齢、雄性）の骨膜組織からコラゲーゼとトリプシン
消化により骨膜細胞（以下、ＳＣと略す）を得た。無血
清下で２日間培養して得た同調ＳＣ（３継代）を５％牛
胎児血清（以下、ＦＢＳと略す）及び³Ｈ−チミジン、
本発明の薬効成分［実施例１で得られた（Ｚ）−３−ヘ
プチリデン−４，５−ジヒドロキシフタリド（以下、本
発明の薬効成分１と略す）及び実施例２で得られた
（Ｚ）−３−ベンジリデン−４，５−ジヒドロキシフタ
リド（以下、本発明の薬効成分２と略す）を使用］存在
下で４８時間培養した。本発明の薬効成分の細胞増殖抑
制作用はＳＣに取り込まれた³Ｈ−チミジン量を測定し
た。

【００】 血管平滑筋細胞増殖 ウィスター系ラット（９週齢、雄性）の胸部大動脈から
単離した初代培養血管平滑筋細胞（ＳＭＣ）を５％ＦＢ
Ｓ存在下でリコンビナント（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）
ＰＤＧＦ（３０ｎｇ／ｍｌ）と本発明の薬効成分を３時
間処理させた後、１％ＦＢＳ存在下で³Ｈ−チミジンと
９−３０時間培養した。薬物の抑制作用は³Ｈ−チミジ
ンの取り込み量を３時間毎に測定算出した。

【００】 実験結果 本発明の薬効成分１による結果を表１、本発明の薬効成
分２による結果を表２、対照薬物［（Ｚ）−３−ブチリ
デン−４，５−ジヒドロキシフタリド」による結果を表
３に示す。この結果より、本発明の薬効成分は何れも、
（Ｚ）−３−ブチリデン−４，５−ジヒドロキシフタリ
ドに比較して、優れた細胞増殖抑制効果（３倍強力）を
有することが確認された。

【００】表１ 本発明の薬効成分１の場合 表２ 本発明の薬効成分２の場合 表３ 対照薬物の場合

【００】上記の結果より明らかなように本発明の薬効成
分は顕著な細胞増殖抑制効果し、動脈硬化症等の疾患の
治療に有用な薬物であることが示された。又、本発明の
薬効成分１及び薬効成分２をＳＤ系雄性ラットに経口の
単回投与により、その毒性試験を行ったところ１０００
ｍｇ／ｋｇの投与で死亡例は確認されず、毒性の低い薬
物であることも確認された。

【００】次に、本発明の化合物の投与量および製剤化に
ついて説明する。

【００】本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。

【００】経口剤として所期の効果を発揮するためには、
患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成
人で本発明の化合物の重量として１００ｍｇ〜１ｇを、
１日数回に分けての服用が適当と思われる。

【００】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マン
ニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスター
チ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結
合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯
味剤、着色剤、香料等を使用することができる。それぞ
れの具体例は以下に示す如くである。

【００】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビア
ゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。

【００】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピルスタ
ーチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセ
ルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆
レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８
０。

【００】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、
ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポ
リエチレングリコール。

【００】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化
アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マ
グネシウム。

【００】又、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン
剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することが
でき、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含
有してもよい。

【００】非経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の化合物の重量として１日１ｍｇ〜０．
１ｍｇまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適
当と思われる。

【００】この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤
として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶
液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、
トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール等を用いることができる。さらに必要に応じ
て、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、こ
の非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍
し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前
に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。さら
に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無
痛化剤等を加えても良い。

【００】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等
の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法
に従って製造される。

【００】次に、本発明の実施例を挙げて説明するが、本
発明はこれにより、何ら制限されるものではない。

【００】実施例１ 本発明の化合物１［（Ｚ）−３−ヘ
プチリデン−４，５−ジヒドロキシフタリド］の合成 Ｎ−フェニル−３，４−メチレンジオキシベンズア
ミド ２００ｍｌの２頚フラスコにピペロニル酸５ｇ、塩化メ
チレン５０ｍｌ及びトリエチルアミン１０ｍｌを入れ、
これに氷冷撹拌下、ジエチルクロロホスフェート４．６
ｍｌを滴下して加えた後、１時間撹拌した。この反応液
に氷冷下、アニリン２．６ｍｌを滴下して加え、室温で
終夜撹拌した。この反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エ
チル抽出２回、酢酸エチル層を５％塩酸、飽和食塩水、
５％水酸化ナトリウム、飽和食塩水で順次１回ずつ洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去し白色固体を
得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すること
により、下記の理化学的性質を有するＮ−フェニル−
３，４−メチレンジオキシベンズアミド６．５６ｇ（収
率９１％）を無色針状晶として得た。

【００】名称：Ｎ−フェニル−３，４−メチレンジオキ
シベンズアミド 分子式：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｏ₃Ｎ 分子量：２４１．２４ 性状：無色針状晶 融点：１４９−１５１°Ｃ 赤外線吸収スペクトル ν ＫＢｒ ｍａｘ ｃｍ^-1：
３３４０，１６５０ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
ＤＣｌ₃）：６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
７．１４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ），
７．３０−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．１，１．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ） ｍ／ｚ：２４１（Ｍ
＋），１４９（１００）

【００】 ３−（１−ヘプテニル）−４，５−メチレ
ンジオキシフタリド １００ｍｌの３頚フラスコにＮ−フェニル−３，４−メ
チレンジオキシベンズアミド５．０ｇを入れ、ＴＭＥＤ
Ａ６．９ｍｌ及び無水テトラヒドロフラン５０ｍｌを加
えた溶解させた後、窒素気流中氷冷下、１．６Ｍ ｎ−
ブチルリチウム２８．５ｍｌを滴下し、氷令下１時間
撹拌した。次いでこの溶液にトランス−２−オクテナー
ル３．４ｍｌを滴下して加え、室温で１ 時間撹拌し
た。氷令下この反応液に水を加え、さらに希塩酸で酸性
とした後、酢酸エチル抽出２回、酢酸エチル層を水で１
回、飽和食塩水で２回洗浄、溶媒を減圧留去し、茶色油
状物を得た。

【００】次いでこの油状物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液２０ｍｌ及びメタノール２０ｍｌを加え、外温（８０
−９０°Ｃ）で１時間撹拌した。反応液のメタノールを
減圧留去して除き、酢酸エチル抽出２回、酢酸エチル層
を水で１回、飽和食塩水２回洗浄、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）、溶媒を減圧留去し茶色油状物を得た。これを減
圧下（５−１０ｍｍＨｇ）、外温（１００°Ｃ）で３０
分間加熱撹拌した。これを酢酸エチルに溶解し、２Ｎ水
酸化ナトリウムで１回洗浄し、酢酸エチル層を飽和食塩
水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去
し、残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル；酢酸エチル−ヘキサン＝１：８）
で分離精製することにより、下記の理化学的性質を有す
る３−（１−ヘプテニル）−４，５−メチレンジオキシ
フタリド４．１２ｇ（収率７２．５％）を得た。さらに
これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色リンペン
状晶を得た。

【００】名称：３−（１−ヘプテニル）−４，５−メチ
レンジオキシフタリド 分子式：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₄ 分子量：２７４．３１ 性状：無色リンペン状晶 融点：８７−８８°Ｃ 赤外線吸収スペクトル ν ＫＢｒ ｍａｘ ｃｍ^-1：
１７４４，１６４４ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
ＤＣｌ₃）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
１．１０−１．５０（６Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝７．３，６．８Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄｄ
ｔ，Ｊ＝１５．４，７．３，１．５Ｈｚ），５．８０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１５．４，７．３Ｈｚ），６．１１（２Ｈ，
ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ） ｍ／ｚ：２７４（Ｍ
＋，２６），２０３（１００）

【００】 （Ｚ）−３−ヘプチリデン−４、５−メチ
レンジオキシフタリド １００ｍｌのナス型フラスコに３−（１−ヘプテニル）
−４ 、５−メチレンジオキシフタリド３．０ｇ、無水
ベンゼン３０ｍｌ、ＤＢＵ３．３ｍｌを入れ、室温で５
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、２％塩酸で
１回、飽和食塩水で１回、５％水酸化ナトリウムで１
回、飽和食塩水で２回それぞれ順次洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）、溶媒を減圧留去し、黄色固体を得た。これを
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、下記
の理化学的性質を有する（Ｚ）−３−ヘプチリデン−
４、５−メチレンジオキシフタリド２．７１ｇ（収率９
０％）を無色針状晶として得た。

【００】名称：（Ｚ）−３−ヘプチリデン−４，５−メ
チレンジオキシフタリド 分子式：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₄ 分子量：２７４．３１ 性状：無色針状晶 融点：１２７−１２９°Ｃ 赤外線吸収スペクトル ν ＫＢｒ ｍａｘ ｃｍ^-1：
１７６４，１６９０ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
ＤＣｌ₃）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．１５−１．６０（８Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ） ｍ／ｚ：２７４（Ｍ
＋，４０），２０３（１００）

【００】 ３−ヘプチリデン−４、５−ジヒドロキシ
フタリド １００ｍｌのナス型フラスコに３−ヘプチリデン−４、
５−メチレンジオキシフタリド１．０ｇ、塩化アルミニ
ウム１．２ｇ、無水ベンゼン２０ｍｌを入れ後、窒素気
流中、外温（１００−１１０°Ｃ）で２０分間激しく撹
拌下還流した。反応液を氷水にあけ、希塩酸を加え２０
−３０分間撹拌した。この反応液を酢酸エチル抽出２
回、飽和食塩水で２回洗浄、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒
を減圧留去し、黄色固体を得た。これをフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルーヘキ
サン＝１：１） で分離精製することにより、下記の理
化学的性質を有する３−ヘプチリデン−４、５−ジヒド
ロキシフタリド（本発明の化合物１）６８０ｍｇ（収率
６８％）を得た。さらにこれを酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶し無色微針状晶を得た。

【００】名称：３−ヘプチリデン−４，５−ジヒドロキ
シフタリド 分子式：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｏ₄ 分子量：２６２．１２ 性状：無色微針状晶 融点：１５７−１６０°Ｃ 赤外線吸収スペクトル ν ＫＢｒ ｍａｘ ｃｍ^-1：
１７５２，１６８２ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
ＤＣｌ₃）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．１５−１．６０（８Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ） ｍ／ｚ：２６２（Ｍ
＋，１８），１９１（１００），１７８（９３）

【００】実施例２ 本発明の化合物２［（Ｚ）−３−ベ
ンジリデン−４，５−ジヒドロキシフタリド］の合成 ３，４−メチレンジオキシ−２−フェニルエチニル
安息香酸メチル １００ｍｌの３頚ナス型フラスコに２−ブロモ−３，４
−メチレンジオキシ安息香酸メチル３．０ｇ、銅フェニ
ルアセチリド２．９ｇ、無水ピリジン３０ｍｌを入れ、
外温（１３０°Ｃ） で６時間加熱還流した。この反応
液を氷希塩酸にあけ、酢酸エチルを加えセライト濾過
（酢酸エチルでよく洗う）し、濾液を酢酸エチル抽出２
回、酢酸エチル層を飽和食塩水で２回、５％水酸化ナト
リウムで１回、飽和食塩水で１回順次洗浄、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）、溶媒を減圧留去し茶色油状物を得た。これを
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢
酸エチル：ヘキサン＝１：８） で精製することによ
り、下記の理化学的性質を有する３，４−メチレンジオ
キシ−２−フェニルエチニル安息香酸メチル２．４８ｇ
（収率７６％）を得た。さらにこれを酢酸エチルーｎ−
ヘキサンから再結晶し無色針状晶を得た。

【００】名称：３，４−メチレンジオキシ−２−フェニ
ルエチニル安息香酸メチル 分子式：Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｏ₄ 分子量：２８０．２８ 性状：無色針状晶 融点：８８−９０°Ｃ 赤外線吸収スペクトル ν ＫＢｒ ｍａｘ ｃｍ^-1：
２２１２，１７２２ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
ＤＣｌ₃）：３．９２（３Ｈ，ｓ），６．１４（２Ｈ，
ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３
８（３Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ） ｍ／ｚ：２８０（Ｍ
＋，１００），２６５（４８），１６３（２５）

【００】 ３，４−メチレンジオキシ−２−フェニル
エチニル安息香酸 １００ｍｌのナス型フラスコに２−フェニルエチニル−
３，４−メチレンジオキシ安息香酸メチル１．８ｇ，メ
タノール２０ｍｌ、２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍｌを入
れ，外温（８０−９０°Ｃ）で４０分間加熱撹拌した。
この反応液を減圧留去しメタノールを除去、残渣を酢酸
エチルで１回洗浄、水層を氷冷下５％希塩酸で酸性（ｐ
Ｈ２−３）とし、酢酸エチル抽出２回、酢酸エチル層を
飽和食塩水で３回洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減
圧留去し黄白色固体を得た。これを酢酸エチルから再結
晶することにより、下記の理化学的性質を有する３，４
−メチレンジオキシ−２−フェニルエチニル安息香酸
１．４２ｇ（収率８３％）を無色微リンペン状晶として
得た。

【００】名称：３，４−メチレンジオキシ−２−フェニ
ルエチニル安息香酸 分子式：Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｏ₄ 分子量：２６６．２５ 性状：無色微リンペン状晶 融点：２００−２０３°Ｃ 赤外線吸収スペクトル ν ＫＢｒ ｍａｘ ｃｍ^-1：
２９１６，２２０８，１６９０ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
ＤＣｌ₃）：６．１５（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（３Ｈ，ｍ），７．５
０（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ） ｍ／ｚ：２６６（Ｍ
＋，１００），２３７（７），１８１（７），１６３
（１５）

【００】 （Ｚ）−３−ベンジリデン−４，５−メチ
レンジオキシフタリド ５０ｍｌの３頚ナス型フラスコに３，４−メチレンジオ
キシ−２−フェニルエチニル安息香酸１．０ｇ、ヨウ化
銀８８ｍｇ、無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌを入れ
窒素雰囲気下気終夜激しく撹拌した。この反応液をセラ
イト濾過（酢酸エチルでよく洗う）、濾液を飽和重曹水
で１回、飽和食塩水で２回洗浄、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、
溶媒を減圧留去し白色固体を得た。これを酢酸エチルー
ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、下記の理化学
的性質を有する（Ｚ）−３−ベンジリデン−４，５−メ
チレンジオキシフタリド９２１ｍｇ（収率９２％）を無
色リンペン状晶として得た。

【００】名称：（Ｚ）−３−ベンジリデン−４，５−メ
チレンジオキシフタリド 分子式：Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｏ₄ 分子量：２６６．２５ 性状：無色リンペン状晶 融点：１６９−１７１°Ｃ 赤外線吸収スペクトル ν ＫＢｒ ｍａｘ ｃｍ^-1：
１７７０，１６４６ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
ＤＣｌ₃）：６．２７（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，
ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３
０（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．８０（２Ｈ，ｍ） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ） ｍ／ｚ：２６６（Ｍ
＋，１００），２３８（５），２０９（４），１８０
（１１），１５２（２７）

【００】（Ｚ）−３−ベンジリデン−４，５−ジヒド
ロキシフタリド １００ｍｌのナス型フラスコに（Ｚ）−３−ベンジリデ
ン−４，５−メチレンジオキシフタリド５００ｍｇ、塩
化アルミニウム５５０ｍｇを入れアルゴンガスで置換
し、無水ベンゼン１０ｍｌを加え、２０分間加熱還流し
た。この反応液を氷水にあけ、希塩酸を加え室温で１０
分間撹拌した後、酢酸エチル抽出２回、酢酸エチル層を
飽和食塩水で２回洗浄、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減
圧留去し、黄白色固体を得た。これをフラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルーｎ−ヘ
キサン＝１：１）で精製することにより、下記の理化学
的性質を有する（Ｚ）−３−ベンジリデン−４，５−ジ
ヒドロキシフタリド（本発明の化合物２）４０６ｍｇ
（８５％）を得た。さらにこれを酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶し無色プリズム晶を得た。

【００】名称：（Ｚ）−３−ベンジリデン−４，５−ジ
ヒドロキシフタリド 分子式：Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｏ₄ 分子量：２５４．２４ 性状：無色プリズム晶 融点：２６０−２６５°Ｃ 赤外線吸収スペクトル ν ＫＢｒ ｍａｘ ｃｍ^-1：
３２９６，１７２０，１６２０ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
ＤＣｌ₃）：６．８７（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），７．３５（３Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，
ｍ） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ） ｍ／ｚ：２５４（Ｍ
＋，１００），２２６（９），２０８（７），１９７
（１５），１８０（５），１６３（１０），１５２（２
０）

【００】実施例３ コーンスターチ ４４ｇ 結晶セルロース ４０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ 本発明の薬効成分１ １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、本発明の薬効成分１ ２０ｍｇが含有されてお
り、成人１日３〜５錠を数回にわけて服用する。

【００】実施例４ 結晶セルロース ８４．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 本発明の薬効成分２ １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って、およびの一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠
剤を得た。この錠剤一錠には、本発明の薬効成分２ ２
０ｍｇが含有されており、成人１日３〜５錠を数回にわ
けて服用する。

【００】実施例５ 結晶セルロース ７９．５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ５０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ 本発明の薬効成分１ １０ｇ 計 １４５ｇ 上記の処方に従って、およびを均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一錠に
は、本発明の薬効成分１ ２０ｍｇが含有されており、
成人１日３〜５錠を数回にわけて服用する。

【００】実施例６ コーンスターチ ８４ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ 本発明の薬効成分２ １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤１ｇには、本発明の薬効成分２ １
００ｍｇが含有されており、成人１日０．３〜１．０ｇ
を数回にわけて服用する。

【００】実施例７ 結晶セルロース ８６．５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ３５ｇ 本発明の薬効成分１ １０ｇ 計 １３１．５ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、本発明の薬効成分１
１００ｍｇが含有されており、成人１日０．３〜１．
０ｇを数回にわけて服用する。

【００】実施例８ コーンスターチ ８９．５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ 本発明の薬効成分２ １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、２００ｍｇ
を２号カプセルに充填した。このカプセル剤１カプセル
には、本発明の化合物２ ２０ｍｇが含有されており、
成人１日３〜５カプセルを数回にわけて服用する。

【００】実施例９ 注射用蒸留水 ８９．５ｇ 大豆油 ５ｇ 大豆リン脂質 ２．５ｇ グリセリン ２ｇ 本発明の薬効成分１ １ｇ 全量 １００ｇ 上記の処方に従ってをおよびに溶解し、これに
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。 以上

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） ［式中、Ｒ₁は鎖状のアルキル（Ｃ₆−Ｃ₈）又は環状の
   アルキル（Ｃ₄−Ｃ₈）を示す］で表されるフタリド誘導
   体。
2. 【請求項２】 一般式（１）中、Ｒ₁がＣ₆の鎖状又はＣ
   ₆の環状のアルキルで示される請求項１記載のフタリド
   誘導体。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載のフタリド誘導体を
   含有する細胞増殖抑制剤。
4. 【請求項４】 請求項１又は２記載のフタリド誘導体を
   含有する抗脈硬化症疾患治療剤。