DE1206914B

DE1206914B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: DE1206914B
Application number: DEB74404A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Erich Haack; Dr Rer Nat Ruth Heerdt; Rer Nat Felix H Schmidt Dr; Dr-Ing Kurt Stach
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1963-11-26
Filing date: 1963-11-26
Publication date: 1965-12-16
Also published as: NL6413662A; GB1017989A; DK108365C; US3379734A; BE656219A; AT252936B; ES306351A1; LU47323A1; CH449050A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12q-26

Nummer: 1206914

Aktenzeichen: B 74404IV b/12 q

Anmeldetag: 26. November 1963

Auslegetag: 16. Dezember 1965

Es ist bekannt, daß verschiedene Benzolsulfonylharnstoffe blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Bd. 8, S. 448 bis 454 [1958]). Insbesondere der Ni -Sulfanilyl-N2-(n-butyl)-harnstoff und der Ni-(4-MethylbenzolsuIfonyl)-Na-(n-butyl)-harnstoff haben in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.

In der deutschen Auslegeschrift 1011413 sind Benzolsulfonyl-harnstoffe beschrieben, die am N2-Atom einen offenkettigen oder ringförmigen Kohlenwasserstoffrest tragen, der durch Heteroatome unterbrochen ist (z. B. Alkylmercaptoalkylreste). Diese Verbindungen weisen gegenüber den keine Heteroatome enthaltenden Verbindungen eine verminderte Toxizität auf, jedoch ist ihre antidiabetische Wirksamkeit ebenfalls vermindert.

Es wurde nun gefunden, daß substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, bei denen der N2-Substituent aus einem Tetrahydro-thiapyranrest besteht, überraschenderweise eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit besitzen, während ihre Toxizität genauso niedrig ist wie diejenige der aus der deutschen Auslegeschrift 1011413 bekannten Verbindungen. Die neuen Benzolsulfonyl-harnstoffe haben daher eine große therapeutische Breite.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-harnstoffen der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von
Benzokulfonylharnstoffen

SO₂NHCONH

in der R ein Chloratom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß man R-Benzolsulfonylurethaneoder-isocyanatemit4-Amino-thiapyran umsetzt bzw. kondensiert oder R-Benzolsulfonamide in Form ihrer Na- oder K-Salze mit 4-Amino-thiapyranyl-harnstoffen reagieren läßt.

Beispiel 1

5,3 g 4 - Methoxy - benzolsulfonyl - methylurethan werden mit einer Lösung von 2,5 g 4-Amino-tetrahydro-thiapyran in 50 ml Toluol versetzt. Nach vollständiger Lösung erhitzt man 2 Stunden auf 120⁰C Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,

Mannheim-Waldhof, Sandhofer Straße

Als Erfinder benannt:

Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg;

Dr. rer. nat. Ruth Heerdt, Mannheim;

Dr. rer. nat. Felix H. Schmidt,

Mannheim-Neuostheim;

Dr.-Ing. Kurt Stach, Mannheim

und destilliert gleichzeitig den während der Umsetzung entstehenden Alkohol ab. Dann läßt man abkühlen, nimmt den Rückstand in verdünnter Soda-Bicarbonat-Lösung auf, filtriert über Kohle und fällt mit verdünnter Salzsäure den Ni-(p-Methoxy-benzolsulfonyl)-N2-(tetrahydro-thiapyranyl-4)-harnstoff aus. Ausbeute: 85%, F. 204 bis 206⁰C.

In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Nl-{p-To^uoIsulfonyl)-N2-(tetrahydro-thiapyr-

anyl-4)-harnstoff, F. 209 bis 210⁰C;
NHp-Chlor-benzolsulfonyO-^-itetrahydro-

thiapyranyI-4)-harnstoff F: 206⁰C;
Ni-(p-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N2-(tetrahydrothiapyranyl-4)-harnstoff, F. 201 bis 202⁰C.

Beispiel 2

2,6 g 4-Amino-tetrahydro-thiapyran werden in ecm absolutem Toluol gelöst, worauf man eine Lösung von 5,4 g p-Chlor-benzolsulfonyl-isocyanat in 30 ecm absolutem Toluol langsam zutropfen läßt. Unter Erwärmen und Kristallbildung tritt die Reaktion ein. Man läßt über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und nimmt ihn in Sodalösung auf. Die Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und dann mit verdünnter Salzsäure versetzt. Auf diese Weise erhält man den Ni-(p-Chlor-benzol-

509 758/437

sulfonyl) - N2 - (tetrahydro - thiapyranyl - 4) - harnstoff vom F. 205⁰C in 5O°/oiger Ausbeute.

Beispiel 3

0,9 g Ν,Ν - Diphenyl -W- tetrahydro - thiapyranylharnstoff und 0,55 g p-Toluolsulfonamid-Natrium werden in 3 ecm Dimethylformamid gelöst und ¹Iz Stunde im Dampfbad auf 100⁰C erhitzt. Dann kühlt man ab, versetzt mit Wasser und äthert aus. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Zur Reinigung nimmt man den in etwa 60%iger Ausbeute erhaltenen Ni -(p-ToluoIsuIfonyl)-N2-(tetrahydro - thiapyranyl - 4) - harnstoff in Sodalösung auf, behandelt mit Tierkohle, filtriert ab und fällt erneut mit verdünnter Salzsäure aus; die Substanz schmilzt bei 202 bis 205⁰C.

Claims

Patentanspruch :

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel

SO₂NHCONH

in der R ein Chloratom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise R-Benzolsulfonylurethane oder -isocyanate mit 4-Aminothiapyran umsetzt bzw. kondensiert oder R-Benzolsulfonamide in Form ihrer Na- oder K-Salze mit 4-Amino-thiapyranyl-harnstoffen reagieren läßt.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind Vergleichsversuche (zwei Seiten) ausgelegt worden.

509 758/437 1Ϊ. 65 © Bundesdruckerei Berlin