DE1117126B - Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen, substituierten 4-[Morpholyl-(4)]-2, 2-diphenyl-butyramiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen, substituierten 4-[Morpholyl-(4)]-2, 2-diphenyl-butyramiden

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DE1117126B
DE1117126B DEN13053A DEN0013053A DE1117126B DE 1117126 B DE1117126 B DE 1117126B DE N13053 A DEN13053 A DE N13053A DE N0013053 A DEN0013053 A DE N0013053A DE 1117126 B DE1117126 B DE 1117126B
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morpholine
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Dr Paul Janssen
Dr David Karel De Jongh
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Janssen Pharmaceutica NV
Nederlandsche Combinatie voor Chemische Industrie NV
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Janssen Pharmaceutica NV
Nederlandsche Combinatie voor Chemische Industrie NV
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL. 12p 3
INTERNAT.KL. C 07
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT 1117126
N13053 IVd/12p
ANMELDETAG: 5. DEZEMBER 1956
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 16. NOVEMBER 1961
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, analgetisch wirksamen, substituierten 4 - [Morpholyl - (4)] - 2,2 - diphenyl - butyramiden der Formel:
Verfahren zur Herstellung
von analgetisch wirksamen, substituierten
4-[Morpholyl-(4)]-2,2-diphenyl-butyramiden
O N-R1
CHH
\ ! I i c—c—c—n;
I I
R3 R4
CH2-CH
2\
in der R1 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest, R2 einen niedermolekularen Alkylrest oder R1 und R2 mit N zusammen einen unsubstituierten heterocyclischen Rest und R3 und R4 beide Wasserstoff oder einer von beiden eine Methylgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten.
Die Herstellung der Verbindungen geschieht nach an sich für analoge Verbindungen bekannten Methoden, wobei die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen zu treffen sind.
Ein Diphenylmethanderivat der Formel
(C6H5)2CH-R5
wobei Rs eine —CO — N(R1R2)OrUpPe oder eine in diese Gruppe überführbare Gruppe bedeutet, wird mit einem Halogenid der Formel
Hai — CH(R3) — CH(R4) — R6
wobei R6 den Morpholinrest oder eine in diesen überführbare Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels — wie Natriumamid oder eines ähnlichen Kondensationsmittels — nach an sich bekannten Methoden kondensiert und gegebenenfalls anschließend die Gruppen R5 und R6 nach üblichen Methoden in die Gruppe
-CO-N(R1R2)
bzw. die Morpholingruppe übergeführt.
Anmelder:;
N. V. Nederlandsche; Combinatie voor Chemische Industrie, Amsterdam,
und Laboratoria Pharmaceutica Dr. C. Janssen N. V., Turnhout (Belgien)
Vertreten"-
Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler, Patentanwalt, München 2, Amalienstr. 15
Beanspruchte Priorität:
Niederlande vom 9. Februar 1956 (Nr. 204401)
Dr. Paul Janssen, Turnhout, und Dr. David Karel de Jongh, Haarlem
(Niederlande},
sind als Erfinder genannt worden
Zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 nicht Wasserstoff bedeutet, wird ein Aminoalkylhalogenid der Formel
Hal — CH(R3)- CH(R4)- N/
mit einem Diphenylacetamidderivat der Formel (C6H5)2CH — CO — N(R1R2)
kondensiert.
Mit Vorteil kann die Herstellung auch durch Umsetzen eines primären, sekundären oder heterocyclischen Amins mit einem Säurehalogenid der Formel
H .N-CH(R4)-CH(R3)-C(C6Hs)2-CO-Hai
erfolgen, wobei bei Temperaturen unterhalb der 50 Es ist ohne weiteres klar, daß- die erste der beiden Ringbildungstemperatur des im Einzelfall verwendeten Methoden sich nicht für die Herstellung solcher Säurehalogenids gearbeitet wird. Verbindungen eignet, in denen R1 Wasserstoff be-
109 739/396
deutet, da in diesem Falle das Wasserstöffatom der Amidgruppe beweglicher ist als das Wasserstöffatom des tertiären Kohlenstoffatoms, so daß also zuerst das Wasserstoffatom der Amidgruppe durch Natrium ersetzt werden würde.
Wenn R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, so bringt
die erste Methode keine Komplikationen, ist jedoch R3 oder R4 eine Methylgruppe, so entsteht ein Gemisch von etwa gleichen Teilen von Isomeren, in denen die Methylgruppe sowohl in der 3-Stellung als auch in der 4-SteÜung auftritt. Die Umsetzung kann durch folgendes Schema dargestellt werden:
— CO — C(C6H5)2 —
2HaI-CH(CH3)-CH2-N
N —CO —C(C6Hs)2-CH(CH3)-CH8-Nf H
+ N-CO-C(C6Hs)2-CH2-CH(CH3)-N:
+ 2NaHaI
Nähere Einzelheiten über das bekannte Isomerisationsphänomen gehen hervor aus H. Ruschig und K. Schmitt, Chem. Ber., 88, S. 875 (1955). Es müssen also die beiden Isomeren getrennt werden. Diese Trennung läßt sich infolge der unterschiedlichen Löslichkeit der Salze oder Basen in Bestimmten Lösungsmitteln durchführen. Die Salze der Verbindungen, bei denen R3 = CH3 ist, sind in der Regel weniger löslich als die Salze der Verbindungen, bei denen R4 = CH3 ist. Auch wurde festgestellt, daß die Schmelzpunkte der ersten Klasse von Verbindungen meist höher sind als die der zweiten Klasse. Die Trennung der Isomeren kann z. B. durch fraktionierte Kristallisation der salzsauren Salze, z. B. aus Aceton, oder der Basen, z. B. aus einem Gemisch von Äther und Petroläther, durchgeführt werden.
Bei der Durchführung der zweiten Methode muß die Möglichkeit der Ringbildung in Betracht gezogen werden, die bei solchen Säurehalogeniden (zum Vergleich Clarke et al, J. Amer. Chem. Soc, 71, S. 2821 [1949], und USA.-Patentschrift 2 555 353) auftritt. In solchen Fällen entsteht ein substituiertes Pyrrolidin. Die Temperatur, bei der diese Ringbildung eintritt, wird im folgenden kurz als Ringbildungstemperatur angesprochen. Sie liegt bei den Zwischenprodukten der vorliegenden Erfindung um 60 bis 9O0C. Die Ringbildungstemperatur ist bei verzweigten Verbindungen (R3 oder R4 = CH3) höher, wobei bei solchen Verbindungen mit R3 = CH3 die Ringbildung bei höherer Temperatur eintritt als bei denen mit R4=C H3. Wenn also die zweite Methode zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet werden soll, so muß die Reaktionstemperatur unter der Ringbildungstemperatur der verwendeten Halogenide ; liegen; also unterhalb 6O0C.
Für die Herstellung der 4-[Morpholyl-(4)]-buttersäurehalogenide werden die entsprechenden 4-[Morpholyl-(4)]-buttersäuren oder ihre Salze mit Mineralsäure mit einem großen Überschuß eines Halogenierungsmittels (z. B. Thionylchlorid) erhitzt, wobei ein geeignetes Lösungsmittel wie Benzol zugegen sein kann. Natürlich muß dabei die Temperatur unterhalb der Ringbildungstemperatur des entsprechenden Halogenids gehalten werden. Das erzeugte Säurehalogenid braucht nicht gereinigt zu werden, sondern kann unmittelbar nach Entfernung des überschüssigen Halogenierungsmittels weiterverwendet werden.
Die Verbindungen, in denen R1 Wasserstoff bedeutet, können nach der· zweiten Methode hergestellt werden. Die zu erwartende Dimerisation scheint nicht in beachtlichem Maße einzutreten.
In der Literatur sind einige andere spezielle Methoden der Herstellung beschrieben.
Hingewiesen wird in dieser Beziehung auf Ruschig und Schmitt (a.a.O.), M.Sletzinger et al,J. Amer. Chem. Soc, 74, S. 5619 (1952), und J. Attenburrow et al, J. Chem. Soc, 1949, S. 510. Im allgemeinen haben diese Methoden den Vorteil, daß nur ein Endprodukt entsteht, sie sind jedoch meist umständlicher.
Bestimmte Derivate von 2,2-Diphenyl-4-aminobutyramiden sind bekannt. So wurden eine Anzahl dieser Amide durch L. C. Cheney et al, J. Org. Chem., 17, S. 770 (1952), beschrieben. Einige dieser Verbindungen zeigen eine parasympathikolytische Wirksamkeit; jedoch ist nicht auf eine analgetische Wirkung hingewiesen, die diese Verbindungen nicht zu besitzen scheinen.
Außerdem sind einige wenige 2,2-Diphenyl-4-aminobutyramide, die an beiden N-Atomen substituiert sind, in der Literatur beschrieben. L. C. Cheney et al (a. a. O.) beschreibt eine Verbindung, in der sowohl die 4-Aminogruppe als auch die NH2-Gruppe der Amidgruppe durch den Piperidinrest substituiert ist; die deutsche Patentschrift 731 560 beschreibt eine ähnliche Verbindung, in der die NH2-Gruppe der Amidgruppe substituiert ist durch — N(C2H5)2. Außerdem beschreibt L. C. Cheney et al (a. a. O.) eine ähnliche Verbindung mit einer —N(CH3)2-Gruppe an Stelle der Amidgruppe. Über eine analgetische Wirksamkeit dieser Verbindungen ist nichts mitgeteilt; nähere Untersuchungen ergaben, daß diese Stoffe in dieser Beziehung unwirksam zu sein scheinen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren, substituierten 4-[Morpholyl-(4)]-2,2-diphenyl-butyramide zeigen, unabhängig davon, ob eine verzweigte oder unverzweigte Kette vorliegt, d. h. ob R3 und R4 beide Wasserstoff sind oder das eine die Methylgruppe ist, gegenüber Verbindungen, bei denen sich an Stelle des 4-Morpholylrestes ein anderer Rest befindet, einen deutlichen und erheblichen Vorteil, da die
analgetische Wirksamkeit erheblich ist und die Wirkung von Morphin erreicht und sogar überschritten wird.
Aus der obigen Formel ergibt sich, daß die Verbindungen, in denen R3 eine Methylgruppe und R4 Wasserstoff ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Da bei dieser Art von Verbindungen üblicherweise nur eine der beiden optischen Isomeren physiologisch aktiv ist, kann in solchen Fällen die Aktivität des erhaltenen Endproduktes noch verdoppelt werden.
Die Toxizität dieser Verbindungen ist im allgemeinen so niedrig, daß der therapeutische Index ^~, ver-
ßiJ50
glichen mit dem von üblicherweise als Analgetika benutzten Verbindungen, beträchtlich höher ist und in manchen Fällen selbst den Index von Morphinübertrifft. Die Aktivität einer großen Anzahl der gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen ist in der Tabelle I aufgeführt, während Toxizität und Index einiger dieser Verbindungen in der Tabelle II beispielsweise mitgeteilt wird.
Tabelle I
Nr N(R1R2) R8 R4 Salz Schmelzpunkt ED50 Beispiele
1 NHCH3 H H Base 183 bis 1870C 43,8 7
2 NHCH3 CH3 H Base 124 bis 1270C 40,0 9
3 NHC2H5 H H Base 143 bis 147°C 47,0 7
4 NHC2H5 CH3 H Base 134bisl36°C 25,0 4, 9
5 NHC2H6 H CH3 Base 125 bis 127° C 62,0 4,9
6 NH(I-C3H7) H H Base 123,5°C 65,5 8
7 N(CH3), H H Base 129 bis 133 0C 21,4 7
δ N(CH3), CH3 H Base 127 bis 129° C 1,36 2, 4, 9
9 N(CH3)2 CH3 H HCl 229° C 1,54 2, 4, 9
10 N(CH3)2 H CH3 Base 94,5 bis 95,5°C 24,5 2, 4, 9
11 Pyrrolidin H H Base 145bisl51°C 13,6 1, 8
12 Pyrrolidin CH3 H Base 170 bis 1720C 1,3 3, 5
13 Pyrrolidin H CH3 Base 97 bis 990C 66,5 3, 6
14 Piperidin H H Base 110 bis 112° C 73,0 1, 8
15 Piperidin CH3 H Base 161°C 58,3 2, 5
16 Morpholin H H Base 112 bis 1150C 95,0 1, 8
17 Morpholin CH3 H Base 168bisl69°C 55,5 2, 5
18 Morpholin H CH3 Base 1070C 70,0 2,6
19 N(C2H5), H H Base 125 bis 128°C 62,0 1, 8
Zum Vergleich mit den
werden im folgenden die
bekannter Analgetika, in
oben angegebenen Weiten ED50-Werte einer Anzahl gleicher Weise festgestellt,
zusammen mit aus ihnen berechneten Toxizitäten und therapeutischen Indexen angegeben.
Tabelle II
Verbindung ED50 (s. c.) N. A. LD50 (s. c.) ■ 120 Index
Codeinphosphat 50,0 +
Pethidin(HCl-Salz)4-Phenyl-4-carboxyäthyl-l-methyl-
piperidin 28,0 + 195 6,96
Morphin 12,6 470 37,3
dl-Amidon(H CJ-SaIz) dl-4,4-Diphenyl-6-dimethyl-
amino-heptanon-(3) 5,2 40 7,7
dl-Phenadoxon (H Cl-SaIz) dI-4,4-Diphenyl-6-morpho-
lino-heptanon-(3) 2,5
Verbindung 11 (Tabelle I) {4-[Morpholyl-(4)]-
2,2-diphenyl-butyryl}-pyrrolidid 13,6 _J_ 150 11,0
Verbindung 12 (Tabelle I) {4-[Morpholyl-(4)]-
3-methyl-2,2-diphenyl-butyryl}-pyrrolidid 1,3 + 128 98,5
Verbindung 9 (Tabelle I) 4-[Morpholyl-(4)]-3-methyl-
2,2-diphenyl-N,N-dimethylbutyramid (H Cl-SaIz) 1,54 + 175 113,6
{4- [Piperidyl-( 1 )]-2,2-diphenyl-butyryl}-piperidid
(Cheney [a. a. O.], S. 776, Tabelle III) 100 —
Verbindung
ED60 (s. c.)
N. A. LD 50 (S. C.)
— 120
— 240
+ 210
+ 170
+ 300
320
Beispiel 2
Index
4-[Piperidyl-(l)]-2,2-diphenyl-N,N-dimethyl-
butyramid (Cheney, S. 776, Tabelle III)
4-[Morpholyl-(4)]-2,2-diphenyl-butyramid
(Cheney, S. 774, Tabelle II, Nr. 10)
4-[Morpholyl-(4)]-2,2-diphenyl-N-methyl-butyramid
(Verbindung 1, U. Tabelle I)
4-[Morpholyl-(4)]-2,2-diphenyl-N,N-dimethylbutyramid (Verbindung 7, U. Tabelle I)
{4-[Morpholyl-(4)]-2,2-diphenylbutyryl}-piperidid
(Verbindung 14, U. Tabelle I)
{4-[Morpholyl-(4)]-2,2-diphenyl-butyryl}-morpholid
(Verbindung 16, U. Tabelle I)
In der zweiten Kolonne dieser Tabelle bedeutet N. A. den Nalorphin-Antagonismus. Ein Strich bedeutet, daß die Verbindung in ihrer Wirkung nicht, durch Nalorphin (N-Allyl-nor-morphin) antagonisiert wird. Mit»+«wird dagegen ein positiver Antagonismus angegeben.
Die Schmelzpunkte der Tabelle I sind festgestellt in der Thiele-Apparatur; sie sind unkorrigiert und in Celsiusgraden angegeben.
Der ED50-Wert ist die Dosis (in mg/kg Körpergewicht), die bei subkutaner Injektion bei der Maus bei 50 0J0 der Tiere eine vollständige Analgesie hervorruft.
Die Testmethode ist die von Eddy et al (J. Pharmacol. Exptl. Therap., 98, S. 121 [1950])·
Der LD50-WeIt der Tabelle II ist die Dosis (in mg/kg Lebendgewicht), die in 50 % der Fälle bei subkutaner Injektion bei Mäusen tödlich wirkt. Diese subkutane Methode paßt bestens zu den Umständen, bei denen der ED50-Wert hier bestimmt wurde, so daß in der Tabelle vergleichbare Mengen angegeben werden. - Die Erfindung wird an den folgenden bevorzugte Ausführungsformen zeigenden Beispielen veranschaulicht.
103
200
43,8
21,4
73,0
95,0
1,16
4,8
8,0
4,1
3,4
Beispiel 1
45
Ein Gemisch von 3,8 g Natriumamid, 21 g (0,078 Mol) Diphenylacetylpyrrolidin und 95 ecm Benzol wurden in einem mit Rückflußkühler versehenen Gefäß zum Sieden erhitzt und 3 Stunden am Sieden gehalten. Zu der entstehenden Suspension wird langsam und tropfenweise eine Lösung von N-Morpholinoäthylchlorid (11,8 g) in 100 ecm trockenem Benzol zugegeben; wonach während weiterer 15 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert; der Extrakt wurde alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers fällt das rohe {4-[Morpholyl-(4)]-2,2-diphenyl-butyryl}-pyrrolidid an, das aus Petroläther umkristallisiert werden kann.
Bei Verwendung anderer geeigneter Diphenylacetamidderivate in entsprechenden Mengen an Stelle des Diphenylacetylpyrrolidins können die übrigen in der Tabelle I mit dem Vermerk 1 in der Rubrik »Beispiele« versehenen Stoffe gemäß den Vorschriften dieses Beispiels hergestellt werden.
In einem Rundkolben wurde eine Suspension von 1,1 bis 1,3 Mol Natriumamid in 700 ecm Toluol hergestellt, und es wurde dann 1 Mol gepulvertes Ν,Ν-Dimethyl-2,2-diphenylacetamid zugegeben. Das Gemisch wurde während einiger Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt; dabei wurde die Natriumverbindung des Acetamidderivats vollständig gebildet. Es wurde dann ein geringer Überschuß von N-(2-Chlorpropyl)-morpholin, gelöst in dem gleichen Volumen Toluol oder Xylol, langsam zugegeben. Dieses Gemisch wurde dann während 6 bis 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser zur Zersetzung des Überschusses an Natriumamid behandelt und wiederholt mit Wasser gewaschen. Die Toluolschicht wurde dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert; dieser Extrakt wurde für einige Zeit in einen Kühler eingeführt. Nach 1 bis 2 Tagen wurde die Ausfällung abfiltriert, mit etwas Eiswasser gewaschen; gewonnen wurde das chlorwasserstoffsaure Salz des 4-[Morpholyl-(4)]-3-methyl-2,2-diphenyl-N,N-dimethylbutyramids; dieses wurde in die Base umgewandelt, die dann aus Petroläther umkristallisiert wurde. Das Filtrat des Salzsäureextraktes wurde mit aktiver Kohle entfärbt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde getrocknet, z. B. mit Kaliumcarbonat. Aus diesem Extrakt schieden sich beim Stehen bei 200C große Kristalle des 4-[Morpholyl-(4)]-4-methyl-2,2-diphenyl-N,N-dimethylbutyramids ab. Die Mutterlauge wurde dekantiert; durch Zusatz von Petroläther wurden weitere Kristalle dieser Verbindung erhalten. Die fraktionierte Kristallisation kann selbstverständlich beschleunigt werden durch Animpfen der Lösung mit reinen Kristallen der betreffenden Verbindung.
In entsprechender Weise können unter Verwendung anders substituierter Diphenylacetamide die Isomerenpaare 17 und 18 erhalten werden. Natürlich kann auch die andere Komponente geändert werden.
Beispiel 3
Es wurde nach dem Verfahren des Beispiels 2 Diphenylacetylpyrrolidin mit N-(2-Chlorpropyl)-morpholin umgesetzt.
An Stelle von Natriumamid wurde Natriumoxyd in der gleichen molaren Menge verwendet. Nach der Extraktion mit Salzsäure wurde der Extrakt wieder alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther
wurde getrocknet, ζ. B. mit Kaliumcarbonat. Es kristallisierte dann eine kleine Menge des Diphenylacetylpyrrolidids aus dem Äther aus. Danach wurde abfiltriert, Petroläther zugegeben und das Gemisch in einen Kühler eingeführt. Nach einigen Tagen kristallisierte das {4-[Morpholyl-(4)]-3-methyl-2,2-diphenylbutyryl}-pyrrolidid aus. Es wurde filtriert, das Filtrat wurde mit aktiver Kohle entfärbt und das {4-[Morpholyl-(4)]-4-methyl-2,2-diphenylbutyryl}-pyrrolidid in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise abgetrennt.
Beispiel 4
25 g des Sulfats von 4-[Morpholyl-(4)]-3-methyl-2,2-diphenyl-buttersäure wurden mit 50 g Thionylchlorid während I1J2 Stunden auf eine Temperatur von 6O0C erhitzt. Der Überschuß an Thionylchlorid wurde im Vakuum bei Temperaturen unterhalb 60° C verdampft. Das verbleibende Öl wurde in 150 ecm Benzol aufgenommen; durch diese Lösung wurde während 3 Stunden ein Überschuß von Dimethylamin durchgeperlt. Das Gemisch wurde filtriert; die Ausscheidung wurde mit Wasser gewaschen, das Filtrat mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die saure wäßrige Lösung abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der ätherischen Schicht und Verdampfen des Äthers verbleibt das rohe 4-[Morpholyl-(4)]-3-methyl-2,2-diphenyl-N,N-dimethyl-butyramid, das durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther gereinigt werden kann.
Wird an Stelle von Dimethylamin z. B. Monoäthylamin durchgeperlt, so kann auf die gleiche Weise das 4-[Morpholyl-(4)]-3-methyl-2,2-diphenyl-N-äthyl-butyramid hergestellt werden.
Beispiel 5
25 g des Sulfats von 4-[Morpholyl-(4)]-3-methyl-2,2-diphenyl-buttersäure und 50 g Thionylchlorid wurden P/2 Stunden auf 60° C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum bei einer Temperatur unter 60 0C abgedampft. Zu dem Rückstand wurden unter Rühren 40 ecm Pyrrolidin in 80 ecm Benzol zugegeben; das Gemisch wurde langsam erhitzt, zunächst 10 Minuten auf 40°C, dann 1 Stunde auf 60° C und dann auf Siedetemperatur. 3 Stunden nach dem Zugeben des Pyrrolidine wurde das Gemisch abgekühlt und filtriert. Die Ausfällung wurde mit Wasser gewaschen; das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Säurelösung wurde wie im Beispiel 4 angegeben behandelt; erhalten wurde {4 - [Morpholyl - (4)] - 3 - methyl - 2,2 - diphenyl - butyryl}-pyrrolidid.
In entsprechender Weise können z. B. die Verbindungen 15 und 17 hergestellt werden.
Beispiel 6
55
Zu 25 g des Sulfats von 4-[Morpholyl-(4)]-4-methyl-2,2-diphenyl-buttersäure wurden 50 ecm Thionylchlorid zugegeben, das Gemisch wurde 1 1J2 Stunden auf 55°C erhitzt. Der Überschuß von Thionylchlorid wurde dann im Vakuum abgedampft, und es wurde eine Lösung von 40 ecm Morpholin in 120 ecm Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Siedetemperatur erhitzt. 3 Stunden nach dem Zugeben des Morpholine wurde das Gemisch abgekühlt, und nach Zugeben von überschüssiger Natronlauge wurde mit Benzol extrahiert; die Benzollösung wurde im Vakuum konzentriert und wiederum mit Benzol extrahiert. Diese so erhaltene Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert; der Extrakt wurde alkalisch gemacht. Danach wurde er mit Äther extrahiert. Die getrocknete ätherische Lösung wurde abgedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Erhalten wurde das{4-[Morpholyl-(4)]-4-methyl-2,2-diphenyl-butyryl}-morpholid.
In entsprechenderWeise kann z. B. die Verbindung 13 hergestellt werden.
Beispiel 7
66 g 4-[Morpholyl-(4)]-2,2-diphenyl-buttersäure wurden 3 Stunden mit 150 ecm Thionylchlorid auf 480C erhitzt; der Überschuß an Thionylchlorid wurde dann bei 30° C im Vakuum abgetrieben. Das verbleibende braune Öl wurde in 500 ecm Benzol aufgenommen. Durch diese Lösung wurde ein Überschuß an Methylamingas während 3 Stunden durchgeperlt. Die erhaltene Lösung wurde wie im Beispiel 4 beschrieben weiterbehandelt. Erhalten wurde 4-[Morpholyl-(4)]-2,2-diphenyl-N-methyl-butyramid.
In entsprechender Weise können z. B. die Verbindungen 3 und 7 hergestellt werden.
Beispiel 8
Zu 25 g des Sulfats von 4-[Morpholyl-(4)]-2,2-diphenylbuttersäure wurden 50 ecm Thionylchlorid zugegeben; das Gemisch wurde 3 Stunden auf 48° C erhitzt, wonach der Überschuß an Thionylchlorid im Vakuum abgedampft wurde. Zu dem Rückstand wurden 40 ecm Pyrrolidin in 80 ecm Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde wie im Beispiel 6 weiterbehandelt. Erhalten wurde {4-[Morpholyl-(4)]-2,2-diphenyl-butyryl}-pyrrolidid.
In entsprechender Weise können z. B. die Verbindungen 6, 14, 16 und 19 hergestellt werden.
Beispiel 9
Zu 25 g des Sulfats von 4-[Morpholyl-(4)]-3-methyl-2,2-diphenyl-buttersäure wurden 50 g Phosphortrichlorid zugegeben; das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden auf etwa 55° C erhitzt. Der Überschuß an PCl3 wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt.
Das verbleibende Öl wurde in Chloroform aufgenommen, diese Lösung wurde filtriert, wonach Monoäthylamin in gewissem Überschuß durchgeperlt wurde. Das weitere Vorgehen geschah wie im Beispiel 4. Erhalten wurde 4-[Morpholyl-(4)]-3-methyl-2,2-diphenyl-N-äthyl-butyramid.
In entsprechender Weise können z. B. die Verbindungen 2, 8 und 10 hergestellt werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen, substituierten 4-[Morpholyl-(4)]-2,2-diphenyl-butyramiden der Formel:
    R2
    N-R1
    CHH
    r V_i -tJ-2
    :c—c—c—N' ^o
    C H2 — C H2
    in der R1 Wasserstoff oder einen niedermolekularen
    " ■"-· 109 739/396
    Alkylrest, R2 einen niedermolekularen Alkylrest oder R1 und R2 mit N zusammen einen unsubstituierten, heterocyclischen Rest und R3 und R4 beide Wasserstoff oder einer von beiden eine Methylgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein Diphenylmethanderivat der Formel
    — R5
    in der R5 eine —CO — N(R1Rg)-GrUpPe oder eine in diese Gruppe überführbare Gruppe bedeutet, mit einem Halogenid der Formel
    Hai — CH(R3) — CH(R4) — R6
    in der R6 den Morpholinrest oder eine in diesen überführbare Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels nach an sich bekannten Methoden kondensiert wird und gegebenenfalls anschließend die Gruppen R5 und R6 nach üblichen Methoden in die Gruppe
    Il
    -C-N(R1R2)
    bzw. die Morpholingruppe übergeführt werden.
    ίο 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmittel Natriumoxyd benutzt wird.
    3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Überschuß an HaIogenierungsmittel auf die entsprechende 4-[Morpholyl-(4)]-buttersäure unter Halten der Temperatur unterhalb der Ringbildungstemperatur des erzeugten Säurehalogenids einwirken läßt und das gebildete Säurehalogenid der Formel
    Morpholin — CH(R4) — CH(R3) — C(CeH5)2 — CO — Hai
    bei einer Temperatur unterhalb der Ringbildungstemperatur des betreffenden Säurehalogenids mit einem primären, sekundären oder heterocyclischen Amin umsetzt.
    4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Thionylchlorid als HaIogenierungsmittel benutzt.
    5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphortrichlorid als Halogenierungsmittel benutzt.
    6. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines gewissen Überschusses des primären, sekundären oder heterocyclischen Amins durchgeführt wird.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    J. org. Chem., 17, (1952), S. 770 bis 777.
    109 739/396 11.61
DEN13053A 1956-02-09 1956-12-05 Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen, substituierten 4-[Morpholyl-(4)]-2, 2-diphenyl-butyramiden Pending DE1117126B (de)

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