AT210882B

AT210882B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Aminoacetophenonen und deren Salzen

Info

Publication number: AT210882B
Application number: AT415259A
Authority: AT
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1958-06-06
Filing date: 1959-06-03
Publication date: 1960-08-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Aminoacetophenonen und deren Salzen Es sind bereits Verbindungen der Formeln bzw.
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und Salze derselben beschrieben worden, welche Verbindungen gegen Influenzavirus wirksam sind.

In diesen Formeln stellen Ri und Ru Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder eine mit dem Stickstoffatom einen Ring bildende Gruppe dar. Insbesondere würde diese Wirksamkeit gegen Influenzavirus bei Verbindungen der Formel
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und deren Salzen auftreten. Weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet mit verwandten Verbindungen haben nachgewiesen, dass die erwähnte antivirale Wirksamkeit innig mit den vorstehend erwähnten Formeln zusammenhängt und dass manchmal bei verhältnismässig geringen Abweichungen von den vorstehend erwähnten For- meln die antivirale Wirksamkeit der Verbindungen erheblich abfällt. So stellte sich heraus, dass Verbindungen, die eine p-Hydroxygruppe, jedoch keine Aminogruppe enthielten und im übrigen der Formel I entsprachen, keine antivirale Wirksamkeit haben.

Dies war auch nicht der Fall bei Verbindungen, die zwei nebeneinander liegende Hydroxygruppen im Benzolkern enthalten, wobei eine der Hydroxygruppen sich an der p-Stelle in bezug auf die Seitenkette befindet. E6 zeigt sich z. B., dass solche Aminoacetophenone, welche in dem Benzolkern eine Aminogruppe und eine Hydroxylgruppe enthalten, welche sich zueinander in m-Stellung befinden und wobei die Aminogruppe sich in der p-Stellung der Seiten- kette gegenüber befindet, keine antivirale Wirksamkeit aufweisen. Ganz überraschenderweise wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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und deren Salze dagegen eine ausgesprochene antivirale Wirksamkeit besitzen.

In dieser Formel stellt Rg ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Pentyl, 3-Methylpentyl- oder Hexylgruppe dar. Es hat sich herausgestellt, dass insbesondere die tert. Butylverbindung eine gute antivirale Wirksamkeit hat.
Obgleich die Verbindungen nach der Erfindung noch nicht in der Literatur beschrieben worden sind, können sie von einem Sachverständigen gemäss für die Herstellung ähnlicher Verbindungen bekannten Verfahren hergestellt werden.

Ein geeignetes Verfahren ist das, bei dem 3-Hydroxy- (oder 3-Benzyloxy-)-4-nitro-2-halogen - acetophenon mit einem primären oder sekundären Amin der Formel :
NHR3R4 (R stellt ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe dar) zur Reaktion gebracht, wonach das Reaktionsprodukt reduziert und erforderlichenfalls debenzyliert wird. Diese Kupplungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebinders, z. B. eines Überschusses des verwendeten primären oder sekundären Amins, durchgeführt.

Auch andere Amine kommen als Säurebinder in Betracht, z. B. Diäthyl- oder Dimethylanilin, weiter Pyridin oder durch mindestens eine Methylgruppe substituierte Pyridine. Die Kupplungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, als welches aro-
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Propanol, Butanol-2, Pentanol oder Diäthyläther, Diisopropyläther und Dibutyläther dienen können.

Obgleich die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt werden kann, nicht an enge Grenzen gebunden ist, empfiehlt es sich, die Temperatur in einem Bereich zwischen 15 und 800 C zu wählen.

Die Reduktion der Nitrogruppe kann mit einem Metall und einer starken Säure durchgeführt werden, für welchen Zweck Zink, Zinn und Eisen als Metalle und Salzsäure oder Schwefelsäure als Säuren geeignet sind. Weiter kann die Reduktion mit einem Alkalisulfid oder Alkalisulfit, beispielsweise Na2S2, Na2S oder NaHSOg in Gegenwart einer Säure oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Ausserdem ist Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. feinverteiltes Platin, Palladium oder Raney-Nickel, ein sehr vorteilhaftes Reduktionsmittel.

Wenn das Kupplungsprodukt der Ausgangsstoffe eine Benzyloxygruppe enthält, so muss diese Gruppe vor, nach oder gleichzeitig mit der Reduktion der Nitrogruppe gespalten werden. Dies erfolgt sehr einfach bei katalytischer Hydrierung in Gegenwart eines der vorstehend erwähnten Katalysatoren. Die Verwendung dieses Mittels ist besonders zweckmässig, weil hiedurch in der gleichen Reaktionsstufe auch die Nitrogruppe reduziert werden kann, ohne dass auch die Ketogruppe in eine sekundäre Alkoholgruppe umgewandelt zu werden braucht.

Für die Herstellung der Verbindungen, in denen die Gruppe Rg eineAlkylgruppedarstellt, empfiehlt es sich, das Halogenacetophenonderivat mit einem Alkylbenzylamin reagieren zu lassen, bei dem die Alkylgruppe aus der Gruppe Rg besteht. Bei dieser Reaktion ergibt sich ein tertiäres Amin, das jedoch durch eine nachfolgende katalytische Reduktion leicht in das gewünschte sekundäre Amin umwandelbar ist, weil die Benzylgruppe sich leicht abspalten lässt.

Zur näheren Erläuterung der Erfindung wird im folgenden die Herstellung zweier Verbindungen angegeben. Es soll jedoch bemerkt werden, dass die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung nicht auf die namentlich erwähnten beschränkt sind. Die antivirale Wirksamkeit der Verbindungen nach der Erfindung wurde an Hand von Versuchen mit Influenzavirus vom Stamm FM1 festgestellt. Das Virus war in bebrüteten Hühnereiern gezüchtet, zu welchem Zweck ein Hühnerembryo in der Allantoisflüssigkeit mit etwa 1000 LDso Infiuenzavirus FM1 geimpft wurde.

Ausserdem wurde gleichfalls in die Allantois eine gepufferte wässerige Lösung der zu untersuchenden Substanz eingespritzt. Für jede Dosis der Substanz wurde jeweils eine Gruppe von 6 Eiern in dieser Weise behandelt.

Nach Bebrütung während 48 Stunden bei 36 C wurde der Embryo abgetötet und die Allantoisflüssigkeit gewonnen. Von jeder Gruppe wurde in den zusammengefügten Allantoisflüssigkeiten die Menge an Influenzavirus durch Messung des Haemagglutinationstiters oder der Infektiosität bestimmt und mit der in gleicher Weise bestimmten Virusmenge in den gewonnenen Allantoisflüssigkeiten einer Gruppe von Eiern verglichen, die je an Stelle der zu untersuchenden Substanz eine Einspritzung mit einem gleichen Volumen einer physiologischen Salzlösung erhalten hatten.
Bei Einspritzung von 4.

10-5 Mol der Verbindung, bei der R3 eine tertiäre Butylgruppe darstellt, beträgt die Differenz zwischen dem Logarithmus des Haemagglutinationstiters der Allantoisflüssigkeit und dem Logarithmus dieses Titers
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der Verbindung, bei der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, beträgt die Differenz bei Einspritzung von 4. 10-5 Mol = 0, 6 und bei Einspritzung von 0, 5. 10-5 = 0.

Die Verbindungen nach der Erfindung können in der üblichen Weise mit festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln gemischt bzw. in diesen gelöst oder suspendiert werden. Als feste Verdünnungsmittel können z. B. Anwendung finden : Laktose, Stärke, Kreide, gewünschtenfalls mit einem Gleitmittel, z. B. Talk. Geeignete flüssige Verdünnungsmittel sind z. B. Wasser oder Öle tierischer oder pflanzlicher Herkunft. Gewünschtenfalls wird der wässerigen Lösung der Salze der Verbindungen nach der Erfindung Kochsalz zugesetzt, um die Flüssigkeit isoton mit Blut
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5-5 Gew.-% der11, 1%. Berechnet für (4N. HCI (322, 74) 11, 00%.

1, 8 g dieses Produktes wurden in 100 ml Äthanol gelöst und katalytisch in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise reduziert. Erhalten wurden 0, 8 g 3'-Hydroxy-2, 4'-diamino-acetophenon-di- hydrochlorid. Die Substanz zersetzte sich und verkohlte bei 197-199 C. Der Chlorgehalt betrug 29, 7%. Berechnet für Cs H1ON202. 2 HCI (239, 10) 29, 67%.
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: 3'-Hydroxy-4'-amino-2-tert. butyl-13, 6 g (0, 04 Mole) 3'. Benzyloxy-4'-nitro-2- bromacetophenon wurden in 200 ml Benzol gelöst.

Diesem Gemisch wurden 13, 0 g (0, 08 Mole) tert. Butyl-benzylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann das auskristallisierte tert. Butyl-benzylamin- hydrobromid abfiltriert. Das Filtrat wurde mit äthanolischer Salzsäure angesäuert, filtriert und eingedampft. Nach Behandlung des Rückstandes mit Aceton wurde der kristalline Rückstand abgesaugt und einige Male mit einer geringen Menge kaltem Wasser extrahiert. Es wurden 2, 5 g 3'- Benzyloxy-4'-nitro-2- (N-tert. butyl-N-benzyl)- amino-acetophenon-hydrochlorid erhalten.
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: 177-178 C. Chlorgehalt : 7, 6%2, 12 g (0, 44 Mole) dieses Produktes wurden in einer Lösung von 0, 05 Molen Salzsäure in 75 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde in einer Wasserstoff atmosphäre bei Zimmertemperatur mit 250 mg eines 10% igen Palladium-Kohlenstoff- Katalysators geschüttelt. In 15 min war die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Unter Luftabschluss wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand mit einer geringen Acetonmenge zum Kristallisieren gebracht. Erhalten wurde 1, 0 g 3'-Hydroxy-4'-amino-2-tert. butylamino-acetophenon als Dihydrochlorid. Die Substanz verkohlte und zersetzte sich bei 228 C. Der Chlorgehalt betrug 23, 9%. Berechnet für CizHisNOz.

2 HCI (327, 21) = 23, 98%. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum wies bei Messungen in Äthanol Höchstwerte bei 249,310 und 346 mp. auf. Die Molarextinktionen betrugen 9200,6800, 16. 800.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zum Herstellen von neuen substituierten Aminoacetophenonen der allgemeinen Formel
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worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes Acetophenon der allgemeinen Formel
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mit einem substituierten Amin der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln Ra die obige Bedeutung hat, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe
X bzw.

Y Gruppen darstellen, welche mitein- ander unter Bildung einer Verbindung XY reagie- ren können, umgesetzt wird, worauf die Nitro- gruppe des Phenylkemes zu einer Aminogruppe reduziert wird, gegebenenfalls, wenn R. eine
Benzylgruppe bedeutet, diese durch katalytische
Hydrierung abgespalten wird bzw. die erhaltene
Base der Salzbildung unterworfen oder aus einem solchen freigemacht wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- kennzeichnet, dass ein entsprechendes -Halogen- acetophenon mit einem entsprechenden Benzyl- alkylamin, vorzugsweise unter Verwendung eines säurebindenden Mittels, umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch ge- kennzeichnet, dass als säurebindendes Mittel Diäthyl- oder Dimethylanilin bzw. Pyridin oder durch ein oder mehrere Methylgruppen substi- tuierte Pyridine verwendet werden.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, da- durch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, bei einer Temperatur zwischen 50 und 80 C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Nitrogruppe mit einem Metall, wie beispielsweise Zink, Zinn oder Eisen, und einer starken Säure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem Alkalisulfid oder Alkalisulfit in Gegenwart einer Säure oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Nitrogruppe und gegebenenfalls gleichzeitig die Abspaltung der Benzylgruppe (n) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise von feinverteiltem Platin, Palladium oder Raney-Nickel, ] durchgeführt wird.