DE1543615C3

DE1543615C3 - Aminobenzoesäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1543615C3
Application number: DE19661543615
Authority: DE
Inventors: Erich Dr. 5074 Odenthal Klauke; Engelbert Dr. 5070 Bergisch- Gladbach Kuehle; Manfred Dr. 5600 Wuppertal Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1966-09-15
Filing date: 1966-09-15
Publication date: 1975-10-23
Also published as: AT278748B; DE1543615A1; FR1557674A; CH487845A; FR6979M; GB1154870A; DE1543615B2; IL28597A

Description

COF

■' / V< ^cf>-".-->- ■■:.·■ .r:if; V":

in welcher R₁ für Trihalogenmethyl steht, R₂ für Wasserstoff, Alkyl und Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, R₃ für Wasserstoff, für Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, für Allyl, Cyclohexyl und für einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/ oder Nitro substituierten Phenylrest steht und R₄ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl steht.

2. Verfahren zur Herstellung der Aminobenzoesäure-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Fluorcarbonyl-N-(trihalogenmethylthio)-N-trifluormethyl-aniline der Formel

R*

20 in welcher R₁ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der allgemeinen Formel -

HN

in welcher R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umsetzt.

Der Reaktionsverlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt sich bei der Verwendung von 3-Fluorcarbonyl - N - (fluordichlormethylthio) - N - trifluormethyl-anilin und Butylamin durch das folgende Schema wiedergeben: '

R₁-S

CO-F

30.

. in welcher R₁ und R₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Aminen der Formel

35 COF + 2C₄H₉NH₂
CF,- N-SCFCl₂

CONHC₄H₉ + C₄H₉NH₂ ■ HF CF₃-N-SCFCl₂ .

Η—Ν

40.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Fluorcarbony 1 - N-(trihalogenmethy Ithio)- N - trifluormethy 1-aniline werden nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 12 93 754 aus Fluorcarbonyl-N-trifluorin welcher R₂ und R₃ die in Anspruch 1 angegebene 45 methylarylaminen und Sulfensäurechloriden herge-

Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise umsetzt.

5°

55

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminobenzoesäure-Derivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.

Es ist bereits bekannt, gewisse substituierte Benzoesäureamide, wie Salicylsäureanilid, in der Humanmedizin als antimykotische Mittel zu verwenden.

Es wurde festgestellt, daß die neuen substituierten Aminobenzoesäureamide eine sehr gute antimykotische Wirkung zeigen.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man Fluorcarbonyl-N-(tristellt.

Geeignete Fluorcarbonyl - N - (trihalogen - methylthio)-N-trifluormethylaniline sind z. B.

2,3- oder 4-Fluorcarbonyl-N-(dichlorfluor-

methylthio)-N-trifluormethylanilin,
2,3- oder 4-Fluorcarbonyl-N-(trichlor-

methylthio)-N-trifluormethylanilin,
3-Fluorcarbonyl-N-(trifluormethylthio)-

N-trifluormethylanilin,
3-Fluorcarbonyl-N-(bromchlorfluor-

methylthio)-N-trifluormethylanilin,
2-Fluorcarbonyl-5-chlor-N-(dichlorfluor-

methylthio)-N-trifluormethylanilin oder
S-Fluorcarbonyl-S-nitro-N-idichlorfluor-

methylthio)-N-trifluormethylanilin.

An Aminen können außer Ammoniak z. B. Methylamin, Butylamin, Dodecylamin, Allylamin, Methylbutylamin, Diallylamin, Dibutylamin, Anilin, N-Methylanilin, 4-Chloranilin, 3-Trifluormethylanilin, 3-Nitroanilin, 4-Anisidin oder 2-Toluidin verwendet werden.

Die Reaktionstemperaturen für die erfindungsgemäße Umsetzung können in einem größeren Bereich variiert werden; vorzugsweise arbeitet man zwischen 10 und 50° C. An Verdünnungsmitteln kommen außer Wasser inerte organische Lösungsmittel wie Benzol, Chlorbenzol, Dioxan oder Aceton in Frage.

Zur Bindung des bei der Reaktion frei werdenden Fluorwasserstoffes setzt man eine tertiäre Base oder Alkalihydroxyd zu. Zweckmäßigerweise verwendet man aber die doppelte Menge des für die Umsetzung benötigten Amins. Die antimykotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte geht aus nachfolgenden Versuchen hervor.

Mikrobiologische Versuche

In der Tabelle sind die Wirkungen der Präparate . auf das Wachstum mehrerer verschiedener Testpilze zusammengefaßt:

,Präparate-Nr.	Trich.ment	a)	b) .	Minimale Hemmkonzentration in ;>/ml Nährsubstrat	a)	b)	Candida	a)	alb.	b)	Pen. commune
(vgl. Nummern	.40. ·■';··"·'	10	Microsp. fei.	<4	<4	100	100
in den Beispielen)	<4 :■	<4 :■·■:	■■■■ <4 ■■	<4	100	20	40
I	<4	<4	<4	<4	20	20	<4
IV	<4	<4	-'■ <4	<4	100	20	<4
VI	20	10	—	—	10	10	<4
III	<4	<4	<4	<4	<4	<4	10
VIII	10	<4	20	20	100	100	—
IX	10	10	10	<4	40	40	—
X	<4	<4	10	10	10	<4
XI						—
XVII

a) Mit Serum.

b) Ohne Serum.

Die Eiweißbindung der Präparate ist in diesem Test als sehr gering zu bezeichnen.

Der in-vitro-Test wurde in der Reihenverdünnung und im Lochtestverfahren auf Sabouraud's milieu d'epreuve durchgeführt, einer Zubereitung von 15 g Pepton (Eiweißhydrolysat), 10 g Glukose und 1 g Natriumchlorid in 11 Wasser.

Die Versuchsreihe a) wurde in Substraten durchgeführt, die zu 30% Rinderserum enthielten.

Die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen I, IV, VI, III, VIII, IX, X, XI und XVII sind den bekannten und therapeutisch wirksamen Antimykotika Griseofulvin (Antibioticum) und 4-Chlor-2-hydroxybenzoesäure-n-butylamid in vitro bis zum Faktor 10 überlegen, insbesondere wirken die beanspruchten Verbindungen primär fungizid.

Im Tierexperiment an Meerschweinchen, die mit Trichophyton mentacrophytes infiziert waren, erwiesen sich die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen in 0,1% igen Lösungen (System Dimethylformamid/Glycerin/Wasser) wirksamer als die meist in l%iger Konzentration angewandten Handelspräparate 4 - Chlor - 2 - hydroxybenzoesäure - η - butylamid bzw. ein antimykotisch wirksames Präparat folgender Zusammensetzung (alkoholische Lösung):

0,48% Hydroxychinolinum camphosulfonicum,
1 2,92% ^'-Dihydroxy-S.S'-dichlordiphenyl-

methan,

2,92% Salicylsäure,
0,97% Benzoesäure. ·.;·:·

35 Be i s pi el 1
CONHC₄H₉

N — SCFCl₂
CF₃

40

45 15 g 2-Fluorcarbonyl^:N-(dichlorfiuormethylthio)-N-trifiuormethylanilin werden in 100 ml Toluol gelöst und bei Raumtemperatur mit 8 g Butylamin in 20 ml Toluol tropfenweise versetzt. Hierbei läßt man die Temperatur bis 50⁰C ansteigen. Man schüttelt die Reaktionslösung mit Wasser aus, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand (17 g) wird aus Waschbenzin umkristallisiert. F.: 108 bis 109°C.

In ähnlicher Weise erhält man

CONHC₄H₉

55

6o

Das Präparat I zeigt im Tierversuch, l%ig in Glycerin/Dimethylformamid 9:1 lokal und einmal täglich angewandt, unter der Therapie gute Wirkung auf den Ablauf der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie und ist in diesem Test den vorgenannten Handelspräparaten in der Wirkung überlegen.

CONHCH₃

F. 107—109⁰C

F. 141—143°C

(III)

Berechnet .
gefunden ..

5 CONH₂

N — SCFCl₂

CF₃

CONHC₆H₅

N — SCFCl₂

CF₃ .
CON(CH₃)₂

N — SCFCl₂ CF₃

CONHC₁₂H₂₅

N-SCFCl₂

CF₃

N 5,54, Cl 14,05; N 5,58, Cl 13,15.

Beispiel la) CONH

Beispiel

F. 100—102° C

(IV) CONH,

C₂FCS-N

., CF₃

(VIII)

ρ J45 i47^rjc 34 g 4-Fluorcarbonyl-N-(dichlorfluormethylthio)-

. N-trifluormethylanilin werden in 100 ml Benzol gelöst und unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur mit 20 ml 25%igem wäßrigem Ammoniak versetzt, /γ) 15 Man läßt die Temperatur bis auf 30⁰C ansteigen, trennt die beiden Schichten und engt die Benzolschicht ein. Nach dem Umkristallisieren aus Waschbenzin erhält man das Reaktionsprodukt vom F. 89 F. 104—107° C bis 91⁰C.

In ähnlicher Weise erhält man

(VI)

ölig Cl₉FCS-N

CF,

CON(CH₃J₂

ölig

(n%°: 1,5292)

(VII)

F.: 127—129° C

— SCFCl₂

CF₃

F.:93^rjC

N-SCFCl₂ CF₃

CON(C₄H₉-ISO)₂

ölig

WS: 1,5011)

N — SCFCl₂

CF₃

CONH — CH, -CH = CH,

	ι — Ν-	CONHC₄H₉	/	ölig (η ο⁰: 1,:	C
CF₃-	Ö	- SCFCl₂	-SCFCl₂
	ι -N-	CONHC₆H₅	CONHCH₃	F.: 115
CF₃-		-SCFCl₂
	O	CON(CH₃),	.
	ι — Ν-	ölig (η?: 1,
CF₃	O
	F.: 60'
	5178)
(X)
—118⁰C
pci)

5166)
(XII)

CF, — N — SCFCl,

Beispiel 2a)

F.: 77°C

N — SCFCl₂ CF,

CONHC₄H₉

ölig

(n?: 1,5283)

CF₃-N- SCFCl₂

Cl
CF,

CONHC₄H₉

N-SCFCl₂

CONHCH₃

CF₃-N- SCFCl₂

CON(CH₃)₂

CONH,

CH₃O

CF₃-N-SCFCl₂

CON(CH₃J₂

Cl₉FCSN

F.: 98-100⁰C

F.: 140°C

ölig

(ηί°: 1,5204)

F.: 114°C

F.: 174⁰C

nl°: 1,5221

Beispiel 3

^CF3

Cl N — SCFCl,

C-NHC₄H₉ O

PCIV)

20g 2-Fluorcarbonyl-5-chlor-N-(-dichlorfluormethylthio)-N-trifluormethylanilin werden in 100 ml Benzol gelöst und mit 8 g Butylamin in 20 ml Benzol , versetzt. Hierbei steigt die Temperatur bis etwa 50° C an. Man saugt kalt und engt im Vakuum ein. Nach dem Umkristallisieren aus Waschbenzin schmilzt das Reaktionsprodukt bei 72 bis 76° C.
In entsprechender Weise erhält man

Cl

CF₃

N — SCCl₃

CONHC₄H₉

F.: 90—93°C

(XV)

F.: 144—145⁰C

Cl

CON(CH₃)₂

CF₃

N — SCFCl₂

CON(CH₃J₂

F.: 95°C

(XVII)

NHCO

B e i s ρ i e	1 2 b)	F.: 128°C
CF₃
. N — 1	SCFCl₂
	CH₃
CF₃
¹N-	SCFCI₂

PCVIII)

CONHC₄H₉

NHCO

18 g 2 - Fluorcarbonyl - 4 - trifluormethyl -N- (dichlorfluormethylthio) - N - trifluormethylanilin werden in 100 ml Benzol gelöst und mit der Lösung von 6,5 g Butylamin in 200 ml Benzol versetzt. Nach Beendigung , 65 der Reaktion wird mit Wasser ausgeschüttelt. Aus der Benzollösung erhält man nach dem Einengen das F · 78''C Reaktionsprodukt als kristallinen Rückstand (21 g) vom Fp. 103"C.

509 643/22

9 Nach gleichem Verfahren	erhält	man	1543	CF,	615	ölig	(nf: 1,4795)
			N — SCFCl₂
		O	CON(CH₃J₂
	/ CF₃-		CF₃	ölig	(n^!o°: 1,4990)
			N — SCFCl₂ /	CONHCH₂-CH=CH₂
		O
	/ CF₃

Claims

Patentansprüche:

1. Aminobenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel

R,

halogenmethylthio)-N-trifluormethylaniline der allgemeinen Formel . . ■ ·.

R4 ' -