CN117999072A - β肾上腺素能激动剂和其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及化学化合物，并且涉及此类化合物在治疗与肾上腺素能受体相关的疾病中的用途。本文提供的化合物的优点在于，广泛范围的药理学活性是可能的，与β‑肾上腺素能受体的调节一致。另外，本公开提供了使用本文所述的化合物治疗与肾上腺素能受体相关的疾病，包含但不限于神经退行性疾病和病症的方法。

Description

β肾上腺素能激动剂和其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.119(e)要求于2021年9月23日提交的美国临时申请第63/247,727号的权益。在先申请的公开内容被视为本申请的公开内容的一部分并且通过引用以其整体并入本申请的公开内容中。
技术领域
本公开总体上涉及化学化合物，并且在一些实施例中，涉及β肾上腺素能激动剂以及在治疗与肾上腺素能受体相关的疾病中的用途。
背景技术
PCT申请公开第WO 2017/197324号公开了“[一种]肾上腺素能受体调节性化合物和治疗受试者的与肾上腺素能受体相关的疾病或病状的方法，所述方法包含施用治疗有效量的受试者化合物。”
美国专利申请公开第2013/0096126号公开了“一种用于增强患有由神经退行性病症导致的学习或记忆或两者受损的哺乳动物的学习或记忆的方法，所述方法需要以有效改善所述哺乳动物的所述学习或所述记忆或两者的量施用至少一种化合物或其盐，所述至少一种化合物为β1-肾上腺素能受体激动剂、部分激动剂或受体配体。”
美国专利申请公开第2014/0235726号公开了“一种改善患有唐氏综合征(Downsyndrome)的患者的认知的方法，所述方法需要以如通过上下文学习测试测量的有效改善所述患者的认知的量和频率向所述患者施用一种或多种β2肾上腺素能受体激动剂。”
美国专利申请公开第2016/0184241号公开了“一种改善患有唐氏综合征的患者的认知的方法，所述方法需要以如通过上下文学习测试测量的有效改善所述患者的认知的量和频率向所述患者施用一种或多种β2-ADR激动剂或任一种或两种的药学上可接受的盐。”
发明内容
本公开涉及调节肾上腺素能受体的小分子化合物、制备所述化合物的方法、包括所述化合物的药物组合物及其在医学疗法中的用途。具体地，本公开提供了用作β-肾上腺素能激动剂的化合物。本文提供的化合物的优点在于，广泛范围的药理学活性是可能的，与β-肾上腺素能受体的调节一致。此外，本公开提供了将本文所述的化合物用于治疗与肾上腺素能受体相关的疾病的方法。
现在已经发现，本公开的化合物以及其药学上可接受的组合物作为β-肾上腺素能激动剂是有效的。本公开的此类化合物具有一般式：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和所描述的。
本公开的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与异常β-肾上腺素能受体活性相关的各种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包含本文所描述的疾病、病症或病状。
本公开所提供的化合物还可用于β-肾上腺素能受体在生物和病理现象中的研究，以及新的β-肾上腺素能激动剂或β-肾上腺素能受体、信号传导通路和体内或体外的神经递质水平的其它调节剂比较评估。
具体实施方式
在以下公开中，阐述了某些具体细节以便提供对各个实施例的透彻理解。然而，本领域的普通技术人员将理解，本文所述的方法和用途可以在没有这些细节的情况下实践。在其它实例中，未详细示出或描述众所周知的结构，以避免对实施例的描述不必要地混淆。除非上下文另有要求，否则贯穿下面的说明书和所附权利要求书，词语“包括(comprise)”和其变型，如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”，将以开放式的、包含性的意义进行解释，即解释为“包含但不限于”。此外，本文提供的标题仅为了便利，且并不说明本文的公开的范围或含义。
贯穿本说明书，对“一实施例(an embodiment)”或“一些实施例(someembodiment)”的引用意味着结合所述实施例所描述的特定特征、结构或特性包含在至少一个实施例中。因此，短语“在一些实施例中”在贯穿本说明书的各个地方的出现不一定全部是指同一个实施例。此外，特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施例中以任何合适的方式组合。并且，如在本说明书和所附权利要求书中所用，除非内容清楚地另外指明，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”以及“所述(the)”包含复数指示物。还应注意，除非内容另外明确指明，否则术语“或(or)”通常以包含“和/或(and/or)”的含义使用。
定义
本公开的化合物包含本文总体上描述的化合物并且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。除非另有指示，否则如本文中所用，以下定义应适用。出于本公开的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版本，《化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics)》，第75版来标识的。此外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，托马斯索雷尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍(University Science Books)，索萨利托：1999以及“玛奇高等有机化学(March′sAdvanced Organic Chemistry)”，第5版，编辑：Smith，M.B.和March，J.，约翰·威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
如本文所使用的，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链、经取代或未经取代的烃链，或者完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的(在本文中还被称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)与分子的其余部分具有单个连接点的单环烃或双环烃。除非另有说明，否则脂肪族基团含有1个至6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1个至5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1个至4个脂肪族碳原子。在仍其它实施例中，脂肪族基团含有1个至3个脂肪族碳原子，并且在又其它实施例中，脂肪族基团含有1个至2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的但不是芳香族的与分子的其余部分具有单个连接点的单环C3-C6烃。合适的脂肪族基团包含但不限于直链或支链的经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基和其杂化物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所使用的，术语“桥接双环”是指具有至少一个桥的任何双环体系，即，碳环或杂环，饱和或部分不饱和的。如IUPAC所定义的，“桥”是无支链的原子链或连接两个桥头的原子或价键，其中“桥头”是环体系的与三个或更多个骨架原子(不包含氢)键合的任何骨架原子。在一些实施例中，桥接双环基团具有7个至12个环成员以及0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥接双环基团在本领域中是众所周知的并且包含下文阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代碳或氮原子处与分子的其余部分附接。除非另有规定，否则桥接双环基团任选地被一个或多个针对脂肪族基团列出的取代基取代。另外或可替代地，桥接双环基团的任何可取代氮都是任选地经取代的。示例性桥接双环包含：
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环中的氧、硫、氮、磷或硅原子)。
如本文所使用的，术语“不饱和”意味着某一部分具有一个或多个不饱和单元。
如本文所使用的，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和直链或支链烃链”是指如本文所定义的为直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选地为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链是一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是其中一个或多个氢原子被取代基替代的含有至少一个双键的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。
如本文所使用的，术语“环丙烯基”是指以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或用作“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的较大部分的一部分的术语“芳基”是指具有总共4个至14个环成员的单环体系或双环体系，其中体系中的至少一个环是芳香族，并且其中体系中的每个环含有3个至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”可互换地使用。在本公开的某些实施例中，“芳基”是指包含但不限于可以携带一个或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳香族环体系。如其在本文中所使用的，术语“芳基”的范围内还包含其中芳香族环与一个或多个非芳香族环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为较大部分，例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指这样的基团：具有5个至10个环原子，优选地5个、6个或9个环原子；具有6个、10个或14个π环阵列中共有的电子；并且除碳原子外，还具有1个至5个杂原子。在“杂芳基”的上下文中，术语“杂原子”特别包含但不限于氮、氧或硫，并且包含氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包含但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所使用的，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含杂芳香族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中基团或连接点位于杂芳香族环上。非限制性实例包含：吲哚基、异吲哚基、苯噻嗯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环的或双环的。杂芳基环可以包含一个或多个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳香族”互换使用，这些术语中的任一者包含为任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选地经取代的。
如本文所使用的，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和的并且除碳原子外还具有一个或多个，优选地1个至4个杂原子的稳定的5元至7元单环或7元至10元双环杂环部分，如上文所定义的。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。例如，在饱和或部分不饱和环中可以具有0个至3个选自氧、硫和氮的杂原子。
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与所提供的化合物附接，并且环原子中的任何环原子可以是任选地经取代的。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包含但不限于：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂环基、氧氮杂环基、硫氮杂环基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换使用，并且还包含杂环基环与一个或多个芳基环、杂芳基环或脂环族环，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基稠合的基团。杂环基可以是单环的、双环的、桥接双环的或螺环的。杂环可以包含一个或多个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是任选地经取代的。
如本文所使用的，术语“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包含芳基或杂芳基部分，如本文所定义的。
如本文所述，本公开的化合物可以含有“经取代的”部分。通常，术语“经取代的”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另有说明，否则“任选地经取代的”基团可以在基团的一个或多个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被多于一个选自指定组的取代基取代时，取代基在每个位置处可以是相同的或不同的。本公开所设想的取代基的组合优选地是导致稳定或化学上可行的化合物的形成的取代基的组合。如本文所使用的，术语“稳定的”是指其在经受允许其产生、检测并且在某些实施例中其回收、纯化并且用于本文所公开的目的中的一个或多个目的的条件时基本上不会发生变化的化合物。
“任选地经取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-6Ro；-(CH2)0-6ORo；-O(CH2)0-6Ro；-O-(CH2)0-6C(O)ORo；-(CH2)0-6CH(ORo)2；-(CH2)0- 6SRo；-(CH2)0-6Ph，所述Ph可以被Ro取代；-(CH2)0-6O(CH2)0-1Ph，所述Ph可以被Ro取代；-CH＝CHPh，所述Ph可以被Ro取代；-(CH2)0-6O(CH2)0-1-吡啶基，所述吡啶基可以被以下取代；Ro；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-6N(Ro)2；-(CH2)0-6N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-6N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-6N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-6C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-6C(O)ORo；-(CH2)0-6C(O)SRo；-(CH2)0-6C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-6OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-6SRo；-(CH2)0-6SC(O)Ro；-(CH2)0-6C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-6OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-6SSRo；-(CH2)0-6S(O)2Ro；-(CH2)0-6S(O)2ORo；-(CH2)0-6OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-6S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-P(O)(ORo)2；-OP(O)(Ro)ORo；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以如以下定义的那样被取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5元至6元杂芳基环)或具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，但两个独立存在的Ro与其中间原子一起形成具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如以下定义的那样被取代。
Ro(通过使两个独立存在的Ro与其中间原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·为未经取代的，或在前面是“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含＝O和＝S。
“任选地经取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立存在的R*选自氢、可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族或具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5元至6元饱和、部分不饱和环或芳基环。与“任选地经取代的”基团的邻位可取代碳结合的合适的二价取代基包含：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立存在的R*选自氢、可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族或具有0个至4个杂原子的独立地选自氮、氧或硫的未经取代的5元至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基团上的合适的取代基包含卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面为“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1PhPh或具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包含 或其中每个/>独立地为氢、可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族、未经取代的-OPh或具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5元至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，但两个独立存在的/>连同其中间原子一起形成具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3元至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基团上的合适的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面是“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代并且独立地为C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献通过引用并入本文。本公开的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸，如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成或通过使用本领域中所使用的其它方法，如离子交换形成的具有氨基的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐在适当时包含使用抗衡离子，如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如本文所使用的，“前药”是指需要在体内转化以释放活性剂的活性剂的衍生物。在某些实施例中，转化是酶转化。在转化为活性剂之前，前药通常但不一定是药理学上无活性的。“前部分”是指一种形式的保护基团，当用于掩蔽活性剂内的官能团时，将活性剂转化为前药。在一些情况下，前部分将通过在体内通过酶或非酶方法切割的键附接到药物。主题化合物的任何合适的前药形式可以例如根据Rautio等人(“前药：设计和临床应用(Prodrugs：design and clinical applications)”《自然评论药物发现(Nature ReviewsDrug Discovery)》7，255-270(2008年2月))描述的策略和方法制备。
如本文所使用的，术语“所提供的化合物”是指本文所述的任何属、亚属和/或物种。
除非另有说明，否则本文描述的结构还意味着包含结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体和几何体(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何体(或构象)混合物处于本公开的范围内。除非另有说明，否则本公开的化合物的所有互变异构形式均在本公开的范围内。另外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意在包含不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有包含由氘或氚替代氢或由13C或14C富集的碳替代碳的本发明结构的化合物处于本公开的范围内。根据本公开，此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或治疗剂。
本公开的化合物
本公开的化合物和其组合物可用作β肾上腺素能调节剂。在一些实施例中，所提供的化合物调节β-肾上腺素能受体。
在某些实施例中，如本文所公开的化合物为肾上腺素能受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物为β1-肾上腺素能受体激动剂、β2-肾上腺素受体激动剂或非选择性β1/β2-肾上腺素能受体激动剂。在一些实施例中，化合物为β1-肾上腺素能受体激动剂。在一些实施例中，化合物为β2-肾上腺素能受体激动剂。在一些实施例中，化合物为非选择性β1/β2-肾上腺素能激动剂。
如本文所述，描绘为的结构包含例如结构/>
本公开提供了一种式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立地为氢、卤素、RA、-CN、-NO2、-SF5、-OR、-N(R)2、-SO2R、-C(O)R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRCO2R或-CO2R；
每个R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和碳环或杂环、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者：
同一氮原子上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除了所述两个R基团所附接的所述氮原子之外还具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和杂环；
每个RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者：
同一碳原子上的两个RA基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
R2和R3各自独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族，或者：
R2和R3任选地与其所附接的碳原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
R4为任选地经取代的C1-6脂肪族；
R5为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族；
R6为选自以下的任选地经取代的基团：C2-9脂肪族、苯基C0-3烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基C0-3烷基以及具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳C0-3烷基：
环A和环B独立地为选自以下的稠环：苯并、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基以及具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；并且
n为0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I化合物，其中环A为如所示出的用于提供式I-a-1化合物的吡唑烯基(pyrazolylenyl)：
或其药学上可接受的盐，其中环B、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-a化合物，其中R2和R3为如所示出的用于提供式I-a-2化合物的氢：
或其药学上可接受的盐，其中环A、环B、R1、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-a化合物，其中环A为吡唑烯基，并且R2和R3为如所示出的用于提供式I-a-3化合物的氢：
或其药学上可接受的盐、其中环B、R1、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-a化合物，其中环B为如下面所示出的用于提供式I-a-4化合物的苯并：
或其药学上可接受的盐，其中环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-a化合物，其中环B为苯并，并且R2和R3为如下面所示出的用于提供式I-a-5化合物的氢：
或其药学上可接受的盐、其中环A、R1、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-a化合物，其中环A为如下面所示出的用于提供式I-a-6化合物的吡唑烯基：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-a化合物，其中环A为如下面所示出的用于提供式I-a-7化合物的吡唑烯基：
或其药学上可接受的盐、其中R1、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
本公开提供了一种式I-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立地为氢、卤素、RA、-CN、-NO2、-SF5、-OR、-N(R)2、-SO2R、-C(O)R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRCO2R或-CO2R；
每个R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和碳环或杂环、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者：
同一氮原子上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除了所述两个R基团所附接的所述氮原子之外还具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和杂环；
每个RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者：
同一碳原子上的两个RA基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
R2和R3各自独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族，或者：
R2和R3任选地与其所附接的碳原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
R4和R5各自独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族，或者：
R4和R5任选地与其所附接的碳原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
R6为选自以下的任选地经取代的基团：C1-9脂肪族、苯基C0-3烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基C0-3烷基以及具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳C0-3烷基：
环A和环B独立地为选自以下的稠环：苯并、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基以及具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；并且
n为2、3、4、5或6，
其中当环A为稠合的5元杂环时，其不是含有一个氮的5元杂环。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-b化合物，其中环A为如下面所示出的用于提供式I-b-1化合物的吡唑烯基：
或其药学上可接受的盐，其中环B、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-b化合物，其中R2和R3为如所示出的用于提供式I-b-2化合物的氢：
或其药学上可接受的盐，其中环A、环B、R1、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-b化合物，其中环A为吡唑烯基，并且R2和R3为如下面所示出的用于提供式I-b-3化合物的氢：
或其药学上可接受的盐、其中环B、R1、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-b化合物，其中环B为如下面所示出的用于提供式I-b-4化合物的苯并：
或其药学上可接受的盐，其中环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-b化合物，其中环B为苯并，并且R2和R3为如下面所示出的用于提供式I-b.5化合物的氢：
或其药学上可接受的盐、其中环A、R1、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-b化合物，其中环A为如下面所示出的用于提供式I-b-6化合物的吡唑烯基：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-b化合物，其中环A为如下面所示出的用于提供式I-b-7化合物的吡唑烯基：
或其药学上可接受的盐、其中R1、R4、R5、R6和n中的每一者如上面所定义的和本文的实施例中单独地和组合地描述的。
如上面所定义和在此所描述的，每个R1独立地为氢、卤素、RA、-CN、-NO2、-SF5、-OR、-N(R)2、-SO2R、-C(O)R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRCO2R或-CO2R。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为卤素。在一些实施例中，R1为RA。在一些实施例中，R1为-CN。在一些实施例中，R1为-NO2。在一些实施例中，R1为-SF5。在一些实施例中，R1为-OR。在一些实施例中，R1为-N(R)2。在一些实施例中，R1为SO2R。在一些实施例中，R1为C(O)R。在一些实施例中，R1为-C(O)N(R)2。在一些实施例中，R1为-NRC(O)R。在一些实施例中，R1为-NRCO2R。在一些实施例中，R1为-CO2R。在一些实施例中，R1为氯。在一些实施例中，R1为氟。在一些实施例中，R1为甲基。在一些实施例中，R1为甲氧基。在一些实施例中，R1为-OCHF2。
在一些实施例中，R1选自下面的表1A-C中所描绘的基团。
如上面所定义和在此所描述的，每个R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和碳环或杂环、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者同一氮原子上的两个R基团与其中间原子一起形成除了所述两个R基团所附接的氮原子之外还具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族(例如，甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、三氟甲基等)。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为任选地经取代的3-8元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的3-8元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1-3个独立地选自氮、氧的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一氮原子上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除了所述两个R基团所附接的所述氮原子之外还具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施例中，R1选自下面的表1A-C中所描绘的基团。
如上面所定义和在此所描述的，每个RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者同一碳原子上的两个RA基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环。
在一些实施例中，RA为任选地经取代的C1-6脂肪族(例如，甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、三氟甲基等)。在一些实施例中，RA为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，RA为任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，RA为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，RA为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一碳原子上的两个RA基团任选地与其中间原子一起形成任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，同一碳原子上的两个RA基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施例中，RA选自下面的表1A-C中所描绘的基团。
如上面所定义和在此所描述的，R2和R3各自独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族，或者R2和R3任选地与其所附接的碳原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环。
在一些实施例中，R2为氢。在一些实施例中，R2为任选地经取代的C1-6脂肪族(例如，甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、三氟甲基等)。
在一些实施例中，R3为氢。在一些实施例中，R3为任选地经取代的C1-6脂肪族(例如，甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、三氟甲基等)。
在一些实施例中，R2和R3任选地与其所附接的碳原子一起形成任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环(例如，环丙烯基、环丁烯基等)。在一些实施例中，R2和R3任选地与其所附接的碳原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和杂环(例如，四氢呋喃烯基、四氢-2H-吡喃烯基、吡咯烷烯基、哌啶烯基)。
在一些实施例中、R2和R3选自下面的表1A-C中所描绘的基团。
如上面所定义和在此所描述的，R4为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R4为氢。在一些实施例中，R4为任选地经取代的C1-6脂肪族(例如，甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、三氟甲基等)。在一些实施例中，R4为甲基。在一些实施例中，R4为乙基。在一些实施例中，R4为异丙基。在一些实施例中，R4为环丙基。在一些实施例中，R4为叔丁基。
如上面所定义和在此所描述的，R5为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R5为氢。在一些实施例中，R5为任选地经取代的C1-6脂肪族(例如，甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、三氟甲基等)。在一些实施例中，R5为甲基。在一些实施例中，R5为乙基。在一些实施例中，R5为异丙基。在一些实施例中，R5为环丙基。在一些实施例中，R5为叔丁基。
如上面所定义和在此所描述的，R4和R5任选地与其所附接的碳原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环。
在一些实施例中，R4和R5任选地与其所附接的碳原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环。
在一些实施例中、R4和R5选自下面的表1A-C中所描绘的基团。
如上面所定义和在此所描述的，R6为选自以下的任选地经取代的基团：C1-9脂肪族、苯基C0-3烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基C0-3烷基以及具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳C0-3烷基。
在一些实施例中，R6为任选地经取代的C1-9脂肪族(例如，甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、三氟甲基等)。在一些实施例中，R6为任选地经取代的C2-9脂肪族(例如、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、三氟甲基等)。在一些实施例中，R6为任选地经取代的苯基C0-3烷基。在一些实施例中，R6为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的杂环基C0-3烷基。在一些实施例中，R6为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的杂芳C0-3烷基。在一些实施例中，R6为甲基。在一些实施例中，R6为乙基。在一些实施例中，R6为异丙基。在一些实施例中，R6为环丙基。在一些实施例中，R6为叔丁基。在一些实施例中，R6为任选地经取代的苄基。在一些实施例中，R6为苄基。在一些实施例中，R6为对甲氧基苄基。
在一些实施例中，R6选自下面的表1A-C中所描绘的基团。
如上面所定义和在此所描述的，环A和环B独立地为选自以下的稠环：苯并、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基以及具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基。
在一些实施例中，环A为苯并。在一些实施例中，环A为含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。在一些实施例中，环A为5元至7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，环A为吡咯烷烯基。在一些实施例中，环A为吡唑烯基。在一些实施例中，环A为吡啶烯基。在一些实施例中，环A为嘧啶烯基。
在一些实施例中，环B为苯并。在一些实施例中，环B为含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。在一些实施例中，环B为5元至7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环B为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，环B为吡啶烯基。
在一些实施例中，当环A为稠合的5元杂环时，其不是含有一个氮的5元杂环。
在一些实施例中，环A和环B选自下面的表1A-C中所描绘的基团。
如上面所定义和在此所描述的，n为0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，n为6。
本公开的示例性化合物示出于下面的表格中。
表1A：示例性化合物
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在一些实施例中，本公开提供了上面的表1A中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
表1B：示例性化合物
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在一些实施例中，本公开提供了上面的表1B中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
表1C：示例性化合物
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在一些实施例中，本公开提供了上面的表1C中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
提供本发明化合物的一般方法
本公开的化合物通常可以通过本领域的技术人员已知的针对类似化合物的合成和/或半合成方法以及通过本文的实例中详细描述的方法来制备或分离。
在下述方案中，在描绘了特定保护基团、离去基团转化条件的情况下，本领域的普通技术人员将认识到其它保护基团、离去基团和转化条件也是合适的并且是预期的。此类基团和转化在以下文献中详细描述：《玛奇高等有机化学：反应、机理与结构(March′sAdvanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)》，M.B.Smith和J.March，第5版，约翰·威立父子出版公司，2001；《综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)》，R.C.Larock，第2版，约翰·威立父子出版公司，1999；以及《有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)》，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，约翰·威立父子出版公司，1999，所述文献中的每个文献的全部内容特此通过引用并入本文。
如本文所使用的，短语“氧保护基团”包含例如羰基保护基团、羟基保护基团等。羟基保护基团在本领域中是熟知的，并且包含在以下文献中详细描述的基团：《有机合成中的保护基团》，T.W.格林和P.G.M.Wuts，第3版，约翰·威立父子出版公司，1999，所述文献的全部内容通过引用并入本文。合适的羟基保护基团的实例包含但不限于：酯、烯丙基醚、醚、甲硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。此类酯的实例包含甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。具体实例包含：甲酸酯、甲酸苯酰酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸脂、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯酸酯、对苯甲酸苄酯、2，4,6-三苯甲酸甲酯、如甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基和对硝基苄基等碳酸酯。此类甲硅烷基醚的实例包含：三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚和其它三烷基甲硅烷基醚。烷基醚包含：甲基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、烯丙基和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包含：缩醛，如甲氧基甲基醚、甲基硫代甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苄氧基甲基醚、β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚以及四氢吡喃基醚。芳基烷基醚的实例包含：苄基、对甲氧基苄基(MPM)、3，4-二甲氧基苄基、O-硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基以及2-皮考基和4-皮考基。
氨基保护基团在本领域中是众所周知的，并且包含在《有机合成中的保护基团》，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，约翰·威立父子出版公司，1999中详细描述的氨基保护基团，所述文献的全部内容通过引用并入本文。合适的氨基保护基包含但不限于：芳烷基胺、氨基甲酸酯、环状酰亚胺、烯丙胺、酰胺等。此类基团的实例包含：叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
本公开的化合物可以多种方式制备。在一些实施例中，本公开的化合物通常根据以下所述的方案1制备：
方案1
在一些实施例中，本公开的化合物通常根据以下所述的方案2制备：
方案2
在一些实施例中，本公开的化合物通常根据以下所述的方案3制备：
方案3
在一些实施例中，本公开的化合物通常根据以下所述的方案4制备：
方案4
在一些实施例中，本公开的化合物通常根据以下所述的方案5制备：
方案5
在一些实施例中，本公开的化合物通常根据以下所述的方案6制备：
方案6
在一些实施例中，本公开的化合物通常根据以下所述的方案7制备：
方案7
本领域的技术人员应理解，本公开的化合物中存在的如脂肪族基团、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈等各种官能团可以通过本领域熟知的技术相互转化，所述技术包含但不限于还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合。参见，例如，“玛奇高等有机化学”，第5版，编辑：Smith，M.B.和March，J.，约翰·威立父子出版公司，纽约：2001，所述文献中的每一个的全部内容通过引用在此并入。此类相互转化可能需要前述技术中的一种或多种，并且用于合成本公开的化合物的某些方法在下面在例示中描述。
本发明化合物的药物组合物
根据另一个实施例，本公开提供了一种组合物，其包括本公开的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。本公开的组合物中的化合物的量使得其对于可测量地激动生物样品或受试者中的β肾上腺素能受体或其突变体来说是有效的。在某些实施例中，本公开的组合物中的化合物的量使得其对于可测量地激动生物样品或受试者中的β肾上腺素能受体或其突变体来说是有效的。在某些实施例中，本公开的组合物被调配用于施用于需要此类组合物的受试者。在优选实施例中，本公开的组合物被调配用于口服施用于受试者。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒剂”是指不会破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可以在本公开的组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、如人血清白蛋白等血清蛋白、如磷酸盐等缓冲物质、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐等水、盐或电解质、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
在一些实施例中，药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括将在下面的部分中讨论的颗粒、肠溶包衣、胶囊、常规片剂、多层片剂、控释剂、泡腾剂、口服施用的片剂或口服施用的薄膜。
“药学上可接受的衍生物”意指本公开的化合物的在向接受者施用后能够直接或间接提供本公开的化合物或其抑制活性代谢物或残余物的任何无毒盐、酯、酯盐或其它衍生物。
如本文所使用的，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是β肾上腺素能受体或其突变体的调节剂。
在一些实施例中，本公开的组合物被调配用于向受试者或患者，例如，哺乳动物，优选地人类进行药物施用。此类药物组合物用于改善、治疗或预防受试者的本文所描述的疾病中的任何疾病。
本公开的药剂通常以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包括活性治疗剂，即和多种其它药学上可接受的组分。参见《雷明顿氏药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)》(第15版，宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版公司(MackPublishing Company，Easton，Pa)，1980)。优选形式取决于预期施用模式和治疗应用。根据期望的调配物，组合物还可以包含被定义为通常用于调配药物组合物以供动物或人施用的媒剂的药学上可接受的无毒载体或稀释剂。对稀释剂进行选择以免影响所述组合的生物活性。此类稀释剂的实例是蒸馏水、生理磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液(Ringer′s solution)、右旋糖溶液和汉克溶液(Hank′s solution)。另外，药物组合物或调配物还可以包含其它载体、佐剂或无毒性、非治疗性、非免疫原性稳定剂等。
在一些实施例中，本公开提供了药学上可接受的组合物，其包括治疗有效量的所描述的化合物中的一种或多种化合物，所述化合物与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起调配，用于治疗本文所描述的疾病，包含但不限于中风、缺血、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s)、强直性脊柱炎、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、哮喘动脉粥样硬化、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、结肠炎、皮炎憩室炎、纤维肌痛、肝炎、肠易激综合征、系统性红斑狼疮、肾炎、溃疡性结肠炎和帕金森氏病(Parkinson′sdisease)。虽然所描述的化合物可以被单独施用，但优选的是将所描述的化合物作为本文所述的药物调配物(组合物)施用。所提供的化合物可以通过与其它药物类似的方式调配用于以任何方便的方式施用以用于人或兽医药中。
如详细描述的，可以特别地调配本公开的药物组合物以用于以固体形式或液体形式施用，包含适于以下的那些：口服施用，例如浸液(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂，例如靶向用于口腔、舌下和全身吸收的片剂、团注、粉末、颗粒、用于施用于舌的糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液或悬浮液或者持续释放调配物；局部施用，例如作为乳膏、软膏或控释贴剂或应用于皮肤、肺或口腔的喷雾；阴道内地或直肠内地，例如，作为阴道栓、乳膏或泡沫；舌下地；经眼地；经皮地；或鼻地、肺和向其它粘膜表面。
润湿剂、乳化剂和如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁等润滑剂以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包含：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
根据本公开的供使用的调配物包含适于口服、鼻、局部(包含颊和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外施用的调配物。所述调配物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过制药业领域中熟知的任何方法来制备。可以与载体材料组合以产生单个剂型的活性成分的量将根据正在被治疗的宿主和特定施用模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，此量将在占活性成分的约1％至约99％范围内。在一些实施例中，此量将在约5％至约70％、约10％至约50％或约20％至约40％的范围内。
在某些实施例中，如本文所描述的调配物包括选自以下的赋形剂：环糊精、脂质体、胶束形成剂，例如胆汁酸和聚合物载体，例如聚酯和聚酐，以及所提供的化合物。在某些实施例中，前述调配物使所提供的化合物或药学上可接受的盐是可口服生物利用的。
制备包括所提供的化合物的调配物或组合物的方法包含使所提供的化合物与载体和任选地一种或多种辅助成分缔合的步骤。通常，调配物可以通过均匀且紧密地使所提供的化合物与液体载体或精细分散的固体载体或两者缔合以及然后在必要时使产物成形来制备。
药物组合物可以呈无菌可注射制剂形式，例如呈无菌可注射水性或油性悬浮液形式。此悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂(例如，Tween80)和悬浮剂进行调配。无菌可注射制剂还可以为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1，3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂为甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用包含合成甘油单酯或甘油二酯的任何温和的不挥发性油。如油酸等脂肪酸和其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油类(如橄榄油或蓖麻油)，尤其是其聚氧乙烯化的形式也是如此。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如《瑞士药典(Pharmacopeia Helvetica)》中所述的稀释剂或分散剂，或类似的醇。出于调配物的目的，还可以使用其它常用表面活性剂，如吐温(Tweens)、司盘(Spans)和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增强剂。
在一些情况下，为了延长药物的效应，可以期望的是减缓皮下注射或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性不良的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，所述溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶形。可替代地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油性媒剂中来实现。
通过在可生物降解的聚合物，如聚丙交酯-聚乙交酯中形成所提供的化合物的微囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。根据药物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以对药物释放速率进行控制。其它可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射调配物还通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
本公开的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液和溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包含乳糖和玉米淀粉。典型地还添加如硬脂酸镁等润滑剂。对于以胶囊形式口服施用而言，有用的稀释剂包含乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和溶液以及丙二醇时，将所提供的化合物与乳化剂和悬浮剂组合。如果期望的话，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
适于口服施用的本文所述的调配物可以呈胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒剂的形式；或作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水液体乳剂；或作为酏剂或糖浆；或作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)；和/或作为漱口剂等，这些各自含有预定量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。化合物也可以作为团注、药糖剂或糊剂施用。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，活性成分与如柠檬酸钠或磷酸二钙等一种或多种药学上可接受的载体，和/或以下中的任何一种混合：填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；溶液阻滞剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯和非离子表面活性剂；吸附剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物；以及着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软壳明胶胶囊和硬壳明胶胶囊中的填充剂。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。经压制的片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。经模制的片剂可以在合适的机器中制备，其中粉末化合物的混合物用惰性液体稀释剂润湿。如果使用固体载体，则制剂可以呈片剂形式，以粉末或丸剂形式或以糖锭或锭剂形式置于硬明胶胶囊中。固体载体的量将从例如约25mg至800mg，优选地约25mg至400mg变化。当使用液体载体时，制剂可以呈例如糖浆、乳液、软明胶胶囊、无菌可注射液体，如安瓿或非水性液体悬浮液的形式。当组合物呈胶囊形式时，任何常规封装都是合适的，例如，在硬明胶胶囊壳中使用上述载体。
片剂和其它固体剂型，如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒，可以任选地用包衣和壳，如药物调配领域熟知的肠溶包衣和其它包衣来包叠或制备。所述剂型可以可替代地或另外地被调配成使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素来提供活性成分在其中的缓释或控释以提供期望的释放谱、其它聚合物基质、脂质体和/或微球。所述剂型可以被调配用于快释，例如，被调配为冷冻干燥的。所述剂型可以例如在即将使用之前通过细菌截留过滤器进行过滤或者通过并入可以溶于无菌水或一些其它无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。这些组合物还可以任选地含有乳浊剂并且所述组合物的组成可以使得其仅或优选地在胃肠道的某一部分中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。如果适当，活性成分也可以与一种或多种上述赋形剂一起呈微囊化形式。
用于所提供的化合物的口服施用的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了所提供的化合物之外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯和其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物之外，悬浮液可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶以及其混合物等。
本公开的药物组合物可以以用于直肠施用的栓剂形式来施用。这些组合物可以通过将所提供的化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中熔化以释放活性组分。此类材料包含但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当期望的治疗涉及易于通过局部施涂接近的区域或器官时，本公开的药物组合物的局部施用尤其有用。关于对皮肤的局部施涂，应该用含有悬浮或溶解于载体中的活性组分的合适软膏来调配药物组合物。用于本公开的化合物的局部施用的载体包含但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，所述药物组合物可以用含有悬浮或溶解于载体中的活性化合物的合适的洗液或乳膏来调配。合适的载体包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本公开的药物组合物也可以通过直肠栓剂调配物或以合适的灌肠调配物局部适于于下肠道。本公开还包含局部施用的经皮贴剂。
本公开的药物组合物也可以通过鼻用气溶胶或吸入来施用。此类组合物是根据药物调配物领域中众所周知的技术制备的，并且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。
对于眼科使用，药物组合物可以调配为等渗pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选地等渗pH调节的无菌盐水中的溶液，具有或不具有如苯扎氯铵等防腐剂。可替代地，对于眼科使用，可以将药物组合物调配在如凡士林等软膏中。
经皮贴剂具有提供所提供的化合物到身体的受控递送的额外优点。将化合物溶解或分散在合适的介质中可以制备此类剂型。还可以使用吸收增强剂来提供化合物穿过皮肤的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中可以控制此类通量的速率。
本公开的药物组合物中可以采用的适合的水性和非水性载体的实例包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、以及其适合的混合物、植物油，如橄榄油和可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用如卵磷脂等包衣材料，在分散液的情况下通过维持所需粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
此类组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。在某些实施例中，可能期望包含一种或多种抗菌剂和/或抗真菌剂，例如尼泊金、氯丁醇、苯酚山梨酸等。可能可替代地或另外期望将如糖、氯化钠等等渗剂包含到组合物中。另外，通过包含延迟吸收的药剂，如单硬脂酸铝以及明胶可以实现可注射药物形式的延长吸收。
在某些实施例中，所描述的化合物或药物制剂是口服施用的。在其它实施例中，所描述的化合物或药物制剂是静脉内施用的。替代性施用途径包含舌下、肌肉内和经皮施用。
当本文所述的化合物作为药物施用于人和动物时，所述化合物可以本身进行给予或者作为含有例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合的药物组合物进行给予。
本文所述的制剂可以口服地、肠胃外地、局部地或直肠地给予。当然，所述制剂以适于相关施用途径的形式给予。例如，所述制剂以片剂或胶囊形式通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏、栓剂等施用；通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏局部施用；以及通过栓剂直肠施用。口服施用是优选的。
对通过任何合适的施用途径进行的疗法，此类化合物可以施用于人和其它动物，所述施用途径包含口服地、鼻地，如通过例如喷雾、直肠地、阴道内地、肠胃外地、脑池内地和局部地，如通过粉末、软膏或滴剂，包含经颊地和舌下地。
无论选择哪种施用途径，可以将以合适的水合形式使用的本文所述的化合物和/或本公开的药物组合物通过本领域的技术人员已知的常规方法调配成药学上可接受的剂型。
可以改变本公开的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平以获得对于特定患者、组合物和施用模式有效实现期望治疗应答而对患者无毒性的活性成分的量。
还提供了包含所提供的肾上腺素能受体调节性化合物的试剂盒。本公开的系统包含例如由健康护理从业者收集在一起，用于施用于如患者等受试者的活性剂的集合。此类系统可以包含所提供的肾上腺素能受体调节性化合物和本文所公开的一种或多种另外的活性剂。所提供的包含肾上腺素能受体调节性化合物的试剂盒，所述试剂盒可以包含一种或多种剂量的所提供的肾上腺素能受体调节性化合物，以及任选地一种或多种剂量的一种或多种另外的活性剂。方便地，调配物可以以单位剂量形式提供。在此类试剂盒中，除了含有调配物，例如单位剂量的容器之外，还有描述主题调配物在如本文所公开的方法中的用途的信息包装插页，例如使用主题单位剂量治疗CNS疾病病状的说明书。这些说明书可以以各种形式存在于本主题系统和试剂盒中，所述形式中的一种或多种可以存在于试剂盒中。这些说明书可以存在的一种形式是合适的介质或基材上的印刷信息，例如，试剂盒的包装中、包装说明书中的上面印有信息的一张或多张纸等。又另一种方式将是已经记录有信息的计算机可读介质，例如，软盘、CD等。可能存在的又另一种方式是可以用于通过因特网在删除的站点访问信息的网站地址。任何方便的方式都可以存在于试剂盒中。
更优选地，本公开的药学上可接受的组合物被调配成用于口服施用。此类调配物可以与或不与食物一起施用。在一些实施例中，本公开的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施例中，本公开的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本公开的化合物的量将根据被治疗的主体、特定施用方式而有所不同。优选地，所提供的组合物应当被调配为使得可以向接受这些组合物的患者施用0.01-100mg/kg体重/天的剂量的化合物。
本公开的组合物和方法中使用的化合物也可以通过附加适当的官能度来修饰以增强选择性生物学特性。此类修饰是本领域已知的，并且包含以下那些：增加到给定生物系统(例如，血液、淋巴系统或中枢神经系统)中的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢和/或改变排泄率。
还应当理解的是，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包含所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中的本公开的化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
本发明药物组合物和化合物在疗法中的用涂
本文所述的化合物和组合物总体上可用于调节肾上腺素能受体。
如本文所使用的，术语“肾上腺素能受体介导的”病症、疾病和/或病状如本文所使用的意指已知肾上腺素能受体发挥作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本公开的另一个实施例涉及治疗一种或多种其中已知肾上腺素能受体或其突变体发挥作用的疾病或减轻其严重程度。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗患有肾上腺素能受体介导的病症、疾病和/或病状的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，肾上腺素能受体介导的病症、疾病和/或病状是与β-肾上腺素能受体相关的疾病。在一些实施例中，肾上腺素能受体介导的病症、疾病和/或病状为神经退行性疾病。在一些实施例中，受试者为人。
在一些实施例中，如本文所公开的化合物可以是肾上腺素能受体调节性化合物(例如，肾上腺素能受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂)。在一些实施例中，发现本公开的肾上腺素能受体调节性化合物可用于体外或体内调节靶肾上腺素能受体的活性。主题方法的各方面包含使样品与有效量的肾上腺素能受体调节性化合物(例如，如本文所描述的)接触，以确定是否存在期望的活性。
肾上腺素能受体(ADR)是G蛋白偶联受体(GPCR)，所述受体在整个身体中被广泛表达并在调节多种生理过程，包含认知、应激相关行为、炎症、平滑肌收缩/扩张、心肌收缩、气道反应性和认知中发挥重要作用。肾上腺素能受体介导去甲肾上腺素(NA)和肾上腺素的中枢和外周效应。ADR存在多种亚型，包含α-肾上腺素能受体和β-肾上腺素能受体。每种亚型以不同的模式表达并且参与不同的生理过程。因此，选择性地靶向一种亚型的配体作为用于鉴定不同ADR亚型的作用的研究工具和作为用于与NA和肾上腺素系统的功能障碍相关的多种疾病的治疗剂两者都是有价值的。
β-肾上腺素能受体进一步包含三种亚型：β1-肾上腺素能受体(β1-ADR)、β2-肾上腺素能受体(β2-ADR)和β3-肾上腺素能受体(β3-ADR)。因为这些亚型以不同的模式表达并参与不同的生理过程，可以选择性地靶向一种亚型的配体具有针对多种疾病的治疗潜力。然而，由于这些亚型具有高水平的序列同源性，亚型选择性配体的发现一直具有挑战性。许多现有的β-肾上腺素能受体的激动剂还表现出较差的血脑屏障(BBB)渗透性，这是中枢神经系统(CNS)适应症的药物发现所必需的。
作为G蛋白偶联受体的一种类别，肾上腺素能受体通过G蛋白和β-抑制蛋白依赖性通路发出信号。G蛋白或β-抑制蛋白信号传导可以介导不同的生理应答。最近，已经清楚的是，激动剂可以显示信号传导通路的偏向激活。配体以通路依赖性方式激活受体并产生应答的能力被称为“信号传导偏向”或“功能选择性”。由于G蛋白和β-抑制蛋白介导不同的生理过程，偏向性激动剂可以提供改善的治疗选择性和减少的不良影响。因此，在一些实施例中，本公开涉及具有改善的血脑屏障(BBB)渗透性的β-肾上腺素能受体亚型选择性激动剂。
在一些实施例中，所提供的化合物为肾上腺素能受体调节性化合物，并且可以是靶肾上腺素能受体的激动剂。在一些情况下，所提供的肾上腺素能受体调节性化合物的有效量是相对于对照，例如，表现出已知受体活性水平的对照细胞足以激活与细胞中的肾上腺素能受体相关的活性10％或更多，如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多、100％或更多、200％或甚至更多的量。
在一些实施例中，所提供的化合物为肾上腺素能受体调节性化合物，并且可以是靶肾上腺素能受体的部分激动剂。在一些情况下，所提供的肾上腺素能受体调节性化合物的有效量是相对于对照，例如，被完全激活的受体足以实现细胞中的肾上腺素能受体的部分激动作用的量，例如，其中主题化合物实现了受体的10％激活或更多，如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多或90％或更多。可以使用任何方便的方法，如使用已知完全激动剂作为100％激活对照的基于细胞的测定来评估部分激动作用，其中可以相对于完全激动剂来测量受体的相对最大激活。
在一些实施例中，所提供的化合物为肾上腺素能受体调节性化合物，并且可以是靶肾上腺素能受体的拮抗剂。在一些情况下，所提供的肾上腺素能受体调节性化合物的有效量是相对于对照，例如，未与所关注化合物接触的样品足以抑制或降低样品中的靶肾上腺素能受体的活性10％或更多，如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或甚至更多的量。
在一些实施例中，所提供的化合物充当β2肾上腺素能受体的低nM部分激动剂。例如，在一些实施例中，所提供的化合物的EC50小于约1nM、小于约5nM、小于约10nM、小于约15nM、小于约20nM、小于25nM、小于30nM、小于35nM、小于40nM、小于45nM、小于50nM、小于55nM、小于60nM、小于65nM、小于70nM、小于75nM、小于80nM、小于85nM、小于90nM、小于95nM或小于100nM。在一些实施例中，所提供的化合物充当β2肾上腺素能受体的低nM部分激动剂并且，其EC50为约0.001nM至约200nM、0.001nM至约150nM、约0.001nM至约100nM、0.01nM至至约100nM、0.1nM至约100nM、或约0.1nM至约80nM、或约0.1nM至约60nM、或约0.1nm至约40nM、或约0.1nM至约30nM、或约0.1nM至约20nM或约0.1nM至约10nM。
在一些实施例中，所提供的化合物充当β2肾上腺素能受体的低μM部分激动剂。例如，在一些实施例中，所提供的化合物的EC50小于约0.1μM、小于约0.5μM、小于约1.0μM、小于约1.5μM、小于约2.0μM、小于约2.5μM、小于约3.0μM、小于约3.5μM、小于约4.0μM、小于约4.5μM、小于约5.0μM、小于约5.5μM、小于约6.0μM、小于约6.5μM、小于约7.0μM、小于约7.5μM、小于约8.0μM、小于约8.5μM、小于约9.0μM、小于约9.5μM或小于约10.0μM。
在一些实施例中，所提供的化合物充当β2肾上腺素能受体的低μM部分激动剂，并且其EC50为约0.01μM至约10μM、约0.01μM至约9.0μM、约0.01μM至约8.0μM、约0.01μM至约7.0μM、约0.01μM至约6.0μM、约0.01μM至约5.0μM、约0.01μM至约4.0μM、约0.01μM至约3.0μM、约0.01μM至约2.0μM、约0.01μM至约1.0μM、约0.01μM至约9.0μM、约0.1μM至约1.0μM。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗患有肾上腺素能受体介导的病症、疾病和/或病状的受试者的方法，其中靶肾上腺素能受体为β1-肾上腺素能受体。在所述方法的一些实施例中，靶肾上腺素能受体为β2-肾上腺素能受体。在所述方法的一些实施例中，靶肾上腺素能受体为β3-肾上腺素能受体。在一些实施例中，化合物为β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体两者的激动剂。在某些情况下，化合物对β2-肾上腺素能受体的选择性超过对β1-肾上腺素能受体的选择性。
在一些实施例中，靶肾上腺素能受体可以是负责介导细胞中的细胞内信号或通路的受体。在一些实施例中，样品包含细胞，并且调节肾上腺素能受体调节细胞中的生理过程。使用主题方法，任何方便的生理过程可以靶向细胞中的调节。在一些实施例中，生理过程是与心脏功能有关的过程，在某些情况下，生理过程是与认知功能有关的过程。在某些情况下，生理过程是与炎性通路或病状有关的过程。主题方法可以提供对如cAMP等细胞中的信号传导分子的细胞内浓度的介导。主题方法可以提供靶肾上腺素能受体的部分或完全阻断，以引起样品中cAMP的调节(例如，激活)。在一些实施例中，所述方法不调节细胞的β-抑制蛋白通路。在一些情况下，细胞是炎性细胞，并且细胞的功能受到调节。主题方法可以提供对细胞中的炎性通路的抑制。在一些情况下，TNF-α在细胞中受到抑制，例如，通过实践主题方法，TNF-α的浓度或产量降低。在所述方法的某些实施例中，细胞是神经元。在一些实施例中，调节肾上腺素能受体增强了神经发生。
在一些实施例中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可以以常规方式用于控制、预防、治疗本文所描述的疾病，包含但不限于心肌梗塞、中风、缺血、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、盖氏病(Gehrig′s disease，肌萎缩性侧索硬化)、亨廷顿氏病、多发性硬化症、老年痴呆、皮质下痴呆、动脉硬化性痴呆、AIDS相关的痴呆、其它痴呆、脑血管炎、癫痫、图雷特氏综合征(Tourette′s syndrome)、威尔逊氏病(Wilson′s disease)、匹克氏病、脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、朊病毒病、小脑共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性综合征、弗里德里希共济失调(Friedrich′s ataxia)、共济失调毛细血管扩张、脊髓营养不良、进行性核上性麻痹、肌张力障碍、肌痉挛、震颤、视网膜色素变性、纹状体黑质变性、线粒体脑肌病、神经元蜡样脂褐质沉积症、伴有皮质下梗死的脑常染色体显性动脉病(CADASIL)和糖尿病视网膜病变。本领域的普通技术人员可以从可用的方法和技术中选择此类治疗方法、其剂量水平和要求。
在一些实施例中，所述疾病选自：心肌梗塞、中风、缺血、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、盖氏病(肌萎缩性侧索硬化)、亨廷顿氏病、多发性硬化症、老年痴呆、皮质下痴呆、动脉硬化性痴呆、AIDS相关的痴呆、其它痴呆、脑血管炎、癫痫、图雷特氏综合征、威尔逊氏病、匹克氏病、脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、朊病毒病、小脑共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性综合征、弗里德里希共济失调、共济失调毛细血管扩张、脊髓营养不良、进行性核上性麻痹、肌张力障碍、肌痉挛、震颤、视网膜色素变性、纹状体黑质变性、线粒体脑肌病和神经元蜡样脂褐质沉积症。
在一些实施例中，所述疾病为选自以下中的一种或多种的神经退行性疾病：MCI(轻度认知障碍)、aMCI(遗忘性MCI)、血管性痴呆、混合性痴呆、FTD(额颞叶痴呆；皮克氏病(Pick′s disease))、HD(亨廷顿氏病(Huntington disease))、瑞特综合征(RettSyndrome)、PSP(进行性核上麻痹)、CBD(皮质基底节变性)、SCA(脊髓小脑共济失调)、MSA(多系统萎缩)、SDS(夏-德综合征(Shy-Drager syndrome))、橄榄体脑桥小脑萎缩、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、中风、WKS(韦尼克-科萨科夫综合征(Wernicke-Korsakoff syndrome))；酒精性痴呆和硫胺素缺乏症)、正常压力脑积水、睡眠过度/嗜睡症、ASD(自闭症谱系障碍)、FXS(脆性X综合征)、TSC(结节性硬化复合症)、朊病毒相关疾病(CJD等)、抑郁症、DLB(路易体痴呆(dementia with Lewy bodies))、PD(帕金森氏病(Parkinson′s disease))、PDD(PD痴呆症)、ADHD(注意力缺陷多动障碍)、阿尔茨海默氏病(AD，Alzheimer′s disease)、早期AD和唐氏综合征(DS，Down Syndrome)。在一些实施例中，所述疾病为选自由以下组成的组中的一种或多种的神经退行性疾病：MCI、aMCI、血管性痴呆、混合性痴呆、FTD(额颞叶痴呆；皮克氏病)、HD(亨廷顿氏病)、瑞特综合征、PSP(进行性核上麻痹)、CBD(皮质基底节变性)、SCA(脊髓小脑共济失调)、MSA(多系统萎缩)、SDS(夏-德综合征)、橄榄体脑桥小脑萎缩、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、中风、WKS(韦尼克-科萨科夫综合征；酒精性痴呆和硫胺素缺乏症)、正常压力脑积水、睡眠过度/嗜睡症、ASD(自闭症谱系障碍)、FXS(脆性X综合征)、TSC(结节性硬化复合症)、朊病毒相关疾病(CJD等)、抑郁症、DLB(路易体痴呆)、PD(帕金森氏病)、PDD(PD痴呆症)和ADHD(注意力缺陷多动障碍)。在一些实施例中，受试者不患有患阿尔茨海默氏病(AD)。在一些实施例中，受试者不患有唐氏综合征。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗患有β-肾上腺素能受体介导的病症、疾病和/或病状的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用所提供的化合物或其药学上可接受的盐以及外周作用β阻滞剂(PABRA)。
如本文所使用的，术语“外周作用β-阻断剂(PABRA)”意指β肾上腺素能受体拮抗剂或简单地意指β1-、β2-或非选择性β-阻断剂。在某些实施例中可以用于本文所公开的方法中的选择性外周作用β-阻断剂(PABRA)的实例包含纳多洛尔(nadolol)、阿替洛尔(atenolol)、索他洛尔(sotalol)和拉贝洛尔(labetalol)。在某些实施例中，可以用于本文的方法中的β-阻断剂是选自以下的一种或多种：醋丁洛尔(acebutolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、美托洛尔(metoprolol)和奈必洛尔(nebivolol)；在其它实施例中，所述方法不使用醋丁洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、艾司洛尔、美托洛尔或奈必洛尔作为β-阻断剂。
在某些实施例中，在施用所提供的化合物或其药学上可接受的盐之前，向受试者施用外周作用β-阻断剂(PABRA)。在其它实施例中，与施用所提供的化合物或其药学上可接受的盐并行地向受试者施用外周作用β-阻断剂(PABRA)。
在本文所提供的组合物和方法的某些实施例中，在所提供的化合物或其药学上可接受的盐之前或与其并行地施用一种或多种外周作用β-阻断剂(PABRA)，以便抑制或排除本公开的化合物对外周β1和/或β2肾上腺素能受体的激动作用。在一些实施例中，优选的是根据本公开的组合物和方法阻断外周β1和/或β2肾上腺素能受体，以便排除或至少最小化对所治疗的人的任何不利的外周心脏、代谢或肌肉影响。
在本文所提供的方法的一些实施例中，除了所提供的化合物或其药学上可接受的盐之外，还向患者施用β1激动剂和/或β2激动剂或非选择性β1/β2激动剂。
如本文所使用的，术语“β1激动剂”用于意指β1-肾上腺素能受体激动剂或β1-ADR激动剂。在某些实施例中，术语β1激动剂被理解为包含主要为β1激动剂的化合物，但其也可以表现出对如β2-肾上腺素能受体等其它肾上腺素能受体的一些外周激动作用。在本申请中，术语“β1-肾上腺素能受体激动剂”、“β1-ADR激动剂”、“β1AR激动剂”和“β1激动剂”可以互换使用。在某些实施例中，术语β1-ADR激动剂明确包含选择性和部分激动剂两者，以及偏向性和非偏向性激动剂。β1肾上腺素能激动剂的实例包含，例如，扎莫洛尔(xamoterol)、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素(isoprenaline)、多巴胺(dopamine)、吲哚洛尔(pindolol)和多巴酚丁胺(dobutamine)以及上述药物中的任何药物的药学上可接受的盐。β1-ADR的部分激动剂和配体是已知的。进一步地，使用Kolb等人的方法，但对于β1-ADR，本领域技的术人员可以通过基于结构的发现来确定新的配体。参见《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》2009，106，6843-648。
如本文所使用的，术语“β2激动剂”用于意指β2-肾上腺素能受体激动剂或β2-ADR激动剂。在某些实施例中，术语β2激动剂被理解为包含主要为β2激动剂的化合物，但其也可以表现出对如β1-肾上腺素能受体等其它肾上腺素能受体的一些外周激动作用。如本文中所使用的，术语“β2-肾上腺素能受体激动剂”、“β2-ADR激动剂”、“β2AR激动剂”和“β2激动剂”可以互换使用。在一些实施例中，术语β2-ADR激动剂明确包含选择性激动剂和部分激动剂两者。可以根据本公开的各个方面和实施例使用的β2激动剂可以是短效的、长效的或超长效的。可以使用的短效β2激动剂的实例为沙丁胺醇(salbutamol)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、奥西那林(metaproterenol)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)、利托君(ritodrine)、异丙肾上腺素、沙甲胺醇(salmefamol)、非诺特罗(fenoterol)、特布他林、阿布叔醇(albuterol)和异他肾上腺素(isoetharine)。可以使用的长效β2激动剂的实例为沙美特罗(salmeterol)、班布特罗(bambuterol)、福莫特罗(formoterol)和克仑特罗(clenbuterol)。超长效β2激动剂的实例包含茚达特罗(indacaterol)、维兰特罗(vilanterol)和奥达特罗(olodaterol)。
令人惊讶地发现，本公开的化合物表现出意想不到的有益特性，如本文的实例部分所展示的。例如，令人惊讶的发现，本公开的化合物充当β2肾上腺素能受体的低nM(＜10nM)部分激动剂。此外，本公开的化合物展现出穿过血脑屏障并在脑脊髓液中积累的出乎意料的高能力。另外，本公开的化合物表现出优异的口服生物利用度和稳定性，同时表现出低毒性和低药物-药物相互作用潜力。
据信，所提供的化合物或药学上可接受的盐可以具有令人满意的药理学特性和有前途的生物制药学特性，如毒理学谱、代谢和药代动力学特性、溶解度和渗透性。应当理解，确定合适的生物制药学特性在本领域的技术人员的知识范围内，例如，确定细胞中的细胞毒性或抑制某些靶标或通道以确定潜在毒性。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、缓解、延迟如本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状的发作或抑制其进展。在一些实施例中，可以在患上一种或多种症状后施用治疗。在其它实施例中，可以在不存在症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素)向易感个体施用治疗。还可以在症状消退后继续治疗，例如以预防或延缓其复发。
可互换使用的术语“受试者”、“个体”或“患者”是指任何动物，包含哺乳动物，优选地小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选地人。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医生或其它临床医生寻求在组织、系统、动物、个体或人中引发生物或药物应答的活性化合物或药剂的量，所述生物或药物应答包含以下中的一项或多项：(1)预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病状或病症但尚未经历或表现出疾病的病理学或症状学的个体的所述疾病、病状或病症，(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的所述疾病、病状或病症(即阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，以及(3)缓解疾病；例如，缓解正在经历或表现出疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的所述疾病、病状或病症(即，逆转病理学和/或症状学)。
在一些实施例中，本公开的化合物可用于预防本文所提及的疾病中的任何疾病或降低患上所述疾病的风险；例如，预防可能被预先诊断出疾病、病状或病症但尚未经历或显示出疾病的病理学或症状学的个体的疾病、病状或病症或降低患上所述疾病、病状或病症的风险。
与一种或多种其它治疗剂共同施用
根据要治疗的特定病状或疾病，本公开的组合物中还可以存在通常为了治疗所述病状而施用的另外的治疗剂。如本文所使用的，通常为了治疗特定疾病或病状而施用的另外治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病状”。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗所公开的疾病或病状的方法，所述方法包括：向有需要的患者施用有效量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及同时或依次共同施用有效量的一种或多种另外的治疗剂，如本文所描述的治疗剂。
如本文所使用的，术语“组合”“组合的”和相关术语是指根据本公开同时或顺序施用治疗剂。例如，所描述的化合物可以与另一种治疗剂以单独的单位剂型同时或者依序地施用或者以单一单位剂型一起施用。因此，本公开提供了一种单一单位剂型，其包括所描述的化合物、另外的治疗剂以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。当患者或个体同时暴露于两种或更多种药剂时，通常认为两种药剂“组合”施用。在许多实施例中，当患者或个体在特定靶组织或样品(例如，在脑中、在血清中等)中同时显示出治疗相关的药剂水平时，两种或更多种药剂被职位是“组合”施用。
在一些实施例中，当所提供的化合物或其药学上可接受的盐在利用其它药剂的组合疗法中施用时，所述化合物可以依序或同时施用于患者。在一些实施例中，组合是依序施用的。在一些实施例中，组合是并行施用的。
存在于本公开的组合物中的另外的治疗剂的量将不超过通常在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，本公开的组合物中的另外的治疗剂的量将在占包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到100％的范围内。
一种或多种其它治疗剂可以作为多剂量方案的一部分与本公开的化合物或组合物单独施用。可替代地，一种或多种其它治疗剂可以是单一剂型的与本公开的化合物一起混合在单一组合物中的一部分。如果以多剂量方案施用，则一种或多种其它治疗剂和本公开的化合物或组合物可以同时、依序或在彼此间隔的一定时间段内，例如在彼此间隔1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、18小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时之内施用。在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂和本公开的化合物或组合物在间隔超过24小时内以多剂量方案的形式施用。
在一个实施例中，本公开提供了一种包括所提供的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物。所述治疗剂可以与所提供的化合物一起施用或者可以在所提供的化合物施用之前或之后施用。合适的治疗剂在下文中进一步详细描述。在某些实施例中，所提供的化合物可以在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。在其它实施例中，所提供的化合物可以在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。
在各种治疗应用中，所提供的化合物可以与其它治疗剂组合施用。组合疗法所关注的治疗应用包含其中靶肾上腺素能受体的活性是疾病进展的原因或复合因素的那些应用。如此，发现主题化合物用于其中期望抑制受试者中的靶肾上腺素能受体的组合疗法。可以通过包含主题化合物的组合疗法治疗的疾病病状的实例包含但不限于心脏病状或疾病、神经退行性或神经发育性疾病、呼吸障碍、哮喘、记忆障碍、抑郁症、炎性疾病、中风、缺血性脑或组织损伤和癌症。可以与主题肾上腺素能受体调节性化合物联合使用的所关注药剂包含但不限于抗抑郁药、抗精神病药、β-阻断剂、血管收缩剂、抗高血压药、减充血剂、化学治疗剂、用于阿尔茨海默氏病的药剂和抗炎剂。
在一些实施例中，所提供的肾上腺素能受体调节性化合物可以与用于治疗心脏病状，如心源性休克、高血压、充血性心力衰竭、冠心病、心律失常、心肌梗塞或缺血性心脏疾病的任何药剂联合使用。可以与主题肾上腺素能受体调节性化合物联合使用的所关注药剂包含但不限于：地诺帕明(denopamine)、多巴酚丁胺、扎莫洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、奈必洛尔、沃替西汀(vortioxetine)、卡维地洛(Carvedilol)、拉贝洛尔、酚妥拉明(Phentolamine)、哌唑嗪(Prazosin)、西拉唑啉(Cirazoline)、甲氧胺(Methoxamine)、脱氧肾上腺素(Synephrine)、依替福林(Etilefrine)、间羟胺(Metaraminol)、米多君和香豆素(cumarin)。
在一些实施例中，所提供的肾上腺素能受体调节性化合物可以与可用于治疗神经退行性或神经发育性疾病，如阿尔茨海默氏病、记忆障碍、认知障碍、抑郁症、中风和缺血性脑或组织损伤、唐氏综合征或自闭症的任何药剂联合使用。可以与所提供的肾上腺素能受体调节性化合物联合使用的所关注药剂包含但不限于乙酰丙嗪(acepromazine)。在一些实施例中，所提供的肾上腺素能受体调节性化合物可以与胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体调节剂组合用于治疗疾病，如神经退行性或神经发育性疾病。所关注药剂包含但不限于：多奈哌齐(Donepezil)、安理申(Aricept)、加兰他敏(Galantamine)、拉扎达因(Razadyne)、美金刚(Memantine)、纳美达(Namenda)、利斯的明(Rivastigmine)、艾斯能(Exelon)、他克林(Tacrine)和康耐视(Cognex)。可以与主题肾上腺素能受体调节性化合物联合使用的其它所关注药剂包含但不限于：4-NEMD、7-甲基-麻噻尼定(7-Me-marsanidine)、胍丁胺(Agmatine)、阿可乐定(Apraclonidine)、溴莫尼定(Brimonidine)、大麻萜酚(Cannabigerol)、可乐定(Clonidine)、地托咪定(Detomidine)、右美托咪定(Dexmedetomidine)、法度咪定(Fadolmidine)、胍那苄(Guanabenz)、胍法辛(Guanfacine)、洛非西定(Lofexidine)、麻噻尼定(Marsanidine)、美托咪定(Medetomidine)、甲基苯丙胺(Methamphetamine)、米伐西醇(Mivazerol)、利美尼定(Rilmenidine)、罗米非定(Romifidine)、他利克索(Talipexole)、噻美尼定(Tiamenidine)、替扎尼定(Tizanidine)、托洛尼定(Tolonidine)、甲苯噻嗪(Xylazine)、赛洛唑啉(Xylometazoline)、阿立哌唑(Aripiprazole)、阿塞那平(Asenapine)、阿替美唑(Atipamezole)、西拉唑啉(Cirazoline)、氯氮平(Clozapine)、依法克生(Efaroxan)、亚达唑散(Idazoxan)、鲁拉西酮(1urasidone)、美哌隆(Melperone)、米安色林(Mianserin)、米氮平(Mirtazapine)、萘吡坦(Napitane)、奥氮平(Olanzapine)、帕潘立酮(Paliperidone)、氧苯苄胺(Phenoxybenzamine)、酚妥拉明、吡贝地尔(Piribedil)、育亨宾碱(Rauwolscine)、利培酮(Risperidone)、罗替戈汀(Rotigotine)、奎硫平(Quetiapine)、去甲喹硫平(Norquetiapine)、司普替林(Setiptiline)、妥拉唑林(Tolazoline)、育亨宾(Yohimbine)、齐拉西酮(Ziprasidone)和佐替平(Zotepine)。可以与主题肾上腺素能受体调节性化合物联合使用的其它所关注药剂包含但不限于：比托特罗(bitolterol)、非诺特罗、己丙肾上腺素(hexoprenaline)、异丙肾上腺素(isoprenaline)或异丙特醇(isoproterenol)、左沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、硫酸奥西那林(orciprenaline)或奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、沙丁胺醇或阿布叔醇、特布他林、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、卡莫特罗(carmoterol)、茚达特罗、米维特罗(milveterol)、奥达特罗、维兰特罗、非诺特罗、己丙肾上腺素、异舒普林(isoxsuprine)、利托君、沙丁胺醇或阿布叔醇、特布他林、齐帕特罗(zilpaterol)、ICI-118，551和布托沙明(butoxamine)。
提供以下实例以进一步展示本公开的优点和特征，但其并不旨在限制本公开的范围。尽管实例是可以使用的典型实例，但也可以可替代地使用本领域的技术人员已知的其它程序、方法或技术。
实例
实例1：合成(R)-2-(((S)-3，3-二甲基丁烷-2-基)氨基)-1-(1H-吲唑-4-基)乙烷-1-醇
步骤1：在0℃下向1(410g，2.092mol)于DMF(4L)中的溶液中添加NaH(60％，125.5g，3.138mmol)持续0.5小时，然后在0℃下向以上溶液中添加SEMCl(418.5g，2.51mol)，将其温热至室温，持续2小时。将反应混合物用0℃的水(2.5L)淬灭。将混合物加热至室温并且搅拌0.5小时。将混合物用二氯化烷(3*10L)在室温下萃取三次。将合并的有机相用水(2*10L)和盐水(10L)洗涤，经硫酸钠进行干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(1％EtOAc/PE)进行纯化以得到化合物2(377g，产率：55.4％)。
步骤2：在N2下向化合物2(475g，1.45mol)于二噁烷(4.7L)/H2O(950ml)中的搅拌溶液中添加三氟(乙烯)硼酸钾(389g，2.90mol)、Pd(dppf)Cl2(59.35g，72.56mmol)、Cs2CO3(1416g，4.354mmol)，然后加热至80℃并搅拌2小时。将反应混合物过滤并且将滤液用EtOAc(2L*4)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠进行干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(5％EtOAc/PE)进行纯化以得到化合物3(351g，产率：88.1％)。
步骤3：在0℃下向化合物3(306g，1.115mmol)于t-BuOH/H2O(5508mL/5508mL)中的溶液中添加AD-混合物-β(1563g，2.007mol)，在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤并且将滤液用EtOAc(2L*3)洗涤。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠进行干燥，过滤。将滤液在真空中浓缩以得到化合物4(350g)，所述化合物呈油形式并且直接用于下一步骤。
步骤4：在室温下向4(348g，1.128mol)于CH2Cl2(3.5L)中的溶液中添加nBu2SnO(14g，0.0564mol)、TsCl(258g，1.35mol)、Et3N(136.7g，1.35mol)持续16小时。将反应溶液用水(3L)淬灭。将混合物用CH2Cl2(1.5L*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠进行干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(25％EtOAc/PE)进行纯化以得到化合物5(250g与95g，产率：57.5％)。
步骤5：向化合物5(30g，0.065mol)于甲苯(150mL)中的溶液中添加DIPEA(16.8g，0.13mmol)，并且将反应混合物加热至65℃，持续64小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，并且用EtOAc(200mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠进行干燥，过滤并在真空中浓缩以得到化合物8(25g)，所述化合物呈油形式并且直接用于下一步骤。
在0℃至20℃下，向化合物8(25g)于CH2Cl2(125ml)中的溶液中添加TFA(125ml)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩以去除CH2Cl2。在0℃至20℃下，轮流添加THF(125ml)和氢氧化氨(300ml)。将反应混合物搅拌12小时。之后，LCMS显示反应混合物完成。将反应混合物用水(100mL)淬灭并且用CH2Cl2(200mL*4)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠进行干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(3％MeOH/DCM)进行纯化以产生(R)-2-(((S)-3，3-二甲基丁烷-2-基)氨基)-1-(1H-吲唑-4-基)乙烷-1-醇(9，6.8g)。
实例2：评估经合成的肾上腺素能受体激动剂
cAMP均相时间分辨荧光(HTRF)：实验方法。主要遵循制造商的说明还如以下详述的使用cAMP Gs动态HTRF测定(Cisbio公司(Cisbio)，目录号62AM4PEC)确定化合物功效。
化合物制备：将在DMSO中溶解至10mM的候选β-肾上腺素能化合物稀释在含有1mM3-异丁基-1-甲基氧杂蒽(IBMX；开曼化学公司(Cayman Chemical Company)，目录号13347)的1X刺激缓冲液1(Cisbio公司部件编号64SB1FDD)中。在96孔V型底聚丙烯复合微孔板(康宁公司(Corning)，目录号3363)中在含有1mM IBMX的刺激缓冲液中进行连续稀释，直至达到2X的最终期望浓度。标准连续稀释曲线为从10μM的最高浓度开始的10点5倍稀释。每个测定板上存在的对照为0.1％DMSO(媒剂对照)、1μM异丙特醇(完全β-肾上腺素能激动剂对照)和15μM扎莫洛尔(部分β-肾上腺素能激动剂对照)。将来自2X复合板中的5μL压印到白色384圆孔小体积HiBase测定板(Greiner Bio-One公司(Greiner Bio-One)；目录号784075)以提供每种化合物每种浓度4个技术复制品。将测定板以500x g离心10秒。将化合物和IBMX以2X最终剂量制备以补偿细胞的添加。
细胞制备：将1X刺激缓冲液、洗涤PBS(杜氏磷酸盐缓冲盐水(Dulbecco’sphosphate-buffered saline)，-Mg，-Ca；Caisson labs公司(Caisson Labs)，目录号PBL01)、测定PBS(杜氏磷酸盐缓冲盐水，+Mg，+Ca；Caisson labs公司，目录号PBL02)和Versene(含0.02％EDTA二钠盐溶液的PBS，不含钙或镁；Caisson labs公司，目录号EDL01)预热到37℃。将表达β-肾上腺素能受体的细胞在洗涤PBS中洗涤，去除生长培养基，并且然后通过与Versene一起在37℃下温育5-10分钟而从表面释放。将细胞使用测定PBS采集，通过血细胞计或自动细胞计数器手动计数，通过离心(200x g，5分钟)团粒化，并重悬于37℃1X刺激缓冲液中以达到1.5x10^6个细胞/mL的最终密度。将5μL悬浮的细胞溶液(总计7500个细胞)添加到384孔测定板的所有孔中，将测定板用板密封剂(康宁公司PCR-SP(Corning PCR-SP))覆盖，并且在补充有5％CO2的加湿的37℃环境中温育30分钟。/>
HTRF试剂添加、读取和数据分析：用测试化合物进行细胞刺激30分钟后，将测定板以500x g离心10秒，并且通过添加将1∶21稀释在
最大剂量)与完全激动剂对照异丙特醇的信号窗口的量值来确定的。
CHO-K1细胞的效力和功效数据示出于下面的表2中。效力(pEC50)字母代码包含：A＝＞8；B＝＞7-8；C＝＞6-7；D＝＜6。功效(Emax)字母代码包含：A＝＞90％；B＝＞70-90％；C＝＞50-70％；D＝＜50％。
表2：本文公开的某些化学化合物的药理学数据。
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本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其它文件出于所有目的在此通过引用整体并入，其程度就如同单独地指明了每个单独的出版物、专利、专利申请或其它文件出于所有目的通过引用并入。
尽管已经说明和描述了各个具体实施例，但是应当理解，在不脱离本公开和权利要求书的精神和范围的情况下可以进行各种改变。

Claims (26)

1.一种根据式I-a的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立地为氢、卤素、RA、-CN、-NO2、-SF5、-OR、-N(R)2、-SO2R、-C(O)R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRCO2R或-CO2R；
每个R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和碳环或杂环、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者：
同一氮原子上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除了所述两个R基团所附接的所述氮原子之外还具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和杂环；
每个RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者：
同一碳原子上的两个RA基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
R2和R3各自独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族，或者：
R2和R3任选地与其所附接的碳原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
R4为任选地经取代的C1-6脂肪族；
R5为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族；
R6为选自以下的任选地经取代的基团：C2-9脂肪族、苯基C0-3烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基C0-3烷基以及具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳C0-3烷基：
环A和环B独立地为选自以下的稠环：苯并、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基以及具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；并且
n为0、1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自为氢。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R6为选自以下的任选地经取代的基团：C2-9脂肪族和苯基C0-3烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环A为含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的5-6元杂芳基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中环B为苯并或含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的5-6元杂芳基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下式中的任一个：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1A中的化合物。
8.一种式I-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立地为氢、卤素、RA、-CN、-NO2、-SF5、-OR、-N(R)2、-SO2R、-C(O)R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRCO2R或-CO2R；
每个R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和碳环或杂环、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者：
同一氮原子上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除了所述两个R基团所附接的所述氮原子之外还具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和杂环；
每个RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者：
同一碳原子上的两个RA基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
R2和R3各自独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族，或者：
R2和R3任选地与其所附接的碳原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
R4和R5各自独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族，或者：
R4和R5任选地与其所附接的碳原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
R6为选自以下的任选地经取代的基团：C1-9脂肪族、苯基C0-3烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基C0-3烷基以及具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳C0-3烷基：
环A和环B独立地为选自以下的稠环：苯并、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基以及具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；并且
n为2、3、4、5或6，
其中当环A为稠合的5元杂环时，其不是含有一个氮的5元杂环。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2和R3各自为氢。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的化合物，其中环A为含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的5-6元杂芳基。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中环B为苯并或含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的5-6元杂芳基。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自下式中的任一个：
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求8至12中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1B中的化合物。
14.一种化合物，其选自表1C中的化合物。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为肾上腺素能受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为β1-肾上腺素能受体激动剂、β2-肾上腺素受体激动剂或非选择性β1/β2-肾上腺素能受体激动剂。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为β1-肾上腺素能受体激动剂。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为β2-肾上腺素能受体激动剂。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为非选择性β1/β2-肾上腺素能激动剂。
20.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至14中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。
21.一种调节受试者或生物样品中的肾上腺素能受体的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，或使所述生物样品与根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。
22.一种治疗受试者的肾上腺素能受体介导的病症、疾病和/或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述肾上腺素能受体介导的病症、疾病和/或病状为神经退行性疾病。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病为选自以下的一种或多种：MCI(轻度认知障碍)、aMCI(遗忘性MCI)、血管性痴呆、混合性痴呆、FTD(额颞叶痴呆；皮克氏病(Pick′sdisease))、HD(亨廷顿氏病(Huntington disease))、瑞特综合征(Rett Syndrome)、PSP(进行性核上麻痹)、CBD(皮质基底节变性)、SCA(脊髓小脑共济失调)、MSA(多系统萎缩)、SDS(夏-德综合征(Shy-Drager syndrome))、橄榄体脑桥小脑萎缩、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、中风、WKS(韦尼克-科萨科夫综合征(Wernicke-Korsakoff syndrome)；酒精性痴呆和硫胺素缺乏症)、正常压力脑积水、睡眠过度/嗜睡症、ASD(自闭症谱系障碍)、FXS(脆性X综合征)、TSC(结节性硬化复合症)、朊病毒相关疾病(CJD等)、抑郁症、DLB(路易体痴呆(dementia with Lewy bodies))、PD(帕金森氏病(Parkinson′s disease))、PDD(PD痴呆症)、ADHD(注意力缺陷多动障碍)、阿尔茨海默氏病(AD，Alzheimer′s disease)、早期AD和唐氏综合征(DS，Down Syndrome)。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述化合物通过口服、肠内、局部、吸入、经粘膜、静脉内、肌内、腹膜内、皮下、鼻内、硬膜外、脑内、脑室内、表皮、羊膜外、动脉内、关节内、心内、海绵窦内、皮内、病变内、眼内、骨内输注、腹膜内、鞘内、子宫内、阴道内、膀胱内、玻璃体内、经皮、血管周、颊、阴道、舌下或直肠途径施用于所述受试者。
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