JPH11171776A - 糖尿病の予防・治療剤 - Google Patents
糖尿病の予防・治療剤Info
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- JPH11171776A JPH11171776A JP9335956A JP33595697A JPH11171776A JP H11171776 A JPH11171776 A JP H11171776A JP 9335956 A JP9335956 A JP 9335956A JP 33595697 A JP33595697 A JP 33595697A JP H11171776 A JPH11171776 A JP H11171776A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 糖尿病や糖尿病の合併症の予防・治療に有用
な医薬を提供する。 【解決手段】 下記の式(I）又は式(II): 【化１】 〔R1は水素原子又はC1-6アルキル基を示し；R2及びR3は
水素原子又はC1-6アルキル基を示すか、R2及びR3が一緒
になってそれらが結合するフェニル環上の炭素原子とと
もに５又は６員環を示し；R4は水素原子、C1-6アルキル
基、C1-6アルコキシ基などを示し；R6は水素原子又はC
1-6アルキル基を示し；X は-NR7-, -NO-, -O-などを示
し（R7は水素原子、C1-6アルキル基などを示す）を示
し；Y はフェニレン基またはピリジンジイル基を示す〕
で表される化合物（例えば4-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-
2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピ
ン-11-イル] 安息香酸など）を有効成分として含む糖尿
病の予防及び／又は治療剤。
な医薬を提供する。 【解決手段】 下記の式(I）又は式(II): 【化１】 〔R1は水素原子又はC1-6アルキル基を示し；R2及びR3は
水素原子又はC1-6アルキル基を示すか、R2及びR3が一緒
になってそれらが結合するフェニル環上の炭素原子とと
もに５又は６員環を示し；R4は水素原子、C1-6アルキル
基、C1-6アルコキシ基などを示し；R6は水素原子又はC
1-6アルキル基を示し；X は-NR7-, -NO-, -O-などを示
し（R7は水素原子、C1-6アルキル基などを示す）を示
し；Y はフェニレン基またはピリジンジイル基を示す〕
で表される化合物（例えば4-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-
2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピ
ン-11-イル] 安息香酸など）を有効成分として含む糖尿
病の予防及び／又は治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、糖尿病や糖尿病の
合併症の予防及び／又は治療に有用な医薬に関するもの
である。
合併症の予防及び／又は治療に有用な医薬に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】経口投与可能な糖尿病治療薬として、従
来よりスルホニルウレア系薬剤又はビグアナイト系薬剤
が使用されている。しかしながら、スルホニルウレア系
薬剤は重篤かつ遷延性な低血糖を、ビグアナイト系薬剤
は重篤な乳酸アシドーシスあるいは低血糖をそれぞれ引
き起こすことが知られており、これらの薬剤の使用にあ
たっては投与量や投与方法などに十分な注意が必要であ
る。
来よりスルホニルウレア系薬剤又はビグアナイト系薬剤
が使用されている。しかしながら、スルホニルウレア系
薬剤は重篤かつ遷延性な低血糖を、ビグアナイト系薬剤
は重篤な乳酸アシドーシスあるいは低血糖をそれぞれ引
き起こすことが知られており、これらの薬剤の使用にあ
たっては投与量や投与方法などに十分な注意が必要であ
る。
【０００３】チアゾリン誘導体が血糖低下作用を有する
ことが報告されており（特開昭61-85372号公報、特開昭
60-51189号公報など）、上記の欠点を克服した糖尿病の
治療剤として臨床応用されるようになった。しかしなが
ら、糖尿病の成因は多様であり、チアゾリン誘導体とい
えどもすべての糖尿病患者に対して十分な治療効果を発
揮できるわけではない（Diabetes Care, 19, 151) 。従
って、さらに有効性の高い糖尿病治療剤の開発が望まれ
ている。
ことが報告されており（特開昭61-85372号公報、特開昭
60-51189号公報など）、上記の欠点を克服した糖尿病の
治療剤として臨床応用されるようになった。しかしなが
ら、糖尿病の成因は多様であり、チアゾリン誘導体とい
えどもすべての糖尿病患者に対して十分な治療効果を発
揮できるわけではない（Diabetes Care, 19, 151) 。従
って、さらに有効性の高い糖尿病治療剤の開発が望まれ
ている。
【０００４】一方、4-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘ
キサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イ
ル] 安息香酸や4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-
2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5-
イル]-安息香酸などのベンゾジアゼピン誘導体が知られ
ている(PCT/JP96/2709, 国際公開WO97/11061）。これら
の化合物は、それ自体はレチノイド作用を有しないか、
あるいはそのレチノイド作用が微弱であるにもかかわら
ず、レチノイン酸などのレチノイドの作用を顕著に増強
する作用を有しており、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の
角化症、リウマチ、遅延性アレルギー、骨疾患、又は白
血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが示唆
されている。しかしながら、この刊行物には上記の化合
物が糖尿病の予防又は治療に有用であることは示唆ない
し教示されていない。
キサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イ
ル] 安息香酸や4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-
2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5-
イル]-安息香酸などのベンゾジアゼピン誘導体が知られ
ている(PCT/JP96/2709, 国際公開WO97/11061）。これら
の化合物は、それ自体はレチノイド作用を有しないか、
あるいはそのレチノイド作用が微弱であるにもかかわら
ず、レチノイン酸などのレチノイドの作用を顕著に増強
する作用を有しており、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の
角化症、リウマチ、遅延性アレルギー、骨疾患、又は白
血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが示唆
されている。しかしながら、この刊行物には上記の化合
物が糖尿病の予防又は治療に有用であることは示唆ない
し教示されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、糖尿
病の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することに
ある。また、本発明の別の課題は、高脂血症などの糖尿
病の合併症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供す
ることにある。さらに本発明の別の課題は、上記の特徴
を有する予防及び／又は治療のための医薬であって、経
口投与によって優れた予防及び／又は治療効果を達成す
ることができ、低血糖発作などの副作用が軽減ないし排
除された医薬を提供することにある。
病の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することに
ある。また、本発明の別の課題は、高脂血症などの糖尿
病の合併症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供す
ることにある。さらに本発明の別の課題は、上記の特徴
を有する予防及び／又は治療のための医薬であって、経
口投与によって優れた予防及び／又は治療効果を達成す
ることができ、低血糖発作などの副作用が軽減ないし排
除された医薬を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を行ったところ、国際公開WO97/1
1061(PCT/JP96/2709）に記載されたベンゾジアゼピン誘
導体が優れた前駆脂肪細胞分化促進作用ならびに血糖降
下作用を有することを見出した。また、本発明者らは、
この化合物が糖尿病の予防と治療に有用であること、並
びに従来から糖尿病の治療薬として用いられているチア
ゾリン化合物やインシュリン化合物と併用した場合に、
上記の予防・治療作用が相乗的に増強されることを見い
だした。本発明は上記の知見を基にして完成されたもの
である。
を解決すべく鋭意研究を行ったところ、国際公開WO97/1
1061(PCT/JP96/2709）に記載されたベンゾジアゼピン誘
導体が優れた前駆脂肪細胞分化促進作用ならびに血糖降
下作用を有することを見出した。また、本発明者らは、
この化合物が糖尿病の予防と治療に有用であること、並
びに従来から糖尿病の治療薬として用いられているチア
ゾリン化合物やインシュリン化合物と併用した場合に、
上記の予防・治療作用が相乗的に増強されることを見い
だした。本発明は上記の知見を基にして完成されたもの
である。
【０００７】すなわち本発明は、下記の一般式(I):
【化３】 又は、下記の一般式(II):
【化４】 〔上記各式中、R1は水素原子又はC1-6アルキル基を示
し；R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキ
ル基を示すか、あるいはR2及びR3が一緒になってそれら
が結合するフェニル環上の炭素原子とともにC1-4アルキ
ル基を有することもある５又は６員環を形成してもよ
く；R4は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ
基、水酸基、ニトロ基、又はハロゲン原子を示し；R5は
水素原子、C1-6アルキル基、又はアリール置換C1-6アル
キル基を示し；R6は水素原子又はC1-6アルキル基を示
し；X は-NR7-, -NO-, -O-, -CHR7- , -S-, -SO-, 又は
-SO2-（式中、R7は水素原子、C1-6アルキル基、又はア
リール置換C1-6アルキル基を示す）を示し；Y はフェニ
レン基またはピリジンジイル基を示す〕で表される化合
物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水
和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成
分として含む糖尿病の予防及び／又は治療剤を提供する
ものである。
し；R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキ
ル基を示すか、あるいはR2及びR3が一緒になってそれら
が結合するフェニル環上の炭素原子とともにC1-4アルキ
ル基を有することもある５又は６員環を形成してもよ
く；R4は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ
基、水酸基、ニトロ基、又はハロゲン原子を示し；R5は
水素原子、C1-6アルキル基、又はアリール置換C1-6アル
キル基を示し；R6は水素原子又はC1-6アルキル基を示
し；X は-NR7-, -NO-, -O-, -CHR7- , -S-, -SO-, 又は
-SO2-（式中、R7は水素原子、C1-6アルキル基、又はア
リール置換C1-6アルキル基を示す）を示し；Y はフェニ
レン基またはピリジンジイル基を示す〕で表される化合
物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水
和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成
分として含む糖尿病の予防及び／又は治療剤を提供する
ものである。
【０００８】別の観点からは、上記物質を有効成分とし
て含む糖尿病の合併症（例えば高脂血症）の予防及び／
又は治療剤が提供される。また、チアゾリン化合物及び
インシュリン作用物質からなる群から選ばれる糖尿病の
予防及び／又は治療剤と併用するための上記予防及び／
又は治療剤；上記物質とチアゾリン化合物及びインシュ
リン作用物質からなる群から選ばれる糖尿病の予防及び
／又は治療剤とを含む医薬組成物の形態の糖尿病の予防
及び／又は治療剤；上記物質とチアゾリン化合物及びイ
ンシュリン作用物質からなる群から選ばれる糖尿病の予
防及び／又は治療剤とを含む医薬組成物の形態の糖尿病
の合併症の予防及び／又は治療剤；並びに、チアゾリン
化合物及びインシュリン作用物質からなる群から選ばれ
る糖尿病の作用増強剤として用いる上記予防及び／又は
治療剤が提供される。
て含む糖尿病の合併症（例えば高脂血症）の予防及び／
又は治療剤が提供される。また、チアゾリン化合物及び
インシュリン作用物質からなる群から選ばれる糖尿病の
予防及び／又は治療剤と併用するための上記予防及び／
又は治療剤；上記物質とチアゾリン化合物及びインシュ
リン作用物質からなる群から選ばれる糖尿病の予防及び
／又は治療剤とを含む医薬組成物の形態の糖尿病の予防
及び／又は治療剤；上記物質とチアゾリン化合物及びイ
ンシュリン作用物質からなる群から選ばれる糖尿病の予
防及び／又は治療剤とを含む医薬組成物の形態の糖尿病
の合併症の予防及び／又は治療剤；並びに、チアゾリン
化合物及びインシュリン作用物質からなる群から選ばれ
る糖尿病の作用増強剤として用いる上記予防及び／又は
治療剤が提供される。
【０００９】さらに別の観点からは、上記の予防及び／
又は治療剤の製造のための上記物質の使用；並びに、糖
尿病又は糖尿病の合併症の予防及び／又は治療方法であ
って、上記物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与
する工程を含む方法が提供される。
又は治療剤の製造のための上記物質の使用；並びに、糖
尿病又は糖尿病の合併症の予防及び／又は治療方法であ
って、上記物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与
する工程を含む方法が提供される。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の医薬は上記一般式(I) 又
は一般式(II)で表される化合物を有効成分として含み、
糖尿病の予防及び／又は治療、あるいは糖尿病の合併症
の予防及び／又は治療に用いられることを特徴としてい
る。
は一般式(II)で表される化合物を有効成分として含み、
糖尿病の予防及び／又は治療、あるいは糖尿病の合併症
の予防及び／又は治療に用いられることを特徴としてい
る。
【００１１】上記一般式において、R1は水素原子又は直
鎖若しくは分枝鎖のC1-6（炭素数１ないし６の）アルキ
ル基を示す。アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、
sec-ブチル基、tert- ブチル基などを挙げることがで
き、好ましくはメチル基を用いることができる。R2及び
R3は、それぞれ独立に水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖
のC1-6アルキル基を示す。アルキル基としては、例えば
上記に例示したものを用いることができるが、好ましく
は、エチル基、イソプロピル基、tert- ブチル基などを
用いることができる。R2及びR3の置換位置は特に限定さ
れず、それぞれ独立に任意の位置に置換することができ
るが、R2及びR3がX に対してそれぞれパラ位及びメタ位
であるか、R2及びR3がX に対してそれぞれメタ位及びオ
ルト位であることが好ましく、R2及びR3がX に対してそ
れぞれパラ位及びメタ位であることが特に好ましい。
鎖若しくは分枝鎖のC1-6（炭素数１ないし６の）アルキ
ル基を示す。アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、
sec-ブチル基、tert- ブチル基などを挙げることがで
き、好ましくはメチル基を用いることができる。R2及び
R3は、それぞれ独立に水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖
のC1-6アルキル基を示す。アルキル基としては、例えば
上記に例示したものを用いることができるが、好ましく
は、エチル基、イソプロピル基、tert- ブチル基などを
用いることができる。R2及びR3の置換位置は特に限定さ
れず、それぞれ独立に任意の位置に置換することができ
るが、R2及びR3がX に対してそれぞれパラ位及びメタ位
であるか、R2及びR3がX に対してそれぞれメタ位及びオ
ルト位であることが好ましく、R2及びR3がX に対してそ
れぞれパラ位及びメタ位であることが特に好ましい。
【００１２】また、R2及びR3が一緒になって、R2及びR3
がそれぞれ結合するフェニル環上の２個の炭素原子とと
もに、５又は６員環を形成することができる。このよう
にして形成される環には１個または２個以上のC1-4アル
キル基が置換していてもよく、例えば、２〜４個のメチ
ル基、好ましくは４個のメチル基が置換していてもよ
い。例えば、R2及びR3が置換するフェニル環とR2及びR3
とにより、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環や5,5,8,
8-テトラメチル-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン環な
どが形成されることが好ましい。
がそれぞれ結合するフェニル環上の２個の炭素原子とと
もに、５又は６員環を形成することができる。このよう
にして形成される環には１個または２個以上のC1-4アル
キル基が置換していてもよく、例えば、２〜４個のメチ
ル基、好ましくは４個のメチル基が置換していてもよ
い。例えば、R2及びR3が置換するフェニル環とR2及びR3
とにより、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環や5,5,8,
8-テトラメチル-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン環な
どが形成されることが好ましい。
【００１３】R4は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アル
コキシ基、水酸基、ニトロ基、又はハロゲン原子を示
す。C1-6アルキル基としては上記に例示したものを用い
ることができ、C1-6アルコキシ基としては、例えば、メ
トキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert- ブトキシ
基、好ましくはメトキシ基を用いることができる。ハロ
ゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。R4の位置は特
に限定されず、フェニル環上の任意の位置に置換するこ
とができる。
コキシ基、水酸基、ニトロ基、又はハロゲン原子を示
す。C1-6アルキル基としては上記に例示したものを用い
ることができ、C1-6アルコキシ基としては、例えば、メ
トキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert- ブトキシ
基、好ましくはメトキシ基を用いることができる。ハロ
ゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。R4の位置は特
に限定されず、フェニル環上の任意の位置に置換するこ
とができる。
【００１４】R5は水素原子、C1-6アルキル基、又はアリ
ール置換C1-6アルキル基を示す。C1-6アルキル基として
は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、上記に例示したも
のを好適に用いることができる。アリール置換C1-6アル
キル基のアリール部分としてはフェニル、ナフチル、ピ
リジルなどを挙げることができ、C1-6アルキル部分は直
鎖又は分枝鎖のいずれでもよい。例えば、ベンジル基、
フェネチル基などのフェニル置換C1-6アルキル基、ナフ
チルメチル基などのナフチル置換C1-6アルキル基、ピリ
ジルメチル基などのピリジル置換C1-6アルキル基などを
用いることができる。
ール置換C1-6アルキル基を示す。C1-6アルキル基として
は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、上記に例示したも
のを好適に用いることができる。アリール置換C1-6アル
キル基のアリール部分としてはフェニル、ナフチル、ピ
リジルなどを挙げることができ、C1-6アルキル部分は直
鎖又は分枝鎖のいずれでもよい。例えば、ベンジル基、
フェネチル基などのフェニル置換C1-6アルキル基、ナフ
チルメチル基などのナフチル置換C1-6アルキル基、ピリ
ジルメチル基などのピリジル置換C1-6アルキル基などを
用いることができる。
【００１５】これらのアリール置換C1-6アルキル基を構
成するアリール基は１又は２以上の置換基を有していて
もよい。例えば、フッ素原子、塩素原子などのハロゲン
原子；メチル基、エチル基などのC1-6アルキル基；メト
キシ基、エトキシ基などの直鎖若しくは分枝鎖のC1-6ア
ルコキシ基；ニトロ基；トリフルオロメチル基などの直
鎖若しくは分枝鎖のハロゲン化C1-6アルキル基；水酸
基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基などのC1-6アルコキシカルボニル基などを
置換基として有していてもよい。R6は水素原子又はC1-6
アルキル基を示す。C1-6アルキル基としては直鎖若しく
は分枝鎖のいずれでもよく、上記に例示したものを好適
に用いることができる。R5及びR6が共に水素原子である
化合物；及び、R5がC1-6アルキル基又はアリール置換C
1-6アルキル基であり、かつ、R6が水素原子である化合
物は特に好ましい化合物である。
成するアリール基は１又は２以上の置換基を有していて
もよい。例えば、フッ素原子、塩素原子などのハロゲン
原子；メチル基、エチル基などのC1-6アルキル基；メト
キシ基、エトキシ基などの直鎖若しくは分枝鎖のC1-6ア
ルコキシ基；ニトロ基；トリフルオロメチル基などの直
鎖若しくは分枝鎖のハロゲン化C1-6アルキル基；水酸
基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基などのC1-6アルコキシカルボニル基などを
置換基として有していてもよい。R6は水素原子又はC1-6
アルキル基を示す。C1-6アルキル基としては直鎖若しく
は分枝鎖のいずれでもよく、上記に例示したものを好適
に用いることができる。R5及びR6が共に水素原子である
化合物；及び、R5がC1-6アルキル基又はアリール置換C
1-6アルキル基であり、かつ、R6が水素原子である化合
物は特に好ましい化合物である。
【００１６】X はR7で置換された窒素原子 (-NR7-)、酸
素原子(-O-) 、R7で置換されたメチレン基(-CHR7-)、又
は硫黄原子(-S-) を示す。R7は水素原子、C1-6アルキル
基又はアリール置換C1-6アルキル基を示す。C1-6アルキ
ル基としては直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、上記に
例示したもの、例えば、メチル基を用いることができ
る。アリール置換C1-6アルキル基としては上記に例示し
たもの、好ましくは、ベンジル基を用いることができ
る。窒素原子又は硫黄原子はそれぞれオキシドとして存
在していてもよい（-NO-, -SO-, 又は-SO2-)。これらの
うち、X がR7で置換された窒素原子 (NR7)であることが
好ましく、特に好ましいのは、X がメチル基、エチル
基、n-プロピル基、イソプロピル基、又はベンジル基で
置換された窒素原子を示す場合である。
素原子(-O-) 、R7で置換されたメチレン基(-CHR7-)、又
は硫黄原子(-S-) を示す。R7は水素原子、C1-6アルキル
基又はアリール置換C1-6アルキル基を示す。C1-6アルキ
ル基としては直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、上記に
例示したもの、例えば、メチル基を用いることができ
る。アリール置換C1-6アルキル基としては上記に例示し
たもの、好ましくは、ベンジル基を用いることができ
る。窒素原子又は硫黄原子はそれぞれオキシドとして存
在していてもよい（-NO-, -SO-, 又は-SO2-)。これらの
うち、X がR7で置換された窒素原子 (NR7)であることが
好ましく、特に好ましいのは、X がメチル基、エチル
基、n-プロピル基、イソプロピル基、又はベンジル基で
置換された窒素原子を示す場合である。
【００１７】Y はフェニレン基またはピリジンジイル基
を示す。例えば、p-フェニレン基、m-フェニレン基、o-
フェニレン基、ピリジン-2,4- ジイル基、ピリジン-2,5
- ジイル基、ピリジン-3,5- ジイル基など、任意のフェ
ニレン基またはピリジンジイル基を用いることができ、
好ましくは、p-フェニレン基、m-フェニレン基、または
ピリジン-2,5- ジイル基を用いることができる。ピリジ
ン-2,5- ジイル基を用いる場合、ピリジンの2-位または
5-位のいずれの位置に-COOR1で示される基が置換してい
てもよい。
を示す。例えば、p-フェニレン基、m-フェニレン基、o-
フェニレン基、ピリジン-2,4- ジイル基、ピリジン-2,5
- ジイル基、ピリジン-3,5- ジイル基など、任意のフェ
ニレン基またはピリジンジイル基を用いることができ、
好ましくは、p-フェニレン基、m-フェニレン基、または
ピリジン-2,5- ジイル基を用いることができる。ピリジ
ン-2,5- ジイル基を用いる場合、ピリジンの2-位または
5-位のいずれの位置に-COOR1で示される基が置換してい
てもよい。
【００１８】本発明の医薬の有効成分としては、遊離形
態の上記化合物のほか、生理学的に許容されるそれらの
酸付加塩または塩基付加塩を用いてもよい。生理学的に
許容される酸付加塩としては、塩酸塩若しくは臭化水素
酸塩などの鉱酸塩、又はp-トルエンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸塩などの
有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩はR1が水素
原子を示す場合に形成されるが、生理学的に許容される
塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アン
モニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノー
ルアミン塩などの有機アミン塩などを用いることができ
る。
態の上記化合物のほか、生理学的に許容されるそれらの
酸付加塩または塩基付加塩を用いてもよい。生理学的に
許容される酸付加塩としては、塩酸塩若しくは臭化水素
酸塩などの鉱酸塩、又はp-トルエンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸塩などの
有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩はR1が水素
原子を示す場合に形成されるが、生理学的に許容される
塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アン
モニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノー
ルアミン塩などの有機アミン塩などを用いることができ
る。
【００１９】本発明の式(II)の化合物では、R5及びR6が
異なる置換基である場合には、それらが置換する炭素原
子が不斉炭素となる。上記の式(II)においてX を含む７
員環を平面と仮定した場合に、R5又はR6のいずれが平面
の上側にあってもよい。また、本発明の式(I) 又は式(I
I)の化合物は、X や置換基の種類に応じて、さらに１個
または２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、この
ような不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体
の任意の混合物、ラセミ体、２個以上の不斉炭素に基づ
くジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混
合物などは、いずれも本発明の医薬の有効成分として利
用できる。また、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任
意の水和物又は溶媒和物も本発明の医薬の有効成分とし
て用いることが可能である。
異なる置換基である場合には、それらが置換する炭素原
子が不斉炭素となる。上記の式(II)においてX を含む７
員環を平面と仮定した場合に、R5又はR6のいずれが平面
の上側にあってもよい。また、本発明の式(I) 又は式(I
I)の化合物は、X や置換基の種類に応じて、さらに１個
または２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、この
ような不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体
の任意の混合物、ラセミ体、２個以上の不斉炭素に基づ
くジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混
合物などは、いずれも本発明の医薬の有効成分として利
用できる。また、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任
意の水和物又は溶媒和物も本発明の医薬の有効成分とし
て用いることが可能である。
【００２０】上記一般式(I) で示される化合物のうち、
本発明の医薬の有効成分として好適な化合物の具体例
は、4-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチ
ルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX600)；4-[5H-2,3-ジイソプロピル-5- メチルジベン
ゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル]安息香酸 (HX610)；4
-[5H-2-tert- ブチル-5- メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジ
アゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX511)；4-[5H-3,4-(1,4
- ブタノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-
イル] 安息香酸 (HX545)；4-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-
2,5- ヘキサノ)-5-メチル-8- ニトロジベンゾ[b,e][1,
4] ジアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX531)；4-[2,3-
(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,f][1,4]オ
キサゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX620)；4-[2,3-(2,5-
ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピ
ン-11-イル] 安息香酸 (HX630)；5-[5H-2,3-(2,5- ジメ
チル-2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジア
ゼピン-11-イル]-2-ピリジンカルボン酸；6-[5H-2,3-
(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ[b,
e][1,4]ジアゼピン-11-イル]-3-ピリジンカルボン酸；4
-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,e]
アゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX640)；及び上記各化合
物の低級アルキルエステル、例えばメチルエステル（例
えば、HX600については、メチル 4-[5H-2,3-(2,5-ジメ
チル-2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジア
ゼピン-11-イル] ベンゾエート）；などである。
本発明の医薬の有効成分として好適な化合物の具体例
は、4-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチ
ルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX600)；4-[5H-2,3-ジイソプロピル-5- メチルジベン
ゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル]安息香酸 (HX610)；4
-[5H-2-tert- ブチル-5- メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジ
アゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX511)；4-[5H-3,4-(1,4
- ブタノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-
イル] 安息香酸 (HX545)；4-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-
2,5- ヘキサノ)-5-メチル-8- ニトロジベンゾ[b,e][1,
4] ジアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX531)；4-[2,3-
(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,f][1,4]オ
キサゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX620)；4-[2,3-(2,5-
ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピ
ン-11-イル] 安息香酸 (HX630)；5-[5H-2,3-(2,5- ジメ
チル-2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジア
ゼピン-11-イル]-2-ピリジンカルボン酸；6-[5H-2,3-
(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ[b,
e][1,4]ジアゼピン-11-イル]-3-ピリジンカルボン酸；4
-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,e]
アゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX640)；及び上記各化合
物の低級アルキルエステル、例えばメチルエステル（例
えば、HX600については、メチル 4-[5H-2,3-(2,5-ジメ
チル-2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジア
ゼピン-11-イル] ベンゾエート）；などである。
【００２１】上記一般式(II)で示される化合物のうち、
本発明の医薬の有効成分として好適な化合物の具体例を
下記の表に示す。これらの化合物において、R1は水素原
子又はメチル基であり、Y はp-フェニレン基、X は -NR
7-である。Bzl はベンジル基を示し、7-Me, 8-Et, 8-i-
Pro 及び 9-t-Bu などの表示は、それぞれ、式(II)で示
される化合物の7-位にメチル基、8-位にエチル基、8-位
にイソプロピル基、及び9-位にtert- ブチル基が置換し
ていることを示す。また、 7-(CH2)4-8 及び 7-C(CH3)2
CH2CH2C(CH3)2-8 などの表示は、それぞれ、式(II)で示
される化合物の7-位と8-位とが-(CH2)4-及び-C(CH3)2CH
2CH2C(CH3)2-で結合されていることを示す。
本発明の医薬の有効成分として好適な化合物の具体例を
下記の表に示す。これらの化合物において、R1は水素原
子又はメチル基であり、Y はp-フェニレン基、X は -NR
7-である。Bzl はベンジル基を示し、7-Me, 8-Et, 8-i-
Pro 及び 9-t-Bu などの表示は、それぞれ、式(II)で示
される化合物の7-位にメチル基、8-位にエチル基、8-位
にイソプロピル基、及び9-位にtert- ブチル基が置換し
ていることを示す。また、 7-(CH2)4-8 及び 7-C(CH3)2
CH2CH2C(CH3)2-8 などの表示は、それぞれ、式(II)で示
される化合物の7-位と8-位とが-(CH2)4-及び-C(CH3)2CH
2CH2C(CH3)2-で結合されていることを示す。
【００２２】
【化５】
【表１】
【００２３】これらのうち、特に好ましい化合物は、4-
[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-
オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸
(HX800)；4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5-
ヘキサノ)-1-メチル-2- オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-5- イル]-安息香酸 (HX801)；4-[3(S)-メチル-1,3-
ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ
-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸 (HX81
0)；4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサ
ノ)-1-イソプロピル-2- オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-5- イル]-安息香酸 (HX803)；4-[1- ベンジル-1,3-
ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ
-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸 (HX80
5)；及び4-[3(S)-ベンジル-1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジ
メチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-5- イル]-安息香酸 (HX850)；並びに、上記各化合
物の低級アルキルエステル、好ましくはメチルエステル
（例えば、HX800 については、メチル 4-[1,3-ジヒドロ
-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-
ベンゾジアゼピン-5- イル]-ベンゾエート）である。
[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-
オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸
(HX800)；4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5-
ヘキサノ)-1-メチル-2- オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-5- イル]-安息香酸 (HX801)；4-[3(S)-メチル-1,3-
ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ
-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸 (HX81
0)；4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサ
ノ)-1-イソプロピル-2- オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-5- イル]-安息香酸 (HX803)；4-[1- ベンジル-1,3-
ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ
-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸 (HX80
5)；及び4-[3(S)-ベンジル-1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジ
メチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-5- イル]-安息香酸 (HX850)；並びに、上記各化合
物の低級アルキルエステル、好ましくはメチルエステル
（例えば、HX800 については、メチル 4-[1,3-ジヒドロ
-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-
ベンゾジアゼピン-5- イル]-ベンゾエート）である。
【００２４】
【化６】
【００２５】上記式(I) 及び式(II)で示される化合物は
公知であり、例えば、国際公開WO97/11061 (PCT/JP96/2
709)などの刊行物に開示された方法にしたがって容易に
製造することができる。
公知であり、例えば、国際公開WO97/11061 (PCT/JP96/2
709)などの刊行物に開示された方法にしたがって容易に
製造することができる。
【００２６】本発明の医薬の適用対象となる糖尿病の成
因及び病態は特に限定されない。例えば、インスリン依
存型糖尿病(IDDM)又はインスリン非依存型糖尿病(NIDD
M) のいずれも適用対象であり、インスリン作用の異常
に基づくもの（例えば細胞内グルコース利用の障害、イ
ンスリン受容体機能障害、インスリンの構造異常、グル
ココルチコイドなどの薬物投与が関連するものなど）；
インスリン分泌異常に基づくもの（グルコキナーゼ遺伝
子の突然変異などの信号伝達の異常、膵炎や自己免疫機
序による膵β細胞の部分的破壊など）；栄養障害などに
よるものなどは、いずれも本発明の医薬の適用対象であ
る。
因及び病態は特に限定されない。例えば、インスリン依
存型糖尿病(IDDM)又はインスリン非依存型糖尿病(NIDD
M) のいずれも適用対象であり、インスリン作用の異常
に基づくもの（例えば細胞内グルコース利用の障害、イ
ンスリン受容体機能障害、インスリンの構造異常、グル
ココルチコイドなどの薬物投与が関連するものなど）；
インスリン分泌異常に基づくもの（グルコキナーゼ遺伝
子の突然変異などの信号伝達の異常、膵炎や自己免疫機
序による膵β細胞の部分的破壊など）；栄養障害などに
よるものなどは、いずれも本発明の医薬の適用対象であ
る。
【００２７】一般的に、糖尿病の治療は、急性及び慢性
の合併症の発症予防又はその進展の抑制を目的として行
われている。本発明の医薬は、糖尿病の合併症の予防及
び／又は治療の目的で用いることもできる。本明細書に
おいて用いられる「予防」という用語は糖尿病又はその
合併症の発症の予防を含めて最も広義に解釈する必要が
ある。また、本明細書において用いられる「治療」とい
う用語は、糖尿病又はその合併症の根治療法、症状の軽
快、病態の進展の抑制などを含めて最も広義に解釈する
必要がある。本発明の医薬の適用対象となる糖尿病の合
併症としては、例えば、網膜症、腎症、神経障害、高脂
血症などを挙げることができるが、これらのうち糖尿病
に伴う高脂血症は本発明の医薬の好適な適用対象であ
る。
の合併症の発症予防又はその進展の抑制を目的として行
われている。本発明の医薬は、糖尿病の合併症の予防及
び／又は治療の目的で用いることもできる。本明細書に
おいて用いられる「予防」という用語は糖尿病又はその
合併症の発症の予防を含めて最も広義に解釈する必要が
ある。また、本明細書において用いられる「治療」とい
う用語は、糖尿病又はその合併症の根治療法、症状の軽
快、病態の進展の抑制などを含めて最も広義に解釈する
必要がある。本発明の医薬の適用対象となる糖尿病の合
併症としては、例えば、網膜症、腎症、神経障害、高脂
血症などを挙げることができるが、これらのうち糖尿病
に伴う高脂血症は本発明の医薬の好適な適用対象であ
る。
【００２８】本発明の医薬は、糖尿病の予防及び／又は
治療、あるいは糖尿病の合併症の予防及び／又は治療に
用いられる他の医薬と併用してもよい。例えば、糖尿病
の治療剤として用いられるチアゾリン化合物又はインシ
ュリン作用物質と併用した場合に、本発明の医薬の作用
が相乗的に増強されるので、これらの医薬との併用は本
発明の医薬の好ましい使用態様である。糖尿病の治療剤
として用いられるチアゾリン化合物としては、例えば、
トログリタゾン（troglitazone, 「ノスカール」、三共
株式会社）、ピオグリタゾン（pioglitazone, 特開昭61
-267580 号公報）、BRL-49653(特開平1-131169号公報)
などを挙げることができる。インシュリン作用物質とし
ては、インシュリン、インシュリン分泌促進薬（グリペ
ミリド・ヘキストマリオンルセル株式会社など) などを
挙げることができる。このほか、スルホニルウレア剤、
ビグアナイド系血糖降下薬、又はα−グリコシダーゼ阻
害薬などの医薬と併用してもよい。
治療、あるいは糖尿病の合併症の予防及び／又は治療に
用いられる他の医薬と併用してもよい。例えば、糖尿病
の治療剤として用いられるチアゾリン化合物又はインシ
ュリン作用物質と併用した場合に、本発明の医薬の作用
が相乗的に増強されるので、これらの医薬との併用は本
発明の医薬の好ましい使用態様である。糖尿病の治療剤
として用いられるチアゾリン化合物としては、例えば、
トログリタゾン（troglitazone, 「ノスカール」、三共
株式会社）、ピオグリタゾン（pioglitazone, 特開昭61
-267580 号公報）、BRL-49653(特開平1-131169号公報)
などを挙げることができる。インシュリン作用物質とし
ては、インシュリン、インシュリン分泌促進薬（グリペ
ミリド・ヘキストマリオンルセル株式会社など) などを
挙げることができる。このほか、スルホニルウレア剤、
ビグアナイド系血糖降下薬、又はα−グリコシダーゼ阻
害薬などの医薬と併用してもよい。
【００２９】本発明の化合物からなる医薬は、それ自体
を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法
によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成
物として投与することが好ましい。また、糖尿病の治療
剤として用いられるチアゾリン化合物又はインシュリン
作用物質などを有効成分として含む医薬に配合して、い
わゆる合剤の形態の医薬組成物として用いることもでき
る。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、
錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及び
シロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する
医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、
吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸
収剤、経粘膜吸収剤、及び貼付剤等を挙げることができ
る。
を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法
によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成
物として投与することが好ましい。また、糖尿病の治療
剤として用いられるチアゾリン化合物又はインシュリン
作用物質などを有効成分として含む医薬に配合して、い
わゆる合剤の形態の医薬組成物として用いることもでき
る。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、
錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及び
シロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する
医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、
吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸
収剤、経粘膜吸収剤、及び貼付剤等を挙げることができ
る。
【００３０】上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的
に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬
理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例
えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢
剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ない
し溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射
剤、及び粘着剤等を挙げることができる。
に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬
理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例
えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢
剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ない
し溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射
剤、及び粘着剤等を挙げることができる。
【００３１】本発明の医薬の投与量は特に限定されず、
本発明の医薬を単独で投与する場合、糖尿病治療薬とし
て用いられるチアゾリン化合物若しくはインシュリン作
用薬物を有効成分として含む医薬と本発明の医薬とを合
剤として投与する場合、あるいはチアゾリン化合物若し
くはインシュリン作用薬物を有効成分として含む医薬と
本発明の医薬とを別々に併用投与する場合など、あらゆ
る投与方法において適宜の投与量が容易に選択できる。
例えば、経口投与の場合には成人一日あたり 0.01 〜1,
000 mg程度の範囲で用いることができるが、患者の年齢
や体重、症状、合併症の有無若しくはその症状、治療又
は予防の目的などに応じて適宜増減することが望まし
い。なお、チアゾリン化合物若しくはインシュリン作用
薬物を有効成分として含む医薬と本発明の医薬とを併用
する場合には、チアゾリン化合物若しくはインシュリン
作用薬物を有効成分として含む医薬の投与期間中、及び
／又はその前後のいずれの期間においても本発明の医薬
を投与することが可能である。
本発明の医薬を単独で投与する場合、糖尿病治療薬とし
て用いられるチアゾリン化合物若しくはインシュリン作
用薬物を有効成分として含む医薬と本発明の医薬とを合
剤として投与する場合、あるいはチアゾリン化合物若し
くはインシュリン作用薬物を有効成分として含む医薬と
本発明の医薬とを別々に併用投与する場合など、あらゆ
る投与方法において適宜の投与量が容易に選択できる。
例えば、経口投与の場合には成人一日あたり 0.01 〜1,
000 mg程度の範囲で用いることができるが、患者の年齢
や体重、症状、合併症の有無若しくはその症状、治療又
は予防の目的などに応じて適宜増減することが望まし
い。なお、チアゾリン化合物若しくはインシュリン作用
薬物を有効成分として含む医薬と本発明の医薬とを併用
する場合には、チアゾリン化合物若しくはインシュリン
作用薬物を有効成分として含む医薬の投与期間中、及び
／又はその前後のいずれの期間においても本発明の医薬
を投与することが可能である。
【００３２】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定
されることはない。実施例中、化合物番号は上記に示し
た好ましい化合物の番号に対応させてある。
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定
されることはない。実施例中、化合物番号は上記に示し
た好ましい化合物の番号に対応させてある。
【００３３】例１：前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化に
対する本発明医薬の促進作用 脂肪細胞は脂質代謝やエネルギーの恒常性に重要であ
る。その主要な役割はエネルギー過剰の際にそのエネル
ギーを脂肪として細胞内に蓄え、栄養の枯渇したときに
それを動員することにある。インシュリン非依存性糖尿
病においては、脂肪細胞の代謝機能を改善することによ
り、高血糖、高インシュリン血糖、高脂質血症等が改善
されることが知られている。例えば、前駆脂肪細胞を脂
肪細胞へと分化させる作用を有するチアゾリン化合物、
例えばトログリタゾンなどは糖尿病治療薬として有用で
ある。
対する本発明医薬の促進作用 脂肪細胞は脂質代謝やエネルギーの恒常性に重要であ
る。その主要な役割はエネルギー過剰の際にそのエネル
ギーを脂肪として細胞内に蓄え、栄養の枯渇したときに
それを動員することにある。インシュリン非依存性糖尿
病においては、脂肪細胞の代謝機能を改善することによ
り、高血糖、高インシュリン血糖、高脂質血症等が改善
されることが知られている。例えば、前駆脂肪細胞を脂
肪細胞へと分化させる作用を有するチアゾリン化合物、
例えばトログリタゾンなどは糖尿病治療薬として有用で
ある。
【００３４】そこで、前駆脂肪細胞株3T3L-1 (Japanese
Cancer Research Resource Bankより分与されたもの)
を用いて、文献記載の方法 (Endocrinology, 137, 470
6, 1996) に従って前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化に
対する本発明医薬の促進作用を検討した。細胞を 6 cm
の培養シャーレ上で単層培養し、細胞が互いに接触し始
める密度でHX-600, HX-620, HX-630, 及び HX-640 を添
加した。13日間培養後、細胞内の脂肪滴をoil red O に
よって染色した。この色素を 1.0 ml のイソプロパノー
ルで抽出し(Methods in Enzymology, 32, 192 に記載の
改良法）、その吸光度(490 nm)を測定して脂肪細胞への
分化の指標とした。表１に示すように、HX-600, HX-62
0, HX-630, 及び HX-640 は前駆脂肪細胞3T3L-1の脂肪
細胞への分化を強く促進した。
Cancer Research Resource Bankより分与されたもの)
を用いて、文献記載の方法 (Endocrinology, 137, 470
6, 1996) に従って前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化に
対する本発明医薬の促進作用を検討した。細胞を 6 cm
の培養シャーレ上で単層培養し、細胞が互いに接触し始
める密度でHX-600, HX-620, HX-630, 及び HX-640 を添
加した。13日間培養後、細胞内の脂肪滴をoil red O に
よって染色した。この色素を 1.0 ml のイソプロパノー
ルで抽出し(Methods in Enzymology, 32, 192 に記載の
改良法）、その吸光度(490 nm)を測定して脂肪細胞への
分化の指標とした。表１に示すように、HX-600, HX-62
0, HX-630, 及び HX-640 は前駆脂肪細胞3T3L-1の脂肪
細胞への分化を強く促進した。
【００３５】
【表２】 ──────────────────── 被検化合物 濃度(M) 吸光度(490nm) ──────────────────── コントロール 0.266 HX-600 10-8 0.274 HX-600 10-7 0.445 HX-600 10-6 0.690 HX-620 10-8 0.225 HX-620 10-7 0.308 HX-620 10-6 0.543 HX-630 10-8 0.298 HX-630 10-7 0.471 HX-630 10-6 0.745 HX-640 10-8 0.365 HX-640 10-7 0.694 HX-640 10-6 0.825 ────────────────────
【００３６】例２：チアゾリン化合物による前駆脂肪細
胞の脂肪細胞への分化誘導作用に対する本発明医薬の増
強作用 前駆脂肪細胞株3T3L-1を 3.5 cm の培養シャーレ上で単
層培養した。細胞が互いに接触し始める密度で、糖尿病
治療薬として使用されているチアゾリン化合物の一つで
あるトログリタゾン(troglitazone, CS-045)と HX-600
を同時に添加し、10日間培養を継続した。表２に示すよ
うに、HX-600 (10-7M)はCS-045 (10-7)の脂肪細胞への
分化作用を相乗的に促進した。この結果は、本発明の医
薬がチアゾリン化合物の上記促進作用を増強し、糖尿病
の治療効果をより効果的に発揮させるのに有用であるこ
とを示している。
胞の脂肪細胞への分化誘導作用に対する本発明医薬の増
強作用 前駆脂肪細胞株3T3L-1を 3.5 cm の培養シャーレ上で単
層培養した。細胞が互いに接触し始める密度で、糖尿病
治療薬として使用されているチアゾリン化合物の一つで
あるトログリタゾン(troglitazone, CS-045)と HX-600
を同時に添加し、10日間培養を継続した。表２に示すよ
うに、HX-600 (10-7M)はCS-045 (10-7)の脂肪細胞への
分化作用を相乗的に促進した。この結果は、本発明の医
薬がチアゾリン化合物の上記促進作用を増強し、糖尿病
の治療効果をより効果的に発揮させるのに有用であるこ
とを示している。
【００３７】
【表３】 ──────────────────── 被検化合物 吸光度(490nm） ──────────────────── コントロール 0.086 HX-600（10-7M) 0.131 CS-045（10-7M) 0.171 HX-600（10-7M)＋CS-045（10-7M) 0.376 ────────────────────
【００３８】例３：インシュリンによる前駆脂肪細胞の
脂肪細胞への分化誘導作用に対する本発明医薬の増強作
用 糖尿病治療に使用されているインシュリンと本発明の医
薬との相乗的効果を検討した。前駆脂肪細胞株3T3L-1を
3.5 cm の培養シャーレ上で単層培養し、細胞が互いに
接触し始める密度で、インスリン10μg/mlと HX-600(10
-6M および10-8M)を添加して９日間培養した。表3.に示
すように、インシュリンによる脂肪細胞への分化がHX-6
00 (10-6M および10-8M)を添加した場合には相乗的に促
進された。この結果は、本発明の医薬がインシュリンの
作用を増強し、糖尿病の治療効果をより効果的に発揮さ
せるのに有用であることを示している。
脂肪細胞への分化誘導作用に対する本発明医薬の増強作
用 糖尿病治療に使用されているインシュリンと本発明の医
薬との相乗的効果を検討した。前駆脂肪細胞株3T3L-1を
3.5 cm の培養シャーレ上で単層培養し、細胞が互いに
接触し始める密度で、インスリン10μg/mlと HX-600(10
-6M および10-8M)を添加して９日間培養した。表3.に示
すように、インシュリンによる脂肪細胞への分化がHX-6
00 (10-6M および10-8M)を添加した場合には相乗的に促
進された。この結果は、本発明の医薬がインシュリンの
作用を増強し、糖尿病の治療効果をより効果的に発揮さ
せるのに有用であることを示している。
【００３９】
【表４】 ──────────────────── 被検化合物 吸光度(490nm） ──────────────────── 無添加 0.072 HX-600（10-8M) 0.118 HX-600（10-6M) 0.287 インシュリン（10μg/ml) 0.301 インシュリン（10μg/ml) ＋HX-600（10-8M) 0.518 インシュリン（10μg/ml) ＋HX-600（10-6M) 0.671 ────────────────────
【００４０】例４：本発明医薬の糖尿病モデルマウスに
対する血糖値降下作用 遺伝的に肥満、高血糖、及び高脂血症の病態を呈する糖
尿病マウス(C57BL/6J-Lepob、雌、ジャクソンラボラト
リー、10週齢）を用い、文献記載の方法に準じて試験を
行った(Diabetologia, 14, 141, 1978) 。投与開始前日
に血液試料を採取し、3 群（１群４匹又は５匹）に分け
た。片方の群を薬剤投与群とし各マウスに0.1%カルボキ
シメチルセルロースに微粒子として懸濁させた HX-600
(30mg/kg/day, 100mg/kg/day) を６日間連日経口投与し
た。対照群には0.1%カルボキシメチルセルロースのみを
経口投与した。投与開始後６日目に血液試料を眼底静脈
より採取した。
対する血糖値降下作用 遺伝的に肥満、高血糖、及び高脂血症の病態を呈する糖
尿病マウス(C57BL/6J-Lepob、雌、ジャクソンラボラト
リー、10週齢）を用い、文献記載の方法に準じて試験を
行った(Diabetologia, 14, 141, 1978) 。投与開始前日
に血液試料を採取し、3 群（１群４匹又は５匹）に分け
た。片方の群を薬剤投与群とし各マウスに0.1%カルボキ
シメチルセルロースに微粒子として懸濁させた HX-600
(30mg/kg/day, 100mg/kg/day) を６日間連日経口投与し
た。対照群には0.1%カルボキシメチルセルロースのみを
経口投与した。投与開始後６日目に血液試料を眼底静脈
より採取した。
【００４１】血糖値はグルコースオキシダーゼ法（富士
ドライケムスライドGLU-P ）により、中性脂肪値はグリ
セロールリン酸デヒドロゲナーゼ法（富士ドライケムス
ライドTG-P) により測定した。なお測定機器として富士
ドライケム5000を用いた。表４に示すように、投与後６
日目にはHX-600投与群（30mg/kg/day, 100mg/kg/day)は
対照群よりも顕著に低い血糖値および血中中性脂肪値を
示した。各々、コントロールに対しての百分率も記載し
た。以上の結果より、本発明医薬は優れた血糖低下作用
を有しており、糖尿病とそれに伴う合併症、とりわけ高
脂血症の予防及び／又は治療に有効であることが示され
た。
ドライケムスライドGLU-P ）により、中性脂肪値はグリ
セロールリン酸デヒドロゲナーゼ法（富士ドライケムス
ライドTG-P) により測定した。なお測定機器として富士
ドライケム5000を用いた。表４に示すように、投与後６
日目にはHX-600投与群（30mg/kg/day, 100mg/kg/day)は
対照群よりも顕著に低い血糖値および血中中性脂肪値を
示した。各々、コントロールに対しての百分率も記載し
た。以上の結果より、本発明医薬は優れた血糖低下作用
を有しており、糖尿病とそれに伴う合併症、とりわけ高
脂血症の予防及び／又は治療に有効であることが示され
た。
【００４２】
【表５】 ───────────────────────────── 試験群 血糖値(mg/dl) 血中中性脂肪値(mg/dl) ───────────────────────────── コントロール 428±82 132±14 30mg /kg/day 258±56 (60.3%) 105±14 (79.5%) 100mg/kg/day 238±59 (55.6%) 96±11 (72.7%) ─────────────────────────────
【００４３】
【発明の効果】本発明の医薬は、糖尿病や糖尿病の合併
症の予防及び／又は治療に有用であり、さらに、従来糖
尿病治療剤として用いられているチアゾリン化合物やイ
ンシュリンなどと併用した場合には非常に優れた予防及
び／又は治療効果を達成することができる。
症の予防及び／又は治療に有用であり、さらに、従来糖
尿病治療剤として用いられているチアゾリン化合物やイ
ンシュリンなどと併用した場合には非常に優れた予防及
び／又は治療効果を達成することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤井 秀二 東京都渋谷区本町３−48−21−1201 (72)発明者 米川 仁朗 東京都北区志茂３−17−２−301 (72)発明者 浴本 久雄 東京都北区志茂２丁目４−５
Claims (9)
- 【請求項１】 下記の一般式(I): 【化１】 又は、下記の一般式(II): 【化２】 〔上記各式中、R1は水素原子又はC1-6アルキル基を示
し；R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキ
ル基を示すか、あるいはR2及びR3が一緒になってそれら
が結合するフェニル環上の炭素原子とともにC1-4アルキ
ル基を有することもある５又は６員環を形成してもよ
く；R4は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ
基、水酸基、ニトロ基、又はハロゲン原子を示し；R5は
水素原子、C1-6アルキル基、又はアリール置換C1-6アル
キル基を示し；R6は水素原子又はC1-6アルキル基を示
し；X は-NR7-, -NO-, -O-, -CHR7- , -S-, -SO-, 又は
-SO2-（式中、R7は水素原子、C1-6アルキル基、又はア
リール置換C1-6アルキル基を示す）を示し；Y はフェニ
レン基またはピリジンジイル基を示す〕で表される化合
物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水
和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成
分として含む糖尿病の予防及び／又は治療剤。 - 【請求項２】 下記の化合物：4-[5H-2,3-(2,5- ジメチ
ル-2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼ
ピン-11-イル] 安息香酸；4-[5H-2,3-ジイソプロピル-5
- メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル]安息
香酸；4-[5H-2-tert- ブチル-5- メチルジベンゾ[b,e]
[1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸；4-[5H-3,4-(1,4-
ブタノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-
イル] 安息香酸；4-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキ
サノ)-5-メチル-8- ニトロジベンゾ[b,e][1,4] ジアゼ
ピン-11-イル] 安息香酸；4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5-
ヘキサノ) ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル]
安息香酸；4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベ
ンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル] 安息香酸；5-[5H-
2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ
[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル]-2-ピリジンカルボン
酸；6-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチ
ルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル]-3-ピリジン
カルボン酸；4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジ
ベンゾ[b,e] アゼピン-11-イル] 安息香酸及び生理学的
に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及び溶
媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含
む請求項１に記載の糖尿病の予防及び／又は治療剤。 - 【請求項３】 下記の化合物：4-[1,3- ジヒドロ-7,8-
(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸；4-[1,3- ジヒドロ-
7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-1-メチル-2- オキ
ソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸；4-[3
(S)-メチル-1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘ
キサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-
安息香酸；4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5-
ヘキサノ)-1-イソプロピル-2- オキソ-2H-1,4-ベンゾジ
アゼピン-5- イル]-安息香酸；4-[1- ベンジル-1,3- ジ
ヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2
H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸；4-[3(S)-
ベンジル-1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキ
サノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安
息香酸及び生理学的に許容されるそれらの塩、並びにそ
れらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質
を有効成分として含む請求項１に記載の糖尿病の予防及
び／又は治療剤。 - 【請求項４】 請求項１ないし３のいずれか１項に記載
の物質を有効成分として含む糖尿病の合併症の予防及び
／又は治療剤。 - 【請求項５】 合併症が高脂血症である請求項４に記載
の予防及び／又は治療剤。 - 【請求項６】 チアゾリン化合物及びインシュリン作用
物質からなる群から選ばれる糖尿病の予防及び／又は治
療剤と併用するための請求項１ないし５のいずれか１項
に記載の予防及び／又は治療剤。 - 【請求項７】 請求項１ないし３のいずれか１項に記載
の物質とチアゾリン化合物及びインシュリン作用物質か
らなる群から選ばれる糖尿病の予防及び／又は治療剤と
を含む医薬組成物の形態の糖尿病の予防及び／又は治療
剤。 - 【請求項８】 請求項１ないし３のいずれか１項に記載
の物質とチアゾリン化合物及びインシュリン作用物質か
らなる群から選ばれる糖尿病の予防及び／又は治療剤と
を含む医薬組成物の形態の糖尿病の合併症の予防及び／
又は治療剤。 - 【請求項９】 チアゾリン化合物及びインシュリン作用
物質からなる群から選ばれる糖尿病の作用増強剤として
用いる請求項１ないし５のいずれか１項に記載の予防及
び／又は治療剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33595697A JP4204657B2 (ja) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | 糖尿病の予防・治療剤 |
| PCT/JP1998/005480 WO1999029324A1 (fr) | 1997-12-05 | 1998-12-04 | Agents preventifs/medicaments contre le diabete |
| EP98957170A EP1036565A4 (en) | 1997-12-05 | 1998-12-04 | PREVENTIVE / HEALING AGENTS FOR SUGAR DISEASE |
| CA002312716A CA2312716A1 (en) | 1997-12-05 | 1998-12-04 | Medicament for prevention and treatment of diabetes |
| US09/555,508 US6458782B1 (en) | 1997-12-05 | 1998-12-04 | Remedies for diabetes |
| AU13520/99A AU1352099A (en) | 1997-12-05 | 1998-12-04 | Preventives/remedies for diabetes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33595697A JP4204657B2 (ja) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | 糖尿病の予防・治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11171776A true JPH11171776A (ja) | 1999-06-29 |
| JP4204657B2 JP4204657B2 (ja) | 2009-01-07 |
Family
ID=18294220
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33595697A Expired - Fee Related JP4204657B2 (ja) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | 糖尿病の予防・治療剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6458782B1 (ja) |
| EP (1) | EP1036565A4 (ja) |
| JP (1) | JP4204657B2 (ja) |
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| WO (1) | WO1999029324A1 (ja) |
Cited By (3)
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| JP2006522767A (ja) * | 2003-04-10 | 2006-10-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｒｘｒ−アンタゴニストとしての１１−フェニル−ジベンゾジアゼピン誘導体 |
| WO2007037188A1 (ja) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Sapporo Medical University | 血管透過性亢進に起因する眼疾患の予防及び治療のための医薬 |
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| WO2005099759A1 (ja) * | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. | 動脈硬化症の予防及び／又は治療のための医薬 |
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