AT276361B

AT276361B - Verfahren zur Herstellung des neuen p-Methoxybenzyloxy-carbonylfluorids

Info

Publication number: AT276361B
Application number: AT1187168A
Authority: AT
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1967-08-26
Filing date: 1967-12-21
Publication date: 1969-11-25
Also published as: AT278852B

Description


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   Verfahren zur Herstellung des neuen   p-Methoxybenzyloxy-carbonylfluorids   
Im Gegensatz zum p-Methoxybenzyloxy-carbonylchlorid ist das bisher unbekannte   p-Methoxy-   benzyloxy-carbonylfluorid der Formel 
 EMI1.1 
 bei Temperaturen um   00C   längere Zeit haltbar. Erst oberhalb 350C zersetzt es sich spontan unter   CO-Entwicklung.   Man erhält die Verbindung erfindungsgemäss in guten Ausbeuten, wenn man Carbonylfluoridchlorid der Formel 
 EMI1.2 
 bei Temperaturen von 0 bis-700C in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit   p-Methoxybenzylalkohol   der Formel 
 EMI1.3 
 umsetzt. 



   Die   erfindungsgemässe   Umsetzung vollzieht sich in Methylenchlorid gemäss dem unten angegebenen Formelschema. 
 EMI1.4 
 



   Als säurebindende Mittel können Metalloxyde, Hydroxyde und   tert.-Basen,   vorzugsweise Pyridin, angewendet werden. 



   DasCarbonylchloridfluorid wird nach bekannten Methoden durch Fluorierung von Phosgen erhalten. 



  Es kann als Rohware, die unverändertes Phosgen und Fluorphosgen enthält, eingesetzt werden. 

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   Das Hydrochlorid lässt sich nach dem Ausfällen mit Äther durch Filtrieren abtrennen und man erhält das gewünschte Fluorid nach dem Abziehen des Lösungsmittels als farbloses Öl. 



     Das p-Methoxybenzyloxy-carbonylfluorid   eignet sich in Anwesenheit von säurebindenden Mitteln in wässeriger oder organischer Suspension oder in Lösungsmittelgemischen bei Temperaturen zwischen - 20 und +200C ausgezeichnet zur Acylierung von Aminosäuren und ihren teilgeschützten Derivaten. 



  Dabei ist es nicht erforderlich, das Reagenz rein zu isolieren. Als   Aminosäure- bzw.   Iminosäurekomponenten können alle natürlichen sowie synthetischen optisch aktiven oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 die noch mindestens ein austauschbares Wasserstoffatom an der   Amino. bzw. Iminogruppe enthaltenNer-   wendet werden. Der Rest R kann dabei aliphatischer oder aromatischer Natur sein oder auch heterocyclisch und zusätzliche   funktionelleGruppen, wie-NH ,-OH, oderCarboxylgruppen   enthalten. Natürlich sind auch ss, y, 6 und verzweigte Aminosäuren als Reaktionspartner geeignet. Einige Beispiele sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Mit Vorteil wird der pH-Wert während der Reaktion mittels eines Autotitrators konstant gehalten. 



  Gegenüber den bekannten p-Methoxybenzyloxy-carbonylierungsmitteln besitzt es zudem den Vorteil, dass die Umsetzungen bei tiefen Temperaturen und niedrigen pH-Werten also unter ungewöhnlich milden Bedingungen, in vergleichsweise kurzer Zeit (vgl. Tabelle) mit guten Ausbeuten ablaufen. Darüber hinaus kann man von Histidin ein Bis-Acylderivat gewinnen und ebenso beim Tyrosin auch die phenolische Hydroxylgruppe blockieren. Das Reagenz eignet sich ausserdem zur Einführung der Schutzgruppe bei der Nucleotid-Synthese. 

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  Tabelle 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Synthese <SEP> einiger <SEP> p-Methoxybenzyloxycarbonyl-(MZ)-aminosäuren <SEP> unter <SEP> Verwendung
<tb> von <SEP> p-Methoxybenzyloxycarbonylfluorid <SEP> im <SEP> PH-Stat.-Verfahren
<tb> Reaktionszeit <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <SEP> [&alpha;]578 <SEP> Analyse(%)
<tb> (in <SEP> h) <SEP> (%) <SEP> ( C) <SEP> (Lösungsmittel)Summcaformel) <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Aminosäure <SEP> pH-Wert <SEP> lit. <SEP> lit. <SEP> lit. <SEP> lit. <SEP> (MG) <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber. <SEP> Gef.
<tb> 



  Glycin <SEP> 8. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 49 <SEP> 69 <SEP> 76 <SEP> 94-96 <SEP> 94-96 <SEP> - <SEP> - <SEP> C11H13No5 <SEP> 55,22 <SEP> 55,48 <SEP> 5,47 <SEP> 5, <SEP> 48 <SEP> 5, <SEP> 85 <SEP> 5, <SEP> 95
<tb> (239, <SEP> 21) <SEP> 
<tb> Asparagin <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 96 <SEP> 67 <SEP> 57 <SEP> 149-151 <SEP> 158-159 <SEP> -5,1 <SEP> -5,3** <SEP> C18H16N2O6 <SEP> 52, <SEP> 70 <SEP> 52, <SEP> 55 <SEP> 5, <SEP> 44 <SEP> 5, <SEP> 33 <SEP> 9. <SEP> 45 <SEP> 9. <SEP> 46 <SEP> 
<tb> (Methanol) <SEP> (Methanol) <SEP> (296, <SEP> 28)
<tb> Serin <SEP> 1) <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> 2. <SEP> 0 <SEP> 40/80 <SEP> 76 <SEP> 80/95 <SEP> 92-94 <SEP> 97-98 <SEP> + <SEP> 5.

   <SEP> 8 <SEP> +7,1 <SEP> C12H15NO6 <SEP> 53,54 <SEP> 53,72 <SEP> 5,62 <SEP> 5,63 <SEP> 5,21 <SEP> 4,99
<tb> (eisessig) <SEP> (Eisessig) <SEP> (269,25)
<tb> *** <SEP> ***
<tb> Methionin <SEP> 1) <SEP> 8,5 <SEP> 2,5 <SEP> 52 <SEP> 86* <SEP> 45* <SEP> 148-150* <SEP> 152-153* <SEP> +4,9 <SEP> +3,35 <SEP> C26H42N2O5S <SEP> 63,12 <SEP> 63,26 <SEP> 8,56 <SEP> 8,65 <SEP> 5,66 <SEP> 5,61
<tb> Asparagin- <SEP> 8. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 68 <SEP> 72 <SEP> 68 <SEP> 120-122 <SEP> 122. <SEP> 5-124 <SEP> + <SEP> 6.9 <SEP> +7,1 <SEP> C18H15NO7 <SEP> 52,52 <SEP> 52, <SEP> 77 <SEP> 5, <SEP> 08 <SEP> 5. <SEP> 37 <SEP> 4. <SEP> 71 <SEP> 5. <SEP> 02
<tb> saure <SEP> (Eisessig) <SEP> (Eisessig) <SEP> (297. <SEP> 26)
<tb> Glutamin- <SEP> 3) <SEP> 
<tb> säure-&gamma;

  - <SEP> 8,3 <SEP> 2,0 <SEP> 2 <SEP> 89* <SEP> 89,5* <SEP> 150-151* <SEP> 146-147* <SEP> +4,5 <SEP> +4,2C33H46N2O7 <SEP> 68,02 <SEP> 67,96 <SEP> 7,96 <SEP> 7,82 <SEP> 4,83 <SEP> 4,97
<tb> benzylester <SEP> (Methanol) <SEP> (Methanol) <SEP> (587,72)*
<tb> 
 
 EMI3.2 
 

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    kritllUiett ioddMMhetHienttbBCHA-Stlte Uterat 1) F. Weygand und K. Hunger, Chem. Ber. 95 [1962}. S. 1Beispiel :   Herstellung   von p-Methoxybenzyloxycarbonylfluorid (MZ-Fluorid).   



   In einem 500 ml Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und einem   auf-70 C   gehaltenem Rück-   flusskühler   werden 75 ml abs. Methylenchlorid vorgelegt und anschliessend 31 g   iges Carbonylchlorid-   fluorid   (0,   3 Mol) bei einer Badtemperatur von-70 C aufkondensiert. Innerhalb 1 h lässt man ein Gemisch von   34,   5 g (0, 25 Mol) p-Methoxybenzylalkohol und 20 g   (0, 25   Mol) abs. Pyridin in 75 ml abs. Methylenchlorid langsam unter Rühren zutropfen   (Kühltemperatur-70 C ; Sumpftemperatur-70 C). Im Ver-   lauf 1/2 h lässt man die Reaktionstemperatur des Gemisches auf -100C ansteigen und destilliert dann das Methylenchlorid bei einer Badtemperatur   von -10oC   im Wasserstrahlvakuum (12 mm) vollständig   ab.

   Den Rückstand   versetzt man mit 150 ml abs. Äther und saugt vom festen Pyridinhydrochlorid ab. Nach zweimaligem Nachwaschen mit je 100 ml abs. Äther wird der Äther im Vakuum (12 mm) bei einerBadtemperatur von   00C   abgezogen. Die letzten Spuren Lösungsmittel werden im Hochvakuum (0, 4 mm, 
 EMI4.1 
 ;Analyse: C9H9FO3 (184,17) Ber.: F   10, 3%  
Gef. : F 9, 8%
Im Kühlschrank ist die Verbindung einige Tage haltbar, zersetzt sich aber oberhalb   350C   spontan unter   CO -Entwicklung. Bei -300C erfolgt   selbst nach mehreren Wochen keine merkliche Zersetzung. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung des neuen p- Methoxybenzyloxy-carbonylfluorids, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbonylfluoridchlorid bei Temperaturen von 0 bis -70 C in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit   p-Methoxybenzylalkohol   umsetzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungs- mittel Methylenchlorid einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindende Mittel Metalloxyde, Hydroxyde oder tert.-Basen, vorzugsweise Pyridin, verwendet.