KR100826818B1 - 락탐 화합물 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제 - Google Patents
락탐 화합물 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100826818B1 KR100826818B1 KR1020037007327A KR20037007327A KR100826818B1 KR 100826818 B1 KR100826818 B1 KR 100826818B1 KR 1020037007327 A KR1020037007327 A KR 1020037007327A KR 20037007327 A KR20037007327 A KR 20037007327A KR 100826818 B1 KR100826818 B1 KR 100826818B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- substituent
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- -1 Lactam compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 154
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 174
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 148
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 79
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 35
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 33
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 26
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 24
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 24
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 23
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 13
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003609 aryl vinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 15
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 15
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- DOQJUNNMZNNQAD-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)C1 DOQJUNNMZNNQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCGUVTAVRMRQOP-RKDXNWHRSA-N 3-[[(1r,2r)-2-aminocyclohexyl]amino]-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1NC1=CC(=O)NC1 ZCGUVTAVRMRQOP-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 4
- NRKQMDLBMZFWDM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-chlorobenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 NRKQMDLBMZFWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FIZIXTUCOMHSRX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibutoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C(OCCCC)=C1 FIZIXTUCOMHSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLPMZMKNIKFKHD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoanilino)-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC(=O)NC1 RLPMZMKNIKFKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKSMODOWVBKSMW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenyl)-2-methyl-1H-pyrazol-5-one Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)C1=CC(NN1C)=O AKSMODOWVBKSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYCFYQFCFHKYPI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethynyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 SYCFYQFCFHKYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGHIIGWDUVNPPV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 MGHIIGWDUVNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVBUHGDSGIKMMT-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 XVBUHGDSGIKMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXGZIJOZHSTSAJ-UHFFFAOYSA-N 4-hexoxy-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCOC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 SXGZIJOZHSTSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPGRDLZPSDHBIC-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazol-1-ylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1N1N=CC=C1 PPGRDLZPSDHBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 0 C*(C=C1)C#CC(N)=C1N Chemical compound C*(C=C1)C#CC(N)=C1N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBEGLEYBWGNZJA-UHFFFAOYSA-N 4-dodecoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 ZBEGLEYBWGNZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRLINSMUYJWPBL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-chlorophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 PRLINSMUYJWPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- GQEDOGKXSMQIRV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1C(=O)CNC1=O GQEDOGKXSMQIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQBZUTZMUSMGR-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butyl-2-chlorophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1 HQQBZUTZMUSMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRLMEZUEQCEXEI-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)C3 SRLMEZUEQCEXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCBr PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)ethanol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCO)C3 ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCXJARRRXOPXBC-UHFFFAOYSA-N 2-bromoadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(Br)C2C3 RCXJARRRXOPXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylcyclohexane Chemical compound BrCCC1CCCCC1 JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NOISWXJATMWCCO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 NOISWXJATMWCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGAMSCKHZMOMI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=CC=C(C=O)C(OCC)=C1 HMGAMSCKHZMOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLNIOUBXRIFML-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 HZLNIOUBXRIFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- RPKCLSMBVQLWIN-UHFFFAOYSA-N 2-n-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CNC1=CC=CC=C1N RPKCLSMBVQLWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1C XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPQRPBUOCLEBO-UHFFFAOYSA-N 4-(1-adamantylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 QAPQRPBUOCLEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJDMTBHWZDRPAV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-adamantyloxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1C(C2)CC3CC2CC1C3 SJDMTBHWZDRPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPQXIOIYYBEBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclohexylethoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1CCCCC1 PDPQXIOIYYBEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHWXJDVNOZETQM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 QHWXJDVNOZETQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVZLZGUIYHHOSL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1-adamantyl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 MVZLZGUIYHHOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUGEKVTWSDXIQ-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C(OCC)=C1 HVUGEKVTWSDXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUPRWZGYUQCBA-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-2-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C(OCCC)=C1 MAUPRWZGYUQCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWNDLVHXISJUEH-UHFFFAOYSA-N 4-cycloheptyloxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1CCCCCC1 WWNDLVHXISJUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKVNHQESWPIAI-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=CC(OCC)=CC=C1C=O DWKVNHQESWPIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYZAWXAJGIBUCG-UHFFFAOYSA-N 4-hexoxy-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCOC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 IYZAWXAJGIBUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIEBHDXUIJSHSL-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=C(C=O)C=C1 NIEBHDXUIJSHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N bromo-Cycloheptane Chemical compound BrC1CCCCCC1 LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C1 LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DROMNWUQASBTFM-UHFFFAOYSA-N dinonyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCCC DROMNWUQASBTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical class [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- XMXAQLCUXDQUMD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-tert-butyl-2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1Cl XMXAQLCUXDQUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000006610 n-decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006609 n-nonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006608 n-octyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N phenyl(3-phenylphosphanylpropyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1PCCCPC1=CC=CC=C1 AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700022737 rat Fat1 Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Substances [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 하는 당 수송 증강 작용제, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약을 제공한다.
락탐 화합물, 당 수송 증강 작용제, 당뇨병, 비만증, 혈당 강하제
Description
발명의 배경
본 발명은 락탐 화합물 및 당해 화합물을 유효 성분으로 하는 당뇨병 치료약에 관한 것이다. Ⅱ형 당뇨병의 약물 치료는 식사 요법 또는 운동 요법에 의해 충분한 개선이 나타나지 않는 환자의 치료법으로서 자리 매김하고 있으며, 지금까지 혈당 강하 작용을 담당하는 내인성 호르몬인 인슐린을 사용한 제제, 또는 인슐린 분비 촉진 및 말초 인슐린 저항성 개선 등의 작용을 갖는 경구 혈당 강하제가 개발되어 왔다. 현재는 경구 혈당 강하제를 사용함으로써 혈당을 엄밀하게 조절하는 방법이 Ⅱ형 당뇨병의 약물 치료의 주류가 되고 있지만, 고혈당을 시정하는데 있어서, 충분한 인슐린 작용이 수득되지 않는 경우에는, 인슐린 요법이 주요한 수단으로서 수행되고 있다. 한편, I형 당뇨병에 대해서는, 환자의 인슐린 분비능이 폐절되어 있기 때문에, 인슐린 요법의 투여가 유일한 치료법이 되고 있다.
이와 같이 중요한 치료법으로서 사용되고 있는 인슐린 요법이지만, 주사제이기 때문에 다루기가 번잡하고 환자의 교육 등의 문제가 있어, 컴플라이언스(compliance)의 향상이라는 면에서 투여법의 개선이 강하게 요망되고 있다. 최근, 주사제를 대신하는 각종 비주사 제제에 의한 인슐린 투여법의 개발이 몇 가지 시도되고 있지만, 흡수 효율이 낮거나 흡수가 안정되지 않는 등의 문제 때문에 실용화에는 이르지 않았다.
인슐린의 주요한 혈당 강하 작용의 하나로서, 말초세포의 당 수송 능력을 증강시킴으로써 혈액 중의 당분을 말초세포에 주입하여 결과적으로 혈당치를 저하시키는 작용을 들 수 있다. 이와 같이, 말초세포의 당 수송 작용을 증강시킴으로써 혈당치를 강하시키는 새로운 경구 약제가 밝혀진다면, 당뇨병 질환에 대하여 유망한 치료법이 될 것으로 예상되지만, 이와 같은 약제는 아직 밝혀지지 않았다.
한편, 락탐 화합물에 관해서 보면, 문헌[참조: Khim.-Farm. Zh., 25(11), (1991); Pharmaceutical Chemical Journal, 25(11), 768(1991)]에는, 하기의 화학식 Ⅰ에서 B가 벤젠 환이고, -X- 및 -Y-가 -NH-이고, -Z-가 -CH2-이고, -W-가 -NH-이며, -A(R2)(R3)(R4)가 페닐 그룹, 4-브로모페닐 그룹, 4-하이드록시페닐 그룹, 4-메톡시페닐 그룹, 2-하이드록시페닐 그룹, 3,4-디메톡시페닐 그룹 또는 3-메톡시-4-하이드록시페닐 그룹인 화합물이 기재되어 있으며, 이러한 화합물에는 항불안 작용·항경련 작용·강심 작용은 없다고 기재되어 있다.
또한, 문헌[참조: 약학잡지, 715-20(1986); Chem. Pharm. Bull., 3724-9(1984)]에는, 하기의 화학식 Ⅰ에서, B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CR6R7-이고, -W-가 -NH-이며, R6 및 R7이 모두 메틸 그룹인 화합물이 기재되어 있고, 약한 진통 작용이 있다고 기재되어 있다.
또한, 문헌[참조: Synthesis, 937-8(1987)]에는, 하기의 화학식 Ⅰ에서 B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CO-이고, -W-가 -NR1-이고, R1이 p-트릴 그룹인 화합물이 기재되어 있지만, 이 화합물에 관한 활성은 기재되어 있지 않다.
또한, 문헌[참조: 약학잡지, 1004-8(1984)]에는, 하기의 화학식 Ⅰ에서, B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Y-가- S-이고, -Z-가 -CR6R7-이고, -W-가 -NH-이며, R6 및 R7이 모두 메틸 그룹인 화합물이 기재되어 있으며, 약한 살균 작용이 있다고 기재되어 있다.
또한, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry, 4367-70(1983)]에는, 하기의 화학식 Ⅰ에서 B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Y-가 -S-이고, -Z-가 -CH2-이고, -W-가 -O-인 화합물이 기재되어 있지만, 이 화합물에 관한 활성은 기재되어 있지 않다.
본 발명은 약효가 좋고 부작용이 적은 당뇨병 치료약을 개발하여 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 당 수송 증강 작용제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 혈당 강하제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능(耐糖能) 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 신규한 락탐 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 당뇨병 치료약로서 유용한 강력한 당 수송 증강 작용을 가지는 화합물을 예의 검토한 결과, 화학식 Ⅰ의 화합물이 존재하는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 하는 당 수송 증강 작용제를 제공한다.
위의 화학식 Ⅰ에서,
A는 방향족 환, 헤테로사이클릭 환 또는 지방족 환이고,
R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있 는 알키닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴비닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴에티닐 그룹이고,
B는 치환기를 가질 수 있는 방향족 환, 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 환 또는 치환기를 가질 수 있는 지방족 환이고,
-X-, -Y- 및 -Z-는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 -0-, -NH-, -NR5-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR6R7- 또는 -CO-(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 설포닐 그룹이고, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,
-W-는 -NR1-, -O- 또는 -CR8R9-(여기서, R1은 수소 원자, 치환기 가질 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이고, R8 및 R9는 동일하 거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,
a, b 및 c는 각각의 탄소 원자의 위치이고,
(i) 상기 치환기(들)는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로, 상기 화학식 Ⅰ로 나타내어지며, 단
(ⅱ) B가 벤젠 환이고, -X- 및 -Y-가 -NH-이고, -Z-가 -CH2-이고, -W-가 -NH-인 경우, -A(R2)(R3)(R4)는 페닐 그룹, 4-브로모페닐 그룹, 4-하이드록시페닐 그룹, 4-메톡시페닐 그룹, 2-하이드록시페닐 그룹, 3,4-디메톡시페닐 그룹 또는 3-메톡시-4-하이드록시페닐 그룹이 아니며,
(ⅲ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CR6R7-이고, -W-가 -NH-인 경우, R6 및 R7는 둘 다 메틸 그룹이 아니며,
(ⅳ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CO-이고, -W-가 -NR1-인 경우, R1은 p-톨릴 그룹이 아니며,
(ⅴ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Y-가 -S-이고, -Z-가 -CR6R7-이고, -W-가 -NH-인 경우, R6 및 R7은 둘 다 메틸 그룹이 아니며,
(ⅵ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Y-가 -S-이고, -Z-가 -CH2-인 경우, -W-는 -O-가 아닌, 신규한 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 하는 혈당 강하제, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약 및 의약 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 관해서 상세하게 설명한다.
본 발명에서의 당 수송 증강 작용이란, 생체 막을 통한 당 수송 능력을 증강시키는 작용을 나타내며, 생체 막의 외부에서 내부로의 당 수송 또는 생체 막의 내부에서 외부로의 당 수송 중 어느 쪽에 대한 작용이라도 양호하다. 구체적으로, 예를 들면, 인슐린 작용, 즉 근육 세포내 및 지방 세포 내로 글루코스 수송을 증강시키는 작용 등을 들 수 있다.
당 수송에서 당이란, 생체 내에 존재하는 5당류 또는 6당류를 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 글루코스, 만노스, 아라비노스, 갈락토스, 프락토스 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 글루코스를 들 수 있다.
저급 알킬 그룹이란, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, n-부틸 그룹, n-펜틸 그룹, n-헥실 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, 2급 부틸 그룹, 3급 부틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 3급 펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 2-펜틸 그룹, 3-펜틸 그룹, 3-헥실 그룹, 2-헥실 그룹, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹 등을 들 수 있다.
아릴 그룹이란, 탄소 원자로 구성되는 탄소수 5 내지 12의 모노사이클릭 또는 비사이클릭으로 이루어진 방향족 치환기를 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 페닐 그룹, 인데닐 그룹, 나프틸 그룹, 플루오레닐 그룹 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 페닐 그룹을 들 수 있다.
할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있다.
알킬 그룹이란, 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, n-부틸 그룹, n-펜틸 그룹, n-헥실 그룹, n-헵틸 그룹, n-옥틸 그룹, n-노닐 그룹, n-데실 그룹, n-운데실 그룹, n-도데실 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, 2급 부틸 그룹, 3급 부틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 3급 펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 2-펜틸 그룹, 3-펜틸 그룹, 3-헥실 그룹, 2-헥실 그룹, 3급 옥틸 그룹, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 1-아다만틸 그룹 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 n-헥실 그룹, n-헵틸 그룹, n-옥틸 그룹, n-노닐 그룹, n-데실 그룹, n-운데실 그룹, n-도데실 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, 2급 부틸 그룹, 3급 부틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 3급 펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 2-펜틸 그룹, 3-펜틸 그룹, 3-헥실 그룹, 2-헥실 그룹, 3급 옥틸 그룹, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 1-아다만틸 그룹 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 이소프로필 그룹, 3급 부틸 그룹, 3급 옥틸 그룹, 1-아다만틸 그룹 등을 들 수 있다.
알케닐 그룹이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알케닐 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 비닐 그룹, 1-프로페닐 그룹, 2-프로페닐 그룹, 이소프로페닐 그룹, 1-부테닐 그룹, 2-부테닐 그룹, 3-부테닐 그룹 등을 들 수 있다. 알키닐 그룹이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 에티닐 그룹, 1-프로피닐 그룹, 2-프로피닐 그룹, 1-부티닐 그룹, 2-부티닐 그룹, 3-부티닐 그룹 등을 들 수 있다.
알콕시 그룹이란, 탄소수 1 내지 18, 바람직하게는 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 갖는 알콕시 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로폭시 그룹, n-부톡시 그룹, n-펜틸옥시 그룹, n-헥실옥시 그룹, n-헵틸옥시 그룹, n-옥틸옥시 그룹, n-노닐옥시 그룹, n-데실옥시 그룹, n-운데실옥시 그룹, n-도데실옥시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 이소부톡시 그룹, 2급 부톡시 그룹, 3급 부톡시 그룹, 사이클로프로필옥시 그룹, 사이클로부톡시 그룹, 사이클로펜틸옥시 그룹, 사이클로헥실옥시 그룹, 사이클로헵틸옥시 그룹, 2-사이클로헥실에톡시 그룹, 1-아다만틸옥시 그룹, 2-아다만틸옥시 그룹, 1-아다만틸메틸옥시 그룹, 2-(1-아다만틸)에틸옥시 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, n-부톡시 그룹, 3급 부톡시 그룹, n-펜틸옥시 그룹, n-헥실옥시 그룹을 들 수 있다.
알킬티오 그룹이란, 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 갖는 알킬티오 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, n-프로필티오 그룹, 이소프로필티오 그룹, n-부틸티오 그룹, 이소부틸티오 그룹, 2급 부틸티오 그룹, 3급 부틸티오 그룹, 사이클로프로필티오 그룹, 사이클로부틸티오 그룹, 사이클로펜틸티오 그룹, 사이클로부틸티오 그룹 등을 들 수 있다.
알킬설포닐 그룹이란, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 갖는 알킬설포닐 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 메탄설포닐 그룹, 에탄설포닐 그룹, 프로판설포닐 그룹, 부탄설포닐 그룹, 펜탄설포닐 그룹, 헥산설포닐 그룹, 헵탄설포닐 그룹, 옥탄설포닐 그룹, 노난설포닐 그룹, 데칸설포닐 그룹, 운데칸설포닐 그룹, 도데칸설포닐 그룹 등을 들 수 있다.
아실 그룹이란, 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 갖는 아실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알케닐 그룹을 갖는 아실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알키닐 그룹을 갖는 아실 그룹, 치환될 수 있는 아릴 그룹을 갖는 아실 그룹이고, 구체적으로, 예를 들면, 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부티릴 그룹, 이소부티릴 그룹, 발레릴 그룹, 이소발레릴 그룹, 피발로일 그룹, 헥사노일 그룹, 아크릴로일 그룹, 메타크릴로일 그룹, 크로토노일 그룹, 이소크로토노일 그룹, 벤조일 그룹, 나프토일 그룹 등을 들 수 있다.
아실옥시 그룹이란, 포르밀옥시 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 갖는 아실옥시 그룹 또는 치환될 수 있는 아릴 그룹을 갖는 아실옥시 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 포르밀옥시 그룹, 아세틸옥시 그룹, 프로피오닐옥시 그룹, 부티릴옥시 그룹, 이소부티릴옥시 그룹, 발레릴옥시 그룹, 이소발레릴옥시 그룹, 피발로일옥시 그룹, 헥사노일옥시 그룹, 아크릴로일옥시 그룹, 메타크릴로일옥시 그룹, 크로토노일옥시 그룹, 이소크로토노일옥시 그룹, 벤조일옥시 그룹, 나프토일옥시 그룹 등을 들 수 있다.
알킬아미노 그룹이란, 알킬 그룹으로 1치환 또는 2치환된 아미노 그룹이고, 이러한 알킬 그룹의 예는 상기「알킬 그룹」에서 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들면, 아미노 그룹, 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디프로필아미노 그룹, 디이소프로필아미노 그룹, 메틸에틸아미노 그룹 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 6이다.
알콕시카보닐 그룹이란, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 갖는 알콕시카보닐 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로폭시카보닐 그룹, 이소프로폭시카보닐 그룹, n-부톡시카보닐 그룹, 이소부톡시카보닐 그룹, 2급 부톡시카보닐 그룹, 3급 부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
카바모일 그룹이란, 질소 위에 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 가질 수 있는 카바모일 그룹이고, 구체적으로, 예를 들면, 카바모일 그룹, N-메틸카바모일 그룹, N-에틸카바모일 그룹, N,N-디메틸카바모일 그룹, N-피롤리딜카보닐 그룹, N-피페리딜카보닐 그룹, N-모르폴리닐카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
설포닐 그룹이란, 황 원자 위에 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 가질 수 있는 설포닐 그룹이고, 구체적으로, 예를 들면, 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹, 프로필설포닐 그룹, 부틸설포닐 그룹 등을 들 수 있다.
방향족 환이란, 탄소 원자로 구성되는 모노사이클릭 또는 2개의 환으로 이루어지는 방향족 환을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 벤젠 환, 나프탈렌 환, 인덴 환, 플루오렌 환 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 벤젠 환, 나프탈렌 환 등을 들 수 있다.
헤테로사이클릭 환이란, 탄소, 질소, 산소, 황 등으로 구성되는 5 내지 7원의 1 내지 3개의 환으로 이루어지는 헤테로사이클릭 환을 나타내고, 구체적으로, 예를 들면, 피리딘 환, 디하이드로피란 환, 피리다진 환, 피리미딘 환, 피라진 환, 피롤 환, 푸란 환, 티오펜 환, 옥사졸 환, 이소옥사졸 환, 피라졸 환, 이미다졸 환, 티아졸 환, 이소티아졸 환, 티아디아졸 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 피페라진 환, 인돌 환, 이소인돌 환, 벤조푸란 환, 이소벤조푸란 환, 벤조티오펜 환, 벤조피라졸 환, 벤즈이미다졸 환, 벤즈옥사졸 환, 벤조티아졸 환, 푸린 환, 피라졸로피리딘 환, 퀴놀린 환, 이소퀴놀린 환, 나프틸리딘 환, 퀴나졸린 환, 벤조디아제핀 환, 카바졸 환, 디벤조푸란 환 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 피리딘 환, 피리미딘 환, 피리다진 환, 피리미딘 환, 푸란 환, 티오펜 환 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 피리딘 환, 피리미딘 환, 티오펜 환 등을 들 수 있다.
지방족 환이란, 탄소 원자로 구성되는 모노사이클릭 또는 2개의 환으로 이루어지는 지방족 환을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 사이클로프로판 환, 사이클로부탄 환, 사이클로펜탄 환, 사이클로헥산 환, 사이클로헵탄 환, 사이클로옥탄 환, 데카린 환, 노르보르난 환 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 사이클로헥산 환을 들 수 있다.
헤테로아릴 그룹이란, 탄소, 질소, 산소, 황 등으로 구성되는 5 내지 7원의 1 내지 3개의 환으로 이루어지는 헤테로방향족 치환기를 나타내고, 구체적으로, 예를 들면, 피리딜 그룹, 피리다지닐 그룹, 피리미디닐 그룹, 피라지닐 그룹, 피롤릴 그룹, 푸라닐 그룹, 티에닐 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이소옥사졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 인돌릴 그룹, 이소인돌릴 그룹, 벤조푸릴 그룹, 이소벤조푸릴 그룹, 벤조티에닐 그룹, 벤조피라졸릴 그룹, 벤즈이미다졸릴 그룹, 벤즈옥사졸릴 그룹, 벤조티아졸릴 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 나프틸리디닐 그룹, 퀴나졸릴 그룹 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 2-피리딜 그룹, 3-피리딜 그룹, 4-피리딜 그룹, 1-피라졸릴 그룹 등을 들 수 있다.
아릴옥시 그룹이란, 산소 원자 위에 아릴 그룹을 갖는 아릴옥시 그룹이고, 아릴 그룹의 예는 상기「아릴 그룹」에서 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들면, 페녹시 그룹, 1-나프틸옥시 그룹, 2-나프틸옥시 그룹 등을 들 수 있다.
헤테로아릴옥시 그룹이란, 산소 원자 위에 헤테로아릴 그룹을 갖는 헤테로아릴옥시 그룹이고, 이의 헤테로아릴 그룹의 예는 상기「헤테로아릴 그룹」에서 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들면, 2-피리딜옥시 그룹, 3-피리딜옥시 그룹, 4-피리딜옥시 그룹, 2-피리미디닐옥시 그룹 등을 들 수 있다.
아릴아미노 그룹이란, 질소 원자 위에서 아릴 그룹으로 치환된 아릴아미노 그룹이고, 이의 아릴 그룹의 예는 상기「아릴 그룹」에서 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들면, 페닐아미노 그룹, 1-나프틸아미노 그룹, 2-나프틸아미노 그룹 등을 들 수 있다.
아릴비닐 그룹이란, 아릴 그룹으로 1위치 또는 2위치가 치환된 비닐 그룹이고, 아릴 그룹의 예는 상기「아릴 그룹」에서 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들면, 1-페닐비닐 그룹, 2-페닐비닐 그룹 등을 들 수 있다.
아릴에티닐 그룹이란, 아릴 그룹으로 2위치가 치환된 에티닐 그룹이고, 아릴 그룹의 예는 상기「아릴 그룹」에서 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들면, 페닐에티닐 그룹 등을 들 수 있다.
"치환기를 가질 수 있다"란, 치환기를 가지지 않는 경우, 및 치환기를 갖는 경우에는, 상기 화학식 Ⅰ에 기재된 치환기에 의해 1개 이상 치환되어 있는 것을 나타내며, 당해 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 치환기의 위치 및 수는 임의적이고 특별히 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서는, 또한 청구항 1에 기재된 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서는, 화학식 Ⅰ에서의 치환기가 다음의 것인 경우 바람직하다.
R1로서는, 수소 원자, 메틸 그룹, 벤질 그룹 또는 메톡시카보닐메틸 그룹이 바람직하며, 또한 수소 원자 또는 메틸 그룹이 바람직하다.
R2, R3 및 R4로서는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 벤질옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴에티닐 그룹이 바람직하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, n-부톡시 그룹 또는 벤질옥시 그룹이 보다 바람직하다. 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 에톡시 그룹이 더욱 바람직하다.
-X-로서는 -NH-, -NR5-(여기서, R5는 저급 알킬 그룹이다), -S- 또는 -CH2-가 바람직하고, -NH- 또는 -NMe-가 보다 바람직하다.
-Y-로서는 -NH-, -NR5-(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 설포닐 그룹이다) 또는 -O-가 바람직하고, -NR5-(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹이다)가 보다 바람직하고, -NAc-, -N(COCH2CH3)-, -N(COCH2CF3)-, -N(COCF2CF3)-, -N(COCH2OEt)-, -N(COCH2OH)-, -N(COOMe)- 또는 -N(COOEt)-가 더욱 바람직하다.
-Z-로서는 -NH- 또는 -CH2-가 바람직하고, -CH2-가 보다 바람직하다.
-W-로서는 -NH-, -NR1-(여기서, R1은 저급 알킬 그룹이다) 또는 -CH2-가 바람직하고, -NH- 또는 -NMe-가 보다 바람직하다.
A로서는 방향족 환 또는 헤테로사이클릭 환이 바람직하고, 벤젠 환, 피리딘 환, 피리미딘 환 또는 티오펜 환이 보다 바람직하고, 벤젠 환이 더욱 바람직하다.
B로서는 치환기를 가질 수 있는 방향족 환 또는 치환기를 가질 수 있는 지방족 환이 바람직하고, 치환기를 가질 수 있는 벤젠 환 또는 치환기를 가질 수 있는 사이클로헥산 환이 보다 바람직하고, 치환기를 가질 수 있는 사이클로헥산 환이 더욱 바람직하다.
B가 치환기를 가질 수 있는 사이클로헥산 환인 경우, a 및 b의 탄소 원자의 절대 배치로서는 R 또는 S인 것이 바람직하고, R인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에서는, 또한 R5가 저급 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹이고, R6 및 R7이 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹이다)이고, -W-가 -NR1-인 것이 바람직하다.
본 발명에서는, 또한 화학식 Ⅰ의 -X- 및 -Y-가 동일하거나 상이할 수 있으며 -NH- 또는 -NR5(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 설포닐 그룹이다)이고, -Z-가 -CH2- 또는 -CR6R7-(여기서, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고, -W-가 -NR1-(여기서, R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이다)인 것이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 염이란, 구체적으로, 예를 들면, 충분히 산성인 본 발명 화합물에 관해서는 이의 암모늄염, 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등이 예시되며, 이들이 바람직하다), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등이 예시되며, 이들이 바람직하다), 유기 염기의 염으로서는, 예를 들면, 디사이클로헥실아민염, 벤자틴염, N-메틸-D-글루칸염, 히드라민염, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산의 염 등을 들 수 있다. 또한, 충분히 염기성인 본 발명 화합물에 관해서는, 이의 산 부가염, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 염, 또는 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 모노메틸황산 등의 유기산 염 등을 들 수 있다. 또한, 경우에 따라서는 함수물 또는 수화물일 수 있다.
또한, 본 발명은 모든 광학이성체 및 기하이성체 등의 이성체, 수화물, 용매화물 또는 결정형을 포함하는 것이다. 이 때, 화학식 Ⅰ의 a, b 및 c의 탄소 원자의 절대 배치가 각각 독립적으로 R 또는 S인 것이 바람직하다. 또한, 화학식 Ⅰ의 a 및 b의 탄소 원자의 절대 배치가 모두 R이고, c의 탄소 원자의 절대 배치가 R 또는 S인 것이 바람직하다. 또한, 화학식 Ⅰ의 a 및 b의 탄소 원자의 절대 배치가 모두 S이고, c의 탄소 원자의 절대 배치가 R 또는 S인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 방법으로 합성할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, -W-가 -NH-, -Z-가 -CH2-, -X- 및 -Y-가 -NH-, A 및 B가 벤젠 환인 것은, 하기에 나타낸 바와 같이 테트라민산(Ⅱ)과 1,2-페닐렌디아민(Ⅲ)을 축합하여 에나민체(Ⅳ)를 수득하며, 추가로 대응하는 알데하이드(V)를 반응시켜 합성할 수 있다.
(여기서, R 및 R′은 각각 벤젠 환 위의 치환기이다)
또한, 4위치의 아미노 그룹이 알킬 치환된 화합물(Ⅶ)은 하기의 방법과 같이, N-치환-1,2-페닐렌디아민(Ⅲ′)을 사용하여 합성할 수 있다.
(여기서, R 및 R′은 각각 벤젠 환 위의 치환기이고, R"은 4위치의 아미노 그룹 위의 치환기이다)
또한, 9위치의 아미노 그룹이 알킬 치환된 화합물 또는 아실 치환된 화합물(Ⅷ)은, 하기의 방법과 같이 화합물(Ⅵ)을 알킬화 또는 아실화시켜 합성할 수 있다.
(여기서, R 및 R′은 각각 벤젠 환 위의 치환기이며, R"은 9위치의 아미노 그룹 위의 치환기인 알킬 그룹 또는 아실 그룹이며, X는 할로겐 원자 등의 이탈 그룹이다)
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, -W-가 -NH-, -Z-가 -CH2-, -X-가 -NH-, -Y-가 -NAc-, A가 벤젠 환, B가 사이클로헥산 환인 것은, 하기에 나타낸 바와 같이, 테트라민산(Ⅱ)과 1,2-사이클로헥산디아민(Ⅲ")을 축합하고, 추가로 대응하는 알데하이드(Ⅴ)를 반응시킴으로써 환화체(X)를 합성하고, 이것을 통상적인 방법에 의해 아세틸화시켜 화합물(XI)을 합성할 수 있다. -Y-가 -NAc- 이외의 아실 그룹인 경우에도, 동일한 방법 또는 산 염화물이나 축합제 등을 사용하여 합성할 수 있다.
또한, 환화체(X)에 대하여 과잉량의 산 무수물 등을 사용하여 디아실화하며 화합물(XII)을 탄산칼륨 등의 염기 존재하에 선택적으로 4위치의 아실 그룹을 제거하여 화합물(XI)을 합성할 수 있다.
(여기서, R은 벤젠 환 위의 치환기이다)
또한 마찬가지로, -Y-가 -NR5이며, R5가 알콕시카보닐 그룹인 경우는, 하기의 반응식 a)와 같이 대응하는 클로로탄산알킬을 사용하여 합성할 수 있다.
또한 마찬가지로, -Y-가 -NR5이며, R5가 카바모일 그룹인 경우는, 하기의 반응식 b)와 같이 대응하는 이소시아네트를 사용하여 합성할 수 있다.
또한 마찬가지로, -Y-가 -NR5이며, R5가 설포닐 그룹인 경우는, 하기의 반응식 c)와 같이 대응하는 설포닐 클로라이드를 사용하여 합성할 수 있다.
(여기서, R은 벤젠 환 위의 치환기이다)
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, -W-가 -NH-, -Z-가 -CH2-, -X-가 -S-, -Y-가 -NH-, A 및 B가 벤젠 환인 것은, 하기에 나타낸 바와 같이 테트라민산(Ⅱ)과 2-아미노티오페놀(XVI)을 축합하여 설파이드체(XVII)를 수득하며, 추가로 대응하는 알데하이드(V)를 반응시켜 합성할 수 있다.
(여기서, R 및 R′은 각각 벤젠 환 위의 치환기이다)
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, -W-가 -NH-, -Z-가 -CH2-, -X-가 -NH-, -Y-가 -O-, A 및 B가 벤젠 환인 것은, 하기에 나타낸 바와 같이 테트라민산(Ⅱ)과 2-아미노페놀(XIX)을 축합하여 에나민체(XX)를 수득하며, 추가로 대응하는 알데하이드(V)를 반응시켜 합성할 수 있다.
(여기서, R 및 R′은 각각 벤젠 환 위의 치환기이다)
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, -W-가 -NH-, -Z-가 -NH-, -X-가 -CH2-, -Y-가 -NH-, A 및 B가 벤젠 환인 것은, 하기에 나타낸 바와 같이, 문헌[참조: Journal of heterocyclic chemistry, 71-5(1989)]에 기재된 5-(2-아미노페닐)메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온(XXII)과 알데하이드(V)를 반응시켜 합성할 수 있다.
(여기서, R 및 R′은 각각 벤젠 환 위의 치환기이다)
또한, 원료로 사용하는 테트라민산은 하기 반응식의 방법, 또는 공지된 방법[참조: Journal of chemical society, perkin trans.1, 2907(1973)]에 따라서 합성할 수 있다.
또한, 알데하이드류는 공지된 방법 또는 이것을 이용한 방법에 의해 합성할 수 있다.
또한, 상기의 반응을 응용하여 본 발명의 실시예 화합물을 합성할 수 있다.
또한, 상기의 방법으로 수득되는 본 발명의 화합물은, 통상 유기합성에서 사용되는 추출, 증류, 결정화, 컬럼 크로마토그래피 등의 수법을 사용하여 정제할 수 있다.
수득된 본 발명의 화합물은 하기와 같이, 당 수송 증강 작용을 가지며, 이러한 작용을 통해 질환을 치료를 하는 데 유용하다. 즉, 당 수송 증강 작용에 의해 혈당치를 강하시킴으로써, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약로서 유용하다.
본 발명의 화합물을 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약으로서 사용하는 경우, 경구 투여, 정맥내 투여 또는 경피 투여할 수 있다. 투여량은 투여하는 환자의 증상, 연령, 투여 방법에 따라 다르지만, 통상 0.001 내지 1000mg/kg/일이다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법에 의해 제제화할 수 있다. 제제의 형태로서는 주사제, 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제, 크림제, 좌약 등을 들 수 있고, 제제용 담체로서는, 예를 들면, 락토스, 글루코스, D-만니톨, 전분, 결정성 셀룰로스, 탄산칼슘, 카올린, 전분, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 에탄올, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스칼슘염, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아세틸셀룰로스, 백당, 산화티탄, 벤조산, 파라옥시벤조산에스테르, 디하이드로아세트산나트륨, 아라비아검, 트라간트, 메틸셀룰로스, 난황, 계면활성제, 백당, 단미 시럽, 시트르산, 증류수, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 인산1 수소나트륨, 인산2 수소나트륨, 인산나트륨, 글루코스, 염화나트륨, 페놀, 티메로살, 파라옥시벤조산에스테르, 아황산수소나트륨 등이 있으며, 제제 형태에 따라서, 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용된다.
또한, 본 발명의 제제 중의 본 발명의 유효 성분의 함유량은, 제제 형태에 따라서 크게 변동되며, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상적으로는, 조성물 전체량에 대하여 0.01 내지 100중량%, 바람직하게는 1 내지 100중량%이다.
실시예
다음에 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(공정 1) 피롤리딘-2,4-디온(Ⅱ: 테트라민산)의 합성
글리신에틸에스테르 염산염(54.68g, 0.392mol)의 디클로로메탄 용액(800ml)에, 트리에틸아민(72g, 0.713mol)을 가하여 0℃까지 냉각시킨다. 3-클로로-3-옥소부탄산메틸(48.5g, 0.355mol)의 디클로로메탄 용액(100ml)을 30분 동안 적가하며, 또한 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 물(1000ml)을 가하여 디클로로메탄층을 분리하고, 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에 용매를 증류 제거한다. 여기에 메탄올(600ml)과 활성탄(10g)을 가하여 잠시 동안 교반하고, 셀라이트 여과 후 용매를 증류 제거하고, 3-에톡시카보닐메틸아미노-3-옥소부탄산메틸(66.9g, 93%)을 황색 유상물로서 수득한다.
수득된 3-에톡시카보닐메틸아미노-3-옥소부탄산메틸(66.9g, 0.33mol)에 메탄올(40ml)과 톨루엔(400ml)을 가하여, 잘 교반하면서 28%-나트륨메톡사이드/메탄올 용액(70g, 0.363mol)을 적가하여, 65℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 종료 후, 2M 염산(185ml, 0.37mol)을 가하여 중화하여, 수득된 고체를 여과 취득한 후, 건조시키고, 3-메톡시카보닐피롤리딘-2,4-디온(39.5g, 0.25mol)을 베이지색 분말로서 수득한다.
수득된 3-메톡시카보닐피롤리딘-2,4-디온(39.5g, 0.25mol)에 1,4-디옥산(2400ml)과 물(240ml)을 가하여, 30분 동안 가열 환류시킨다. 반응 종료 후에 용매를 증류 제거하고, 피롤리딘-2,4-디온(Ⅱ: 테트라민산)(24.35g, 100%)을 담황색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(300MHz: DMSO-d6)케톤형 δ= 2.93(2H, s), 3.77(2H, s), 8.23(1H, s), 에놀형 δ= 3.74(2H, s), 4.75(1H, s), 7.07(1H, s). 케톤형: 에놀형= 약 3:2.
(공정 2) 4-((2-아미노페닐)아미노)-3-피롤린-2-온의 합성
공정 1에서 수득된 피롤리딘-2,4-디온(6.93g, 70mmol), 1,2-페닐렌디아민(7.88g, 70mmol)의 메탄올 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 냉각시킨 후, 석출된 결정을 여과 취득하고, 4-((2-아미노페닐)아미노)-3-피롤린-2-온(11.6g, 수율 87%)을 합성한다.
(공정 3) 실시예 1의 화합물의 합성
공정 2에서 수득된 4-((2-아미노페닐)아미노)-3-피롤린-2-온(50mg, 0.26mmol), 4-벤질옥시벤즈알데하이드(61mg, 0.29mmol)의 메탄올(3ml) 용액을, 아세트산 촉매(0.01ml) 존재하에 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후 디클로로메탄을 가하고, 석출된 고체를 여과 취득하여, 실시예 1의 화합물(60mg, 수율 54%)을 합성한다.
이하 실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 원료를 대응하는 알데하이드로 대체함으로써, 실시예 2 내지 실시예 34의 화합물을 합성한다. 또한, 대응하는 알데하이드는 구입 또는 통상적인 방법에 따라서 합성한다.
실시예 2
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-클로로벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 2의 화합물(수율 75%)을 합성한다.
실시예 3
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-요오도벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 3의 화합물(수율 65%)을 합성한다.
실시예 4
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-메틸벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 4의 화합물(수율 66%)을 합성한다.
실시예 5
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-t-부틸벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 5의 화합물(수율 34%)을 합성한다.
실시예 6
(공정 1) 4-(2-페닐에티닐)벤즈알데하이드의 합성
4-브로모벤즈알데하이드(370mg, 2mmol), 페닐아세틸렌(306mg, 3mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(45mg)을 트리에틸아민(4ml)에 용해시켜, 아르곤 대기하 80℃에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-페닐에티닐)벤즈알데하이드(258mg, 수율 63%)를 합성한다.
(공정 2) 실시예 6의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(2-페닐에티닐)벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 6의 화합물(수율 34%)을 합성한다.
실시예 7
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-페닐벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 7의 화합물(수율 24%)을 합성한다.
실시예 8
(공정 1) 4-(4-니트로페닐)벤즈알데하이드의 합성
4-(4-니트로페닐)벤조니트릴(224mg, 1mmol)의 톨루엔 용액(10ml)에, 실온에서 수소화 디이소부틸알루미늄의 1M-톨루엔 용액(1.2ml, 1.22mmol)을 천천히 가하여 1시간 동안 교반한다. 0℃로 냉각시킨 후 메탄올(0.4ml)과 물(0.4ml)을 서서히 가하여 교반한다. 반응액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 4-(4-니트로페닐)벤즈알데하이드를 황색 개체(127mg, 수율 56%)로서 수득한다.
(공정 2) 실시예 8의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(4-니트로페닐)벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 8의 화합물(수율 67%)을 합성한다.
실시예 9
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2-플루오렌카복시알데하이드 원료로 사용함으로써 실시예 9의 화합물(수율 22%)을 합성한다.
실시예 10
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-부톡시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 10의 화합물(수율 48%)을 합성한다.
실시예 11
(공정 1) 4-도데실옥시벤즈알데하이드의 합성
4-하이드록시벤즈알데하이드(673mg, 5.5mmol), 1-브로모도데칸(1.25g, 5mmol) 및 탄산칼륨(859mg, 6.22mmol)을 디메틸포름아미드(3ml)에 가하여 65℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 4-도데실옥시벤즈알데하이드(1.45g, 수율 99%)를 백색 결정으로서 수득한다.
(공정 2) 실시예 11 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-도데실옥시알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 11의 화합물(수율 82%)을 합성한다.
실시예 12
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-사이클로헵틸옥시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 12의 화합물(수율 79%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 11의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 4-하이드록시벤즈알데하이드와 브로모사이클로헵탄을 사용하여 합성한다.
실시예 13
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(2-아다만틸옥시)벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 13의 화합물(수율 55%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 11의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 4-하이드록시벤즈알데하이드와 2-브로모아다만탄을 사용하여 합성한다.
실시예 14
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(1-아다만틸메톡시)벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 14의 화합물(수율 48%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 11의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 4-하이드록시벤즈알데하이드와 1-아다만틸메틸 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여 합성한다.
실시예 15
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(2-(1-아다만틸)에틸)옥시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 15의 화합물(수율 36%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 4-하이드록시벤즈알데하이드와 2-(1-아다만틸)에탄올과의 미쓰노브 반응(Mitsunobu reaction)을 사용하여 합성한다.
실시예 16
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(2-사이클로헥실에틸)옥시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 16의 화합물(수율 54%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 11의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 4-하이드록시벤즈알 데하이드와 2-사이클로헥실에틸브로마이드를 사용하여 합성한다.
실시예 17
(공정 1) 1-(4-포르밀페닐)피라졸의 합성
4-포르밀페닐보론산(100mg, 0.67mmol), 피라졸(16mg, 0.33mmol)의 1,4-디옥산(4ml) 용액에 구리 아세테이트(91mg, 0.5mmol), 피리딘(53mg, 0.67mmol), 활성 분자체 4A(250mg)를 가하여 실온에서 72시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트로 여과하여 농축한 후, 실리카 겔 TLC 크로마토그래피로 정제하여, 1-(4-포르밀페닐)피라졸(38mg, 수율 66%)을 백색 분말로서 수득한다.
(공정 2) 실시예 17의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 1-(4-포르밀페닐)피라졸을 원료로 사용함으로써 실시예 17의 화합물(수율 74%)을 합성한다.
실시예 18
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2-브로모벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 18의 화합물(수율 24%)을 합성한다.
실시예 19
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2-메톡시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 19의 화합물(수율 38%)을 합성한다.
실시예 20
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2,4-디클로로벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 20의 화합물(수율 50%)을 합성한다.
실시예 21
(공정 1) 4-부톡시-2-메톡시벤즈알데하이드의 합성
2,4-디하이드록시벤즈알데하이드(500mg, 3.6mmol)의 디메틸포름아미드(5ml) 용액에, 탄산칼륨(1.50g, 10.9mmol), 부틸 요오다이드(666mg, 3.6mmol)를 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 계속해서 메틸 요오다이드(2.57ml)를 가하여, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-부톡시-2-메톡시벤즈알데하이드(233mg, 수율 31%)를 무색 유상물로서 수득한다.
(공정 2) 실시예 21의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-부톡시-2-메톡시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 21의 화합물(수율 59%)을 합성한다.
실시예 22
(공정 1) 2,4-디부톡시벤즈알데하이드의 합성
2,4-디하이드록시벤즈알데하이드(500mg, 3.6mmol)의 디메틸포름아미드(5ml) 용액에, 탄산칼륨(1.50g, 10.9mmol), 부틸 요오다이드(1.66g, 9.O5mmol)를 가하여, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2,4-디부톡시벤즈알데하이드(833mg, 수율 92%)를 무색 유상물로서 수득한다.
(공정 2) 실시예 22의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2,4-디부톡시벤즈알데하이드를 원 료로 사용함으로써 실시예 22의 화합물(수율 12%)을 합성한다.
실시예 23
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-부톡시-2-에톡시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 23의 화합물(수율 90%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 21의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드, 부틸 요오다이드 및 에틸 브로마이드를 사용하여 합성한다.
실시예 24
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-부톡시-2-프로폭시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 24의 화합물(수율 79%)을 합성한다. 원료인 알 데하이드는 실시예 21의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드, 부틸 요오다이드 및 프로필 요오다이드를 사용하여 합성한다.
실시예 25
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-에톡시-2-프로폭시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 25의 화합물(수율 80%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 21의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드, 에틸 브로마이드 및 프로필 요오다이드를 사용하여 합성한다.
실시예 26
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2-에톡시-4-프로폭시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 26의 화합물(수율 85%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 21의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드, 프로필 요오다이드 및 에틸 브로마이드를 사용하여 합성한다.
실시예 27
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-헥실옥시-2-메톡시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 27의 화합물(수율 53%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 21의 공정 1과 동일한 방법에 의해, 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드, 헥실 브로마이드 및 메틸 요오다이드를 사용하여 합성한다.
실시예 28
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-벤질옥시-2-메톡시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 28의 화합물(수율 23%)을 합성한다.
실시예 29
(공정 1) 4-헥실옥시-2-하이드록시벤즈알데하이드의 합성
2,4-디하이드록시벤즈알데하이드(3.00g, 21.7mmol)와 헥실 브로마이드(7.62ml, 54.3mmol)를 탄산리튬(4.00g, 54.3mmol) 존재하에 디메틸포름아미드(5ml) 중에서 55℃에서 하룻밤 교반한다. 염산으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하여, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 4-헥실옥시-2-하이드록시벤즈알데하이드(1.77g, 수율 37%)를 무색 유상물로서 수득한다.
(공정 2) 실시예 29의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-헥실옥시-2-하이드록시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 29의 화합물(수율 73%)을 합성한다.
MS(ESI) m/z 394(M+H)+.
실시예 30
(공정 1) 4-t-부틸-2-클로로벤즈알데하이드의 합성
(공정 1-1) 2-클로로-4-t-부틸페놀의 합성
4-t-부틸페놀(2.76g, 18.4mmol)을 디클로로메탄(25ml)에 용해시키고, 염화 설퍼릴(1.6ml, 9.9mmol)을 적가하여 실온에서 3일 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 실리카 겔 컬럼으로 정제하고, 2-클로로-4-t-부틸페놀(2.71g, 수율 80%)을 합성한다.
(공정 1-2) 2-클로로-4-t-부틸페닐 트리플루오로메탄설폰산 에스테르의 합성
공정 1-1에서 수득된 클로로체(1.84g, 10mmol)와 피리딘(1.2ml)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.5ml)을 천천히 적가한다. 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 헥산(20ml)을 가하여 불용물을 여과 분리하여, 여과액을 감압 농축한다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 2-클로로-4-t-부틸페닐 트리플루오로메탄설포네이트(2.94g, 수율 93%)를 합성한다.
(공정 1-3) 2-클로로-4-t-부틸벤질알콜의 합성
공정 1-2에서 수득된 트리플레이트체(638mg, 2mmol)와 아세트산팔라듐(14mg)
, 1,3-디페닐포스피노프로판(25mg), 메탄올(4ml), 트리에틸아민(0.6ml)을 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시켜, 일산화탄소 대기하, 80℃에서 16시간 동안 교반한다. 방냉 후, 에틸 아세테이트: 헥산으로 추출하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-4-t-부틸벤조산메틸을 합성한다. 또한, 수득된 에스테르를 디클로로메탄(2ml)에 용해시키고, 아르곤 대기하, -78℃에서 1M-수소화디이소부틸알루미늄톨루엔 용액(2.5ml)을 적가하여, 이 온도에서 5분 동안 교반한다. 0.5M-염산(20ml)을 가하여 온도를 실온까지 상승시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 2-클로로-4-t-부틸벤질알콜(204mg, 수율 51%)을 합성한다.
(공정 1-4) 2-클로로-4-t-부틸벤즈알데하이드의 합성
공정 1-3에서 수득된 알콜체(195mg, 0.981mmol)를 클로로포름(5ml)에 용해시키고, 활성화 이산화망간(1.27g)을 가하여 50℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 방냉 후, 이산화망간을 여과 분리하여 감압 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-4-t-부틸벤즈알데하이드(152mg, 수율 79%)를 합성한다.
(공정 2) 실시예 30의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-t-부틸-2-클로로벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 30의 화합물(수율 51%)을 합성한다.
실시예 31
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-2-클로로벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 31의 화합물(수율 56%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 30의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀을 출발원료로서 사용하여 합성한다.
실시예 32
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2-피리딘카복시알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 32의 화합물(수율 64%)을 합성한다.
실시예 33
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 5-브로모티오펜-2-카복시알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 33의 화합물(수율 52%)을 합성한다.
실시예 34
(공정 1) 2-페닐-5-피리미딘카복시알데하이드의 합성
문헌[참조: Synthesis, p.641, 1988]의 방법에 따라 조정한 2-디메틸아미노에틸렌-1,3-비스(디메틸이미니오)프로판의 테트라플루오로붕산염(4mmol), 벤즈아미딘염산염(4mmol), 나트륨 에톡사이드(12mmol), 에탄올(5ml)의 용액을 8O℃에서 2시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-페닐-5-피리미딘카복시알데하이드(226mg, 수율 31%)를 합성한다.
(공정 2) 실시예 34의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2-페닐-5-피리미딘카복시알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 34의 화합물(수율 37%)을 합성한다.
실시예 35
피롤리딘-2,4-디온(40mg, 0.404mmol), 4,5-디메틸-1,2-페닐렌디아민(55mg, 0.404mmol)의 디메틸포름아미드 용액을 분자체의 존재하에서 9시간 동안 교반한다. 반응액에 4-브로모벤즈알데하이드(75mg, 0.404mmol)와 아세트산(0.01ml)을 가하여, 반응액을 70℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 여과한 다음 물을 가하여, 석출한 결정을 여과 취득하고, 디클로로메탄으로 세정하여 실시예 35의 화합물(100mg, 수율 65%)을 합성한다.
실시예 36
(공정 1) 4-((1R,2R)-(2-아미노사이클로헥실)아미노)-3-피롤린-2-온의 합성
피롤리딘-2,4-디온(40mg, 0.404mmol), (1R,2R)-1,2-디아미노사이클로헥산디아민(46mg, 0.404mmol)의 메탄올(2ml) 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 농축하여, 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-((1R,2R)-(2-아미노사이클로헥실)아미노)-3-피롤린-2-온(66mg, 수율 84%)을 합성한다.
(공정 2) 실시예 36의 화합물의 합성
공정 1에서 수득된 4-((1R,2R)-(2-아미노사이클로헥실)아미노)-3-피롤린-2-온(66mg, 0.337mmol)과 4-브로모벤즈알데하이드(63mg, 0.337mmol)를 에탄올 중에서 70℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 농축하여, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 디아스테레오머를 분리 정제하고, 수득된 고체에 디에틸 에테르를 가하여 여과 취득하고 세정하여, 저 극성 물질로서 실시예 36의 화합물(12mg, 수율 10%)을 합성한다.
실시예 37
실시예 36의 공정 2에서, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 디아스테레오머를 분리 정제하였을 때의 고 극성 물질로서 실시예 37의 화합물(15mg, 수율 12%)을 합성한다.
이하 실시예 37과 동일한 방법에 따라, 원료를 대응하는 알데하이드로 대체함으로써, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 디아스테레오머를 분리 정제하여 실시예 38 내지 실시예 41의 화합물을 합성한다.
실시예 42
(공정 1) 10-(4-브로모페닐)-1,2,3,4,9,10-테트라하이드로-벤조[b]피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-1-온의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-브로모벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써, 10-(4-브로모페닐)-1,2,3,4,9,10-테트라하이드로-벤조[b]피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-1-온(수율 95%)을 합성한다.
(공정 2) 실시예 42의 화합물의 합성
공정 1에서 수득된 화합물(40mg, 0.11mmol)과 메틸 요오다이드(0.137ml, 2.2mmol)를 트리에틸아민(0.023ml, 0.17mmol) 존재하에 메탄올 중에서 4시간 동안 교반한다. 반응 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 수득된 고체에 디에틸 에테르를 가하여 여과 취득하고 세정하여, 실시예 42의 화합물(5mg, 수율 12%)을 합성한다.
실시예 43
실시예 42의 공정 1에서 수득된 화합물(50mg, 0.14mmol)의 피리딘 용액에 무수 아세트산(0.05ml, 0.56mmol)을 가하여 5시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시키고 수득된 고체에 디에틸 에테르를 가하여 여과 취득하고 세정하여, 실시예 43의 화합물(43mg, 수율 77%)을 합성한다.
실시예 44
실시예 1과 동일한 방법에 따라, 즉 실시예 1의 공정 2에서 1,2-페닐렌디아민 대신에 N-메틸-1,2-페닐렌디아민을 사용하며, 또한 실시예 1의 공정 3에서 4-브로모벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써, 실시예 44의 화합물(수율 41%)을 합성한다.
다음에, 실시예 1 내지 44의 화합물의 화학식을 나타낸다.
실시예 45 내지 실시예 162의 화합물은 하기의 방법을 사용하여 합성한다. 즉, 에나민체(IX)와 대응하는 알데하이드를 반응시켜, 환화체(X)로 하고, 추가로 이에 대해 알킬화, 아실화 등을 실시함으로써, 실시예 화합물을 합성한다.
(여기서, R은 벤젠 환 위의 치환기이고, R′은 9위치의 질소 원자 위의 치환기이고, Z는 할로겐 원자 등을 나타낸다)
실시예 45
(공정 1) 환화체(X1)(R=2-OMe)의 제조방법
실시예 36의 공정 1에서 수득된 4-((1R,2R)-(2-아미노사이클로헥실)아미노)-3-피롤린-2-온(9.75mg, 50mml)과 2-메톡시벤즈알데하이드(7.48g, 55mml)의 메탄올(150ml) 용액에 아세트산을 0.5ml 가하여, 65℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 농축하여 수득된 결정에 에테르:디클로로메탄=1:1 혼합 용매 90ml를 가하여 충분히 교반한 후, 고체를 여과 취득하여, 환화체(X1)(R=2-OMe)를 백색 고체(8.80g, 56%)로서 수득한다. 또한 이 화합물은 실시예 39의 화합물과 동일한 화합물이다.
(공정 2) 실시예 45의 화합물(R=2-OMe, R'=COCH3)의 제조방법
제조방법 A (산 무수물법): 실시예 45의 공정 1에서 수득된 환화체(X1)(R=2-OMe)(3.13g, 10mmol)의 디클로로메탄 용액(200ml)에 트리에틸아민(5.05g, 50mmol)을 가하고, 추가로 무수 아세트산(4.08g, 40mmol)을 가한 후, 45℃에서 4시간 동안 교반한다. 상온으로 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과 취득하여, 실시예 45의 화합물을 백색 고체(1.96g, 55%)로서 수득한다.
상기 실시예 45의 공정 1, 공정 2와 동일하게 하여, 실시예 46 내지 163의 화합물을 제조한다.
또한, 공정 2에서는, 제조방법 A 또는 제조방법 B 내지 F 중 어느 하나를 사용하여 실시예 화합물을 합성한다.
제조방법 B (산 염화물법): 환화체(X)(0.33mmol), 트리에틸아민(0.77mmol)의 디클로로메탄 용액(15ml)을 0℃로 냉각시키고, 대응하는 산 염화물(1.28mmol)을 가하 여, 실온에서 15시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 실리카 겔 TLC 크로마토그래피로 정제하고, 아실화체(XXVIII)를 수득한다.
제조방법 C (혼합 산 무수물법): 대응하는 카복실산(11mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(50ml)에 트리에틸아민(10mmol)을 가하고, -15℃로 냉각시킨다. 에틸 클로로포르메이트(10mmol)를 가하면, 백색 고체가 발생하는데, 추가로 15분 동안 교반하고 계속해서 환화체(X)(2mmol)의 디클로로메탄 용액(60ml)을 가하고, 실온으로 복귀시켜 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 디클로로메탄으로 추출하여, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, 아실화체(XXVIII)를 수득한다.
제조방법 D (WSC 축합법): 환화체(X)(0.25mmol)의 디클로로메탄 용액(10ml)을 0℃로 냉각시키고, 대응하는 카복실산(1mmol)과 WSC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염)(1mmol)을 가하여, 실온에서 15시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 실리카 겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 아실화체(XXVIII)를 수득한다.
제조방법 E (이소시아네이트 부가법): 환화체(X)(0.3mmol)의 디클로로메탄 용액(10ml)에 대응하는 이소시아네이트(1.5mmol)를 가하여, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 실리카 겔 박층 크로마토그래피로 정제하여, 아실화체(XXVIII)를 수득한다.
제조방법 F (디케텐 부가법): 환화체(X)(1mmol)의 에탄올 용액(10ml)에 디케텐(10mmol)을 가하여, 70℃에서 4시간 동안 가열한다. 용매를 증류 제거한 다음, 실리카 겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 아실화체(XXVIII)를 수득한다.
표 1에 공정 1에서 제조한 환화체(X1-25)의 화학식과 화합물 데이터를 나타낸다.
표 2-1 내지 2-10에 공정 2에서 수득된 실시예 46 내지 163의 화합물의 화학 구조식과 공정 2의 아실화 방법 및 화합물 데이터를 나타낸다.
표 중의 약호는, R은 벤젠 환 위의 치환기를, R′은 질소 원자 위의 치환기를, D는 화합물 데이터를, S는 공정 2의 제조방법을, ST는 화학 구조식을, MS는 ESI-MS m/z를, N1은 1H-NMR(DMSO-d6, TMS 내부표준, δppm)를, *표시는 주석을 각각 나타낸다. 또한, 치환기 앞의 숫자는 벤젠 환 위의 치환기의 위치를 나타내며, 예를 들면, 2,5-(OMe)2는 2위치와 5위치에 메톡시 그룹이 치환되어 있는 것을 나타내며, COCH2CH2-(3,4-F2-Ph)는 3-(3,4-디플루오로페닐)프로파노일 그룹을 나타낸다. 또한, Z는 벤질옥시카보닐 그룹을 나타낸다. 또한, 표 중의 주석(*1 내지 *11)은 다음 내용을 나타낸다.
*1: 실시예 52의 화합물을 통상적인 방법에 따라 수산화나트륨으로 가수분해하여 합성한다.
*2: 실시예 60의 화합물을 통상적인 방법에 따라 수산화나트륨으로 가수분해하여 합성한다.
*3: 실시예 60의 화합물을 통상적인 방법에 따라 수소화리튬알루미늄을 사용하여 환원하여 합성한다.
*4: 실시예 63의 화합물을 통상적인 방법에 따라 팔라듐탄소/수소 첨가에 의해 보호 그룹을 제거함으로써 합성한다.
*5: 실시예 65의 화합물을 통상적인 방법에 따라 팔라듐탄소/수소 첨가에 의해 보호 그룹을 제거함으로써 합성한다.
*6: 실시예 91의 화합물을 통상적인 방법에 따라 수산화나트륨으로 가수수분 해하여 합성한다.
*7: 실시예 102의 화합물을 통상적인 방법에 따라 팔라듐탄소/수소 첨가에 의해 보호 그룹을 제거함으로써 합성한다.
*8: 실시예 103의 화합물을 통상적인 방법에 따라 팔라듐탄소/수소 첨가에 의해 보호 그룹을 제거함으로써 합성한다.
*9: 실시예 111의 화합물을 통상적인 방법에 따라 팔라듐탄소/수소 첨가에 의해 보호 그룹을 제거함으로써 합성한다.
*10: 실시예 120의 화합물을 통상적인 방법에 따라 수산화나트륨으로 가수분해하여 합성한다.
*11: 실시예 157의 화합물을 통상적인 방법에 따라 팔라듐탄소/수소 첨가에 의해 환원함으로써 합성한다.
또한, 실시예 45와 동일한 방법을 사용하여, 실시예 164 내지 168의 화합물을 합성한다.
실시예 169
실시예 39의 화합물(20mg, 0.06mmol)의 피리딘 용액(1ml)에 무수 아세트산(130mg, 1.3mmol)을 가하여, 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 실리카 겔 박층 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 169의 화합물을 백색고체(23mg, 89%)로서 수득한다.
실시예 170 및 171
실시예 45의 화합물을 통상적인 방법에 따라 메틸 요오다이드를 사용하여 메틸화시켜, 실시예 170 및 171의 화합물을 합성한다.
실시예 172
실시예 39의 화합물(40mg, 0.13mmol)의 디클로로메탄 용액(1ml)에 메틸 요오다이드(0.08ml, 1.3mmol)를 가하여, 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 알루미나 박층 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 172의 화합물을 백색 고체(9mg, 21%)로서 수득한다.
실시예 173
실시예 172와 동일한 방법을 사용하고, 메틸 요오다이드 대신에 에틸 브로모 아세테이트를 사용하여 알킬화시켜, 실시예 173의 화합물을 합성한다.
실시예 174
실시예 36의 공정 1 및 실시예 45와 동일한 반응을 사용하고, 테트라민산 대신에 1,3-사이클로펜탄디온을 사용함으로써 실시예 174의 화합물을 합성한다.
실시예 175
실시예 1과 동일한 반응을 사용하고, 1,2-페닐렌디아민 대신에 2-아미노티오페놀을 사용하며, 알데하이드로서 4-브로모벤즈알데하이드를 사용함으로써, 실시예 175의 화합물을 합성한다.
실시예 176
실시예 1과 동일한 반응을 사용하고, 1,2-페닐렌디아민 대신에 2-아미노페놀을 사용하며, 알데하이드로서 4-브로모벤즈알데하이드를 사용함으로써, 실시예 176의 화합물을 합성한다.
실시예 177
5-(2-아미노페닐)메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온(50mg, 0.25mmol)의 메탄올용액(3ml)에 아세트산(10mg), 4-브로모벤즈알데하이드(54mg, 0.29mmol)를 가하여, 70℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 후 용매를 증류 제거하여, 수득된 고체에 디에틸 에테르 가하여 여과 취득하고 세정하여, 실시예 177의 화합물(1mg, 2%)을 수득한다.
표 3-1 내지 3-3에, 실시예 164 내지 177의 화합물의 화학 구조식 및 화합물 데이터를 나타낸다.
표 중의 약호는 ST는 화학 구조식을, D는 화합물 데이터를, MS는 ESI-MS m/z를, N1은 1H-NMR(DMSO-d6, TMS 내부표준, δppm)을 각각 나타낸다.
또한, 상기 실시예에 기재된 방법과 거의 동일하게 하여 또는 동업자에게 자명한 방법을 사용함으로써, 표 4 및 5에 화학 구조식을 기재한 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
표 중의 약호는 R은 벤젠 환 위의 치환기를, R'은 질소 위의 치환기를, ST는 화학 구조식을 각각 나타낸다.
시험예 1
당 수송 활성 평가
1. 래트 지방 세포의 취득
수컷 위스터 래트(Wister rat)(체중 150-200g) 6마리를 단두방혈(斷頭放血)후에 개복하여, 측정소(傍精巢) 지방조직을 합계 6g 적출한다. 이것을 5%의 BSA(소혈청 알부민)을 포함하는 6ml의 KRH(크레브스 링거 헤페스: 조성, 염화나트륨 130mM, 염화칼륨 4.7mM, 인산2수소칼륨 1.2mM, 황산마그네슘 1.2mM, 염화칼슘 1mM, 헤페스 25mM, pH=7.6) 중에서 2mm 각(角)으로 세단하여, 24mg의 콜라게나아제(유형 I)를 가하여 약 40분 동안 소화 처리를 실시하며, 단리된 지방 세포 약 6ml을 수득한다. 완충액 교환에 의해 콜라게나아제를 제거한 후, 2% BSA/KRH 용액을 가하고 재 부유시켜, 지방 세포 현탁액 45ml을 수득한다.
2. 당 수송 활성 평가
본 발명 화합물의 당 수송 활성 평가는 문헌에 기재된 방법[참조: Annual review of biochemistry, vol.55, p.1059, 1986]을 참고로 실시한다. 즉, 상기 지방 세포 현탁액을 폴리스티렌제 시험관에 200㎕씩 나누어 주입하여, 피험물질(10mg/ml의 디메틸설폭사이드 용액을 KRH로 희석)의 용액을 100㎕ 가하여, 진탕한 후, 37℃에서 30분 동안 배양한다.
당 수송 활성은 단위 시간당 수집된 2-[14C(U)]-데옥시-D-글루코스의 양을 측정함으로써 평가한다. 즉, 전배양을 종료한 지방 세포 현탁액에 2-[14C(U)]-데옥시-D-글루코스를 첨가하고(최종 농도 0.5μCi/샘플), 5분 후에 사이토카라신 B(최종 농도 10μM)를 가함으로써 당 수송을 정지시킨다. 프탈산디노닐을 중층시킨 다음 원심분리하여 지방 세포와 완충액을 분리시켜, 지방 세포층에 포함된 2-[14C(U)]-데옥시-D-글루코스의 양을 액체 신틸레이션 계수기로 측정하여, 수집된 당의 양을 정량한다. 본 평가계에서 당 수송 증강 작용을 갖는 인슐린(100nM)은 인슐린 비첨가 대조군과 비교하여 7배 정도의 증강 작용을 나타낸다.
표 6에 본 발명 화합물의 100μg/ml의 농도에서의 당 수송 활성 평가 결과를 나타낸다. 표 중의 당 수송 활성은 인슐린(100nM)의 증강 작용에 대한 비율로부터 구한다. +는 인슐린의 증강 작용에 대하여 20 내지 40%, ++는 40 내지 70%, +++은 인슐린의 증강 작용에 대하여 70% 이상의 값을 나타내는 것을 표시한다.
표 중의 약호는 A는 당 수송 활성을 나타낸다.
표 7에 본 발명의 화합물의 당 수송 활성 평가 결과를 나타낸다. 표 중의 당 수송 활성은 인슐린(100nM)의 증강 작용을 100%로 한 경우 증강 작용 50%에 상응하는 피험 화합물의 농도(EC50: ㎍/ml)로서 구한다.
표 중의 약호는 A는 당 수송 활성을 나타낸다.
상기 평가에서 본 발명의 화합물은 당 수송 증강 작용을 나타낸다.
(시험예 2) db/db 마우스를 사용한 혈당 강하 작용의 검토
20시간 동안 절식한 C57BL/KsJ-db/dbJcl 마우스에 대하여 피험 화합물을 경구 투여하고, 투여 직전과 투여 후 30, 60, 120, 180분에 꼬리 정맥에서 채혈을 실시하여 혈당치를 측정한다. 피험 화합물은 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁하거나 폴리에틸렌 글리콜 400에 용해시켜 투여한다.
본 발명의 실시예 80, 88, 119, 129, 131, 137, 140, 154, 155, 156의 화합물은 모두 100mg/kg 단위 투여시 대조군에 대해서 30% 이상의 혈당 강하 작용을 나타낸다.
상기의 결과로부터도 분명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 당 수송 증강 작용을 가지며, 당뇨병 질환에 대한 치료를 수행하는 데 유용하다. 즉, 당 수송 증강 작용에 의해 혈당을 강하시키고, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.
Claims (36)
- 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,A는 방향족 환, 헤테로사이클릭 환 또는 지방족 환이고,R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알키닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴비닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴에티닐 그룹이고,B는 치환기를 가질 수 있는 방향족 환, 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 환 또는 치환기를 가질 수 있는 지방족 환이고,-X-, -Y- 및 -Z-는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 -0-, -NH-, -NR5-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR6R7- 또는 -CO-(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 환상 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 설포닐 그룹이고, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,-W-는 -NR1-, -O- 또는 -CR8R9-(여기서, R1은 수소 원자, 치환기 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 환상 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이고, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,a, b 및 c는 각각의 탄소 원자의 위치이고,(i) 상기 치환기(들)는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,(ⅱ) B가 벤젠 환이고, -X- 및 -Y-가 각각 -NH-이고, -Z-가 -CH2-이고, -W-가 -NH-인 경우, -A(R2)(R3)(R4)는 페닐 그룹, 4-브로모페닐 그룹, 4-하이드록시페닐 그룹, 4-메톡시페닐 그룹, 2-하이드록시페닐 그룹, 3,4-디메톡시페닐 그룹 또는 3-메톡시-4-하이드록시페닐 그룹이 아니며,(ⅲ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CR6R7-이고, -W-가 -NH-인 경우, R6 및 R7은 둘 다 메틸 그룹이 아니며,(ⅳ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CO-이고, -W-가 -NR1-인 경우, R1은 p-톨릴 그룹이 아니며,(ⅴ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Y-가 -S-이고, -Z-가 -CR6R7-이고, -W-가 -NH-인 경우, R6 및 R7은 둘 다 메틸 그룹이 아니며,(ⅵ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Y-가 -S-이고, -Z-가 -CH2-인 경우, -W-는 -O-가 아니고,(ⅶ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Y-가 -S-, -NH- 또는 -NR5-(여기서, R5는 메틸 또는 아세틸 그룹이다)이고, -Z-가 -C(CH3)2-인 경우, -W-는 -O-가 아니다. - 제1항에 있어서,A가 방향족 환, 헤테로사이클릭 환 또는 지방족 환이고,R2, R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴비닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴에티닐 그룹이고,B가 치환기를 가질 수 있는 방향족 환, 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 환 또는 치환기를 가질 수 있는 지방족 환이고,-X-, -Y- 및 -Z-가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 -O-, -NH-, -NR5-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR6R7- 또는 -CO-(여기서, R5는 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 환상 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹이고, R6 및 R7는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,-W-가 -NR1-(여기서, R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 환상 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이다)이고,(ⅰ) 상기 치환기(들)는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,(ⅱ) B가 벤젠 환이고, -X- 및 -Y-가 각각 -NH-이고, -Z-가 -CH2-인 경우, -A(R2)(R3)(R4)는 페닐 그룹, 4-브로모페닐 그룹, 4-하이드록시페닐 그룹, 4-메톡시페닐 그룹, 2-하이드록시페닐 그룹, 3,4-디메톡시페닐 그룹 또는 3-메톡시-4-하이드록시페닐 그룹이 아니며,(ⅲ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CR6R7-인 경우, R6 및 R7은 둘 다 메틸 그룹이 아니며,(iv) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CO-인 경우, R1은 p-톨릴 그룹이 아닌 화학식 I의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, -X- 및 -Y-가 동일하거나 상이할 수 있으며, -NH- 또는 -NR5(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 환상 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 설포닐 그룹이다)이고,-Z-가 -CH2- 또는 -CR6R7-(여기서, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,-W-가 -NR1-(여기서, R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 환상 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이다)인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제3항에 있어서, B가 치환기를 가질 수 있는 벤젠 환인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제3항에 있어서, B가 치환기를 가질 수 있는 지방족 환인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제5항에 있어서, B가 치환기를 가질 수 있는 사이클로헥산 환인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제6항에 있어서, A가 벤젠 환인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제7항에 있어서, a, b 및 c의 탄소 원자의 절대 배치가 각각 독립적으로 R 또는 S인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제8항에 있어서, a 및 b의 탄소 원자의 절대 배치가 모두 R이고, c의 탄소 원자의 절대 배치가 R 또는 S인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제8항에 있어서, a 및 b의 탄소 원자의 절대 배치가 모두 S이고, c의 탄소 원자의 절대 배치가 R 또는 S인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 당 수송 증강 작용제.화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,A는 방향족 환, 헤테로사이클릭 환 또는 지방족 환이고,R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알키닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴비닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴에티닐 그룹이고,B는 치환기를 가질 수 있는 방향족 환, 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 환 또는 치환기를 가질 수 있는 지방족 환이고,-X-, -Y- 및 -Z-는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 -0-, -NH-, -NR5-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR6R7- 또는 -CO-(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 환상 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 설포닐 그룹이고, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,-W-는 -NR1-, -O- 또는 -CR8R9-(여기서, R1은 수소 원자, 치환기 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 환상 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이고, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,a, b 및 c는 각각의 탄소 원자의 위치이고,(i) 상기 치환기(들)는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 제11항에 있어서,R1이 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 환상 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이고,A가 방향족 환, 헤테로사이클릭 환 또는 지방족 환이고,R2, R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴비닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴에티닐 그룹이고,B가 치환기를 가질 수 있는 방향족 환, 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 환 또는 치환기를 가질 수 있는 지방족 환이고,-X-, -Y- 및 -Z-가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 -0-, -NH-, -NR5-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR6R7- 또는 -CO-(여기서, R5는 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 환상 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹이고, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,상기 치환기가 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 당 수송 증강 작용제.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 당 수송 증강 작용제.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하거나, 제11항 또는 제12항에 기재된 화학식 I의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 혈당 강하제.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하거나, 제11항 또는 제12항에 기재된 화학식 I의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및 치료제.
- 삭제
- 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,A는 벤젠 환이고,R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알키닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴비닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴에티닐 그룹이고,B는 치환기를 가질 수 있는 지방족 환이고,-X-는 -NH-이고,-Y-는 -NR5-(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹이다)이고,-Z-는 -CH2- 또는 -CR6R7-(여기서, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹이다)이고,-W-는 -NH-이고,a, b 및 c는 각각의 탄소 원자의 위치이고,(i) 상기 치환기(들)는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 제17항에 있어서, B가 치환기를 가질 수 있는 사이클로헥산 환인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 메톡실 그룹, 에톡실 그룹, n-프로폭실 그룹, 이소프로폭실 그룹, n-부톡실 그룹 또는 벤질옥실 그룹인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 에톡실 그룹인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, -Y-가 -NAc-, -N(COCH2CH3)-, -N(COCH2CF3)-, -N(COCF2CF3)-, -N(COCH2OEt)- 또는 -N(COCH2OH)-인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, -Z-가 -CH2-인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제17항에 있어서, B가 사이클로헥산 환이고, R2, R3 및 R4가 각각 수소 원자이며, -Z-가 -CH2-이고, -Y-가 -NAc-, -N(COCH2CH3)-, -N(COCH2OEt)- 또는 -N(COCH2OH)-인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제17항에 있어서, B가 사이클로헥산 환이고, R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 알콕시 그룹 또는 알킬 그룹이며, -Z-가 -CH2-이고, -Y-가 -N(COCH2OH)-인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제17항에 있어서, B가 사이클로헥산 환이고, R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며, -Z-가 -CH2-이고, -Y-가 -N(COCH2OH)-인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, a 및 b의 탄소 원자의 절대 배치가 R이고, c의 탄소 원자의 절대 배치가 R 또는 S인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, a 및 b의 탄소 원자의 절대 배치가 R이고, c의 탄소 원자의 절대 배치가 R인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 화학식의 락탐 화합물(여기서, R은 트리플루오로메톡시 그룹이고, R'는 -COCH3이다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제17항 또는 제18항에 따르는 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 당 수송 증강 작용제.
- 제17항 또는 제18항에 따르는 화학식 I의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 혈당 강하제.
- 제17항 또는 제18항에 따르는 화학식 I의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및 치료제.
- 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000367175 | 2000-12-01 | ||
| JPJP-P-2000-00367175 | 2000-12-01 | ||
| PCT/JP2001/010435 WO2002044180A1 (fr) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | Composes de lactame et leur utilisation medicale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20030051893A KR20030051893A (ko) | 2003-06-25 |
| KR100826818B1 true KR100826818B1 (ko) | 2008-05-02 |
Family
ID=18837660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020037007327A KR100826818B1 (ko) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | 락탐 화합물 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7153850B2 (ko) |
| EP (1) | EP1346993B1 (ko) |
| JP (2) | JP3826400B2 (ko) |
| KR (1) | KR100826818B1 (ko) |
| CN (2) | CN100577651C (ko) |
| AT (1) | ATE446297T1 (ko) |
| AU (3) | AU2002218502B2 (ko) |
| BG (1) | BG107857A (ko) |
| BR (1) | BR0115852A (ko) |
| CA (1) | CA2430124C (ko) |
| CZ (1) | CZ20031520A3 (ko) |
| DE (1) | DE60140270D1 (ko) |
| ES (1) | ES2331299T3 (ko) |
| HU (1) | HUP0400806A3 (ko) |
| IL (1) | IL156158A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA03004876A (ko) |
| NO (1) | NO325401B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ526164A (ko) |
| PL (1) | PL362835A1 (ko) |
| RU (1) | RU2287530C2 (ko) |
| SK (1) | SK6582003A3 (ko) |
| TW (1) | TWI241302B (ko) |
| UA (1) | UA76969C2 (ko) |
| WO (1) | WO2002044180A1 (ko) |
| YU (1) | YU42603A (ko) |
| ZA (1) | ZA200304100B (ko) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL362835A1 (en) * | 2000-12-01 | 2004-11-02 | Ajinomoto Co,Inc. | Lactam compounds and medicinal use thereof |
| BRPI0407303A (pt) | 2003-02-07 | 2006-02-07 | Ajinomoto Kk | Composição farmacêutica |
| EP1683798B1 (en) * | 2003-10-31 | 2016-04-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Fused polycyclic compounds having heterocycle and medicinal use thereof |
| CA2553329A1 (en) | 2004-01-14 | 2005-07-28 | Ajinomoto Co., Inc. | New fused polycyclic compounds |
| BRPI0610034A2 (pt) * | 2005-04-28 | 2011-10-18 | Ajinomoto Kk | composto, agente de icremento do transporte de açúcar, agente hipoglicêmico, agente para prevenção e/ou tratamento de uma doença, medicamento, composição farmacêutica , uso do composto, e, método de preparação para o composto |
| WO2008126920A1 (ja) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Ajinomoto Co., Inc. | 糖尿病治療薬 |
| WO2008136393A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Ajinomoto Co., Inc. | ラクタム化合物の結晶形およびその製造方法 |
| WO2008139574A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-20 | Ajinomoto Co., Inc. | ラクタム化合物の結晶形およびその製造方法 |
| WO2008139575A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-20 | Ajinomoto Co., Inc. | 経口投与用製剤 |
| CN101619041B (zh) * | 2008-07-02 | 2012-07-04 | 重庆华邦制药股份有限公司 | 一种二酮基含氮环化合物的合成方法及其中间体 |
| JP2012180283A (ja) * | 2009-07-02 | 2012-09-20 | Ajinomoto Co Inc | ラクタム化合物の製造方法およびその製造中間体 |
| JP2012180282A (ja) * | 2009-07-02 | 2012-09-20 | Ajinomoto Co Inc | ラクタム化合物の製造方法およびその製造中間体 |
| RU2017126027A (ru) * | 2014-12-22 | 2019-01-24 | ЕА Фарма Ко., Лтд. | Лекарственное средство для лечения расстройств эпителия роговицы |
| US11548893B2 (en) | 2017-07-15 | 2023-01-10 | Arisan Therapeutics Inc. | Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection |
| SG11202106694YA (en) * | 2019-01-23 | 2021-07-29 | Glycolysis Biomed Co Ltd | Beta-lactam compounds or salts thereof for use in long-acting prevention or treatment of a glucose metabolism disorder |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11171776A (ja) | 1997-12-05 | 1999-06-29 | Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk | 糖尿病の予防・治療剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US48847A (en) * | 1865-07-18 | Improvement in vessels for reception and transportation of night-soil | ||
| US189597A (en) * | 1877-04-17 | Improvement in portable wash-stands | ||
| WO1999006403A1 (en) | 1997-07-30 | 1999-02-11 | American Home Products Corporation | Tricyclic vasopressin agonists |
| PL362835A1 (en) | 2000-12-01 | 2004-11-02 | Ajinomoto Co,Inc. | Lactam compounds and medicinal use thereof |
| BRPI0407303A (pt) * | 2003-02-07 | 2006-02-07 | Ajinomoto Kk | Composição farmacêutica |
-
2001
- 2001-11-29 PL PL01362835A patent/PL362835A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 BR BR0115852-0A patent/BR0115852A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 AT AT01998549T patent/ATE446297T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 IL IL15615801A patent/IL156158A0/xx unknown
- 2001-11-29 CZ CZ20031520A patent/CZ20031520A3/cs unknown
- 2001-11-29 ES ES01998549T patent/ES2331299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 TW TW090129582A patent/TWI241302B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 JP JP2002546550A patent/JP3826400B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 RU RU2003116126/04A patent/RU2287530C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 YU YU42603A patent/YU42603A/sh unknown
- 2001-11-29 CN CN200610095903A patent/CN100577651C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 MX MXPA03004876A patent/MXPA03004876A/es active IP Right Grant
- 2001-11-29 HU HU0400806A patent/HUP0400806A3/hu unknown
- 2001-11-29 CN CNB018223559A patent/CN1269818C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 KR KR1020037007327A patent/KR100826818B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 UA UA2003055026A patent/UA76969C2/uk unknown
- 2001-11-29 WO PCT/JP2001/010435 patent/WO2002044180A1/ja active IP Right Grant
- 2001-11-29 NZ NZ526164A patent/NZ526164A/en unknown
- 2001-11-29 EP EP01998549A patent/EP1346993B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 DE DE60140270T patent/DE60140270D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 AU AU2002218502A patent/AU2002218502B2/en not_active Ceased
- 2001-11-29 SK SK658-2003A patent/SK6582003A3/sk unknown
- 2001-11-29 AU AU1850202A patent/AU1850202A/xx active Pending
- 2001-11-29 CA CA2430124A patent/CA2430124C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-27 ZA ZA200304100A patent/ZA200304100B/en unknown
- 2003-05-28 NO NO20032439A patent/NO325401B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-29 BG BG107857A patent/BG107857A/bg unknown
- 2003-06-02 US US10/449,774 patent/US7153850B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-04-06 US US11/398,675 patent/US7326701B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-12 JP JP2006134026A patent/JP4505753B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-24 AU AU2006241377A patent/AU2006241377B2/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-11-30 US US11/948,288 patent/US7632830B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11171776A (ja) | 1997-12-05 | 1999-06-29 | Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk | 糖尿病の予防・治療剤 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4505753B2 (ja) | ラクタム化合物及びその医薬用途 | |
| WO2020177653A1 (zh) | 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用 | |
| KR101991326B1 (ko) | 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법 | |
| EP2271341B1 (en) | Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors | |
| KR20110037883A (ko) | 잔틴 옥시다아제 저해제로서 효과적인 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| RU2720488C2 (ru) | Замещенные амино шестичленные насыщенные гетероалициклы в качестве ингибиторов dpp-iv длительного действия | |
| HU229551B1 (hu) | Mikroszóma triglicerid transzfer protein (MTP) és/vagy apolipoprotein B(APO B) kiválasztás inhibitorokként alkalmazható triamiddal helyettesített indol-, benzofurán- és benzotiofén-származékok | |
| CN103459382B (zh) | 用于抑制pask的杂环化合物 | |
| KR100627608B1 (ko) | Ｎ,ｎ-치환 환상아민유도체 | |
| JPWO2003070730A1 (ja) | ピロロピリミジン誘導体 | |
| US20060258637A1 (en) | Fused polycyclic compounds | |
| JP2010070514A (ja) | ピラゾール誘導体及びその医薬用途 | |
| EP3130588A1 (en) | Polysubstituted pyridine compound, preparation method, use and pharmaceutical composition | |
| RU2355686C2 (ru) | Ингибиторы глутаминфруктозо-6-фосфатамидотрансферазы | |
| JP4345097B2 (ja) | 縮合多環式化合物およびその医薬用途 | |
| CN117999072A (zh) | β肾上腺素能激动剂和其使用方法 | |
| CN113412261A (zh) | 苯并咪唑化合物、其制备方法及其用途 | |
| JPH02167225A (ja) | 血糖降下剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |