DE1543615A1

DE1543615A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Aminobenzoesaeureamide

Info

Publication number: DE1543615A1
Application number: DE19661543615
Authority: DE
Inventors: Kuehle Dr Engelbert; Klauke Dr Erich; Plempel Dr Manfred
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1966-09-15
Filing date: 1966-09-15
Publication date: 1969-07-31
Also published as: GB1154870A; AT278748B; DE1543615B2; DE1543615C3; FR6979M; IL28597A; CH487845A; FR1557674A

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG Ί543615

LEVERKUSEN-Bayerne* 14. Sept. 1966 Patent-Abteilung Si/SchU.

Verfahren zur Herstellung substituierter Amlnobenzoesäureamide

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminobenzoesäureamide, die antimykotische Wirkung zeigen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es ist bereits bekannt geworden, daß gewisse substituierte Benzoesäureamide, wie z.B. Salicylsäureanilide in der Humanmedizin als antimykotische Mittel verwendet werden.

Es wurde nun gefunden, daß neue substituierte Aminobenzoesäureamide der allgemeinen Formel

in der R₁ einen Trihalogenmethylrest, R₂ Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 C-Atomen, R, Wasserstoff, einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkoxyreste, Halogen oder Nitrogruppen substituierten Arylrest und R, ein oder mehrere Halogen· atome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder eine Nitrogruppe bedeuten, eine sehr gute antimykotische Wirkung zeigen. ^

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Le A IO 191

— _ 1 -

SL

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man Fluorcarbonyl-N-CtrihalogenmethylthioJ-N-trifluormethy!aniline der allgemeinen Formel

^R4

' -COF
*f //

R₁-S-F
I

in welcher R₁ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der allgemeinen Formel

mr
R₅

in welcher R₂ und R, die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.

Der Reaktionsverlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt sich bei der Verwendung von 3-Fluorcarbonyl-N(-fluordichlormethylthio)-N-trifluormethyl-anilin und Butylamin durch das folgende Schema wiedergeben:

-COF +. 2 C₄H₉NH₂ ) /^S-CONHC₄H₉ + C₄H₉NH₂ . HCl;

CF,- N-SCFGl₀ CF^-N-SCFGl,

c.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Fluorcarbony1-N(-trihalogenmethylthio ) -N- trifluorme thy laniline werden naGh dem Verfahren des deutflehen Patentes (Anm. F 49 313 IVb/12o) aus Fluorcärbonyl-N-trifluormethylarylaminen und Sulfensäure-

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BAD ORIGINAL

Chloriden hergestellt.

Geeignete Fluorcarbonyl-N-(trihalogen-methylthio)-N-trifluoraethylaniline sind z.B.:

2,3- oder 4-Fluorcarbonyl-N-(dichlorfluor-ine thylanilin, 2,3- oder 4-Fluorearbonyl-N-(trichloratethylthio)-N-trifluormethylanilin, 3-Fluorcarbonyl-N-(trifluorme thylthio)-N-trifluorme thylanilin, J-Pluorcarbonyl-N-ibromchlorfluor-methylthioJ-N-trifluormethylanilin, 2-Fluorcarbonyl-5-chlor-N(-dichlorf luor-me thylthio)-N-trifluormethy!anilin, 3-Fluorcarbonyl-5-nitro-N-(dichlorfluormethyithio)-N-trifluormethylanilin u.a.m.

An Aminen können außer Ammoniak z.B. Methylamin, Butylamin, Dodecylamin, Allylamin, Methylbutylamin, Diallylamin, Dibutylamin, Anilin, N-Methylanilin, 4-Chloranilin, 3-Trifluormethylanilin, 3-Nitroanilin, 4-Anisidin, 2-Toluidin,verwendet werden.

Die Reaktionstemperaturen für die erfindungsgemäße Umsetzung können in einem größeren Bereich variiert werden; vorzugsweise arbeitet man zwischen 10 - 50° C. An Verdünnungsmitteln kommen außer Wasser inerte organische Lösungsmittel wie Benzol, Chlorbenzol, Sioxan oder Aceton in Frage.

Zur Bindung des bei der Reaktion frei werdenden Fluorwasserstoffes setzt man eine tertiäre Base oder Alkalihydroxyd zu. Zweckmäßigerweise verwendet man aber die doppelte Menge des für die Umsetzung benötigten Amins. Die antimykotisehe Wirkung der erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte geht aus nachfolgenden Versuchen hervor.

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Le A 10 191 BAD ORlG¹NAL Mikrobiologische Versuche

In der Tabelle sind die Wirkungen der Präparate auf das Wachstum mehrerer verschiedener Testpilze zusammengefaßt:

Präparate-Nr. (vgl. Hummern	*Minimale Hemmkonzentration in T/ml* Nährsubstrat**	nent. b)	Microsp a)	.fei. b)	Candida a)	alb. b)	Pen. commune	a) «mit Serum b) ■■ ohne Serum
in den Bei spielen)	Trich.i a)	10	<4	<4	100	100	40
I	40	<4	<4	<4	100	"20	<4 .
IV	<4	<4.	<4	<4	20	20	<4
VI	<4	<4	<4	<4	100 -	20	<4
III	<4	10	-	-	1.0	10	10
VIII	20	<4	< 4	<4	< 4	<4	-
IX	<A	<4	20	20	100	100	-
X	10	10	10	<4 .	40	40	-
XI	10	< 4	10	10	10	<4	-
XVII	<4 ■■

Biwtißbihiung der ?r^yparate ißt in dieses Test als sehr gering au bezeichnen., ' 801,33 ¹ / 1 4Q4 '

L« A "Ο 191 .

Der in-vitro-Test wurde in der Reihenverdünnung und im Lochtest verfahren auf Sabouraud's milieu d'epreuve durchgeführt.

Das Präparat I zeigt im Tierversuch, 1#ig in Grlycerin/Dimethylformamid 9:1 lokal und einmal täglich angewandt, unter der Therapie gute Wirkung auf den Ablauf der experimentellen Meerschweinchen~ Trichophytie und ist in diesem Test mehreren Handelspräparaten in der Wirkung überlegen.

In vitro teilweise ebenso gut wirksame Salicylsäureanilide zeigen im Tierversuch regelmäßig keine oder nur unzureichend schwache Wirkung.

BAD Le'A 10 191 d«

-.·.- . 909831/1404

■- 5 -

Beispiel	1;
	c


->γ CONHC₄H₉
"^ N-SCFCl₀

CF

15 g 2-Fluorcarbonyl-N-(dichlorfluormethylthio)-N-trifluormethy1-anilin werden in 100 ml Toluol gelöst und bei Raumtemperatur mit 8 g Butylamin in 20 ml Toluol tropfenweise versetzt. Hierbei läßt man die Temperatur bis 50° C ansteigen. Man schüttelt die Reaktionslösung mit Wasser aus, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand (17g) wird aus Waschbenzin umkristallisiert. F.: 108 - 109° C. In ähnlicher Weise erhält man:

CONHC₄H₉

F.: 107-109° C N-SCCl,

CF,

< II

1 ölig

OC

CF,

III

L, a 10 191 909831/1404

COHH₂ H-SCPCl,

ölig

IV

COHHC₆H₅ H-SCPOl₉ CP,

P.: 145-147° C

COH(CH₅), H-SCPCl₂

VI

·^ι 104-1Ό7» C

CP

a,.

COHHC

12*25

SCPCl,

ölig

OP₇

VII

Beispiel 2:

Cl₂PCS-H

CP

COHH,

VIII

34 g 4-Pluorcarbonyl-N-(dichlorf luormethylthio)-N-trlfluormethylanilin werden in 100 ml Benzol gelöst und unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur mit 20 ml 25$igem wässrigem Ammoniak versetzt. Man läßt die Temperatur bia auf 30° C ansteigen, trennt die feeiden Schichten und engt die Benzolschicht ein. lach dsa Umkristallisieren aus Waschbenzin erhält man das ReektionsprodiÄt vom P. 09^9I In ähnlicher Weise erhält man:

*ί Α 10 191

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7 ' ■■

BAD OBlGIMAL

Cl₉PCS-N

CON(CH₃)

ölig

CP,

IX

CONHC

ölig

CONHc₆H₅

p.: 115-118° C

CP₃-N-SCPCl₂ XI CON(CH₃)

CP₃-N-SCPCl₂

ölig

XII

CONHCHz

p.: 60° C

CP₃-N-SCPCl₂

XIII

Le A 10 191

909831/1404 ORIGINAL

Beispiel

0-HHO₄H₉

XIV

20g 2-Pluorcarbonyl-5-chlor-N(-dichlorfluormethylthio)-li-trifluormethylanilin werden in 100 ml Benzol gelöst und mit 8g Butylamin in 20 ml Benzol versetzt« Hierbei steigt dienTemperatur bis etwa 50° C an. Man saugt kalt und engt im Vakuum ein. Nach dem Umkristallisieren aus Waschbenzin schmilzt das Reaktionsprodukt

bei 72-76° C.

In entsprechender Weise erhält man:

H-SCCL

COHHC₄Hg

P. ί 90-93° C

Pv:144-45° C

XVI

GF

H-SCi¹Cl,

COlT(CH,)-

V. i 95° G

Le A 10 191

909831/1404 --9----.- —-

BAD ORIGINAL

Beispiel

N-SCPCl₂

CONHC₄H₉
XVIII

18g 2-Pluorcarbonyl~4-1<rif luorme thyl-N- (di chlorf luorme thylthio) -N-trifluormethylanilin werden in 100 ml Benzol gelöst und mit der Lösung von 6,5 g Butylamin in 200 ml Benzol versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird mit Wasser ausgeschüttelt. Aus der Benzollösung erhält man nach dem Einengen das Reaktionsprodukt als kristallinen Rückstand (21 g) vom Pp.: 103° C Nach gleichem Verfahren erhält man:

XX

N-SCPCl₂ ^ ^N-SCPCl₂

CP₃

^öli« JLX ölig

CONHCH₂-CH=CH₂

XIX XX

I* A 10 191

ßjfln

90983 1/U04 - ⁰^Na,

- 10 -

Claims

Patentansprüche

1).Verfahren zur Herstellung substituierter Aminobenzoesäuren derivate, dadurch gekennzeichnet, daß man Fluorcarbonyl-N-(trihalogenmethylthio)-N-trifluormethy!aniline der Formel

GOP

in der R₁ einen Trihalogenmethylrest und R^ ein oder mehrere Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder eine Nitrogruppe bedeuten, mit Aminen der allgemeinen Formel

R₂

in der R₂ Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 C-Atomen und R, Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Cyclo- a alkyl- oder einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogen oder Nitrogruppen substituierten Arylrest bedeuten, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.

2) Verbindungen der allgemeinen Formel

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in der R₁ einen Trihalogenmethylrest, R₂ Wasserstoff, einen Alkyl-,

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oder Alkenylrest mit bis zu 4 C-Atomen, R, Wasserstoff, einen AlkyIrest, einen Alkenylrest, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkoxyreste, Halogen oder Nitrogruppen substituierten Arylrest und R. ein oder mehrere Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder eine Nitrogruppe bedeuten.

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