JP2006213732A - ラクタム化合物及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
このように重要な治療法として用いられているインスリン療法であるが、注射剤であるために手技の煩雑さや患者の教育という問題があり、コンプライアンスの向上という面から投与法の改善が強く望まれている。近年、注射剤に変わる各種非注射製剤によるインスリン投与法の開発がいくつか試みられているが、吸収効率が低いことや吸収が安定しないなどの問題から実用化には至っていない。
インスリンの主要な血糖降下作用の一つとして、末梢細胞の糖輸送能力を増強することにより血液中の糖分を末梢細胞へ取り込ませ、結果的に血糖値を低下させる作用があげられる。このように、末梢細胞の糖輸送作用を増強することにより血糖値を降下させるような新たな経口薬剤が見出されれば、糖尿病疾患に対して有望な治療法となると予想されるが、そのような薬剤は未だ見出されていない。
又、薬学雑誌, 715-20(1986)およびChem. Pharm. Bull., 3724-9(1984)には、後述の一般式(I)において、Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−で、R6及びR7が共にメチル基である化合物が開示されており、弱い鎮痛作用ありと記載されいてる。
又、Synthesis, 937-8(1987)には、後述の一般式(I)において、Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CO−であり、かつ−W−が−NR1−で、R1がp-トリル基である化合物が開示されているが、この化合物についての活性は記載されていない。
又、薬学雑誌, 1004-8(1984)には、後述の一般式(I)において、Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−で、R6及びR7が共にメチル基である化合物が開示されており、弱い殺菌作用ありと記載されいてる。
又、Journal of Organic Chemistry, 4367-70(1983)には、後述の一般式(I)において、Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CH2−であり、かつ−W−が−O−である化合物が開示されているが、この化合物についての活性は記載されていない。
本発明は、又、糖輸送増強作用剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、血糖降下剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、新規ラクタム化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、医薬組成物を提供することを目的とする。
すなわち本発明は、下記一般式(I)で示されるラクタム化合物またはその製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする糖輸送増強作用剤を提供する。
(i) 上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。〕
(ii) Bがベンゼン環であり、−X−および−Y−が−NH−であり、−Z−が−CH2−であり、−W−が−NH−である場合、−A(R2)(R3)(R4)はフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル基ではなく、
(iii) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また
(iv) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CO−であり、かつ−W−が−NR1−である場合、R1はp-トリル基ではなく、また、
(v) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(vi) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CH2−である場合、−W−は−O−ではない、
新規ラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、又、上記ラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬又医薬組成物を提供する。
本発明における糖輸送増強作用とは、生体膜を介する糖輸送能力を増強させる作用を示し、生体膜の外側から内側への糖輸送または生体膜の内側から外側への糖輸送のどちらに対する作用でもよい。具体的に例えばインスリン作用、すなわち筋肉細胞内および脂肪細胞内へのグルコース輸送を増強させる作用などがあげられる。
糖輸送の糖とは、生体内に存在する5単糖または6単糖を示し、具体的に例えばグルコース、マンノース、アラビノース、ガラクトース、フルクトースなどがあげられ、好ましくはグルコースがあげられる。
低級アルキル基とは、炭素数1〜6、好ましくは1〜3の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、3-ヘキシル基、2-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
アリール基とは、炭素原子で構成される炭素数5〜12の単環または2環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
アルケニル基とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を示し、具体的に例えばビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基などがあげられる。アルキニル基とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示し、具体的に例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基などがあげられる。
アルキルチオ基とは、炭素数1〜12、好ましくは1〜6の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を有するアシル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的に例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的に例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
アルコキシカルボニル基とは、炭素数1〜8の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
カルバモイル基とは、窒素上に炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的に例えばカルバモイル基、N−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−ピロリジルカルボニル基、N−ピペリジルカルボニル基、N−モルホリニルカルボニル基などがあげられる。
芳香環とは、炭素原子で構成される単環または2つの環からなる芳香環をあらわし、具体的に例えばベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、フルオレン環などがあげられ、好ましくはベンゼン環、ナフタレン環などがあげられる。
複素環とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される5〜7員の1〜3つの環からなる複素環をあらわし、具体的に例えば、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環、などがあげられ、好ましくはピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、フラン環、チオフェン環などがあげられ、より好ましくはピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環などがあげられる。
ヘテロアリール基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される5〜7員の1〜3つの環からなる複素芳香族置換基をあらわし、具体的に例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピローリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基などがあげられ、好ましくは2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、1−ピラゾリル基などがあげられる。
アリールオキシ基とは、酸素原子上にアリール基を有するアリールオキシ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェノキシ基、1−ナフチルオキシ基、2−ナフチルオキシ基などがあげられる。
アリールアミノ基とは、窒素原子上にアリール基で置換されたアリールアミノ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルアミノ基、1−ナフチルアミノ基、2−ナフチルアミノ基などがあげられる。
アリールビニル基とは、アリール基で1位または2位が置換されたビニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、1−フェニルビニル基、2−フェニルビニル基などがあげられる。
アリールエチニル基とは、アリール基で2位が置換されたエチニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルエチニル基などがあげられる。
本発明では、また、一般式(I)で表される請求項1記載のラクタム化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次のものが好ましい。
R1としては、水素原子、メチル基、ベンジル基、メトキシカルボニルメチル基が好ましく、さらに水素原子、メチル基が好ましい。
R2、R3、R4としては水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、ベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、ベンジルオキシ基がより好ましい。水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、エトキシ基がさらに好ましい。
−Y−としては−NH−、−NR5−(R5は置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示す)、または−O−が好ましく、−NR5−(R5は置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、または置換基を有してもよいカルバモイル基を示す)がより好ましく、−NAc−、−N(COCH2CH3)−、−N(COCH2CF3)−、−N(COCF2CF3)−、−N(COCH2OEt)−、−N(COCH2OH)−、−N(COOMe)−、または−N(COOEt)−がさらに好ましい。
−Z−としては−NH−または−CH2−が好ましく、−CH2−がより好ましい。
−W−としては−NH−、−NR1−(R1は低級アルキル基を示す)、または−CH2−が好ましく、−NH−または−NMe−がより好ましい。
Aとしては芳香環または複素環が好ましく、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環がより好ましく、ベンゼン環がさらに好ましい。
Bとしては置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい脂肪族環が好ましく、置換基を有してもよいベンゼン環または置換基を有してもよいシクロヘキサン環がより好ましく、置換基を有してもよいシクロヘキサン環がさらに好ましい。
Bが置換基を有してもよいシクロヘキサン環である場合、aおよびbの炭素原子の絶対配置としてはRまたはSであるのが好ましく、Rであるのがさらに好ましい。
本発明では、又、一般式(I)の−X−および−Y−が同一でも異なってもよく−NH−、または−NR5(式中R5は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示す)であり、−Z−が−CH2−または−CR6R7−(式中、R6、R7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す)であり、−W−が−NR1−(式中R1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示す)であるのが好ましい。
また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。この際、一般式(I)のa,b,およびcの炭素原子の絶対配置が、それぞれ独立してRまたはSであるのが好ましい。又、一般式(I)のaおよびbの炭素原子の絶対配置がともにRであり、cの炭素原子の絶対配置がRまたはSであるのが好ましい。さらに、一般式(I)のaおよびbの炭素原子の絶対配置がともにSであり、cの炭素原子の絶対配置がRまたはSであるのが好ましい。
例えば本発明の化合物(I)において、−W−が−NH−、−Z−が−CH2−、−X−および−Y−が−NH−、AおよびBがベンゼン環であるものは、下記に示すようにテトラミン酸(II)と1,2−フェニレンジアミン(III)を縮合してエナミン体(IV)とし、さらに対応するアルデヒド(V)を反応させることにより合成できる。
また、4位アミノ基のアルキル置換体(VII)は下記の方法のように、N−置換−1,2−フェニレンジアミン(III’)を用いることにより合成することができる。
また、9位アミノ基のアルキル置換体またはアシル置換体(VIII)は、下記の方法のように(VI)をアルキル化またはアシル化することにより、合成することができる。
また、本発明の化合物(I)において、−W−が−NH−、−Z−が−CH2−、−X−が−NH−、−Y−が−NAc−、Aがベンゼン環、Bがシクロヘキサン環であるものは、下記に示すようにテトラミン酸(II)と1,2−シクロヘキサンジアミン(III”)を縮合し、さらに対応するアルデヒド(V)を反応させることにより環化体(X)を合成し、これを常法によりアセチル化することにより(XI)を合成できる。−Y−が−NAc−以外のアシル基の場合にも、同様の方法または、酸塩化物や縮合剤等を用いて合成することができる。
また、環化体(X)に対して過剰量の酸無水物等を用いてジアシル化し(XII)、これを炭酸カリウムなどの塩基存在下、選択的に4位アシル基を除去することによっても(XI)を合成することができる。
また同様に、−Y−が−NR5で示され、R5がアルコキシカルボニル基である場合は、下式a)のように対応するクロロ炭酸アルキルを用いることにより合成することができる。
また同様に、−Y−が−NR5で示され、R5がカルバモイル基である場合は、下式b)のように対応するイソシアネートを用いることにより合成することができる。
また同様に、−Y−が−NR5で示され、R5がスルホニル基である場合は、下式c)のように対応する塩化スルホニルを用いることにより合成することができる。
また本発明の化合物(I)において、−W−が−NH−、−Z−が−CH2−、−X−が−S−、−Y−が−NH−、AおよびBがベンゼン環であるものは、下記に示すようにテトラミン酸(II)と2−アミノチオフェノール(XVI)を縮合してスルフィド体(XVII)とし、さらに対応するアルデヒド(V)を反応させることにより合成できる。
また本発明の化合物(I)において、−W−が−NH−、−Z−が−CH2−、−X−が−NH−、−Y−が−O−、AおよびBがベンゼン環であるものは、下記に示すようにテトラミン酸(II)と2−アミノフェノール(XIX)を縮合してエナミン体(XX)とし、さらに対応するアルデヒド(V)を反応させることにより合成できる。
また本発明の化合物(I)において、−W−が−NH−、−Z−が−NH−、−X−が−CH2−、−Y−が−NH−、AおよびBがベンゼン環であるものは、下記に示すように、文献(Journal of heterocyclic chemistry, 71-5(1989))
記載の5−(2−アミノフェニル)メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(XXII)とアルデヒド(V)を反応させることにより合成できる。
また、原料として用いるテトラミン酸は下式の方法、または公知の方法(Journal of chemical society, perkin trans.1, 2907(1973))に従い合成することができる。
また、アルデヒド類は公知の方法またはそれを利用した方法により合成することができる。
また、上記の反応を応用することにより、本発明の実施例化合物を合成することができる。
なお、上記の方法で得られる本発明の化合物は、通常有機合成で用いられる、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。
得られた本発明の化合物は後述するように、糖輸送増強作用を有し、この作用を介した疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、糖輸送増強作用により血糖値を降下させることにより、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬として有用である。
本発明の化合物は常法により製剤化することができる。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、D-マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の化合物と混合して使用される。
さらに、本発明の製剤中における本発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物全量に対して0.01〜100重量%、好ましくは1〜100重量%である。
(実施例1)
(工程1) ピロリジン−2,4−ジオン(II:テトラミン酸)の合成
グリシンエチルエステル塩酸塩(54.68g, 0.392mol)のジクロロメタン溶液(800ml)に、トリエチルアミン(72g,0.713mol)を加え0℃に冷却した。3−クロロ−3−オキソブタン酸メチル(48.5g, 0.355mol)のジクロロメタン溶液(100ml)を30分かけて滴下し、さらに室温で4時間攪拌した。反応終了後、水(1000ml)を加えてジクロロメタン層を分離し、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去した。ここにメタノール(600ml)と活性炭(10g)を加えてしばらく攪拌し、セライトろ過後溶媒を留去して、3−エトキシカルボニルメチルアミノ−3−オキソブタン酸メチル(66.9g, 93%)を黄色油状物として得た。 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ=1.17(3H, t, J=7.2Hz), 3.30(2H,s), 3.60(3H, s), 3.83(2H, d, J=5.7Hz), 4.07(2H, q, J=7.2Hz), 8.50(1H, broad t).
得られた3−エトキシカルボニルメチルアミノ−3−オキソブタン酸メチル(66.9g, 0.33mol)にメタノール(40ml)とトルエン(400ml)を加え、よく攪拌しながら28%−ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(70g, 0.363mol)を滴下し、65℃で1時間加熱した。反応終了後、2M塩酸(185ml, 0.37mol)を加えて中和し、得られた固体をろ取後乾燥し、3−メトキシカルボニルピロリジン−2,4−ジオン(39.5g, 0.25mol)をベージュ色パウダーとして得た。 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ=3.62(3H, s), 3.82(2H, s), 7.50(1H, broad s).
得られた3−メトキシカルボニルピロリジン−2,4−ジオン(39.5g, 0.25mol)に1,4−ジオキサン(2400ml)と水(240ml)を加え、30分間加熱還流した。反応終了後に溶媒を留去し、ピロリジン−2,4−ジオン(II:テトラミン酸)(24.35g, 100%)を淡黄色固体として得た。 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) ケトン型δ=2.93(2H, s), 3.77(2H, s), 8.23(1H, s)、エノール型δ=3.74(2H, s), 4.75(1H, s), 7.07(1H, s). ケトン型:エノール型=約3:2.
工程1で得られたピロリジン−2,4−ジオン(6.93g, 70mmol)、1,2−フェニレンジアミン(7.88g, 70mmol)のメタノール溶液を60℃にて1時間撹拌した。反応液を冷却後、析出した結晶を濾取し、4−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−ピロリン−2−オン(11.6g, 収率87%)を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ=3.94(2H, s), 4.56(1H, s), 4.91(2H, broad s), 6.55(1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 6.72(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 6.80(1H, s), 6.86(1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 7.02(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 8.03(1H, s). MS(ESI) m/z 190(M+H)+.
(工程3) 実施例1化合物の合成
工程2で得られた4−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−ピロリン−2−オン(50mg, 0.26mmol)、4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(61mg, 0.29mmol)のメタノール(3ml)溶液を、酢酸触媒(0.01ml)存在下、70℃にて2時間攪拌した。溶媒を留去後ジクロロメタンを加え、析出した固体を濾取し、実施例1化合物(60mg, 収率54%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.95(2H, s), 4.98(2H, s), 4.99(1H, d, J=4.2Hz), 5.81(1H, d, J=4.2Hz), 6.49-6.69(3H, m), 6.74-6.84(3H, m), 6.96-7.05(3H, m), 7.23-7.41(5H, m), 9.14(1H, s). MS(ESI) m/z 384(M+H)+.
以下実施例1工程3と同様の方法に従い、原料を対応するアルデヒドに代えることにより、実施例2から実施例34の化合物を合成した。なお対応するアルデヒドは、購入または常法に従い合成した。
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−クロロベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例2化合物(収率75%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ=3.97(2H, s), 5.03(1H, d, J=4.2Hz), 5.90(1H, d, J=4.5Hz), 6.51(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 6.59(1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 6.68(1H, dt, J=8.4, 2.1Hz), 6.83(1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 7.06(1H, s), 7.13(2H, dd, J=6.6, 1.8Hz), 7.22(2H, dd, J=6.6, 1.8Hz), 9.23(1H, s). MS(ESI) m/z 312(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−ヨードベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例3化合物(収率65%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.96(2H, s), 4.98(1H, d, J=4.5Hz), 5.89(1H, d, J=4.5Hz), 6.51(1H, d, J=7.8Hz), 6.59(1H, t, J=7.8Hz), 6.67(1H, t, J=7.8Hz), 6.82(1H, d, J=7.8Hz), 6.91(2H, d, J=7.5Hz), 7.05(1H, s), 7.51(2H, d, J=7.5Hz), 9.22(1H, s). MS(ESI) m/z 404(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−メチルベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例4化合物(収率66%)を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ=2.17(3H, s), 3.95(2H, s), 5.90(1H, d, J=4.5Hz), 5.81(1H, d, J=4.5Hz), 6.50(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 6.59(1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 6.68(1H, dt, J=8.4, 2.1Hz), 6.81(1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 6.92-7.00(5H, m), 9.16(1H, s). MS(ESI) m/z 292(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−t−ブチルベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例5化合物(収率34%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=1.18(9H, s), 3.92(2H, s), 4.96(1H, d, J=4.5Hz), 5.87(1H, d, J=4.5Hz), 6.53-6.67(3H, m), 6.80(1H, d, J=7.5Hz), 6.96-7.05(3H, m), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 9.15(1H, s). MS(ESI) m/z 334(M+H)+.
(工程1) 4−(2−フェニルエチニル)ベンズアルデヒドの合成
4−ブロモベンズアルデヒド(370mg, 2mmol)、フェニルアセチレン(306mg, 3mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(45mg)をトリエチルアミン(4ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下80℃で24時間攪拌した。溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(2−フェニルエチニル)ベンズアルデヒド(258mg, 収率63%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=7.30-7.40(3H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.68(2H, d, J=8.1Hz), 7.87(2H, d, J=8.1Hz), 10.02(1H, s).
(工程2) 実施例6化合物の合成
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−(2−フェニルエチニル)ベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例6化合物(収率34%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.99(2H, s), 5.06(1H, d, J=3.9Hz), 5.94(1H, d, J=4.5Hz), 6.50-6.71(3H, m), 6.84(1H, d, J=7.5Hz), 7.80(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.1Hz), 7.35(2H, d, J=8.1Hz), 7.38-7.42(3H, m), 7.48-7.54(2H, m), 9.25(1H, s). MS(ESI) m/z 334(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−フェニルベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例7化合物(収率24%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.98(2H, s), 5.07(1H, d, J=4.2Hz), 5.95(1H, d, J=4.2Hz), 6.56-6.71(3H, m), 6.84(1H, d, J=6.9Hz), 7.05(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.1Hz), 7.26-7.49(5H, m), 7.57(2H, d, J=8.1Hz), 9.22(1H, s). MS(ESI) m/z 354(M+H)+.
(工程1) 4−(4−ニトロフェニル)ベンズアルデヒドの合成
4−(4−ニトロフェニル)ベンゾニトリル(224mg, 1mmol)のトルエン溶液(10ml)に、室温にて水素化ジイソブチルアルミニウムの1M−トルエン溶液(1.2ml, 1.22mmol)をゆっくり加え1時間撹拌した。0℃に冷却後メタノール(0.4ml)と水(0.4ml)を徐々に加え撹拌した。反応液を硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−(4−ニトロフェニル)ベンズアルデヒドを黄色個体(127mg, 収率56%)として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=7.80(4H, d, J=8.7Hz), 8.03(2H, d, J=8.4Hz), 8.36(2H, d, J=9.0Hz), 10.11(1H, s).
(工程2) 実施例8化合物の合成
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−(4−ニトロフェニル)ベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例8化合物(収率67%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.97(2H, s), 5.08(1H, d, J=4.2Hz), 5.98(1H, d, J=4.2Hz), 6.55-6.70(3H, m), 6.84(1H, d, J=7.2Hz), 7.05(1H, s), 7.25(2H, d, J=8.4Hz), 7.59(2H, d, J=8.4Hz), 7.87(2H, d, J=9.0Hz), 8.23(2H, d, J=9.0Hz), 9.24(1H, s). MS(ESI) m/z 397(M-H)-.
実施例1工程3と同様の方法に従い、2−フルオレンカルボキシアルデヒドを原料に用いることにより実施例9化合物(収率22%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.77(2H, s), 4.00(2H, s), 5.12(1H, d, J=4.5Hz), 5.90(1H, d, J=4.5Hz), 6.50-6.69(3H, m), 6.84(1H, d, J=7.5Hz), 7.04(1H, s), 7.14(1H, d, J=7.5Hz), 7.21-7.36(3H, m), 7.51(1H, d, J=7.5Hz), 7.66(1H, d, J=7.5Hz), 7.77(1H, d, J=7.5Hz), 9.21(1H, s). MS(ESI) m/z 366(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−ブトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例10化合物(収率48%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.88(3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.45(2H, m), 1.56-1.68(2H, m), 3.84(2H, t, J=6.3Hz), 3.95(2H, s), 4.98(1H, d, J=4.2Hz), 5.79(1H, d, J=4.2Hz), 6.47-6.84(6H, m), 6.93-7.06(3H, m), 9.13(1H, s). MS(ESI) m/z 350(M+H)+.
(工程1) 4−ドデシルオキシベンズアルデヒドの合成
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(673mg, 5.5mmol)、1−ブロモドデカン(1.25g, 5mmol)、炭酸カリウム(859mg, 6.22mmol)をジメチルホルムアミド(3ml)に加え65℃で18時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、4−ドデシルオキシベンズアルデヒド(1.45g, 収率99%)を白色結晶として得た。
(工程2) 実施例11化合物の合成
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−ドデシルオキシアルデヒドを原料に用いることにより実施例11化合物(収率82%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.85(3H, t, J=6.6Hz), 1.10-1.40(18H, m), 1.55-1.68(2H, m), 3.82(2H, t, J=6.6Hz), 3.95(2H, s), 4.98(1H, d, J=4.5Hz), 5.78(1H, d, J=4.5Hz), 6.49-6.72(5H, m), 6.80(1H, d, J=9.0Hz), 6.97-7.04(3H, m), 9.13(1H, s). MS(ESI) m/z 462(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−シクロヘプチルオキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例12化合物(収率79%)を合成した。原料のアルデヒドは実施例11工程1と同様の方法により、4−ヒドロキシベンズアルデヒドとブロモシクロヘプタンを用いて合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=1.29-1.65(10H, m), 1.79-1.90(2H, m), 3.92(2H, s), 4.28-4.40(1H, m), 4.95(1H, d, J=3.6Hz), 5.77(1H, d, J=4.8Hz), 6.48-6.68(5H, m), 6.79(1H, d, J=7.8Hz), 6.95-7.02(3H, m), 9.12(1H, s). MS(ESI) m/z 388(M-H)-.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−(2−アダマンチルオキシ)ベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例13化合物(収率55%)を合成した。原料のアルデヒドは実施例11工程1と同様の方法により、4−ヒドロキシベンズアルデヒドと2−ブロモアダマンタンを用いて合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=1.40-1.50(2H, d-like), 1.66-1.85(8H, m), 1.97(4H, s-like), 4.35(1H, s), 4.97(1H, d, J=4.2Hz), 5.81(1H, d, J=4.2Hz), 6.50-6.85(6H, m), 6.96-7.05(3H, m), 9.15(1H, s). MS(ESI) m/z 428(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−(1−アダマンチルメトキシ)ベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例14化合物(収率48%)を合成した。原料のアルデヒドは実施例11工程1と同様の方法により、4−ヒドロキシベンズアルデヒドと1−アダマンチルメチル トリフルオロメタンスルホナートを用いて合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=1.50-1.75(12H, m), 1.90-2.00(3H, brs), 3.41(2H, s), 3.95(2H, s), 4.98(1H, d, J=4.5Hz), 5.78(1H, d, J=4.5Hz), 6.48-6.76(5H, m), 6.80(1H, d, J=8.1Hz), 6.96-7.08(3H, m), 9.14(1H, s). MS(ESI) m/z 442(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−(2−(1−アダマンチル)エチル)オキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例15化合物(収率36%)を合成した。原料のアルデヒドは4−ヒドロキシベンズアルデヒドと2−(1−アダマンチル)エタノールとの光延反応を用いて合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=1.40-1.70(14H, m), 1.90(3H, brs), 3.90(2H, t, J=7.2Hz), 3.95(2H, s), 4.98(1H, d, J=4.5Hz), 5.79(1H, d, J=4.5Hz), 6.50-6.85(6H, m), 6.98-6.97-7.03(3H, m), 9.14(1H, s). MS(ESI) m/z 456(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−(2−シクロヘキシルエチル)オキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例16化合物(収率54%)を合成した。原料のアルデヒドは実施例11工程1と同様の方法により、4−ヒドロキシベンズアルデヒドと2−シクロヘキシルエチルブロマイドを用いて合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.82-1.00(2H, m), 1.06-1.26(3H, m), 1.32-1.49(1H, m), 1.49-1.74(7H, m), 3.87(2H, t, J=6.6Hz), 3.95(2H, s), 4.98(1H, d, J=4.2Hz), 5.78(1H, d, J=4.5Hz), 6.49-6.72(5H, m), 6.80(1H, dd, J=1.5, 7.8Hz), 6.97-7.03(3H, m), 9.13(1H, s). MS(ESI) m/z 402(M-H)-.
(工程1) 1−(4−ホルミルフェニル)ピラゾールの合成
4−ホルミルフェニルボロン酸(100mg, 0.67mmol)、ピラゾール(16mg, 0.33mmol)の1,4−ジオキサン(4ml)溶液に酢酸銅(91mg, 0.5mmol)、ピリジン(53mg, 0.67mmol)、活性モレキュラーシーブ4A(250mg)を加え室温にて72時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し濃縮後、シリカゲルTLCクロマトグラフィーで精製し、1−(4−ホルミルフェニル)ピラゾール(38mg, 収率66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=6.53-8.04(7H, m), 10.02(1H, s).
(工程2) 実施例17化合物の合成
実施例1工程3と同様の方法に従い、1−(4−ホルミルフェニル)ピラゾールを原料に用いることにより実施例17化合物(収率74%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.99(2H, s), 5.08(1H, d, J=4.2Hz), 5.93(1H, d, J=4.5Hz), 6.47-8.37(11H, m), 7.07(1H, s), 9.23(1H, s). MS(ESI) m/z 344(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、2−ブロモベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例18化合物(収率24%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=4.02(2H, s), 5.28(1H, d, J=4.5Hz), 5.39(1H, d, J=4.5Hz), 6.42(1H, d, J=7.8Hz), 6.56(1H, t, J=7.8Hz), 6.68-6.77(2H, m), 6.87(1H, d, J=7.8Hz), 7.01-7.09(2H, m), 7.12(1H, s), 7.53-7.62(1H, m), 9.35(1H, s). MS(ESI) m/z 356, 358(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、2−メトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例19化合物(収率38%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.92(3H, s), 3.97(1H, d, J=16.5Hz), 4.04(1H, d, J=16.5Hz), 5.16(1H, d, J=4.5Hz), 5.33(1H, d, J=4.5Hz), 6.38(1H, d, J=7.5Hz), 6.48-6.68(4H, m), 6.80(1H, d, J=7.5Hz), 6.95(1H, d, J=7.5Hz), 7.00-7.12(2H, m), 9.19(1H, s). MS(ESI) m/z 308(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、2,4−ジクロロベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例20化合物(収率50%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=4.02(2H, s), 5.39(1H, d, J=4.5Hz), 5.43(1H, d, J=4.5Hz), 6.47(1H, d, J=7.5Hz), 6.59(1H, t, J=7.5Hz), 6.69-6.77(2H, m), 6.88(1H, d, J=7.5Hz), 7.07-7.16(2H, m), 7.56(1H, brs), 9.36(1H, s). MS(ESI) m/z 346(M+H)+.
(工程1) 4−ブトキシ−2−メトキシベンズアルデヒドの合成
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(500mg, 3.6mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、炭酸カリウム(1.50g, 10.9mmol)、ヨウ化ブチル(666mg, 3.6mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。続いてヨウ化メチル(2.57ml)を加え、室温で12時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、4−ブトキシ−2−メトキシベンズアルデヒド(233mg, 収率31%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=1.00(3H, t, J=7.5Hz), 1.44-1.59(2H, m), 1.73-1.86(2H, m), 3.91(3H, s), 4.04(2H, t, J=6.6Hz), 6.45(1H, brs), 6.54(1H, d, J=8.4Hz), 7.80(1H, d, J=8.4Hz), 10.29(1H, s).
(工程2) 実施例21化合物の合成
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−ブトキシ−2−メトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例21化合物(収率59%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.89(3H, t, J=7.8Hz), 1.31-1.46(2H, m), 1.56-1.68(2H, m), 3.84(2H, t, J=6.3Hz), 3.90(3H, s), 3.99(2H, brs), 5.08(1H, d, J=3.9Hz), 5.22(1H, d, J=3.9Hz), 6.15(1H, d, J=8.4Hz), 6.35-6.58(4H, m), 6.64(1H, t, J=8.4Hz), 6.79(1H, d, J=8.4Hz), 7.02(1H, s), 9.15(1H, s). MS(ESI) m/z 380(M+H)+.
(工程1) 2,4−ジブトキシベンズアルデヒドの合成
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(500mg, 3.6mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、炭酸カリウム(1.50g, 10.9mmol)、ヨウ化ブチル(1.66g, 9.05mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2,4−ジブトキシベンズアルデヒド(833mg, 収率92%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=0.94-1.05(6H, m), 1.43-1.60(4H, m), 1.73-1.89(4H, m), 3.47-4.08(4H, m), 6.43(1H, brs), 6.52(1H, d, J=8.1Hz), 7.80(1H, d, J=8.1Hz), 10.33(1H, s).
(工程2) 実施例22化合物の合成
実施例1工程3と同様の方法に従い、2,4−ジブトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例22化合物(収率12%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.89(3H, t, J=7.5Hz), 1.02(3H, t, J=7.5Hz), 1.30-1.46(2H, m), 1.48-1.67(4H, m), 1.80-1.94(2H, m), 3.83(2H, t, J=6.3Hz), 3.92-4.18(4H, m), 4.89(1H, d, J=4.5Hz), 5.23(1H, d, J=4.5Hz), 6.15(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 6.32(1H, d, J=7.5Hz), 6.45(1H, d, J=8.7Hz), 6.49(1H, d, J=2.4Hz), 6.54(1H, t, J=7.5Hz), 6.65(1H, t, J=7.5Hz), 6.80(1H, d, J=7.5Hz), 7.04(1H, s), 9.17(1H, s). MS(ESI) m/z 422(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−ブトキシ−2−エトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例23化合物(収率90%)を合成した。原料のアルデヒドは実施例21工程1と同様の方法により、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド、ヨウ化ブチル、および臭化エチルを用いて合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.89(1H, t, J=7.5Hz), 1.30-1.45(2H, m), 1.48(3H, t, J=7.2Hz), 1.55-1.67(2H, m), 3.83(2H, t, J=6.6Hz), 3.99(2H, brs), 4.08-4.23(2H, m), 4.98(1H, d, J=4.5Hz), 5.23(1H, d, J=4.5Hz), 6.15(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.36(1H, d, J=7.8Hz), 6.45(1H, d, J=8.4Hz), 6.47(1H, d, J=2.4Hz), 6.53(1H, t, J=7.8Hz), 6.65(1H, t, J=7.8Hz), 6.80(1H, d, J=7.8Hz), 7.03(1H, s), 9.16(1H, s). MS(ESI) m/z 394(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−ブトキシ−2−プロポキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例24化合物(収率79%)を合成した。原料のアルデヒドは実施例21工程1と同様の方法により、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド、ヨウ化ブチル、およびヨウ化プロピルを用いて合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.89(3H, t, J=7.5Hz), 1.10(3H, t, J=7.5Hz), 1.30-1.45(2H, m), 1.56-1.68(2H, m), 1.83-1.97(2H, m), 3.83(2H, t, J=6.6Hz), 3.93-4.13(4H, m), 4.90(1H, d, J=4.5Hz), 5.24(1H, d, J=4.5Hz), 6.15(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.33(1H, d, J=7.8Hz), 6.46(1H, d, J=8.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.54(1H, t, J=7.8Hz), 6.65(1H, t, J=7.8Hz), 6.80(1H, d, J=7.8Hz), 7.04(1H, s), 9.17(1H, s). MS(ESI) m/z 408(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−エトキシ−2−プロポキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例25化合物(収率80%)を合成した。原料のアルデヒドは実施例21工程1と同様の方法により、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド、臭化エチル、およびヨウ化プロピルを用いて合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=1.10(3H, t, J=7.5Hz), 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 1.83-1.97(2H, m), 3.89(2H, t, J=7.2Hz), 3.95-4.14(4H, m), 4.91(1H, d, J=4.2Hz), 5.24(1H, d, J=4.2Hz), 6.15(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.33(1H, d, J=7.8Hz), 6.46(1H, d, J=8.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.54(1H, t, J=7.8Hz), 6.65(1H, t, J=7.8Hz), 6.80(1H, d, J=7.8Hz), 7.04(1H, s), 9.17(1H, s). MS(ESI) m/z 380(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、2−エトキシ−4−プロポキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例26化合物(収率85%)を合成した。原料のアルデヒドは実施例21工程1と同様の方法により、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド、ヨウ化プロピル、および臭化エチルを用いて合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.92(3H, t, J=7.5Hz), 1.48(3H, t, J=7.2Hz), 1.57-1.72(2H, m), 3.78(2H, t, J=6.6Hz), 4.00(2H, brs), 4.06-4.24(2H, m), 4.98(1H, d, J=4.5Hz), 5.23(1H, d, J=4.5Hz), 6.14(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.36(1H, d, J=7.8Hz), 6.45(1H, d, J=8.4Hz), 6.47(1H, d, J=2.4Hz), 6.54(1H, t, J=7.8Hz), 6.65(1H, t, J=7.8Hz), 6.79(1H, d, J=7.8Hz), 7.03(1H, s), 9.16(1H, s). MS(ESI) m/z 380(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−ヘキシルオキシ−2−メトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例27化合物(収率53%)を合成した。原料のアルデヒドは実施例21工程1と同様の方法により、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド、臭化ヘキシル、およびヨウ化メチルを用いて合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.85(3H, t, J=7.2Hz), 1.19-1.43(6H, m), 1.56-1.69(2H, m), 3.83(2H, t, J=6.6Hz), 3.90(3H, s), 3.99(2H, brs), 5.08(1H, d, J=4.2Hz), 5.22(1H, d, J=4.2Hz), 6.15(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.38(1H, d, J=7.8Hz), 6.44(1H, d, J=8.4Hz), 6.49(1H, d, J=2.4Hz), 6.53(1H, t, J=7.8Hz), 6.64(1H, t, J=7.8Hz), 6.79(1H, d, J=7.8Hz), 7.02(1H, s), 9.15(1H, s). MS(ESI) m/z 408(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−ベンジルオキシ−2−メトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例28化合物(収率23%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.90(3H, s), 3.97(1H, d, J=15Hz), 4.02(1H, d, J=15Hz), 4.97(2H, s), 5.10(1H, d, J=4.5Hz), 5.23(1H, d, J=4.5Hz), 6.26(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.40(1H, d, J=7.5Hz), 6.47(1H, d, J=8.4Hz), 6.53(1H, t, J=7.5Hz), 6.58-6.69(3H, m), 6.79(1H, d, J=7.5Hz), 7.02(1H, s), 7.26-7.43(6H, m), 9.16(1H, s). MS(ESI) m/z 414(M+H)+.
(工程1) 4−ヘキシルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(3.00g, 21.7mmol)と臭化ヘキシル(7.62ml, 54.3mmol)を炭酸リチウム(4.00g, 54.3mmol)存在下ジメチルホルムアミド(5ml)中55℃にて一晩攪拌した。塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−ヘキシルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.77g, 収率37%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ=0.91(3H, m), 1.32-1.48(6H, m), 1.77-1.84(2H, m), 4.01(2H, t, J=6.6Hz), 6.41(1H, d, J=2.1Hz), 6.53(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.42(1H, d, J=8.7Hz), 9.70(1H, s).
(工程2) 実施例29化合物の合成
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−ヘキシルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例29化合物(収率73%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.85(3H, t, J=6.9Hz), 1.17-1.41(6H, m), 1.53-1.68(2H, m), 3.76(2H, t, J=6.6Hz), 3.99(2H, brs), 5.21(2H, s), 6.04(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.34(1H, d, J=2.4Hz), 6.42(1H, d, J=8.4Hz), 6.46(1H, d, J=7.8Hz), 6.57(1H, t, J=7.8Hz), 6.65(1H, t, J=7.8Hz), 6.81(1H, d, J=7.8Hz), 7.09(1H, s), 9.16(1H, s), 9.92(1H, s).
MS(ESI) m/z 394(M+H)+.
(工程1) 4−t−ブチル−2−クロロベンズアルデヒドの合成
(工程1−1) 2−クロロ−4−t−ブチルフェノールの合成
4−t−ブチルフェノール(2.76g, 18.4mmol)をジクロロメタン(25ml)に溶解し、塩化スルフリル(1.6ml, 9.9mmol)を滴下して室温で3日間撹拌した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムで精製し、2−クロロ−4−t−ブチルフェノール(2.71g, 収率80%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=1.28(9H, s), 5.37(1H, s), 6.94(1H, d, J=8.6Hz), 7.19(1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.30(1H, d, J=2.5Hz).
(工程1−2) 2−クロロ−4−t−ブチルフェニル トリフルオロメタンスルホン酸エステルの合成
工程1−1で得られたクロロ体(1.84g, 10mmol)とピリジン(1.2ml)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.5ml)をゆっくり滴下した。室温で10分間撹拌後、ヘキサン(20ml)を加えて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2−クロロ−4−t−ブチルフェニル トリフルオロメタンスルホナート(2.94g, 収率93%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=1.32(9H, s), 7.25(1H, d, J=8.6Hz), 7.34(1H, dd, J=8.6Hz, 2.1Hz), 7.50(1H, d, J=2.1Hz).
工程1−2で得られたトリフラート体(638mg, 2mmol)と酢酸パラジウム(14mg)、1,3−ジフェニルホスフィノプロパン(25mg)、メタノール(4ml)、トリエチルアミン(0.6ml)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、一酸化炭素雰囲気下、80℃で16時間撹拌した。放冷後、酢酸エチル:ヘキサン抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2−クロロ−4−t−ブチル安息香酸メチルを合成した。さらに得られたエステルをジクロロメタン(2ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下−78℃で1M−水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液(2.5ml)を滴下し、この温度で5分間撹拌した。0.5M−塩酸(20ml)を加えて室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。2−クロロ−4−t−ブチルベンジルアルコール(204mg, 収率51%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=1.31(9H, s), 1.8-2.1(1H, br), 4.75(2H, s), 7.29(1H, dd, J=7.8Hz, 2.1Hz), 7.36-7.41(2H, m).
(工程1−4) 2−クロロ−4−t−ブチルベンズアルデヒドの合成
工程1−3で得られたアルコール体(195mg, 0.981mmol)をクロロホルム(5ml)に溶解し、活性化二酸化マンガン(1.27g)を加えて50℃で2時間激しく撹拌した。放冷後、二酸化マンガンを濾別して減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2−クロロ−4−t−ブチルベンズアルデヒド(152mg, 収率79%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=1.34(9H, s), 7.40(1H, ddd, J=8.1Hz, 1.8Hz, 0.9Hz), 7.44(1H, d, J=1.8Hz), 7.86(1H, d, J=8.1Hz), 10.43(1H, d, J=0.9Hz).
(工程2) 実施例30化合物の合成
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−t−ブチル−2−クロロベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例30化合物(収率51%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=1.18(9H, s), 4.01(2H, s), 5.35(1H, d, J=4.8Hz), 5.38(1H, d, J=4.8Hz), 6.48-6.61(2H, m), 6.66-6.74(2H, m), 6.85-6.90(1H, m), 7.04(1H, dd, J=8.3Hz, 1.9Hz), 7.09(1H, s), 7.35(1H, J=1.9Hz), 9.32(1H, s). MS(ESI) m/z 366(M-H)-.
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−2−クロロベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例31化合物(収率56%)を合成した。原料のアルデヒドは実施例30工程1と同様の方法により、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノールを出発原料として用いて合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.55(9H, s), 1.20(3H, s), 1.24(3H, s), 1.60(2H, s), 4.02(2H, s), 5.23(1H, d, J=4.5Hz), 5.39(1H, d, J=4.2Hz), 6.36(1H, d, J=7.5Hz), 6.50(1H, t, J=7.5Hz), 6.61(1H, d, J=8.4Hz), 6.68(1H, t, J=7.5Hz), 6.84(1H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, d, J=7.5Hz), 7.09(1H, s), 7.34(1H, s), 9.28(1H, s). MS(ESI) m/z 422(M-H)-.
実施例1工程3と同様の方法に従い、2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料に用いることにより実施例32化合物(収率64%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.98(2H, s), 5.10(1H, d, J=4.5Hz), 5.84(1H, d, J=4.5Hz), 6.48-6.59(2H, m), 6.65(1H, t, J=7.5Hz), 6.83(1H, d, J=7.5Hz), 6.91(1H, d, J=7.5Hz), 7.04(1H, s), 7.06-7.13(1H, m), 7.53(1H, t, J=7.5Hz), 8.39-8.44(1H, m), 9.23(1H, s). MS(ESI) m/z 279(M+H)+.
実施例1工程3と同様の方法に従い、5−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒドを原料に用いることにより実施例33化合物(収率52%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.93(2H, s), 5.16(1H, d, J=4.5Hz), 6.02(1H, d, J=4.5Hz), 6.61-6.87(5H, m), 6.92(1H, d, J=3.6Hz), 7.09(1H, s), 9.26(1H, s). MS(ESI) m/z 362, 364(M+H)+.
(工程1) 2−フェニル−5−ピリミジンカルボキシアルデヒドの合成
シンセシス(1988年、641頁)の方法に従い調整した2−ジメチルアミノエチレン−1,3−ビス(ジメチルイミニオ)プロパンのテトラフルオロホウ酸塩(4mmol)、ベンズアミジン塩酸塩(4mmol)、ナトリウムエトキシド(12mmol)、エタノール(5ml)の溶液を80℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2−フェニル−5−ピリミジンカルボキシアルデヒド(226mg、収率31%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=7.50-7.60(3H, m), 8.54-8.58(2H, m), 9.22(2H, s), 10.16(1H, s).
(工程2) 実施例34化合物の合成
実施例1工程3と同様の方法に従い、2−フェニル−5−ピリミジンカルボキシアルデヒドを原料に用いることにより実施例34化合物(収率37%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=4.02(2H, d, J=4.5Hz), 5.15(1H, d, J=4.2Hz), 6.08(1H, d, J=4.2Hz), 6.60-6.70(2H, m), 6.72-6.78(1H, m), 6.93(1H, d, J=7.8Hz), 7.16(1H, s), 7.44-7.51(3H, m), 8.25-8.33(2H, m), 8.58(2H, s), 9.38(1H, s). MS(ESI) m/z 354(M-H)-.
ピロリジン−2,4−ジオン(40mg, 0.404mmol)、4,5−ジメチル−1,2−フェニレンジアミン(55mg, 0.404mmol)のジメチルホルムアミド溶液をモレキュラーシーブス存在下9時間撹拌した。反応液に4−ブロモベンズアルデヒド(75mg, 0.404mmol)と酢酸(0.01ml)を加え、反応液を70℃にて一晩攪拌した。反応液を濾過後水を加え、析出した結晶を濾取、ジクロロメタンで洗浄して実施例35化合物(100mg, 収率65%)を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ=1.94(3H, s), 2.01(3H, s), 3.93(2H, s), 4.96(1H, d, J=4.2Hz), 5.67(1H, d, J=4.2Hz), 6.29(1H, s), 6.59(1H, s), 6.99(1H, s), 7.04(2H, d, J=7.8Hz), 7.35(2H, d, J=7.8), 9.08(1H, s). MS(ESI) m/z 382, 384(M-H)-.
(工程1) 4−((1R、2R)−(2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−3−ピロリン−2−オンの合成
ピロリジン−2,4−ジオン(40mg, 0.404mmol)、(1R、2R)−1,2−ジアミノシクロヘキサンジアミン(46mg, 0.404mmol)のメタノール(2ml)溶液を60℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、アルミナカラムクロマトグラフィーで精製し4−((1R、2R)−(2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−3−ピロリン−2−オン(66mg, 収率84%)を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ=1.09-1.91(8H, m), 2.41(1H, m), 2.63(1H, m), 3.17(2H, s), 3.70(1H, d, J=16Hz), 3.78(1H, d, J=16Hz), 4.39(1H, s), 6.45(1H, s), 6.61(1H, d, J=8.1Hz). MS(ESI) m/z 196(M+H)+, 194(M-H)-.
(工程2) 実施例36化合物の合成
工程1で得られた4−((1R、2R)−(2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−3−ピロリン−2−オン(66mg, 0.337mmol)と4−ブロモベンズアルデヒド(63mg, 0.337mmol)をエタノール中70℃にて一晩攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでジアステレオマーを分離精製し、得られた固体にジエチルエーテルを加えてろ取、洗浄し、低極性物質として実施例36化合物(12mg, 収率10%)を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ=1.17-1.40(4H, m), 1.68-1.74(2H, m), 1.93-1.98(2H, m), 2.63(1H, m), 3.15(1H, m), 3.80(1H, d, J=16.6Hz), 3.94(1H, d, J=16.6Hz), 4.62(1H, s), 7.26(2H, d, J=6.6Hz), 7.40(2H, d, J=6.6Hz). MS(ESI) m/z 362, 364(M+H)+.
実施例36工程2にて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでジアステレオマーを分離精製した際の高極性物質として実施例37化合物(15mg, 収率12%)を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ=1.06-1.27(4H, m), 1.47(1H, m), 1.56-1.68(2H, m), 1.90(1H, m), 2.29(1H, m), 3.02(1H, m), 3.90(1H, d, J=16.5Hz), 4.02(1H, d, J=16.5Hz), 4.96(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 7.43(2H, d, J=8.4Hz). MS(ESI) m/z 362, 364(M+H)+.
以下実施例37と同様の方法に従い、原料を対応するアルデヒドに代えることにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでジアステレオマーを分離精製し実施例38から実施例41の化合物を合成した。
(工程1) 10−(4−ブロモフェニル)−1,2,3,4,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[b]ピロロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−1−オンの合成
実施例1工程3と同様の方法に従い、4−ブロモベンズアルデヒドを原料に用いることにより、10−(4−ブロモフェニル)−1,2,3,4,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[b]ピロロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−1−オン(収率95%)を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ=3.97(2H, s), 5.03(1H, d, J=4.2Hz), 5.89(1H, d, J=4.5Hz), 6.51(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 6.59(1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 6.68(1H, dt, J=8.4, 2.1Hz), 6.83(1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 7.06(1H, s), 7.13(2H, d, J=6.6Hz), 7.36(2H, d, J=6.6Hz), 9.22(1H, s). MS(ESI) m/z 356, 358(M+H)+.
(工程2) 実施例42化合物の合成
工程1で得られた化合物 (40mg, 0.11mmol)とヨウ化メチル(0.137ml, 2.2mmol)をトリエチルアミン(0.023ml, 0.17mmol)存在下メタノール中で4時間撹拌した。反応後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた固体にジエチルエーテルを加えてろ取、洗浄し、実施例42化合物(5mg, 収率12%)を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ=2.51(3H, s), 3.97(1H, d, J=17Hz), 3.99(1H, d, J=17Hz), 4.90(1H, s), 6.44(1H, d, J=8.4Hz), 6.71(1H, t, J=6.9Hz), 6.82-6.94(4H, m), 7.10(1H, s), 7.16-7.34(2H, m), 9.27(1H, s). MS(ESI) m/z 368, 370(M-H)-.
実施例42工程1で得られた化合物(50mg, 0.14mmol)のピリジン溶液に無水酢酸(0.05ml, 0.56mmol)を加え5時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた固体にジエチルエーテルを加えてろ取、洗浄し、実施例43化合物(43mg, 収率77%)を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ=1.70(3H, s), 4.03(2H, s), 6.77-6.79(2H, m), 6.85(1H, s), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.04(1H, m), 7.16(1H, m), 7.36-7.39(4H, m), 9.50(1H, s). MS(ESI) m/z 396, 398(M-H)-.
実施例1と同様の方法に従い、すなわち実施例1工程2において1,2−フェニレンジアミンの代わりにN−メチル−1,2−フェニレンジアミンを用い、さらに実施例1工程3において4−ブロモベンズアルデヒドを原料に用いることにより、実施例44化合物(収率41%)を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ=3.34(3H, s), 4.11(1H, d, J=18Hz), 4.30(1H, d, J=18Hz), 5.04(1H, d, J=4Hz), 5.68(1H, d, J=4Hz), 6.43(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 6.68(1H, d, J=7.2Hz), 6.81-7.10(3H, m), 7.28-7.39(3H, m), 9.28(1H, s). MS(ESI) m/z 368, 370(M-H)-.
次に、実施例1〜44化合物の化学構造式の一覧を示す。
(実施例45)
(工程1)環化体(X1)(R=2−OMe)の製造方法
実施例36工程1で得られた4−((1R、2R)−(2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−3−ピロリン−2−オン(9.75g, 50mml)と2−メトキシベンズアルデヒド(7.48g, 55mml)のメタノール(150ml)溶液に、酢酸を0.5ml加え、65℃にて一晩攪拌した。反応液を濃縮し得られた結晶に、エーテル:ジクロロメタン=1:1混合溶媒90ml加えて充分攪拌後に固体をろ取し、環化体(X1)(R=2−OMe)を白色固体(8.80g, 56%)として得た。なおこの化合物は実施例39化合物と同一化合物である。
(工程2)実施例45化合物(R=2−OMe、R’=COCH3)の製造方法
製造法A(酸無水物法):実施例45工程1で得られた環化体(X1)(R=2−OMe)(3.13g, 10mmol)のジクロロメタン溶液(200ml)にトリエチルアミン(5.05g, 50mmol)を加え、さらに無水酢酸(4.08g, 40mmol)を加え、45℃で4時間撹拌した。常温に冷却後、生じた結晶をろ取し、実施例45化合物を白色固体(1.96g, 55%)として得た。
上記、実施例45の工程1、工程2と同様にして、実施例46〜163化合物を製造した。
また、工程2においては、上記製造法A、または下記製造法B〜Fのいずれかを用いて実施例化合物を合成した。
製造法C(混合酸無水物法):対応するカルボン酸(11mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(50ml)にトリエチルアミン(10mmol)を加え、−15℃に冷却した。クロロぎ酸エチル(10mmol)を加えると白色固体が生じるが、さらに15分間攪拌し、続いて環化体(X)(2mmol)のジクロロメタン溶液(60ml)を加え、室温にもどして2時間攪拌した。溶媒留去後ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、アシル化体(XXVIII)を得た。
製造法D(WSC縮合法):環化体(X)(0.25mmol)のジクロロメタン溶液(10ml)を0℃に冷却し、対応するカルボン酸(1mmol)とWSC(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)(1mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。溶媒留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、アシル化体(XXVIII)を得た。
製造法E(イソシアネート付加法):環化体(X)(0.3mmol)のジクロロメタン溶液(10ml)に対応するイソシアネート(1.5mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。溶媒留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、アシル化体(XXVIII)を得た。
製造法F(ジケテン付加法):環化体(X)(1mmol)のエタノール溶液(10ml)に、ジケテン(10mmol)を加え、70℃で4時間加熱した。溶媒留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、アシル化体(XXVIII)を得た。
表1に、工程1にて製造した、環化体(X1-25)の化学構造式と化合物データの一覧を示す。
*1:実施例52化合物を、常法に従い、水酸化ナトリウムで加水分解して合成した。
*2:実施例60化合物を、常法に従い、水酸化ナトリウムで加水分解して合成した。
*3:実施例60化合物を、常法に従い、水素化リチウムアルミニウムを用いて還元して合成した。
*4:実施例63化合物を、常法に従い、パラジウム炭素/水素添加により保護基を除去することにより合成した。
*5:実施例65化合物を、常法に従い、パラジウム炭素/水素添加により保護基を除去することにより合成した。
*6:実施例91化合物を、常法に従い、水酸化ナトリウムで加水分解して合成した。
*7:実施例102化合物を、常法に従い、パラジウム炭素/水素添加により保護基を除去することにより合成した。
*8:実施例103化合物を、常法に従い、パラジウム炭素/水素添加により保護基を除去することにより合成した。
*9:実施例111化合物を、常法に従い、パラジウム炭素/水素添加により保護基を除去することにより合成した。
*10:実施例120化合物を、常法に従い、水酸化ナトリウムで加水分解して合成した。
*11:実施例157化合物を、常法に従い、パラジウム炭素/水素添加により還元することにより合成した。
また、実施例45と同様の方法を用いて、実施例164〜168化合物を合成した。
実施例39化合物(20mg, 0.06mmol)のピリジン溶液(1ml)溶液に無水酢酸(130mg, 1.3mmol)を加え、90℃で4時間撹拌した。溶媒留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、実施例169化合物を白色固体(23mg, 89%)として得た。
(実施例170及び171)
実施例45化合物を、常法に従いヨウ化メチルを用いてメチル化することにより、実施例170および171化合物を合成した。
(実施例172)
実施例39化合物(40mg, 0.13mmol)のジクロロメタン溶液(1ml)溶液にヨウ化メチル(0.08ml, 1.3mmol)を加え、室温で48時間撹拌した。溶媒留去後、アルミナ薄層クロマトグラフィーで精製し、実施例172化合物を白色固体(9mg, 21%)として得た。
(実施例173)
実施例172と同様の方法を用い、ヨウ化メチルの代わりにブロモ酢酸エチルを用いてアルキル化することにより、実施例173化合物を合成した。
実施例36工程1および実施例45と同様の反応を用いて、テトラミン酸の代わりに1,3−シクロペンタンジオンを用いることにより実施例174化合物を合成した。
(実施例175)
実施例1と同様の反応を用いて、1,2−フェニレンジアミンの代わりに2−アミノチオフェノールを用い、アルデヒドとして4−ブロモベンズアルデヒドを用いることにより、実施例175化合物を合成した。
(実施例176)
実施例1と同様の反応を用いて、1,2−フェニレンジアミンの代わりに2−アミノフェノールを用い、アルデヒドとして4−ブロモベンズアルデヒドを用いることにより、実施例176化合物を合成した。
(実施例177)
5−(2−アミノフェニル)メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(50mg, 0.25mmol)のメタノール溶液(3ml)に酢酸(10mg)、4−ブロモベンズアルデヒド(54mg, 0.29mmol)を加え、70℃で20時間攪拌した。反応後溶媒を留去し、得られた固体にジエチルエーテル加えてろ取、洗浄し、実施例177化合物(1mg, 2%)を得た。
表3−1〜3に、実施例164〜177化合物の化学構造式および化合物データの一覧を示す。
また上記実施例記載の方法とほぼ同様にして、または同業者にとって自明な方法を加えることにより、表4〜5に化学構造式を記載する化合物を、容易に製造することができる。
表中の略号は、REF:参考例番号、R:ベンゼン環上の置換基、R’:窒素上の置換基、ST:化学構造式、をそれぞれ示す。
糖輸送活性評価
1.ラット脂肪細胞の取得
雄性ウィスターラット(体重150-200g)6頭を断頭放血後に開腹し、傍精巣脂肪組織を合計6g摘出した。これを5%のBSA(ウシ血清アルブミン)を含む6mlのKRH(クレブスリンガーヘペス:組成、塩化ナトリウム130mM、塩化カリウム4.7mM、リン酸2水素カリウム1.2mM、硫酸マグネシウム1.2mM、塩化カルシウム1mM、ヘペス25mM、pH=7.6)中で2mm角に細断し、24mgのコラゲナーゼ(タイプI)を加えて約40分間消化処理を行い、単離された脂肪細胞約6mlを得た。バッファー交換によりコラゲナーゼを除去後、2%BSA/KRH溶液を加えて再浮遊させ、脂肪細胞懸濁液45mlを得た。
本発明化合物の糖輸送活性評価は文献記載の方法(アニューアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー、55巻、1059頁、1986年)を参考に行った。すなわち、上記脂肪細胞懸濁液をポリスチレン製試験管に200μlずつ分注し、被験物質(10mg/mlのジメチルスルホキシド溶液をKRHで希釈)の溶液を100μl加え、震とう後、37℃で30分間培養した。
糖輸送活性は単位時間あたりに取り込まれた2-[14C(U)]-deoxy-D-glucoseの量を測定することにより評価した。すなわち前培養を終えた脂肪細胞懸濁液に2-[14C(U)]-deoxy-D-glucoseを添加し(最終濃度0.5μCi/サンプル)、5分後にサイトカラシンB(最終濃度10μM)を加えることにより糖輸送を停止させた。フタル酸ジノニルを重層させてから遠心して脂肪細胞とバッファーを分離させ、脂肪細胞層に含まれる2-[14C(U)]-deoxy-D-glucoseの量を液体シンチレーションカウンターで測定し、取り込まれた糖の量を定量した。本評価系において糖輸送増強作用を有するインスリン(100nM)はインスリン非添加対照群に比べ7倍程度の増強作用を示した。
表6に本発明化合物の100μg/mlの濃度における糖輸送活性評価結果を示す。表中の糖輸送活性はインスリン(100nM)の増強作用に対する割合より求めた。+はインスリンの増強作用に対して20%〜40%、++は40%〜70%、+++はインスリンの増強作用に対して70%以上の値を示したことを表す。
表中の略号は、No:実施例番号、A:糖輸送活性をそれぞれ示す。
表中の略号は、No:実施例番号、A:糖輸送活性をそれぞれ示す。
(試験例2)db/dbマウスを用いた血糖降下作用の検討
20時間絶食したC57BL/KsJ-db/dbJclマウスに対して被験化合物を経口投与し、投与直前と投与後30、60、120、180分に尾静脈より採血を行い、血糖値を測定した。被験化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁するか、またはポリエチレングリコール400に溶解して投与した。
本発明の実施例80、88、119、129、131、137、140、154、155、156化合物はいずれも100mg/kg単回投与において、対照群に対して30%以上の血糖降下作用を示した。
上記の結果からも明らかなように、本発明の化合物は糖輸送増強作用を有し、糖尿病疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、糖輸送増強作用により血糖を降下させ、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬として有用である。
(ii) Bがベンゼン環であり、−X−および−Y−が−NH−であり、−Z−が−CH2−であり、−W−が−NH−である場合、−A(R2)(R3)(R4)はフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル基ではなく、
(iii) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また
(iv) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CO−であり、かつ−W−が−NR1−である場合、R1はp-トリル基ではなく、また、
(v) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(vi) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、かつ−Z−が−CH2−である場合、−W−は−O−ではなく、また
(vii) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−、−NH−または−NR5−であり、R5がメチル基またはアセチル基であり、かつ−Z−が−C(CH3)2−である場合、−W−は−O−ではない。〕
(ii) Bがベンゼン環であり、−X−および−Y−が−NH−であり、かつ−Z−が−CH2−である場合、−A(R2)(R3)(R4)はフェニル、4−ブロモフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニルではなく、
(iii) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、かつ−Z−が−CR6R7−である場合、R6及びR7が共にメチル基ではなく、また
(iv) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、かつ−Z−が−CO−である場合、R1はp-トリル基ではない。〕
本発明の第5の態様は、一般式(I)のBが置換基を有してもよい脂肪族環である第3の態様のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩である。
本発明の第6の態様は、一般式(I)のBが置換基を有してもよいシクロヘキサン環である第5の態様のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩である。
本発明の第7の態様は、一般式(I)のAがベンゼン環である第6の態様のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩である。
本発明の第8の態様は、一般式(I)のa,b,およびcの炭素原子の絶対配置が、それぞれ独立してRまたはSである第7の態様のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩である。
本発明の第9の態様は、一般式(I)のaおよびbの炭素原子の絶対配置がともにRであり、cの炭素原子の絶対配置がRまたはSである第8の態様のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩である。
本発明の第10の態様は、一般式(I)のaおよびbの炭素原子の絶対配置がともにSであり、cの炭素原子の絶対配置がRまたはSである第8の態様のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩である。
(i)上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。〕
R1が、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Aが芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、R2、R3及びR4が、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアリールアミノ基、置換基を有していてもよいアリールビニル基、または置換基を有していてもよいアリールエチニル基を示し、Bが置換基を有していてもよい芳香環、置換基を有していてもよい複素環、又は置換基を有していてもよい脂肪族環を示し、−X−、−Y−および−Z−が同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して−O−、−NH−、−NR5−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2−、−CR6R7−、または−CO−(式中R5は低級アルキル基または置換基を有していてもよいアシル基を示し、R6及びR7が同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す。但し、
上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる、第11の態様の糖輸送増強作用剤である。
本発明の第14の態様は、第1〜12のいずれか1の態様のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤である。
本発明の第15の態様は、第1〜12のいずれか1の態様のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬である。
本発明の第16の態様は、第1〜10のいずれか1の態様のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物である。
Claims (11)
- 下記一般式(I)で示されるラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔式中、Aは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、R2,R3及びR4は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、Bは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−X−、−Y−および−Z−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−O−、−NH−、−NR5−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2−、−CR6R7−、または−CO−(式中R5は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、R6、R7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよいアルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す)を示し、−W−は−NR1−、−O−、または−CR8R9−(式中R1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、R8、R9は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す)を示し、a,b,cはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
(i) 上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
(ii) R2,R3及びR4の何れもトリフルオロメトキシ基でなく、−X−が−NH−または−NR5−であり、−Y−が−NH−または−NR5−であり、かつ−Z−が−CH2−または−CR6R7−である場合、−W−は−NR1−ではなく、
(iii) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また
(iv) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CO−であり、かつ−W−が−NR1−である場合、R1はp-トリル基ではなく、また、
(v) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(vi) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、かつ−Z−が−CH2−である場合、−W−は−O−ではなく、また
(vii) Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、かつ−Z−が−C(CH3)2−である場合、−W−は−O−ではない。〕 - 一般式(I)のR2,R3及びR4が、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示す、請求項1記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 一般式(I)の−X−、−Y−および−Z−が同一または異なってもよく、それぞれ独立して−O−、−NH−、−NR5−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2−、−CR6R7−、または−CO−(ここでR5は低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基を示し、R6、R7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す)を示し、−W−が−NR1−(ここでR1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示す)を示す、請求項1または2記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。但し、上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基からなる群から選ばれる。
- 下記一般式(I)で示されるラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖輸送増強作用剤。
〔式中、Aは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、R2,R3及びR4は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、Bは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−X−、−Y−および−Z−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−O−、−NH−、−NR5−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2−、−CR6R7−、または−CO−(式中R5は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、R6、R7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよいアルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す)を示し、−W−は−NR1−、−O−、または−CR8R9−(式中R1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、R8、R9は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す)を示し、a,b,cはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
(i) 上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、(ii) R2,R3及びR4の何れもトリフルオロメトキシ基でなく、−X−が−NH−または−NR5−であり、−Y−が−NH−または−NR5−であり、かつ−Z−が−CH2−または−CR6R7−である場合、−W−は−NR1−ではない。〕 - 一般式(I)中、
R2,R3及びR4が、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示す、請求項5記載の糖輸送増強作用剤。 - 一般式(I)中、
−X−、−Y−および−Z−が同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して−O−、−NH−、−NR5−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2−、−CR6R7−、または−CO−(式中R5は低級アルキル基または置換基を有していてもよいアシル基を示し、R6及びR7が同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す)を示し、
−W−は−NR1−(R1が、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す)を示す、請求項5または6記載の糖輸送増強作用剤。 - 請求項1〜4のいずれか1項記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖輸送増強作用剤。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11171776A (ja) * | 1997-12-05 | 1999-06-29 | Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk | 糖尿病の予防・治療剤 |
JP3826400B2 (ja) * | 2000-12-01 | 2006-09-27 | 味の素株式会社 | ラクタム化合物及びその医薬用途 |
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