DE1062250B - Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen basisch substituierten Carbonsaeureamiden - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Auf der Suche nach starker wirksamen und stabileren Substanzen als dem p-Aminoben7oesaure-(diath\lammoathylester) war man, ausgehend von dem bekannten 1 Diathylaminoacetylamino-4-oxy 5 carbomethoxy-benzol (Einhorn und Oppenheimer, Liebigs Annalen, 311, S 154 [1900] deutsche Patentschrift 106 502), zu einer Bearbeitung der dieses einschließenden Klasse der basisch substituierten Saureamide gekommen Unter den hergestellten substituierten Carbonsäureamiden gewann dann das l-Diathylaminoacetylamino^.o-dimethyl benzolprak tische Bedeutung (L of green, Arkiv Kemi, Mineral Geol , A 22, Nr 18 [1946j) Die Weiterentw icklung brachte durch den Ersatz der einen Alkylgruppe durch Halogen eine Verbesserung der therapeutischen Breite im 1 But\lammoacetylamino-2-chlor-6 meth} 1-benzol (deutsche Patentschrift 1 005 075)

In einer anderen Variation wurde ein o-standiger Alkyl rest so ausgebildet, daß er gleichzeitig Bestandteil eines anderen Ringes ist wie das 5- (oder 8 ) Diathylammoacetylamino-chmolm (Gaind, Ray und Sarin, J Ind chem Soc , 17, S 619 _L1940]) Analoge Verbindungen ent halten statt des Chinohnnnges den Is aphthahnrmg (\gl den Hinweis in Produits Pharmaceuüques, 7, S 586 [1952]) Speziell aus dieser Reihe wurden dann noch Ver bmdungen der allgemeinen Formel

R' NH CO CH₂ N(R)₂

hergestellt, m welcher es sich bei R um den a-Naphthyl- bzw a-Tetrarv lrest handelt, der in /3-Stellung durch Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, bei R um Alkylrcste, die entweder direkt oder mittels eines Heteroatoms miteinander verbunden sein können (deutsche Patentschrift 963 427, deutsche Patente 1001276 und 1003 221), hierbei kann auch das eine R Wasserstoff und das andere R Cyclohexyl oder Aryl bedeuten Diese Verbindungen besitzen eine starke Wirksamkeit ζ B ist das 1 Diathj 1-aminoacetylammo - 2 - methyl naphthalin hydrochlond etwa 4mal ⁵O wirksam wie ρ Ammobenzoesaure-(diathylammoathylester) Die waßngen Losungen sind jedoch nicht stabil, sondern verfärben sich beim Aufbewahren Durch den Ersatz der Diathylammogruppe durch die Cyclohexylammogruppc geht die W lrksamkeit zurück

Man erreicht eine noch wesentlich stärkere Wirkung, wenn man in durch Naphthyl substituierten Carbonsaure amiden das Stickstoffatom in der Seitenkette durch Em fuhrung eines nicht cyclischen Alkyls sekundär gestaltet oder bei einem tertiär substituierten Stickstoffatom den einen Alkylsubstituenten langer als den anderen ausbildet und gleichzeitig neben der o-standigen Alkylgruppe an C₂ noch eine weitere an C₃ einfuhrt

Es wurde nun gefunden, daß man die gleiche sehr starke Wirksamkeit erhalt, wenn die Alkylgruppe am Stickstoffatom durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituiert wird Hierdurch wird die Löslichkeit der Salze m Wasser Verfahren zur Herstellung

von lokalanaesthetisch wirksamen

basisch substituierten Carbonsäureamiden

Anmelder: Fa. M. Woelm, Eschwege

Dr Herbert Graßhof, Eschwege, ist als Erfinder genannt worden

verbessert Diese kann noch gesteigert werden, wenn man die beanspruchten Verbindungen statt ζ B m die salzsauien Salze in ihre primären Phosphate überfuhrt So ist das pnmare Phosphat des 1 (3 Methoxypropylammoacetvlammo) 2,3-dimethyl-naphthalms zu 5°/₀ in Wasser löslich

Man erhalt so Verbindungen der allgemeinen Formel

NH-CO-alkylen — NR₄ -alkylen—O—R₅

^Ri

R₁, R₂ und R₅ bedeuten hierin niedrigmolekulare Alkylgruppen, R₃ und R₄ entweder ebenfalls niedrigmolekulare Alkylgruppen oder auch Wasserstoff und alkylen medrigmolekulare Alkvlengruppen Wenn O — R₅ W asserstoff ist, besitzen diese Verbindungen in Form ihrer Salze eine Löslichkeit m Wasser, die fur therapeutische Zwecke nicht ausreicht

Die Losungen sind außerordentlich stabil, sie vertragen stundenlanges Kochen oder können wochenlang der direkten Sonnenbestrahlung ausgesetzt werden

Die isomeren \⁷erbmdungen, die ζ B an Stelle der Methylgruppe an C₃ eine solche an C₈ oder C₇ besitzen, geben als Salze instabile, sich verfärbende Losungen Daß ζ B die Methylgruppe an C₃ fur die hohe Wirksamkeit maßgeblich ist, ergibt sich aus der Beobachtung, daß ohne sie em starker Wirkungsabfall eintritt, so ist das l-(3-Methoxypropylammoacetylamino) - 2 - methyl - naphthahn hydrochlond nicht viel starker wirksam als ρ Amino benzoesaure-(diathylammoathylester) Man kann die Löslichkeit der vorliegenden Verbindungen noch dadurch verbessern, daß man an Stelle der saucrstoffhaltigen Gruppe eine stickstoffhaltige m die Seitenkette des Stick-

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stoff atoms einführt. Die so erhältlichen Stoffe sind aber in wäßriger Lösung gleichfalls nicht stabil.

Die beanspruchten Verbindungen sind im Gegensatz zu denjenigen der Benzolreihe sehr leicht zugänglich. Sie können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, wobei man stets von einem passend substituierten ct-Naphthylamin ausgeht. Die Umsetzung kann mit einer entsprechend substituierten Fettsäure, z. B. 3-Methoxypropylaminoessigsäure vorgenommen werden, auch in Form ihrer Derivate wie die Chloride und Amide. Man kann auch nur durch die Aminogruppe substituierte Fettsäuren oder ihre reaktionsfähigen Derivate wie Glykokollchlorid zur Umsetzung bringen und dann die Alkylierung nach bekannten Methoden vornehmen.

Im allgemeinen ist es vorteilhafter, den basisch substituierten Fettsäurerest stufenweise in die geeignet substituierten a-Naphthylaminverbindungen einzufügen. Dies geschieht zunächst durch Umsetzung des substituierten a-Naphthylamins mit einer Halogencarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat, z. B. Chloracetylchlorid, Chloracetamid und Chlorpropionylchlorid. Die so gewonnenen Zwischenprodukte werden dann mit den entsprechenden Basen behandelt, wobei man durch den Austausch gegen das Halogenatom zum gewünschten Endprodukt kommt. Man kann die Halogenfettsäureamide auch zunächst mit Ammoniak umsetzen und dann die so erhaltenen Aminocarbonsäureamide nach bekannten Verfahren weiter alkylieren. Es ist auch möglich, ungesättigte Acylderivate wie Acryl-a-naphthylamide mit den entsprechenden Basen bei höherer Temperatur umzusetzen.

Die neuen Verbindungen besitzen eine starke anaesthesierende Wirksamkeit bei relativ niedriger Toxizität. Bei eigener gefäßverengender Wirkung können sie auch zusammen mit Vasokonstriktoren wie Adrenalin verwendet werden. Ihre Gewebsverträglichkeit ist gut. Beispielsweise erweist sich das l-(3-Methoxypropylaminoacetylamino)-2,3-dimethyl-naphthalin-phosphat (primär) bei der Messung der infiltrationsanaesthetischen Wirkung an der Meerschweinchenquaddel als 6- bis 7mal so wirksam wie p-Aminobenzoesäure- (diäthylaminoäthylester) -hydrochlorid, das Hydrochlorid dieser Verbindung sogar als lOmal so wirksam. Die Toxizität des Phosphats ist bei subkutaner Applikation bei der Maus etwa doppelt so hoch wie beim p-Aminobenzoesäure-(diäthylaminoäthylester)-hydrochlorid, entspricht also etwa der des 1-Diäthylaminoacetylamino-2,6-dimethylbenzols. Bei intravenöser Applikation ist die Verbindung etwas weniger toxisch als p-Aminobenzoesäure-(diäthylaminoäthylester)-lrydrochlorid und damit etwa nur halb so toxisch wie l-Diäthylaminoacetylamino^.o-dimethylbenzol.

Das l-(3-Methoxypropylaminoacetylamino)-2,3-dimethyl-naphthalin-phosphat (primär) hat eine deutliche anaemisierende bzw. vasokonstriktorische Wirkung, wie sich bei Quaddelversuchen am menschlichen Unterarm zeigen läßt. Diese beachtliche Eigenschaft ist zweifellos sehr überraschend, da Lokalanaesthetica vom Typus der substituierten Aminoacylarylamide diese nicht besitzen.

Es ist ferner überraschend, daß man bei Anwesenheit z. B. einer Methoxygruppe in der Alkylseitenkette des Stickstoffatoms eine hohe Wirksamkeit bei ausreichender Löslichkeit erhält. Zwar ist es bekannt, daß man durch Einführung eines Sauerstoffatoms, in Form der Morpholinogruppe, eine Verbesserung der Löslichkeit erzielen kann; jedoch ist hiermit ein beträchtlicher Abfall der Wirksamkeit verbunden. Während das l-(3-Methoxypropylaminoacetylamino^.S-dimethyl-naphthalin-hydrochlorid etwa lOmal so wirksam wie p-Aminobenzoesäure-(diäthylaminoäthylester) ist, besitzt das vergleichbare l-Morpholinoacetylamino^^-dimethyl-naphthalin-hydro-

chlorid nur eine Wirksamkeit, die der des p-Aminobenzoesäure- (diäthylaminoäthylesters) entspricht.

Beispiel 1

141 g l-Amino-2,3-dimethyl-naphthalin werden in 650 ecm Eisessig unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf etwa 10⁰C unter Umschütteln erst mit 68 ecm Chloracetylchlorid, dann bald darauf mit pcm einer halbgesättigten Natriumacetatlösung (615g _L Wasser) versetzt. Der ausgefallene Niederschlag bgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, asbeute an roher Substanz beträgt 190 g, entiend 93 % der Theorie; nach dem Umkristallisieren aus Eisessig schmilzt die Substanz bei 195⁰C.
46 g l-Chloracetylamino^^-dimethyl-naphthalin werden mit 46 g 3-Methoxypropylamin in 200 ecm Benzol 10 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird die Lösung mit 200 ecm 3n-Salzsäure geschüttelt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Benzol und Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt dieses l-(3-Methoxypropylaminoacetylamino)-2,3-dimethyl-naphthalin-hydrochlorids liegt bei 222 bis 224⁰C. Der Schmelzpunkt des ähnlich gewonnenen Formiats ist 219 bis 222⁰C, der Schmelzpunkt des primären Phosphats 197 bis 200⁰C.

Beispiel 2

4,6 g Glykokollchlorid-hydrochlorid werden in 100 ecm Aceton suspendiert. Nach Zugabe von 7,3 g 1-Amino-2,3-dimethyl-naphthalinwird die Mischung einige Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das kristalline l-Aminoacetylamino^.S-dimethyl-naphthalinhydrochlorid abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert.

Schmelzpunkt 187 bis 188° C.

Aus 7,5 g dieses Hydrochlorids und 1,6 g Kaliumhydroxyd wird eine Lösung der freien Base in absolutem Alkohol hergestellt (150 ecm Lösung) und mit einer durch mehrstündiges Kochen von 4,6 g 3-Methoxypropylchlorid mit 9 g Natriumjodid in 30 ecm absolutem Alkohol bereiteten Lösung nach Abfiltrieren des Kaliumchlorids vermischt. Nachdem die Mischung 9 Stunden im Sieden erhalten worden ist, wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Natronlauge und Benzol behandelt. Die abgetrennte Benzolschicht wird zunächst mit 80 ecm n/10-Salzsäure geschüttelt und die etwas Niederschlag enthaltende wäßrige Phase verworfen. Dann wird die Benzollösung mit 3n-Salzsäure geschüttelt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Benzol gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Die so erhaltene, im Beispiel 1 beschriebene Verbindung zeigt infolge des Gehaltes an Ausgangsprodukt und an der dialkylierten Verbindung einen niedrigen Schmelzpunkt. In reinem Zustand läßt sich die Verbindung gewinnen, wenn man die Alkylierung so vornimmt, daß man das l-Aminoacetylamino^.S-dimethyl-naphthalinmitS-Methoxypropionaldehyd zur Schiffschen Base umsetzt und dieselbe dann hydriert. Aus 5 g 1-Aminoacetylamino-2,3-dimethyl-naphthalin-hydrochlorid und 1,1 g Kaliumhydroxyd wird eine Lösung der freien Base in absolutem Alkohol hergestellt und der Alkohol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird dann mit einer Lösung von 3,4 g 3-Methoxypropionaldehyd (2 Mol) in 200 ecm reinem Benzol 2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen und Stehen über Nacht wird von etwas öliger Substanz abfiltriert und die Lösung nach einer Behandlung mit Kohle dann mit Palladium-Kohle und Wasserstoff geschüttelt, wobei letzterer schnell aufgenommen wird. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wird die Lösung mit 3n-Salzsäure geschüttelt, der entstandene

Niederschlag abgesaugt, mit Benzol gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.

Das benötigte Glykokollchlorid-hydrochlorid wird durch Behandlung von Glykokoll mit Phosphorpentachlorid in Acetylchloridlösung hergestellt.

Beispiel 3

23 g l-Amino-2,3-dimethyl-naphthalin werden mit 12,6 g Chloracetamid gut verrieben und im Ölbad 5 Stunden bei 120 bis 13O⁰C erhitzt. Durch je 2maliges Auskochen der stark dunkel gefärbten Masse, erst mit Xylol, dann mit Alkohol, hinterbleiben 20 g eines kristallinen grauen Rückstandes, der, aus Eisessig umkristallisiert, bei 195° C schmilzt. Dieses 1-Chloracetylamino-2,3-dimethyl-naphthalin wird nach Beispiel 1 weiterverarbeitet.

Beispiel 4

16 g 3 -Methoxypropylaminoessigsäurechlorid- hydrochlorid (aus 3-Methoxypropylaminoessigsäure mittels Thionylchlorid hergestellt) werden in 200 ecm trockenem Aceton suspendiert. Nach Zugabe von 17,5 g 1-Amino-2,3-dimethyl-naphthalin wird dieMischung einige Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das so erhaltene rohe l-(3-Methoxypropylaminoacetylamino)-2,3-dimethylnaphthalin-hydrochlorid wird aus Alkohol umkristallisiert (vgl. Beispiel 1).

Beispiel 5

Analog Beispiel 1 kann man aus 1-Chloracetylamino-2,3,6-trimethyl-naphthalin durch Kochen mit 3-Methoxypropylamin das l-(3-Methoxypropylaminoacetylamino)-2,3,6-trimethyl-naphthalin erhalten, dessen Hydrochlorid bei 203 bis 204⁰C und dessen primäres Phosphat bei 165 bis 166°C schmelzen. Analog Beispiel 2 gewinnt man aus l-Aminoacetylamino-2,3-dimethyl-naphthalin und3-Methoxybutyraldehyd nach Hydrierung der gebildeten Schiffschen Base das l-(3-Methoxybutylaminoacetylamino)-2,3-dimethyl-naphthalin, dessen Hydrochlorid bei 226°C schmilzt.

Beispiel 6

28 g l-(3-Methoxypropylaminoacetylamino)-2,3-dimethyl-naphthalin (freie Base) werden mit 24 g (2 Mol) Dimethylsulfat in 150 ecm Alkohol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Natronlauge und Benzol behandelt, die Benzolschicht von der wäßrigen Schicht getrennt und mit 100 ecm 3n-Salzsäure geschüttelt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, mit Benzol gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen l-(3-Methoxypropylmethylaminoacetylamino)-2,3-dimethyl-naphthalin-hydrochlorids liegt bei 230° C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen basisch substituierten Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel

NH -CO- alkylen N R₄-alkylen - O - R₅

worin R₁, R₂ und R₅ niedrigmolekulare Alkylreste, R₃ und R₄ niedrigmolekulare Alkylreste oder Wasserstoff und alkylen niedrigmolekulare Alkylengruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH,

in welcher R₁, R₂ und R₃ die bereits definierte Bedeutung haben, mit einer durch den Rest

NR₄-alkylen —O — R₅

substituierten aliphatischen Carbonsäure bzw. einem reaktiven Derivat einer solchen behandelt, wobei man auch nur durch NH₂ substituierte Carbonsäuren verwenden kann und nachträglich 1- oder 2mal alkyliert, oder mit einer einen gegen den Rest

N R₄ — alkylen — O — R₅

austauschbaren Substituenten enthaltenden Carbonsäure bzw. deren reaktivem Derivat umsetzt und im erhaltenen Carbonsäureamid diesen Substituenten gegen den Rest NR₄ — alkylen — O — R₅ austauscht, wobei der Austausch in einer oder in mehreren Stufen vorgenommen werden kann, oder mit einer eine Doppelbindung enthaltenden Carbonsäure bzw. deren reaktivem Derivat umsetzt und in das Umsetzungsprodukt durch Anlagerung des entsprechenden Amins an die Doppelbindung denselben Rest einführt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die gewonnenen Verbindungen in die Hydrochloride oder in die primären Phosphate überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 963427, 1001276,
1003221.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind ein Versuchsbericht und zwei Zeichnungen ausgelegt worden.

©· 909 579/429 7.