SK6582003A3 - Lactam compounds and medicinal use thereof - Google Patents
Lactam compounds and medicinal use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK6582003A3 SK6582003A3 SK658-2003A SK6582003A SK6582003A3 SK 6582003 A3 SK6582003 A3 SK 6582003A3 SK 6582003 A SK6582003 A SK 6582003A SK 6582003 A3 SK6582003 A3 SK 6582003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- substituent
- groups
- ring
- acyl
- Prior art date
Links
- -1 Lactam compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 210
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 156
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 23
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003609 aryl vinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 148
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 67
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 38
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 13
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- DOQJUNNMZNNQAD-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)C1 DOQJUNNMZNNQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NRKQMDLBMZFWDM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-chlorobenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 NRKQMDLBMZFWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- FIZIXTUCOMHSRX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibutoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C(OCCCC)=C1 FIZIXTUCOMHSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLPMZMKNIKFKHD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoanilino)-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC(=O)NC1 RLPMZMKNIKFKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCGUVTAVRMRQOP-RKDXNWHRSA-N 3-[[(1r,2r)-2-aminocyclohexyl]amino]-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1NC1=CC(=O)NC1 ZCGUVTAVRMRQOP-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 3
- SYCFYQFCFHKYPI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethynyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 SYCFYQFCFHKYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGHIIGWDUVNPPV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 MGHIIGWDUVNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVBUHGDSGIKMMT-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 XVBUHGDSGIKMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXGZIJOZHSTSAJ-UHFFFAOYSA-N 4-hexoxy-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCOC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 SXGZIJOZHSTSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPGRDLZPSDHBIC-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazol-1-ylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1N1N=CC=C1 PPGRDLZPSDHBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBEGLEYBWGNZJA-UHFFFAOYSA-N 4-dodecoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 ZBEGLEYBWGNZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRLINSMUYJWPBL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-chlorophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 PRLINSMUYJWPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQEDOGKXSMQIRV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1C(=O)CNC1=O GQEDOGKXSMQIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCHBOQVXIGZHA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound O=C1NCC=C1 CDCHBOQVXIGZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRLMEZUEQCEXEI-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)C3 SRLMEZUEQCEXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCBr PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCXJARRRXOPXBC-UHFFFAOYSA-N 2-bromoadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(Br)C2C3 RCXJARRRXOPXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylcyclohexane Chemical compound BrCCC1CCCCC1 JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HMGAMSCKHZMOMI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=CC=C(C=O)C(OCC)=C1 HMGAMSCKHZMOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLNIOUBXRIFML-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 HZLNIOUBXRIFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- RPKCLSMBVQLWIN-UHFFFAOYSA-N 2-n-methylbenzene-1,2-diamine Chemical group CNC1=CC=CC=C1N RPKCLSMBVQLWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AKSMODOWVBKSMW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenyl)-2-methyl-1H-pyrazol-5-one Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)C1=CC(NN1C)=O AKSMODOWVBKSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC1 RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1C XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPQRPBUOCLEBO-UHFFFAOYSA-N 4-(1-adamantylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 QAPQRPBUOCLEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJDMTBHWZDRPAV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-adamantyloxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1C(C2)CC3CC2CC1C3 SJDMTBHWZDRPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPQXIOIYYBEBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclohexylethoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1CCCCC1 PDPQXIOIYYBEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHWXJDVNOZETQM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 QHWXJDVNOZETQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVZLZGUIYHHOSL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1-adamantyl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 MVZLZGUIYHHOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUGEKVTWSDXIQ-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C(OCC)=C1 HVUGEKVTWSDXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUPRWZGYUQCBA-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-2-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C(OCCC)=C1 MAUPRWZGYUQCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWNDLVHXISJUEH-UHFFFAOYSA-N 4-cycloheptyloxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1CCCCCC1 WWNDLVHXISJUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKVNHQESWPIAI-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=CC(OCC)=CC=C1C=O DWKVNHQESWPIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYZAWXAJGIBUCG-UHFFFAOYSA-N 4-hexoxy-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCOC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 IYZAWXAJGIBUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- NIEBHDXUIJSHSL-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=C(C=O)C=C1 NIEBHDXUIJSHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N bromo-Cycloheptane Chemical compound BrC1CCCCCC1 LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dione Chemical group O=C1CCC(=O)C1 LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VTJHABGWQTZCAL-UHFFFAOYSA-N dimethyl(propylidene)azanium Chemical compound CCC=[N+](C)C VTJHABGWQTZCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical class [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical group CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXANKRFRUBRGI-UHFFFAOYSA-N ethylamino acetate hydrochloride Chemical compound Cl.CCNOC(C)=O VOXANKRFRUBRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- XMXAQLCUXDQUMD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-tert-butyl-2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1Cl XMXAQLCUXDQUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006609 n-nonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006608 n-octyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka laktámových zlúčenín a farmaceutického prostriedku na liečenie diabetu, ktorý obsahuje túto zlúčeninu(y) ako aktívnu zložku.
Doterajší stav techniky
Ak sa nedá dosiahnuť dostatočné zlepšenie diabetu typu II u pacienta pomocou liečenia diétou a kinetoterapiou používa sa medicínske liečenie a sú vyvinuté farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú inzulín, ktorý je endogénnym hormónom riadiacim hypoglykemické funkcie a sú vyvinuté tiež perorálne prostriedky na zvýšenie hypoglykémie, ktorých účinkom je zrýchlenie sekrécie inzulínu alebo zlepšenie periférnej inzulínovej odolnosti. V súčasnosti hlavné medicínske liečenie diabetu typu II zahrnuje použitie perorálneho hypoglykemického prostriedku na prísne riadenie hladiny cukru v krvi. Ak sa však nedá dosiahnuť inzulínu podobný účinok, ktorý by bol dostatočný na riadenie hladiny cukru v krvi, používa sa hlavne inzulínová terapia. Z druhej strany, inzulínová terapia je jediným liečením u pacientov s diabetom typu I, pretože títo majú nedostatočnú kapacitu sekrécie inzulínu.
Hoci je inzulínová terapia teda dôležitým spôsobom liečenia, použitie injekcií spôsobuje problémy tým, že liečebná technika je komplikovaná a že sa ju pacient musí natrénovať. Za týchto podmienok sa z hľadiska pohodlia silne požaduje zlepšenie spôsobu podávania. Nedávno bol urobený pokus vyvinúť spôsoby podávania inzulínu vo forme neinjekčných prípravkov namiesto inzulínových injekcií. Tieto spôsoby však neboli prakticky použité pre nízku účinnosť absorpcie do krvného obehu alebo pre nestabilnú absorpciu.
Jednou z dôležitých hypoglykemických funkcií inzulínu je to, že zvyšuje u periférnych buniek kapacitu prenosu cukru pri začleňovaní cukru z krvi do buniek a v dôsledku toho sa zníži hladina cukru v krvi. Ak by sa našiel nový orálny liek schopný znížiť hladinu cukru v krvi pomocou zvýšenia prenosovej kapacity pre
-2cukor u periférnych buniek, stal by sa pre pacientov prospešnou terapiou. Takýto liek však doteraz vyvinutý nebol.
Na druhej strane, Khim.-Farm. Zh., 25 (11), (1991) a Pharmaceutical Chemical Journal 25 (11), 768 (1991) opisujú laktámovú zlúčeninu všeobecného vzorca I uvedeného nižšie, kde B znamená benzénový kruh, -X- a -Y- znamenajú -NH-, -Z- znamená -CH2-, -W- znamená -NH- a -A(R2)(R3)(R4) znamená fenylovú skupinu, 4-brómfenylovú skupinu, 4-hydroxyfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-hydroxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu alebo 3-metoxy-
4-hydroxyfenylovú skupinu. Uvádza sa tam, že tieto zlúčeniny nemajú anxiolytický účinok, antispastický účinok alebo kardiotonický účinok.
Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 715-20 (1986) a Chem. Pharm. Bull., 3724-9 (1984) opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedeného nižšie, kde B znamená benzénový kruh, -X- znamená -NH-, -Z- znamená -CR R -, -W- znamená -NH- a R6 a R7 znamenajú metylovú skupinu. Uvádza sa tam, že tieto zlúčeniny majú slabý analgetický účinok.
V Synthesis 937-8 (1987) sa opisuje zlúčenina všeobecného vzorca I uvedeného nižšie, kde B znamená benzénový kruh, -X- znamená -NH-, -Zznamená -CO-, -W- znamená -NR1- a R1 znamená p-tolylovú skupinu. Avšak aktivita tejto zlúčeniny tam opísaná nie je.
Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 1004-8 (1984) opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedeného nižšie, kde B znamená benzénový kruh, -X- znamená -NH-, -Y- znamená -S-, -Z- znamená -CR6R7-, W znamená -NHa R6 a R7 znamenajú metylovú skupinu. Uvádza sa tam, že tieto zlúčeniny majú slabý sterilizačný účinok.
Journal of Organic Chemistry, 4367-70 (1983) tiež opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedeného nižšie, kde B znamená benzénový kruh, -Xznamená -NH-, -Y- znamená -S-, -Z- znamená -CH2- a -W- znamená -O-. Avšak aktivita tejto zlúčeniny tam opísaná nie je.
Cieľom tohto vynálezu je poskytnúť novo vyvinuté terapeutické látky na liečenie diabetu, ktoré majú vysoký liečebný účinok a mierne vedľajšie účinky.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnutie prostriedku na zvýšenie prenosovej kapacity pre cukor.
-3Ešte ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnutie hypoglykemického prostriedku.
Ešte ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnutie prostriedku na prevenciu a/alebo liečenie diabetu, diabetickej periférnej neuropatie, diabetickej nefropatie, diabetickej retinopatie, diabetickej makroangiopatie, zhoršenej glukózovej tolerancie alebo adipozity.
Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnutie nových laktámových zlúčenín.
Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnutie farmaceutického prostriedku.
Po intenzívnych výskumoch urobených za účelom nájdenia zlúčenín, ktoré majú efekt na zvýšenie prenosovej kapacity pre cukor a sú užitočné na liečenie diabetu, našli autori tohto vynálezu zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca I. Tento vynález bol zostavený na základe týchto zistení.
Podstata vynálezu
Menovite tento vynález poskytuje prostriedok na zvýšenie prenosovej kapacity pre cukor, ktoré obsahuje laktámovú zlúčeninu(y) nasledujúceho všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku:
(I) kde A znamená aromatický kruh, heterocyklický kruh alebo alifatický kruh; R2, R3 a R4 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkenylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y),
-4alkinylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), arylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), heteroarylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), benzyloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), aryloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), heteroaryloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), arylaminoskupinu, ktorá môže mať substituent(y), arylvinylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo aryletinylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y); B znamená aromatický kruh, ktorý môže mať substituent(y), heterocyklický kruh, ktorý môže mať substituent(y) alebo alifatický kruh, ktorý môže mať substituent(y); -X-, -Y- a -Z- môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú -Ο-, -NH-, -NR5-, -S-, -S0-, SO2-, -CH2-, -CR6R7- alebo -C0-, kde R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), acylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), karbamoylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo sulfonylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), R6 a R7 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; -W- znamená -NR1-, -O- alebo -CR8R9-, kde R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo arylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), R8 a R9 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; a a, b a c znamenajú polohu atómu uhlíka s výhradou, že:
(i) substituent(y) je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómov halogénov, hydroxylovej skupiny, alkylových skupín, merkaptoskupiny, alkoxylových skupín, alkyltioskupín, alkylsulfonylových skupín, acylových skupín, acyloxylových skupín, aminoskupiny, alkylaminoskupín, karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylových skupín, karbamoylových skupín, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, arylových skupín a heteroarylových skupín.
Podstatou vynálezu sú nové laktámové zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I kde:
(ii) keď B je benzénový kruh,-X-a-Y-sú každý-NH-,-Z-je -CH2- a -W-je -NH-, -A(R2)(R3)(R4) nemôže byť fenylová skupina, 4-brómfenylová skupina 4-hydroxyfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 2-hydroxyfenylová skupina, 3,4dimetoxyfenylová skupina alebo 3-metoxy-4-hydroxyfenylová skupina, (iii) keď B je benzénový kruh, -X- je -NH-, -Z- je -CR5R7- a -W- je -NH-, oba R6 a R7 nemôžu byť metylová skupina, (iv) keď B je benzénový kruh, -X- je -NH-, -Z- je -CO- a -W- je -NR1-, R1 nemôže byť p-tolylová skupina, (v) keď B je benzénový kruh, -X- je -NH-, -Y- je -S-, -Z- je -CR6R7- a -W- je -NH-, oba R6 a R7 nemôžu byť metylová skupina, a (vi) keď B je benzénový kruh, -X- je -NH-, -Y- je -S- a -Z- je -CH2-, -W- nemôže byť -0-, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Tento vynález tiež poskytuje hypoglykemický prostriedok a tiež prostriedok na prevenciu a/alebo liečenie diabetu, diabetickej periférnej neuropatie, diabetickej nefropatie, diabetickej retinopatie, diabetickej makroangiopatie, zhoršenej tolerancii ku glukóze alebo adipozity, ktoré obsahuje vyššie opísanú laktámovú zlúčeninu(y) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku.
Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu
Podrobný opis tohto vynálezu bude uvedený nižšie.
Pojem „efekt zvýšenia prenosovej kapacity pre cukor“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená efekt zvýšenia kapacity prenosu cukru cez biologickú membránu. Tento efekt zahrnuje aj transport cukru zvonka biologickej membrány do jej vnútra aj jeho transport z vnútra navonok biologickej membrány. Konkrétne tento efekt zahrnuje napríklad inzulínový efekt podpory transportu glukózy do svalových buniek a adipóznych buniek.
Transportované cukry znamenajú pentózy a hexózy existujúce v živých
-6organizmoch, ako napríklad glukóza, manóza, arabinóza, galaktóza a fruktóza. Tento cukor je výhodne glukóza.
Pojem nižšia alkylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu(y), ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne 1 až 3 atómy uhlíka. Zahrnuje napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, n-butylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, nhexylovú skupinu, izopropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, ferc-butylovú skupinu, izopentylovú skupinu, terc-pentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, 2-pentylovú skupinu, 3-pentylovú skupinu, 3-hexylovú skupinu, 2-hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu. Výhodnými sú metylová skupina, etylová skupina, atď..
Pojem „arylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená monocyklický alebo bicyklický aromatický substituent(y) zložený z 5 až 12 atómov uhlíka, ako napríklad fenylovú skupinu, indenylovú skupinu, naftylovú skupinu a fluorenylovú skupinu. Výhodná je fenylová skupina.
Atóm halogénu(ov) zahrnuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
Pojem alkylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu(y), ktorá má 1 až 18 atómov uhlíka, ako napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, nbutylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, n-hexylovú skupinu, n-heptylovú skupinu, noktylovú skupinu, n-nonylovú skupinu, n-decylovú skupinu, n-undecylovú skupinu, n-dodecylovú skupinu, izopropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, ferc-butylovú skupinu, izopentylovú skupinu, ŕerc-pentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, 2-pentylovú skupinu, 3-pentylovú skupinu, 3-hexylovú skupinu, 2-hexylovú skupinu, íerc-oktylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu a 1adamantylovú skupinu. Medzi nimi sú výhodnými alkylovými skupinami n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, n-nonylová skupina, n-decylová skupina, n-undecylová skupina, n-dodecylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, ferc-butylová skupina, izopentylová skupina, ŕerc-pentylová skupina, neopentylová skupina, 2-pentylová skupina, 3
-7pentylová skupina, 3-hexylová skupina, 2-hexylová skupina, terc-oktylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, 1-adamantylová skupina, atď. Výhodnejšími alkylovými skupinami sú izopropylová skupina, terc-butylová skupina, ŕerc-oktylová skupina, 1adamantylová skupina, atď.
Pojem alkenylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkenylovú skupinu(y), ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka, ako napríklad vinylovú skupinu, 1-propenylovú skupinu, 2propenylovú skupinu, izopropenylovú skupinu, 1-butenylovú skupinu, 2-butenylovú skupinu a 3-butenylovú skupinu. Pojem alkinylová skupina(y) znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu(y), ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka, ako napríklad etinylovú skupinu, 1-propinylovú skupinu, 2-propinylovú skupinu, 1butinylovú skupinu, 2-butinylovú skupinu a 3-butinylovú skupinu.
Pojem alkoxylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená alkoxylovú skupinu(y), ktorá má lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 18 atómov uhlíka, výhodne 1 až 8 atómov uhlíka, ako napríklad metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, n-propoxylovú skupinu, nbutoxylovú skupinu, n-pentyloxylovú skupinu, n-hexyloxylovú skupinu, nheptyloxylovú skupinu, n-oktyloxylovú skupinu, n-nonyloxylovú skupinu, ndecyloxylovú skupinu, n-undecyloxylovú skupinu, n-dodecyloxylovú skupinu, izopropoxylovú skupinu, izobutoxylovú skupinu, sek-butoxylovú skupinu, tercbutoxylovú skupinu, cyklopropyloxylovú skupinu, cyklobutoxylovú skupinu, cyklopentyloxylovú skupinu, cyklohexyloxylovú skupinu, cykloheptyloxylovú skupinu, 2-cyklohexyletoxylovú skupinu, 1-adamantyloxylovú skupinu, 2-adamantyloxylovú skupinu, 1-adamantylmetyloxylovú skupinu, 2-(1-adamantyl)etyloxylovú skupinu a trifluórmetoxylovú skupinu. Výhodné alkoxylové skupiny zahrnujú metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, n-propoxylovú skupinu, izopropoxylovú skupinu, nbutoxylovú skupinu, ŕerc-butoxylovú skupinu, n-pentyloxylovú skupinu a nhexyloxylovú skupinu.
Pojem „alkyltioskupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená alkyltioskupinu(y), ktorá má lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 12 atómov uhlíka, výhodne 1 až 6 atómov uhlíka, ako napríklad
-8metyltioskupinu, etyltioskupinu, n-propyltioskupinu, izopropyltioskupinu, n-butyltioskupinu, izobutyltioskupinu, sek-butyltioskupinu, ŕerc-butyltioskupinu, cyklopropyltioskupinu, cyklobutyltioskupinu, cyklopentyltioskupinu a cyklobutyltioskupinu.
Pojem alkylsulfonylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená alkylsulfonylovú skupinu(y), ktorá má lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 12 atómov uhlíka, ako napríklad metánsulfonylovú skupinu, etánsulfonylovú skupinu, propánsulfonylovú skupinu, butánsulfonylovú skupinu, pentánsulfonylovú skupinu, hexánsulfonylovú skupinu, heptánsulfonylovú skupinu, oktánsulfonylovú skupinu, nonánsulfonylovú skupinu, dekánsulfonylovú skupinu, undekánsulfonylovú skupinu a dodekánsulfonylovú skupinu.
Pojem acylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená formylovú skupinu, acylovú skupinu(y), ktorá má lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka, acylovú skupinu(y), ktorá má lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkenylovú skupinu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka, acylovú skupinu(y), ktorá má lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkinylovú skupinu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylovú skupinu(y), ktorá má arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, ako napríklad formylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu, izobutyrylovú skupinu, valerylovú skupinu, izovalerylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, hexanoylovú skupinu, akryloylovú skupinu, metakryloylovú skupinu, krotonoylovú skupinu, izokrotonoylovú skupinu, benzoylovú skupinu a naftoylovú skupinu.
Pojem acyloxylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená formyloxylovú skupinu, acyloxylovú skupinu(y), ktorá má lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka alebo acyloxylovú skupinu(y), ktorá má arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, ako napríklad formyloxylovú skupinu, acetyloxyskupinu, propionyloxylovú skupinu, butyryloxylovú skupinu, izobutyryloxylovú skupinu, valeryloxylovú skupinu, izovaleryloxylovú skupinu, pivaloyloxylovú skupinu, hexanoyloxylovú skupinu, akryloyloxylovú skupinu, metakryloyloxylovú skupinu, krotonoyloxylovú skupinu, izokrotonoyloxylovú skupinu, benzoyloxylovú skupinu a naftoyloxylovú skupinu.
Pojem alkylaminoskupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená aminoskupinu(y) monosubstituovanú alebo disubstituovanú alkylovou
-9skupinou(y). Príklady alkylových skupín sú uvedené vyššie pre alkylovú skupinu(y). Alkylaminoskupina(y) zahrnuje napríklad aminôskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, propylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, dipropylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu a metyletylaminoskupinu. Výhodné alkylaminoskupiny sú tie, ktoré majú 1 až 6 atómov uhlíka.
Pojem alkoxykarbonylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená alkoxykarbonylovú skupinu(y), ktorá má lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 8 atómov uhlíka, ako napríklad metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, izopropoxykarbonylovú skupinu, n-butoxykarbonylovú skupinu, izobutoxykarbonylovú skupinu, sek-butoxykarbonylovú skupinu, terc-butoxykarbonylovú skupinu a benzyloxykarbonylovú skupinu.
Pojem karbamoylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená karbamoylovú skupinu(y), ktorá môže mať lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka na atóme dusíka, ako napríklad karbamoylovú skupinu, A/-metylkarbamoylovú skupinu, /V-etylkarbamoylovú skupinu, N,N-dimetylkarbamoylovú skupinu, A/-pyrolidylkarbonylovú skupinu, /V-piperidylkarbonylovú skupinu a /V-morfolinylkarbonylovú skupinu.
Pojem sulfonylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená sulfonylovú skupinu(y), ktorá môže mať lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka na atóme síry, ako napríklad metylsulfonylovú skupinu, etylsulfonylovú skupinu, propylsulfonylovú skupinu a butylsulfonylovú skupinu.
Pojem aromatický kruh(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh(y) zložený z atómov uhlíka, ako napríklad benzénový kruh, naftalénový kruh, indénový kruh a fluorénový kruh. Benzénový kruh, naftalénový kruh, atď. sú výhodné.
Pojem heterocyklický kruh(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená heterocyklický kruh(y) zložený z 1 až 3 kruhov, z ktorých každý obsahuje 5 až 7 členov, ako napríklad uhlík a dusík, kyslík, síra alebo podobne. Sú to napríklad pyridínový kruh, dihydropyránový kruh, pyridazínový kruh, pyrimidínový
-10kruh, pyrazínový kruh, pyrolový kruh, furánový kruh, tiofénový kruh, oxazolový kruh, izoxazolový kruh, pyrazolový kruh, imidazolový kruh, tiazolový kruh, izotiazolový kruh, tiadiazolový kruh, pyrolidínový kruh, piperidínový kruh, piperazínový kruh, indolový kruh, izoindolový kruh, benzofuránový kruh, izobenzofuránový kruh, benzotiofénový kruh, benzopyrazolový kruh, benzoimidazolový kruh, benzoxazolový kruh, benzotiazolový kruh, purínový kruh, pyrazolopyridínový kruh, chinolínový kruh, izochinolínový kruh, naftyridínový kruh, chinazolínový kruh, benzodiazepínový kruh, karbazolový kruh a dibenzofuránový kruh. Heterocyklické kruhy sú výhodne pyridínový kruh, pyrimidínový kruh, pyridazínový kruh, pyrimidínový kruh, furánový kruh a tiofénový kruh. Heterocyklickými kruhmi sú výhodnejšie pyridínový kruh, pyrimidínový kruh a tiofénový kruh.
Pojem alifatický kruh(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená monocyklický alebo bicyklický alifatický kruh(y) zložený z atómov uhlíka, ako napríklad cyklopropánový kruh, cyklobutánový kruh, cyklopentánový kruh, cyklohexánový kruh, cykloheptánový kruh, cyklooktánový kruh, dekalínový kruh a norbománový kruh. Alifatickým kruhom je výhodne cyklohexánový kruh.
Pojem heteroarylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, znamená heteroaromatický substituent(y) zložený z 1 až 3 kruhov, z ktorých každý obsahuje 5 až 7 členov atómov uhlíka, dusík, kyslík, síry alebo podobne, ako napríklad pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrolylová skupina, furanylová skupina, tienylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, benzofurylová skupina, izobenzofurylová skupina, benzotienylová skupina, benzopyrazolylová skupina, benzoimidazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, naftylidinylová skupina a chinazolylová skupina. Heteroarylovými skupinami sú výhodne 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina a 1-pyrazolylová skupina.
Pojem aryloxylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, sú tie skupiny, ktoré majú arylovú skupinu na atóme kyslíka. Príkladmi arylových skupín sú skupiny uvedené vyššie ako arylová skupina(y). Príklady aryloxyskupín sú
-11 fenoxylová skupina, 1-naftyloxylová skupina a 2-naftyloxylová skupina.
Pojem heteroaryloxylová skupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, sú tie skupiny, ktoré majú heteroarylovú skupinu na atóme kyslíka. Príkladmi heteroarylových skupín sú skupiny uvedené vyššie ako heteroarylová skupina(y). Príkladmi heteroarylových skupín sú 2-pyridyloxylová skupina, 3-pyridyloxylová skupina, 4-pyridyloxylová skupina a 2-pyrimidinyloxylová skupina.
Pojem arylaminoskupina(y), ako sa používa v tomto dokumente, sú tie skupiny, ktoré majú arylovú skupinu na atóme dusíka. Príkladmi arylových skupín sú skupiny uvedené vyššie ako arylová skupina(y). Príkladmi arylaminoskupín sú fenylaminoskupina, 1-naftylaminoskupina a 2-naftylaminoskupina.
Arylvinylové skupiny sú vinylové skupiny substituované arylovou skupinou v 1-polohe alebo 2-polohe. Príkladmi arylových skupín sú skupiny uvedené vyššie ako arylová skupina(y). Príkladmi arylvinylových skupín sú 1-fenylvinylová skupina a 2-fenylvinylová skupina.
Aryletinylové skupiny sú etinylové skupiny substituované arylovou skupinou v 2-polohe. Príklady arylových skupín sú skupiny uvedené vyššie ako arylové skupiny. Príklad aryletinylových skupín je fenyletinylová skupina.
Výraz ktorý môže mať substituent(y) v tomto dokumente znamená, že skupina nemá substituent, alebo že ak skupina je substituovaná, substituent(y) je najmenej jeden zo substituentov uvedených vo vyššie uvedenom bode (I). Substituenty môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne. Poloha(y) a počet substituentov nie sú zvlášť obmedzené.
Medzi laktámovými zlúčeninami alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami v nároku 1 sú výhodné tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde symboly majú nasledujúci význam:
R1 je výhodne atóm vodíka, metylová skupina, benzylová skupina alebo metoxykarbonylmetylová skupina, R1 je zvlášť výhodne atóm vodíka alebo metylová skupina.
R2, R3 a R4 sú každý výhodne atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkoxylová skupina, acylová skupina, acyloxylová skupina, aminoskupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, arylová skupina, ktorá môže
-12mať substituent(y), heteroarylová skupina, ktorá môže mať substituent(y), benzyloxylová skupina, aryloxylová skupina, ktorá môže mať substituent(y) alebo aryletinylová skupina, ktorá môže mať substituent(y), R2, R3 a R4 sú každý výhodnejšie atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylové skupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina alebo benzyloxylová skupina, R2, R3 a R4 sú každý výhodnejšie atóm vodíka, atóm halogénu, metylová skupina, etylová skupina alebo etoxylová skupina.
-X- je výhodne -NH-, -NR5-, kde R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu, -Salebo -CH2-, -X- je výhodnejšie -NH- alebo -NMe-.
-Y- je výhodne -NH- alebo -NR5-, kde R5 znamená acylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), karbamoylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo sulfonylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), alebo -0-, -Y- je výhodnejšie -NR5-, kde R5 znamená acylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo karbamoylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), a -Y- je výhodnejšie -NAc-, -N(COCH2CH3)-, -N(COCH2CF3)-, -N(COCF2CF3)-, -N(COCH2OEt)-, -N(COCH2OH)-, -N(COOMe)alebo -N(COOEt)-.
-Z- je výhodne -NH- alebo -CH2-, -Z- je výhodnejšie -CH2-.
-W-je výhodne -NH-, -NR1, kde R1 znamená nižšiu alkylovú skupinu, alebo -CH2-, -W-je výhodnejšie -NH- alebo -NMe-.
A je výhodne aromatický kruh alebo heterocyklický kruh. A je výhodnejšie benzénový kruh, pyridínový kruh, pyrimidinový kruh alebo tiofénový kruh. A je ešte výhodnejšie benzénový kruh.
B je výhodne aromatický kruh, ktorý môže mať substituent(y) alebo alifatický kruh, ktorý môže mať substituent(y). B je výhodnejšie benzénový kruh, ktorý môže mať substituent(y) alebo cyklohexánový kruh, ktorý môže mať substituent(y). B je ešte výhodnejšie cyklohexánový kruh, ktorý môže mať substituent(y).
Keď B je cyklohexánový kruh, ktorý môže mať substituent(y), absolútna konfigurácia atómov uhlíka pri a a b je výhodne R alebo S, výhodnejšie to je R.
V tomto vynáleze je výhodné, ak R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), ak R6 a R7 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, že -W- znamená -NR1-.
V tomto vynáleze je tiež výhodné, ak -X- a -Y- vo všeobecnom vzorci l môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a znamenajú -NH- alebo -NR5, kde R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), acylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), karbamoylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo sulfonylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), ak -Z- znamená -CH2- alebo -CR6R7-, kde R8 a R7 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a ak -W- znamená -NR1-, kde R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo arylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y).
Keď zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú dostatočne kyslé, ich farmaceutický prijateľné soli zahrnujú amónne soli, soli alkalických kovov (ako napríklad výhodne sodné soli a draselné soli), soli kovov alkalických zemín (ako napríklad výhodne vápenaté soli a horečnaté soli) a soli organických zásad, ako napríklad dicyklohexylaminové soli, benzatínové soli, N-metyl-D-glukánové soli, hydramínové soli a soli s aminokyselinami, napríklad arginínové soli a lyzínové soli. Keď zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú dostatočne zásadité, ich farmaceutický prijateľné soli zahrnujú ich kyslé adičné soli s anorganickými kyselinami, ako napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná, alebo s organickými kyselinami, ako napríklad kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina
-14citrónová, kyselina vínna, kyselina maleínová, kyselina fumárová a kyselina monometylsírová. Ak je to potrebné soli môžu obsahovať vodu alebo byť hydratované.
Tento vynález zahrnuje všetky izoméry, ako napríklad optické izoméry a geometrické izoméry, hydráty, solváty a kryštalické formy týchto zlúčenín. V tomto prípade je výhodné, ak absolútne konfigurácie atómov uhlíka na a, b a c vo všeobecnom vzorci I sú navzájom nezávisle R alebo S. Je tiež výhodné, ak absolútna konfigurácia atómov uhlíka aj na a aj b vo všeobecnom vzorci I je R a absolútna konfigurácia atómu uhlíka na c je R alebo S. Je ďalej výhodné, ak absolútna konfigurácia atómov uhlíka aj na a aj b vo všeobecnom vzorci I sú S a absolútna konfigurácia atómov uhlíka na c je R alebo S.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu syntetizovať pomocou postupov opísaných nižšie.
Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu, kde -Vyznamená -NH-, -Z- znamená -CH2-, -X- a -Y- znamenajú -NH-, A a B znamenajú benzénový kruh, môžu byť syntetizované pomocou kondenzovania pyrolidín-2,4diónu („tetramic“ kyseliny) vzorca II s 1,2-fenyléndiamínom všeobecného vzorca III, čím sa získa enamínová zlúčenina všeobecného vzorca IV, a reagovaním tejto zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zodpovedajúcim aldehydom všeobecného vzorca V, ako je uvedené nižšie:
(II) (IV) (VI) kde R a R' znamenajú substituent na benzénovom kruhu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde aminoskupina v 4-polohe je substituovaná alkylovou skupinou môžu byť syntetizované použitím Nsubstituovaného 1,2-fenyléndiamínu všeobecného vzorca llľ nasledujúcim postupom:
(VII) kde R a R' znamenajú substituent na benzénovom kruhu a R znamená substituent na aminoskupine v 4-polohe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde aminoskupina v 9-polohe je substituovaná s alkylovou skupinou alebo acylovou skupinou, môžu byť syntetizované pomocou alkylovania alebo acylovania zlúčeniny všeobecného vzorca VI nasledujúcim postupom:
kde R a R' znamenajú substituent na benzénovom kruhu, R znamená alkylovú alebo acylovú skupinu, ktorá je substituentom na aminoskupine v 9-polohe, X znamená odchádzajúcu skupinu, ako je napríklad atóm halogénu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu, kde -W- znamená -NH-, -Z- znamená -CH2-, -X- znamená -NH-, -Y- znamená -NAc-, A znamená benzénový kruh a B znamená cyklohexánový kruh, môžu byť syntetizované pomocou kondenzovania pyrolidín-2,4-diónu vzorca II s 1,2-cyklohexanediamínom vzorca III, reagovaním získanej zlúčeniny so zodpovedajúcim aldehydom všeobecného vzorca V, čím sa získa cyklická zlúčenina všeobecného vzorca X a acetylovaním tejto zlúčeniny všeobecného vzorca X obvyklým spôsobom, čím sa
-16získa zlúčenina všeobecného vzorca XI. Zlúčeniny, kde -Y- je acylová skupina iná ako -NAc-, môžu tiež byť syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup opísaný vyššie, alebo použitím chloridu kyseliny, kondenzačného činidla alebo podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI môžu tiež byť syntetizované pomocou diacylovania cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca X na zlúčeninu všeobecného vzorca XII nadbytočným množstvom anhydridu kyseliny alebo podobne a selektívnym odstránením acylovej skupiny v 4-polohe v prítomnosti zásady, ako je napríklad uhličitan draselný.
kde R znamená substituent na benzénovom kruhu.
Zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca, kde -Y- znamená -NR5, kde R5 znamená alkoxykarbonylovú skupinu, môžu byť syntetizované použitím zodpovedajúceho alkyl-chlóruhličitanu ako je uvedené schémou a) uvedenou nižšie.
Zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca, kde -Y- znamená -NR , kde R5 znamená karbamoylovú skupinu, môžu byť syntetizované použitím zodpovedajúceho izokyanátu, ako je uvedené schémou b) uvedenou nižšie.
Zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca, kde -Y- znamená -NR5, kde R5 znamená sulfonylovú skupinu, môžu byť syntetizované použitím zodpovedajúceho sulfonylchloridu, ako je uvedené schémou c) uvedenou nižšie.
kde R znamená substituent na benzénovom kruhu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu, kde -W- znamená -NH-, -Z- znamená -CH2-, -X- znamená -S-, -Y- znamená -NH- a A a B znamenajú benzénový kruh, môžu byť syntetizované pomocou kondenzovania pyrolidín-2,4diónu vzorca II s 2-aminotiofenolom všeobecného vzorca XVI, čím sa získa sulfidová zlúčenina všeobecného vzorca XVII a reagovaním tejto zlúčeniny so zodpovedajúcim aldehydom všeobecného vzorca V
kde R a R' znamenajú substituent na benzénovom kruhu.
-18Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu, kde -W- znamená -NH-, -Z- znamená -CH2-, -X- znamená -NH-, -Y- znamená -O- a A a B znamenajú benzénový kruh, môžu byť syntetizované pomocou kondenzovania pyrolidín-2,4diónu vzorca II s 2-aminofenolom všeobecného vzorca XIX, čím sa získa enamínová zlúčenina všeobecného vzorca XX a reagovaním tejto zlúčeniny so zodpovedajúcim aldehydom všeobecného vzorca V
kde R a R' znamenajú substituent na benzénovom kruhu.
(XXI)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu, kde -W- znamená
-NH-, -Z- znamená -NH-, -X- znamená -CH2-, -Y- znamená -NH- a A a B znamenajú benzénový kruh, môžu byť syntetizované pomocou reakcie 5-(2-aminofenyl)metyl1,2-dihydropyrazol-3-ónu vzorca XXII opísaného v Journal of heterocyclic chemistry, 71-5 (1989) s aldehydom všeobecného vzorca V, ako je uvedené nižšie:
CHO (V)
kde R a R' znamenajú substituent na benzénovom kruhu.
Pyrolidín-2,4-dión použitý ako východiskový materiál môže byť syntetizovaný pomocou spôsobu uvedeného nižšie alebo pomocou známeho spôsobu [Journal of chemical society, Perkin Trans. 1,2907 (1973)]:
COOEt (XXI V) báza
teplo
------->”
pyrolidín-2,4-dión
Aldehydy môžu byť syntetizované pomocou dobre známeho spôsobu alebo z neho odvodeného spôsobu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť syntetizované pomocou vyššie opísanej reakcie, ako je uvedené v Príkladoch uvedených nižšie.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu získané pomocou vyššie opísaných postupov môžu byť čistené pomocou rôznych techník čistenia obvykle používaných v oblasti syntézy organických zlúčenín, ako je napríklad extrakcia, destilácia, kryštalizácia a kolónová chromatografia.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu účinkujú zvýšením prenosovej kapacity pre cukor, sú účinné na liečenie pacientov, ktorí získavajú výhodu z tohto efektu. Menovite sú tieto zlúčeniny užitočné ako látky na prevenciu a/alebo liečenie diabetu, diabetickej periférnej neuropatie, diabetickej nefropatie, diabetickej retinopatie, diabetickej makroangiopatie, zhoršenej glukózovej tolerancie alebo adipozity, pretože môžu znížiť hladinu cukru v krvi pomocou zvýšenia prenosovej kapacity pre cukor.
Keď sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu používajú ako látky na prevenciu a/alebo liečenie diabetu, diabetickej periférnej neuropatie, diabetickej nefropatie, diabetickej retinopatie, diabetickej makroangiopatie, zhoršenej glukózovej tolerancie alebo adipozity, môžu byť podávané orálne, intravenózne alebo perkutánne. Ich
-20dávka, ktorá sa mení v závislosti od symptómov, veku a spôsobu podávania pacientovi, je obvykle 0,001 až 1000 mg/kg/deň.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť upravené ako farmaceutické prípravky pomocou obvyklého spôsobu. Dávkové formy farmaceutických prípravkov sú napríklad injekcie, tablety, granuly, jemné granuly, prášky, kapsuly, krémy a čapíky. Nosičmi pre tieto prípravky sú napríklad laktóza, glukóza, D-manitol, škrob, kryštalická celulóza, uhličitan vápenatý, kaolín, škrob, želatína, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, etanol, karboxymetylcelulóza, vápenatá soľ karboxymetylcelulózy, stearan horečnatý, mastenec, acetylcelulóza, biely cukor, oxid titaničitý, kyselina benzoová, estery kyseliny parahydroxybenzôovej, dehydroacetát sodný, arabská guma, tragakant, metylcelulóza, vaječný žĺtok, povrchovo aktívne látky, biely cukor, jednoduchý sirup, kyselina citrónová, destilovaná voda, etanol, glycerol, propylénglykol, makrogol, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný, fosforečnan sodný, glukóza, chlorid sodný, fenol, timerosal (etylmerkuritiosalicylát sodný), estery kyseliny parahydroxybenzoovej a hydrogensiričitan sodný. Nosič sa vyberá v závislosti od formy prípravku a zmieša sa so zlúčeninou podľa tohto vynálezu.
Obsah aktívnej zložky podľa tohto vynálezu v prípravkoch podľa tohto vynálezu nie je zvlášť obmedzený, pretože sa významne mení v závislosti od formy prípravku. Obsah aktívnej zložky je však obvykle 0,01 až 100 % hmotnostných, výhodne 1 až 100 % hmotnostných z celkovej zmesi.
Nasledujúce príklady ďalej konkrétne ilustrujú tento vynález bez jeho obmedzenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Krok 1 - Syntéza pyrolidín-2,4-diónu (vzorec II, „tetramic“ kyselina)
Trietylamín (72 g, 0,713 mol) sa pridal do roztoku (800 ml) hydrochloridu etylaminoacetátu (54,68 g, 0,392 mol) v dichlórmetáne, získaná zmes sa ochladila na 0 °C. Po kvapkách sa do zmesi pridal roztok (100 ml) metyl-3-chlór-3-oxo
-21 butanoátu (48,5 g, 0,355 mol) v dichlórmetáne počas 30 minút. Získaná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas ďalších 4 hodín. Po dokončení reakcie sa do reakčnej zmesi pridala voda (1000 ml), čím sa oddelila dichlórmetánová vrstva. Po premytí vodným roztokom chloridu sodného, po ktorom nasledovalo sušenie nad bezvodým síranom sodným, sa rozpúšťadlo odparilo. K zvyšku sa pridali metanol (600 ml) a aktívne uhlie (10 g), získaná zmes sa chvíľu premiešavala a potom sa prefiltrovala cez Celíte. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal metyl-3etoxykarbonylmetylamino-3-oxobutanoát (66,9 g, 93 %) vo forme žltého oleja.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,30 (2H, s), 3,60 (3H, s), 3,83 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,50 (1 H, široký t).
K takto získanému metyl-3-etoxykarbonylmetylamino-3-oxobutanoátu (66,9 g, 0,33 mol) sa pridali metanol (40 ml) a toluén (400 ml). Do získanej zmesi sa po kvapkách pridal 28%-ný roztok metoxid sodný/metanol (70 g, 0,363 mol) za dôkladného premiešavania, zmes sa zahriala na 65 °C počas 1 hodiny. Po dokončení reakcie sa reakčná zmes neutralizovala 2 mol/l kyselinou chlorovodíkovou (185 ml, 0,37 mol). Takto získaná tuhá látka sa oddelila pomocou filtrácie a potom sa vysušila, čím sa získal 3-metoxykarbonylpyrolidín-2,4-dión (39,5 g, 0,25 mol) vo forme béžového prášku.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,62 (3H, s), 3,82 (2H, s), 7,50 (1 H, široký s).
K takto získanému 3-metoxykarbonylpyrolidín-2,4-diónu (39,5 g, 0,25 mol) sa pridali 1,4-dioxán (2400 ml) a voda (240 ml), zahrievali sa pod refluxom počas 30 minút. Po dokončení reakcie sa rozpúšťadlo odparilo, čím sa získal pyrolidín-2,4dión (II: „tetramic“ kyselina) (24,35 g, 100 %) vo forme svetlo žltej tuhej látky.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ketónová forma δ = 2,93 (2H, s), 3,77 (2H, s), 8,23 (1H, s), enolová forma δ = 3,74 (2H, s), 4,75 (1H, s), 7,07 (1H, s), ketónová forma: enolová forma = asi 3:2
Krok 2 - Syntéza 4-((2-aminofenyl)amino)-3-pyrolín-2-ónu
Roztok pyrolidín-2,4-diónu (6,93 g, 70 mmol) vyrobený v kroku 1 a 1,2fenyléndiamín (7,88 g, 70 mmol) v metanole sa premiešavali pri 60 °C počas 1 hodiny. Reakčný roztok sa ochladil, takto vytvorené kryštály sa oddelili pomocou filtrácie, čim sa syntetizoval 4-((2-aminofenyl)amino)-3-pyrolín-2-ón (výťažok: 11,6
-22g, 87 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,94 (2H, s), 4,56 (1H, s), 4,91 (2H, široký s), 6,55 (1H, dt, J = 7,5, 1,5 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,80 (1H, s), 6,86 (1H, dt, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,03 (1H, s). MS(ESI) m/z 190(M+H)+.
Krok 3 - Syntéza zlúčeniny z Príkladu 1
Roztok 4-((2-aminofenyl)amino)-3-pyrolín-2-ónu (50 mg, 0,26 mmol) získaného v kroku 2 a 4-benzyloxybenzaldehyd (61 mg, 0,29 mmol) v metanole (3 ml) sa premiešavali v prítomnosti kyseliny octovej ako katalyzátora (0,01 ml) pri 70 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, k zvyšku sa pridal dichlórmetán. Takto vyzrážaná tuhá látka sa oddelila pomocou filtrácie, čím sa syntetizovala zlúčenina z Príkladu 1 (výťažok: 60 mg, 54 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,95 (2H, s), 4,98 (2H, s), 4,99 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,49 - 6,69 (3H, m), 6,74 - 6,84 (3H, m), 6,96 - 7,05 (3H, m), 7,23 - 7,41 (5H, m), 9,14 (1H, s). MS(ESI) m/z 384(M+H)+.
Zlúčeniny z Príkladov 2 až 34 boli syntetizované rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1 s výnimkou toho, že východisková zlúčenina sa nahradila zodpovedajúcim aldehydom. Aldehydy boli kúpené na trhu alebo boli syntetizované pomocou obvyklého spôsobu.
Príklad 2
Zlúčenina z Príkladu 2 (výťažok: 75 %) bola syntetizovaná použitím 4-chlórbenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,97 (2H, s), 5,03 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,90 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 7,5, 1,5 Hz), 6,68 (1H, dt, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,13 (2H, dd, J = 6,6, 1,8 Hz), 7,22 (2H, dd, J = 6,6, 1,8 Hz), 9,23 (1H, s).
MS(ESI) m/z 312(M+H)+.
Príklad 3
-23Zlúčenina z Príkladu 3 (výťažok: 65 %) bola syntetizovaná použitím 4-jódbenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,96 (2H, s), 4,98 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,05 (1H, s), 7,51 (2H, d, J =
7,5 Hz), 9,22 (1 H, s). MS(ESI) m/z 404(M+H)+.
Príklad 4
Zlúčenina z Príkladu 4 (výťažok: 66 %) bola syntetizovaná použitím 4-metylbenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 2,17 (3H, s), 3,95 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,81 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 6,50 (1 H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,59 (1 H, dt, J = 7,5, 1,5 Hz), 6,68 (1H, dt, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 6,92 - 7,00 (5H, m), 9,16 (1H, s). MS(ESI) m/z 292(M+H)+.
Príklad 5
Zlúčenina z Príkladu 5 (výťažok: 34 %) bola syntetizovaná použitím 4-tercbutylbenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,18 (9H, s), 3,92 (2H, s), 4,96 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,53 - 6,67 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,96 7,05 (3H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,15 (1H, s). MS(ESI) m/z 334(M+H)+.
Príklad 6
Krok 1 - Syntéza 4-(2-fenyletinyl)benzaldehydu
4-Brómbenzaldehyd (370 mg, 2 mmol), fenylacetylén (306 mg, 3 mmol) a tetrakistrifenylfosfín-paládium (45 mg) sa rozpustili v trietylamíne (4 ml), získaný roztok sa premiešaval pri 80 °C v argónovej atmosfére počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, produkt sa čistil pomocou silikagélovej kolónovej
-24chromatografie, čím sa získal 4-(2-fenyletinyl)benzaldehyd (výťažok: 258 mg, 63 %) 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 7,30 - 7,40 (3H, m), 7,50 - 7,60 (2H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,1 Hz), 10,02 (1H, s).
Krok 2 - Syntéza zlúčeniny Príkladu 6
Zlúčenina z Príkladu 6 (výťažok: 34 %) bola syntetizovaná použitím 4-(2fenyletinyl)benzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,99 (2H, s), 5,06 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,94 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,50 - 6,71 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 - 7,42 (3H, m), 7,48 - 7,54 (2H, m), 9,25 (1H, s). MS(ESI) m/z 334(M+H)+.
Príklad 7
Zlúčenina z Príkladu 7 (výťažok: 24 %) bola syntetizovaná použitím 4-fenylbenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,98 (2H, s), 5,07 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,95 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,56 - 6,71 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,05 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 - 7,49 (5H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,22 (1H, s). MS(ESI) m/z 354(M+H)+.
Príklad 8
Krok 1 - Syntéza 4-(4-nitrofenyl)benzaldehydu:
mol/l roztok (1,2 ml, 1,22 mmol) diizobutylalumíniumhydridu v toluéne sa pomaly pridal do roztoku (10 ml) 4-(4-nitrofenyl)benzonitrilu (224 mg, 1 mmol) v toluéne pri laboratórnej teplote, premiešavali sa počas 1 hodiny. Po ochladení na 0 °C sa do získanej zmesi pomaly pridali metanol (0,4 ml) a voda (0,4 ml) a premiešavali sa. Reakčná zmes sa vysušila nad síranom sodným. Po čistení pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie (etylacetát/hexán) sa získal 4-(4nitrofenyl)benzaldehyd vo forme žltej tuhej látky (výťažok: 127 mg, 56 %).
-251H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 7,80 (4H, d, J = 8,7 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (2H, d, J = 9,0 Hz), 10,11 (1 H, s).
Krok 2 - Syntéza zlúčeniny Príkladu 8
Zlúčenina z Príkladu 8 (výťažok: 67 %) bola syntetizovaná použitím 4-(4nitrofenyl)benzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,97 (2H, s), 5,08 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,98 (1H, d, J = 4,2 Hz), 0,55 - 6,70 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,05 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,23 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,24 (1 H, s). MS(ESI) m/z 397(M-H)‘.
Príklad 9
Zlúčenina z Príkladu 9 (výťažok: 22 %) bola syntetizovaná použitím 2fluorénkarboxyaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,77 (2H, s), 4,00 (2H, s), 5,12 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,90 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 6,50 - 6,69 (3H, m), 6,84 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,04 (1 H, s), 7,14 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,21 - 7,36 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 9,21 (1 H, s). MS(ESI) m/z 366(M+H)+.
Príklad 10
Zlúčenina z Príkladu 10 (výťažok: 48 %) bola syntetizovaná použitím 4butoxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30 - 1,45 (2H, m), 1,56 - 1,68 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,79 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,47 - 6,84 (6H, m), 6,93 - 7,06 (3H, m), 9,13 (1H, s). MS(ESI) m/z 350(M+H)+.
Príklad 11
-26Krok 1 - Syntéza 4-dodecyloxybenzaldehydu
4-Hydroxybenzaldehyd (673 mg, 5,5 mmol), 1-brómdodekán (1,25 g, 5 mmol) a uhličitan draselný (859 mg, 0,22 mmol) sa pridali do dimetylformamidu (3 ml), premiešavali sa pri 65 °C počas 18 hodín. Po dokončení reakcie, po ktorom nasledovala extrakcia etylacetátom, sa získal 4-dodecyloxybenzaldehyd (výťažok: 1,45 g, 99 %) vo forme bielych kryštálov.
Krok 2 - Syntéza zlúčeniny Príkladu 11
Zlúčenina z Príkladu 11 (výťažok: 82 %) bola syntetizovaná použitím 4dodecyloxyaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,10 - 1,40 (18H, m),
I, 55 - 1,68 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,78 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,49 - 0,72 (5H, m), 6,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 - 7,04 (3H, m), 9,13 (1H, s). MS(ESI) m/z 462(M+H)+.
Príklad 12
Zlúčenina z Príkladu 12 (výťažok: 79 %) bola syntetizovaná použitím 4cykloheptyloxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1. Východiskový aldehyd bol syntetizovaný z 4-hydroxybenzaldehydu a brómcykloheptánu rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 v Príklade
II.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,29 - 1,65 (10H, m), 1,79 - 1,90 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,28 - 4,40 (1 H, m), 4,95 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 5,77 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 6,48 6,68 (5H, m), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,95 - 7,02 (3H, m), 9,12 (1H, s). MS(ESI) m/z 388 (M-H)‘.
Príklad 13
Zlúčenina z Príkladu 13 (výťažok: 55 %) bola syntetizovaná použitím 4-(2adamantyloxy)benzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1. Východiskový aldehyd bol syntetizovaný z 4-hydroxybenzaldehydu a 2-brómadamantánu rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 v Príklade 11.
-271H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,40 - 1,50 (2H, akoby-d), 1,66 - 1,85 (8H, m), 1,97 (4H, akoby-s), 4,35 (1H, s), 4,97 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,50 - 6,85 (6H, m), 6,96 - 7,05 (3H, m), 9,15 (1H, s). MS(ESI) m/z 428(M+H)+.
Príklad 14
Zlúčenina z Príkladu 14 (výťažok: 48 %) bola syntetizovaná použitím 4-(1adamantylmetoxy)benzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1. Východiskový aldehyd bol syntetizovaný z 4-hydroxybenzaldehydu a 1-adamantylmetyltrifluórmetánsulfonátu rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 v Príklade 11.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,50 - 1,75 (12H, m), 1,90 - 2,00 (3H, široký s), 3,41 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,78 (1H, a, J = 4,5 Hz), 6,48 -
6,76 (5H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 - 7,08 (3H, m), 9,14 (1H, s). MS(ESI) m/z 442 (M+H)+.
Príklad 15
Zlúčenina z Príkladu 15 (výťažok: 36 %) bola syntetizovaná použitím 4-(2(1-adamantyl)etyl)oxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1. Východiskový aldehyd bol syntetizovaný pomocou Mitsunobuovej reakcie 4-hydroxybenzaldehydu a 2-(1-adamantyl)etanolu. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,40 - 1,70 (14H, m), 1,90 (3H, široký s), 3,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,79 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,50 - 6,85 (6H, m), 6,98 - 6,97 - 7,03 (3H, m), 9,14 (1H, s). MS(ESI) m/z 456(M+H)+.
Príklad 16
Zlúčenina z Príkladu 16 (výťažok: 54 %) bola syntetizovaná použitím 4-(2cyklohexyletyl)oxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1. Východiskový aldehyd bol syntetizovaný z 4-hydroxybenzaldehydu a 2-cyklohexyletylbromidu rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 v Príklade 11.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0,82 - 1,00 (2H, m), 1,06 - 1,26 (3H, m), 1,32
-281,49 (1 H, m), 1,49 - 1,74 (7Η, m), 3,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,78 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,49-6,72 (5H, m), 6,80 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,97 - 7,03 (3H, m), 9,13 (1 H, s). MS(ESI) m/z 402(M-H)’.
Príklad 17
Krok 1 - Syntéza 1-(4-formylfenyl)pyrazolu
Octan meďnatý (91 mg, 0,5 mmol), pyridin (53 mg, 0,07 mmol) a aktívne molekulové sito 4A (250 mg) sa pridali do roztoku kyseliny 4-formylfenylboritej (100 mg, 0,67 mmol) a pyrazolu (16 mg, 0,33 mmol) v 1,4-dioxáne (4 ml), premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas 72 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celíte, získaný filtrát sa skoncentroval a potom sa čistil pomocou silikagélovej TLC chromatografie, čím sa získal 1-(4-formylfenyl)pyrazol (výťažok: 38 mg, 66 %) vo forme bieleho prášku.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 6,53 - 8,04 (7H, m), 10,02 (1H, s).
Krok 2 - Syntéza zlúčeniny z Príkladu 17
Zlúčenina z Príkladu 17 (výťažok: 74 %) bola syntetizovaná použitím 1-(4formylfenyl)pyrazolu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,99 (2H, s), 5,08 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,47 - 8,37 (11 H, m), 7,07 (1H, s), 9,23 (1H, s). MS(ESI) m/z 344(M+H)+.
Príklad 18
Zlúčenina z Príkladu 18 (výťažok: 24 %) bola syntetizovaná použitím 2brómbenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 4,02 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,42 (1H. d, J = 7,8 Hz), 6,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,68 - 6,77 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,01 - 7,09 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,53 7,62 (1H, m), 9,35 (1 H, s). MS(ESI) m/z 356, 358(M+H)+.
-29Príklad 19
Zlúčenina z Príkladu 19 (výťažok: 38 %) bola syntetizovaná použitím 2metoxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,92 (3H, s), 3,97 (1 H, d, J = 16,5 Hz), 4,04 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,16 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,38 (1H, d, J =
7,5 Hz), 6,48 - 6,68 (4H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,00 - 7,12 (2H, m), 9,19 (1H, s). MS(ESI) m/z 308(M+H)+.
Príklad 20
Zlúčenina z Príkladu 20 (výťažok: 50 %) bola syntetizovaná použitím 2,4dichlórbenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 4,02 (2H, s), 5,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,43 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,47 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,59 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,69 - 6,77 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,07 - 7,16 (2H, m), 7,56 (1H, široký s), 9,36 (1H, s). MS(ESI) m/z 346(M+H)+.
Príklad 21
Krok 1 - Syntéza 4-butoxy-2-metoxybenzaldehydu
Uhličitan draselný (1,50 g, 10,9 mmol) a butyljodid (666 mg, 3,6 mmol) sa pridali do roztoku 2,4-dihydroxybenzaldehydu (500 mg, 3,6 mmol) v dimetylformamide (5 ml), premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Potom sa pridal do reakčnej zmesi metyljodid (2,57 ml), premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Po extrakcii etylacetátom, po ktorej nasledovala silikagélová chromatografia, sa získal 4-butoxy-2-metoxybenzaldehyd (výťažok: 233 mg, 31 %) vo forme bezfarebného oleja.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44 - 1,59 (2H, m), 1,73 1,86 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,45 (1H, široký s), 6,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,29 (1H, s).
-30Krok 2 - Syntéza zlúčeniny Príkladu 21
Zlúčenina z Príkladu 21 (výťažok: 59 %) bola syntetizovaná použitím 4butoxy-2-metoxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0,89 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,31 - 1,46 (2H, m), 1,56 - 1,68 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,90 (3H, s), 3,99 (2H, široký s), 5,08 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,22 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,35 - 6,58 (4H, m), 6,64 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, s), 9,15 (1H, s). MS(ESI) m/z 380(M+H)+.
Príklad 22
Krok 1 - Syntéza 2,4-dibutoxybenzaldehydu
Uhličitan draselný (1,50 g, 10,9 mmol) a butyljodid (1,66 g, 9,05 mmol) sa pridali do roztoku 2,4-dihydroxybenzaldehydu (500 mg, 3,6 mmol) v dimetylformamide (5 ml), premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Po extrakcii etylacetátom, po ktorej nasledovala silikagélová chromatografia, sa získal 2,4dibutoxybenzaldehyd (výťažok: 833 mg, 92 %) vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 0,94 - 1,05 (6H, m), 1,43 - 1,60 (4H, m), 1,73 -1,89 (4H, m), 3,47 - 4,08 (4H, m), 6,43 (1H, široký s), 6,52 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,33(1 H, s).
Krok 2 - Syntéza zlúčeniny Príkladu 22
Zlúčenina z Príkladu 22 (výťažok: 12 %) bola syntetizovaná pomocou použitia 2,4-dibutoxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,5 Hz),
1,30 - 1,46 (2H, m), 1,48 - 1,67 (4H, m), 1,80 - 1,94 (2H, m), 3,83 (2H, t, J = 6,3
Hz), 3,92 - 4,18 (4H, m), 4,89 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,15 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,54 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,5
Hz), 7,04 (1H, s), 9,17 (1H, s). MS(ESI) m/z 422(M+H)+.
-31 Príklad 23
Zlúčenina z Príkladu 23 (výťažok: 90 %) bola syntetizovaná použitím 4butoxy-2-etoxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1. Východiskový aldehyd bol syntetizovaný z 2,4-dihydroxybenzaldehydu, butyljodidu a etylbromidu rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 v Príklade 21.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0,89 (1H, t, J = 7,5 Hz), 1,30 - 1,45 (2H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,55 - 1,07 (2H, m), 3,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (2H, široký s), 4,08 - 4,23 (2H, m), 4,98 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,15 (1 H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,36 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,45 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,47 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,53 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 (1 H, s), 9,16 (1 H, s). MS(ESI) m/z 394(M+H)+.
Príklad 24
Zlúčenina z Príkladu 24 (výťažok: 79 %) bola syntetizovaná použitím 4butoxy-2-propoxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1. Východiskový aldehyd bol syntetizovaný z 2,4dihydroxybenzaldehydu, butyljodidu a propyljodidu rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 v Príklade 21.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,30 - 1,45 (2H, m), 1,50 - 1,08 (2H, m), 1,83 - 1,97 (2H, m), 3,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 - 4,13 (4H, m), 4,90 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,15 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 0,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 9,17 (1H, s). MS(ESI) m/z 408(M+H)+.
Príklad 25
Zlúčenina z Príkladu 25 (výťažok: 80 %) bola syntetizovaná použitím 4etoxy-2-propoxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1. Východiskový aldehyd bol syntetizovaný z 2,4dihydroxybenzaldehyd, etylbromidu a propyljodidu rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 v Príklade 21.
-321 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,10 (3H, t, J = 7,5z), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,83 - 1,97 (2H, m), 3,89 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,95 - 4,14 (4H, m), 4,91 (1H, d, J =
4,2 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,15 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 0,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 9,17 (1H, s). MS(ESI) m/z 380(M+H)+.
Príklad 26
Zlúčenina z Príkladu 26 (výťažok: 85 %) bola syntetizovaná použitím 2etoxy-4-propoxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1. Východiskový aldehyd bol syntetizovaný z 2,4dihydroxybenzaldehydu, propyljodidu a etylbromidu rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 v Príklade 21.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,57 - 1,72 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,00 (2H, široký s), 4,06 - 4,24 (2H, m), 4,98 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 5,23 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 0,14 (1 H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,36 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 0,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 0,54 (1H, t, J =
7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 (1H, s), 9,16 (1H, s). MS(ESI) m/z 380(M+H)+.
Príklad 27
Zlúčenina z Príkladu 27 (výťažok: 53 %) bola syntetizovaná použitím 4hexyloxy-2-metoxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1. Východiskový aldehyd bol syntetizovaný z 2,4dihydroxybenzaldehydu, hexylbromidu a metyljodidu rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 v Príklade 21.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,19-1,43 (6H, m),
1,50 - 1,69 (2H, m), 3,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,99 (2H, široký s), 5,08 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,15 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,53 (1H, t, J = 7,8
Hz), 6,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, s), 9,15 (1H, s).
MS(ESI) m/z 408(M+H)+.
-33Príklad 28
Zlúčenina z Príkladu 28 (výťažok: 23 %) bola syntetizovaná použitím 4benzyloxy-2-metoxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,90 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 15 Hz), 4,02 (1H, d, J = 15 Hz), 4,97 (2H, s), 5,10 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,20 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,53 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,58 - 6,09 (3H, m), 6,79 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,02 (1H, s), 7,26 - 7,43 (6H, m), 9,16 (1H, s). MS(ESI) m/z 414(M+H)+.
Príklad 29
Krok 1 - Syntéza 4-hexyloxy-2-hydroxybenzaldehydu
2,4-Dihydroxybenzaldehyd (3,00 g, 21,7 mmol) a hexylbromid (7,62 ml, 54,3 mmol) sa premiešavali v prítomnosti uhličitanu lítneho (4,00 g, 54,3 mmol) v dimetylformamide (5 ml) pri 55 °C počas noci. Po neutralizácii kyselinou chlorovodíkovou, po ktorej nasledovala extrakcia etylacetátom, sa produkt čistil pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie, čím sa získal 4-hexyloxy-2hydroxybenzaldehyd (výťažok: 1,77 g, 37 %) vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 0,91 (3H, m), 1,32 - 1,48 (6H, m), 1,77 - 1,84 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,1 Hz), 0,53 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,42(1 H, d, J = 8,7 Hz), 9,70(1 H, s).
Krok 2 - Syntéza zlúčeniny Príkladu 29
Zlúčenina z Príkladu 29 (výťažok: 73 %) bola syntetizovaná použitím 4hexyloxy-2-hydroxybenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0,85 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,17 - 1,41 (6H, m),
1,53 - 1,68 (2H, m), 3,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (2H, široký s), 5,21 (2H, s), 6,04 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,42 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,8
Hz), 7,09 (1H, s), 9,16 (1H, s), 9,92 (1H, s). MS(ESI) m/z 394(M+H)+.
-34Príklad 30
Krok 1 - Syntéza 4-ŕerc-butyl-2-chlórbenzaldehydu Krok 1-1 - Syntéza 2-chlór-4-ŕerc-butylfenolu
4-terc-Butylfenol (2,76 g, 18,4 mmol) sa rozpustil v dichlormetáne (25 ml). Po kvapkách sa do získaného roztoku pridal sulfurylchlorid (1,6 ml, 9,9 mmol), zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 3 dní a potom sa skoncentrovala za zníženého tlaku. Po čistení pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie sa získal 2-chlór-4-terc-butylfenol (výťažok: 2,71 g, 80 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 1,28 (9H, s), 5,37 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Krok 1-2 - Syntéza 2-chlór-4-ŕerc-butylfenyltrifluórmetánsulfonátu
Chlórovaná zlúčenina (1,84 g, 10 mmol) získaná v kroku 1-1 a pyridín (1,2 ml) sa rozpustili v dichlormetáne (20 ml). Pomaly po kvapkách sa do získaného roztoku pridal anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (2,5 ml). Po premiešavaní pri laboratórnej teplote počas 10 minút sa do reakčnej zmesi pridal hexán (20 ml). Nerozpustný materiál sa odstránil pomocou filtrácie, filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku. Po čistení pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie sa získal 2-chlór-4-ŕerc-butylfenyltrifluórmetán-sulfonát (výťažok: 2,94 g, 93 %). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 1,32 (9H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Krok 1-3 - Syntéza 2-chlór-4-terc-butylbenzylalkoholu
Trifluórmetánsulfónanová zlúčenina (638 mg, 2 mmol) získaná v Kroku 1-2, paládiumacetát (14 mg), 1,3-difenylfosfínpropán (25 mg), metanol (4 ml) a trietylamín (0,6 ml) sa rozpustili v dimetylformamide (5 ml), získaný roztok sa premiešaval pri 80 °C v atmosfére oxidu uhoľnatého počas 16 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi, po ktorom nasledovala extrakcia zmesou etylacetát/hexán a po čistení pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie, sa získal metyl-2-chlór-4ŕerc-butylbenzoát. Takto získaný ester sa rozpustil v dichlormetáne (2 ml). Po kvapkách sa do získaného roztoku pri -78 °C v argónovej atmosfére pridal 1 mol/l
-35roztok (2,5 ml) diizobutylalumíniumhydridu v toluéne, výsledný roztok sa premiešaval pri tejto teplote počas 5 minút. Do reakčnej zmesi sa pridala 0,5 mol/l kyselina chlorovodíková (20 ml), teplota sa zvýšila na laboratórnu teplotu. Po extrakcii etylacetátom, po ktorej nasledovalo čistenie pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie, sa získal 2-chlór-4-ŕerc-butylbenzylalkohol (výťažok: 204 mg, 51 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 1,31 (9H, s), 1,8 - 2,1 (1H, široký), 4,75 (2H, s),
7,29 (1 H, dd, J = 7,811z, 2,1 Hz), 7,36 - 7,41 (2H, m).
Krok 1-4 - Syntéza 2-chlór-4-ŕerc-butylbenzaldehydu
Alkoholová zlúčenina (195 mg, 0,981 mmol) získaná v Kroku 1-3 sa rozpustila v chloroforme (5 ml). Do získaného roztoku sa pridal aktivovaný oxid horečnatý (1,27 g) a zmes sa prudko premiešavala pri 50 °C počas 2 hodín. Po ochladení sa oxid horečnatý odfiltroval, filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku. Po čistení pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie sa získal 2-chlór-4-ŕercbutylbenzaldehyd (výťažok: 152 mg, 79 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 1,34 (9H, s), 7,40 (1H, ddd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 0,9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,43 (1H, d, J = 0,9 Hz).
Krok 2 - Syntéza zlúčeniny z Príkladu 30
Zlúčenina z Príkladu 30 (výťažok: 51 %) bola syntetizovaná pomocou použitia 4-terc-butyl-2-chlórbenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,18 (9H, s), 4,01 (2H, s), 5,35 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,38 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,48 - 6,61 (2H, m), 6,66 - 6,74 (2H, m), 6,85 - 6,90 (1H, m), 7,04 (1H, ad, J = 8,311z, 1,9 Hz), 7,09 (1H, s), 7,35 (1H, J = 1,9 Hz), 9,32 (1H, s). MS(ESI) m/z 360(M-H)'.
Príklad 31
Zlúčenina z Príkladu 31 (výťažok: 56 %) bola syntetizovaná použitím 4(1,1,3,3-tetrametylbutyl)-2-chlórbenzaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1. Východiskový aldehyd bol
-36syntetizovaný z 4-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)-fenolu rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 v Príklade 30.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0,55 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,60 (2H, s), 4,02 (2H, s), 5,23 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,39 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,36 (1H, d, J =
7,5 Hz), 6,50 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,68 (1H, t, J = 7,5 Hz),
6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,09 (1H, s), 7,34 (1H, s), 9,28 (1H,s). MS(ESI) m/z 422(M-H)‘.
Príklad 32
Zlúčenina z Príkladu 32 (výťažok: 64 %) bola syntetizovaná použitím 2pyridínkarboxyaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,98 (2H, s), 5,10 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,48 - 6,59 (2H, m), 6,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, s), 7,06 - 7,13 (1H, m), 7,53 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,39 - 8,44 (1 H, m), 9,23 (1 H, s). MS(ESI) m/z 279 (M+H)+.
Príklad 33
Zlúčenina z Príkladu 33 (výťažok: 52 %) bola syntetizovaná použitím 5brómtiofén-2-karboxyaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,93 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,02 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,61 - 6,87 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,09 (1H, s), 9,26 (1H, s). MS(ESI) m/z 362, 364(M+H)+.
Príklad 34
Krok 1 - Syntéza 2-fenyl-5-pyrimidínkarboxyaldehydu
Roztok soli kyseliny tetrafluórboritej (4 mmol) 2-dimetylaminoetylén-1,3bis(dimetyliminio)propánu pripravený podľa spôsobu opísaného v Synthesis (1988, p. 641), hydrochlorid benzamidínu (4 mmol) a etoxid sodný (12 mmol) v etanole (5 ml) sa premiešavali pri 80 °C počas 2 hodín. Po extrakcii etylacetátom,
-37po ktorej nasledovalo čistenie pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie, sa získal 2-fenyl-5-pyrimidínkarboxyaldehyd (Výťažok: 226 mg, 31 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 7,50 - 7,60 (3H, m), 8,54 - 8,58 (2H, m), 9,22 (2H, s), 10,16 (1H, s).
Krok 2 - Syntéza zlúčeniny Príkladu 34
Zlúčenina z Príkladu 34 (výťažok: 37 %) bola syntetizovaná použitím 2fenyl-5-pyrimidinkarboxyaldehydu ako východiskovej zlúčeniny rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 4,02 (2H, d, J = 4,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,08 (1 H, d, J = 4,2 Hz), 6,60 - 6,70 (2H, m), 6,72 - 6,78 (1 H, m), 6,93 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,16 (1H, s), 7,44 - 7,51 (3H, m), 8,25 - 8,33 (2H, m), 8,58 (2H, s), 9,38 (1H, s). MS(ESI) m/z 354(M-H)'.
Príklad 35
Roztok pyrolidín-2,4-diónu (40 mg, 0,404 mmol) a 4,5-dimetyl-1,2-fenyléndiamínu (55 mg, 0,404 mmol) v dimetylformamide sa premiešaval v prítomnosti molekulového sita počas 9 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridali 4-brómbenzaldehyd (75 mg, 0,404 mmol) a kyselina octová (0,01 ml), zmes sa premiešavala pri 70 °C počas noci. Reakčná zmes sa prefiltrovala. Po pridaní vody sa takto vytvorené kryštály oddelili pomocou filtrácie a potom sa premyli dichlórmetánom, čím sa získala zlúčenina z Príkladu 35 (výťažok: 100 mg, 65 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,94 (3H, s), 2,01 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,96 (1H, d, J =4,2 Hz), 5,67 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,29 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 7,8), 9,08 (1H, s). MS(ESI) m/z 382, 384 (M-H)’.
Príklad 36
Krok 1 - Syntéza 4-((1R,2R)-(2-aminocyklohexyl)amino)-3-pyrolín-2-ónu
Roztok pyrolidín-2,4-diónu (40 mg, 0,404 mmol) a (1R,2R)-1,2-diaminocyklohexándiamínu (46 mg, 0,404 mmol) v metanole (2 ml) sa premiešavali pri 60 °C počas 2 hodín. Reakčný roztok sa skoncentroval. Po čistení pomocou kolónovej
-38chromatografie na oxide hlinitom, sa získal 4-((1R,2R)-(2-aminocyklohexyl)amino)-
3-pyrolín-2-ón (výťažok: 66 mg, 84 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,09 - 1,91 (8H, m), 2,41 (1H, m), 2,63 (1H, m), 3,17 (2H, s), 3,70 (1H, d, J = 16 Hz), 3,78 (1H, d, J = 16 Hz), 4,39 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 8,1 Hz). MS(ESI) m/z 196(M+H)+, 194(M-H)'.
Krok 2 - Syntéza zlúčeniny Príkladu 36
4-((1R,2R)-(2-Aminocyklohexyl)amino)-3-pyrolín-2-ón (66 mg, 0,337 mmol) získaný v kroku 1 a 4-brómbenzaldehyd (63 mg, 0,337 mmol) sa premiešavali v etanole pri 70 °C počas noci. Reakčná zmes sa skoncentrovala. Diastereoméry sa oddelili a čistili pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie. K získanej tuhej látke sa pridal dietyléter. Po filtrácii, po ktorej nasledovalo premytie, sa získala zlúčenina (výťažok: 12 mg, 10 %) Príkladu 36 ako zlúčenina s nízkou polaritou. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,17 - 1,40 (4H, m), 1,68 - 1,74 (2H, m), 1,93 1,98 (2H, m), 2,63 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,80 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,94 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,62 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 6,6 Hz). MS(ESI) m/z 362, 364(M+H)+.
Príklad 37
Zlúčenina (výťažok: 15 mg, 12 %) Príkladu 37 bola syntetizovaná ako látka s vysokou polaritou pri separácii a čistení diastereomérov pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie v Kroku 2 v Príklade 36.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,06 - 1,27 (4H, m), 1,47 (1H, m), 1,56 - 1,68 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,29 (1H, m), 3,02 (1H, m), 3,90 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,02 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,96 (1 H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz). MS(ESI) m/z 362, 364(M+H)+.
Zlúčeniny z Príkladu 38 až Príkladu 41 boli syntetizované pomocou separácie a čistenia diastereomérov pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie rovnakým spôsobom, ako je spôsob Príkladu 37 s výnimkou, že východisková zlúčenina sa nahradila zodpovedajúcim aldehydom.
Príklad 42
-39Krok 1 - Syntéza 10-(4-brómfenyl)-1,2,3,4,9,10-tetrahydrobenzo[b]pyrolo[3,4-e][1,4]dizepín-1-ónu
10-(4-Brómfenyl)-1,2,3,4,9,10-tetrahydrobenzo[b]pyrolo[3,4-e][1,4]dizepín1-ón (výťažok: 95 %) bol syntetizovaný rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 v Príklade 1, s výnimkou, že sa ako východisková zlúčenina použil 4-brómbenzaldehyd.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,97 (2H, s), 5,03 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,89 (1H, d, J =4,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 7,5, 1,5 Hz), 6,68 (1H, dt, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 6,6 Hz), 9,22 (1H, s). MS(ESI) m/z 356, 358(M+H)+.
Krok 2 - Syntéza zlúčeniny Príkladu 42
Zlúčenina (40 mg, 0,11 mmol) získaná v Kroku 1 a metyljodid (0,137 ml, 2,2 mmol) sa premiešavali v prítomnosti trietylamínu (0,023 ml, 0,17 mmol) v metanole počas 4 hodín. Po dokončení reakcie sa produkt čistil pomocou silikagélovej chromatografie. K získanej tuhej látke sa pridal dietyléter. Po filtrácii, po ktorej nasledovalo premytie, sa získala zlúčenina z Príkladu 42 (výťažok: 5 mg, 12 %).
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 2,51 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 17 Hz), 3,99 (1H, d, J = 17 Hz), 4,90 (1H, s), 6,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,71 (1H, t, J = 6,9 Hz), 6,82 6,94 (4H, m), 7,10 (1H, s), 7,16 - 7,34 (2H, m), 9,27 (1H, s). MS(ESI) m/z 368, 370(M-H)’
Príklad 43
Anhydrid kyseliny octovej (0,05 ml, 0,56 mmol) sa pridal do roztoku zlúčeniny (50 mg, 0,14 mmol) získanej v Kroku 1 v Príklade 42 v pyridíne, zmes sa premiešavala počas 5 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala. K získanej tuhej látke sa pridal dietyléter. Po filtrácii, po ktorej nasledovalo premytie, sa získala zlúčenina z Príkladu 43 (výťažok: 43 mg, 77 %).
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,70 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,77 - 6,79 (2H, m),
6,85 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,36 - 7,39 (4H, m), 9,50 (1 H, s). MS(ESI) m/z 396, 398(M-H)'.
Príklad 44
Zlúčenina (výťažok: 41 %) z Príkladu 44 bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 1 s výnimkou, že sa 1,2-fenyléndiamín nahradil A/-metyl-1,2-fenyléndiamínom v Kroku 2 v Príklade 1 a že sa 4-brómbenzaldehyd použil ako východiskový materiál v Kroku 3 v Príklade 1.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,34 (3H, s), 4,11 (1H, d, J = 18 Hz), 4,30 (1H, d, J = 18 Hz), 5,04 (1H, d, J = 4 Hz), 5,68 (1H, d, J = 4 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 7,8,
1,5 Hz), 6,68 (1 H, 4, J = 7,2 Hz), 6,81 - 7,10 (3H, m), 7,28 - 7,39 (3H, m), 9,28 (1H, s). MS(ESI) m/z 368, 370(M-H)'.
Chemické štruktúry zlúčenín vyrobených v Príkladoch 1 až 44 sú nasledujúce:
2
HN
Cl
HN
NH
HN
NH
HN
NH
6
9
Ο
Br
Br
Br
-47V Príkladoch 45 až 162 sú zlúčeniny, ktoré boli syntetizované pomocou spôsobu, ktorý zahrnuje reagovanie enamínovej zlúčeniny vzorca IX so zodpovedajúcim aldehydom, čím sa tvorí cyklická zlúčenina vzorca X, a alkylovanie alebo acylovanie zlúčeniny vzorca X, ako je uvedené nižšie:
kde R znamená substituent na benzénovom kruhu, R' znamená substituent na atóme dusíka v 9-polohe, Z znamená atóm halogénu alebo podobne.
Príklad 45
Krok 1 - Spôsob prípravy cyklickej zlúčeniny vzorca XI (R = 2-OMe)
0,5 ml kyseliny octovej sa pridalo do roztoku 4-((1R,2R)-(2-aminocyklohexyl)amino)-3-pyrolín-2-ónu (9,75 g, 50 mmol) získaného v Kroku 1 v Príklade 36 a 2-metoxybenzaldehydu (7,48 g, 55 mmol) v metanole (150 ml), premiešavali sa pri 65 °C počas noci. Reakčná zmes sa skoncentrovala, k výsledným kryštálom sa pridalo 90 ml zmiešaného rozpúšťadla éter/dichlórmetán (1/1). Po premiešavaní sa tuhá látka oddelila pomocou filtrácie, čím sa získala cyklická zlúčenina (XI) (R = 2OMe) vo forme bielej tuhej látky (8,80 g, 50 %).
Táto zlúčenina bola rovnaká ako zlúčenina získaná v Príklade 39.
Krok 2 - Spôsob prípravy zlúčeniny Príkladu 45 (R = 2-OMe, R' = COCH3)
Postup prípravy A (postup s anhydridom kyseliny): Trietylamín (5,05 g, 50 mmol) sa pridal do roztoku cyklickej zlúčeniny vzorca XI (R = 2-OMe) (3,13 g, 10 mmol) získanej v Kroku 1 v Príklade 45 v dichlórmetáne (200 ml). Potom sa do
-48získanej zmesi pridal anhydrid kyseliny octovej (4,08 g, 40 mmol), premiešavala sa pri 45 °C počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa takto vytvorené kryštály oddelili pomocou filtrácie, čím sa získala zlúčenina z Príkladu 45 ako biela tuhá látka (1,96 g, 55%).
Zlúčeniny v Príkladoch 46 až 163 boli pripravené rovnakým spôsobom ako v Krokoch 1 a 2 v Príklade 45.
V kroku 2 bola zlúčenina syntetizovaná pomocou vyššie opísaného postupu prípravy A alebo pomocou niektorého nasledujúceho postupu prípravy B až F:
Postup prípravy B (spôsob s chloridom kyseliny): Roztok cyklickej zlúčeniny vzorca X (0,33 mmol) a trietylamínu (0,77 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa ochladil na 0 °C. K zmesi sa pridal zodpovedajúci chlorid kyseliny (1,28 mmol), premiešavala sa pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získaný produkt čistil pomocou silikagélovej TLC chromatografie, čím sa získala acylovaná zlúčenina vzorca XXVIII.
Postup prípravy C (zmiešaný spôsob s anhydridom kyseliny): Trietylamín (10 mmol) sa pridal do roztoku zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny (11 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml), ochladili sa na -15 °C. Do reakčnej zmesi sa pridal etyl-chlórmravčan (10 mmol), čím sa vytvorila biela tuhá látka. Zmes sa premiešavala počas 15 minút. Potom sa do reakčnej zmesi pridal roztok cyklickej zlúčeniny vzorca X (2 mmol) v dichlórmetáne (60 ml), premiešavala sa pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Po odparení rozpúšťadla, po čom nasledovala extrakcia dichlórmetánom, sa produkt čistil pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie, čím sa získala acylovaná zlúčenina vzorca XXVIII.
Postup prípravy D (WSC kondenzačný spôsob): Roztok cyklickej zlúčeniny vzorca X (0,25 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa ochladil na 0 °C. Do roztoku sa pridala zodpovedajúca karboxylová kyselina (1 mmol) a WSC (1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, hydrochlorid) (1 mmol), zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, produkt sa čistil pomocou silikagélovej tenkovrstvovej chromatografie, čím sa získala acylovaná zlúčenina vzorca XXVIII.
Postup prípravy E (spôsob s prídavkom izokyanátu): Zodpovedajúci izokyanát (1,5 mmol) sa pridal do roztoku cyklickej zlúčeniny vzorca X (0,3 mmol) v
-49dichlórmetáne (10 ml), premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, produkt sa čistil pomocou silikagélovej tenkovrstvovej chromatografie, čím sa získala acylovaná zlúčenina vzorca XXVIII.
Postup prípravy F (spôsob s prídavkom diketénu): Diketén (10 mmol) sa pridal do roztoku cyklickej zlúčeniny vzorca X (1 mmol) v etanole (10 ml), zahrievali sa pri 70 °C počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, produkt sa čistil pomocou silikagélovej tenkovrstvovej chromatografie, čím sa získala acylovaná zlúčenina vzorca XXVIII.
Chemické štruktúrne vzorce cyklických zlúčenín (X1 až 25) pripravených v Kroku 1 a údaje pre tieto zlúčeniny sú uvedené v Tabuľkách 1,
Tabuľka 1-1
| Zlúčenina | R | D |
| X1 | 2-OMe | MS: 312(M-H)-, N1: 1,07-2,82 (10H, m), 3,73 (1H,d, J = 16,5 Hz), 3,81 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,84 (3H, s), 5,01 (1H, s), 6,29 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,79 - 7,19 (4H, m) |
| X2 | 2-OEt | MS: 327(M+H)+, N1: 1,07 - 2,82 (1 OH, m), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,73(1 H, d, J = 16,5 Hz), 3,81 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,10 (2H, m), 5,01 (1H, s), 6,29 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,79-7,19 (4H, m) |
| X3 | 2-OCHMe2 | MS: 342(M+H)+, N1: 1,07 - 2,82 (17H, m), 3,71 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,81 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,99 (1H, s), 6,27 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,70 - 7,20 (4H, m) |
| X4 | 2-OCH2Ph | MS: 390(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (10H, m), 3,68 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,82 (1H, d, J = 16,2 Hz), 5,05 (1H, s), 5,13 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,27 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,78 - 6,84 (2H, m), 7,04 - 7,22 (2H, m), 7,29 - 7,52 (5H, m) |
| X5 | 2-OCF3 | MS: 368(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (1 OH, m), 3,70 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,83 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,06 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,72 (1H, s), 7,00 - 7,07 (1H, m), 7,18-7,37 (3H, m) |
| X6 | 2-OMe-4-F | MS: 332(M+H)+, N1: 0,85 - 3,48 (10H, m), 3,70 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,83 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,95 (1H, s), 6,32 (1H, s), 6,58 - 6,66 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,74 - 6,82 (1H, m), 6,84 - 6,92 (1H, m) |
| X7 | 2-OMe-4-CI | MS: 348(M+H)+, N1: 3,83 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,95 (1H, s), 6,32 (1H, s), 6,58 - 6,66 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,74 - 6,82 (1H, m,) 6,84 - 6,92 (1H, m) |
| X8 | 2-OMe-4- OCH2Ph | MS: 420(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (1 OH, m), 3,67 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,79 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,80 (3H, s), 4,91 (1 H, s), 5,04 (2H, s), 6,23 (1H, s), 6,40 - 6,70 (4H, m), 7,28-7,48 (5H, m) |
Tabuľka 1-2
Ν’
H
| Zlúčenina | R | D |
| X9 | 2-OMe-5-F | MS: 332(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (1 OH, m), 3,70 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,82 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,96 (1 H, s), 6,37 (1 H, s), 6,48 - 7,02 (4H, m) |
| X10 | 2,3-(OMe)2 | MS: 344(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (1 OH, m), 3,68 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,72 - 3,83(7H, m), 5,04 (1H, s), 6,27 (1H, s), 6,42 - 6,50 (1H, m), 6,66 (1H, s), 6,82 - 6,94 (2H, m) |
| X11 | 2,4-(OMe)2 | MS: 344(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (10H, m), 3,60 - 3,88 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,93 (1H, s), 6,20 - 6,40 (2H, m), 6,51 - 6,58 (1H, m), 6,62 - 6,73 (2H, m) |
| X12 | 2,5-(OMe)2 | MS: 344(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (10H, m), 3,62 (3H, s), 3,68 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,77 (3H, s), 3,81 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,94 (1H, s), 6,28 (1H, s), 6,32 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,66 (1H, s), 6,72 (1H, dd, J = 3,0, 8,7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,7 Hz) |
| X13 | 2-Me | MS: 298(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (10H, m), 2,41 (3H, s), 3,68 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,82 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,91 (1H, s), 6,24 (1H, s), 6,67 (1 H, s), 6,83 - 7,17 (4H, m) |
| X14 | 2-Et | MŠ: 312(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (12H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 3,68 (1 H, d, J = 16,5 Hz), 3,82 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,02 (1H, s), 6,23 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,85 7,17 (4H, m) |
| X15 | 2-CHMe2 | MS: 326(M+H)+, N1: 0,50 - 3,60 (15H, m), 3,68 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,82 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,10 (1H, s), 6,25 (1H, s), 6,70 (1 H, s), 6,80 - 7,30 (4H, m) |
| X16 | 2-Br | MS: 362,364(M+H)+, N1: 0,50 - 3,60 (10H, m), 3,72 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,83 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,97 (1H, s), 6,42 (1H, s), 6,73 (1H, s), 6,95 - 7,03 (1H, m), 7,10 - 7,29 (2H, m), 7,56 - 7,63 (1H, m) |
-52Tabuľka 1-3
| Zlúčenina | R | D |
| X17 | 2-CI | MS: 318(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (1 OH, m), 3,71 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,83 (1H, d, J = 16,2 Hz), 5,04 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,96 - 7,02 (1H, m), 7,16 -7,26 (2H, m), 7,39 - 7,44 (1H, m) |
| X18 | 2-F | MS: 302(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (1 OH, m), 3,71 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,83 (1H, d, J = 16,2 Hz), 5,07 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,90 - 7,30 (4H, m) |
| X19 | 2-CF3 | MS: 352(M+H)+ |
| X20 | H | MS: 284(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (10H, m), 3,69 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,84 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,79 (1H, s) 6,32 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,10 - 7,30 (5H, m) |
| X21 | 2-NO2 | MS: 329(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (10H, m), 3,71 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,79 (1H, d, J = 16,2 Hz), 5,30 (1H, s), 6,43 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,06 - 7,13 (1H, m), 7,38 -7,56 (2H, m), 7,70 - 7,78 (1H, m) |
| X22 | 3-CI | MS: 318(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (10H, m), 3,69 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,83 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,70 (1H, s), 6,32 (1H, s), 6,73 (1H, s), 7, 16 - 7,30 (4H, m) |
| X23 | 4-OMe | MS: 312(M-H)-, N1: 0,50 - 3,40 (10H, m), 3,60 - 3,72 (4H, m), 3,79 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,66 (1H, s), 6,19 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz) |
| X24 | 4-Br | MS: 362,364(M+H)+, N1: 1,06 - 1,27 (4H, m), 1,47 (1H, m), 1,56 - 1,68 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,29 (1H, m), 3,02 (1H, m), 3,90 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,02 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,96 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz) |
| X25 | 4-CI | MS: 315(M-H)-, N1: 1,01 - 1,10 (4H, m), 1,41 - 1,52 (3H, m), 1,85 (1H, m), 2,02 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3.70 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,83 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4.71 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,72 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz) |
Chemické štruktúrne vzorce zlúčenín získaných v Kroku 2 v Príkladoch 46 až 163, acylačný postup v Kroku 2 a údaje pre tieto zlúčeniny sú uvedené v Tabuľkách 2-1 až 2-10.
Tabuľka 2-1
| Č.pr. | R | R' | S | D |
| 45 | 2-OMe | COCH3 | A | MS: 354(M-H)-, N1: 0,90 - 1,97 (8H, m), 2,12 (3H, s), 2,82 (1H, m), 3,74 - 3,84 (5H, m), 3,99 (1H, m), 5,74 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,99 - 7,33 (4H, m), [a]D = -129,6° (c = 0,24, MeOH) |
| 46 | 2-OMe | COCH2CH3 | A | MS: 370(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (9H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,24 - 2,38 (1H, m), 2,60 - 2,76 (1 H, m), 3,79 (3H, s), 3,68 3,87 (2H, m), 3,92 - 4,05 (1H, m), 5,80 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,84 - 7,34 (4H, m) |
| 47 | 2-OMe | COCH2CH2- ch3 | A | MS: 382(M-H)- |
| 48 | 2-OMe | COCF3 | A | MS: 408(M-H)- |
| 49 | 2-OMe | COCH2CF3 | D | MS: 424(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (9H, m), 3,84 (3H, s), 3,55 - 3,90 (4H, m), 3,93 - 4,06 (1H, m), 5,62 (1H, s), 6,73 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,90-7,36 (4H, m) |
| 50 | 2-OMe | cocf2cf3 | A | MS: 460(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (9H, m), 3,79 (3H, s), 3,76 - 3,95 (3H, m), 6,08 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,90 - 7,40 (4H, m) |
| 51 | 2-OMe | COCH2OH | *1 | MS: 370(M-H)-, N1: 0,73 - 3,07 (9H, m), 3,88 - 4,22 (8H, m), 5,73 (1H, s), 6,93 (1 H, m), 7,10 - 7,12 (3H, m), 7,32 - 7,35 (2H, m) |
| 52 | 2-OMe | COCH2OAc | C | MS: 412(M-H)-, N1: 0,65 - 2,95 (12H, m), 3,81 - 3,93 (6H, m), 4,65 (1H, d, J = 15 Hz), 4,25 (1H, d, J = 15 Hz), 5,61 (1H, s), 6.80 (2H, m), 6,98 (1H, m), 7,06 - 7,12 (2H, m), 7,35-7,41 (1H, m) |
-55Tabuľka 2-2
| Č.pr. | R | R' | S | D |
| 53 | 2-OMe | COCH2OMe | c | MS: 386(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (9H, m), 3,31 (3H, s), 3,72 - 3,88 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,94 - 4,04 (1H, m), 4,08 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,34 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,58 (1H, s), 6 - 69 (1H, s), 6,73(1 H, s), 6,88-7, 34 (4H, m) |
| 54 | 2-OMe | COCH2OEt | c | MS: 398(M-H)- |
| 55 | 2-OMe | COCH2OPh | c | MS: 446(M-H)- |
| 56 | 2-OMe | COCH2Ph | c | MS: 430(M-H)- |
| 57 | 2-OMe | COCH=CHPh | c | MS: 442(M-H)- |
| 58 | 2-OMe | COC^CPh | c | MS: 440(M-H)- |
| 59 | 2-OMe | coch=chch3 | c | MS: 380(M-H)-, N1: 0,77 - 3,08 (12H, m), 3,85 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 17 Hz), 3,97 (1H, d, J = 17 Hz), 4,23 (1H, m), 6,22 (1H, s), 6,87-7,13 (4H, m) |
| 60 | 2-OMe | coch2ch2co- OMe | c | MS: 428(M+H)+ |
| 61 | 2-OMe | COCH2CH2CO- OH | *2 | MS: 412(M-H)- |
| 62 | 2-OMe | COCH2CH2CH2- OH | *3 | MS: 400(M+H)+ |
| 63 | 2-OMe | COCH2NHZ | C | MS: 503(M-H)- |
| 64 | 2-OMe | COCH2NH2 | *4 | MS: 369(M-H)- |
| 65 | 2-OMe | COCH2CH2NH2 | C | MS: 519(M+H)+ |
| 66 | 2-OMe | COCH2CH2NH2 | *5 | MS: 384(M-H)-, N1: 0,67 - 3,32 (13H, m), 3,75 - 3,86 (6H, m), 6,19 (1H, s), 6,53 (1H, m), 6,66 (1 H, m), 6,87 (1H, m), 6,93 - 6,99 (2H, m), 7,26 (1H, m) |
| 67 | 2-OMe | COCH2CH2OMe | C | MS: 400(M+H)+ |
| 68 | 2-OMe | COCH2CH2Ph | C | MS: 444(M-H)-, N1: 0,88 - 2.97 (13H, m), 3,71 - 3,86 (5H, m), 4.07 (1H, m), 5,83 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,68 - 6,78 (1H, m), 6,88 - 7,03 (3H, m), 7, 17 - 7,34 (7H, m) |
Tabuľka 2-3
| Č.pr. | R | R’ | S | D |
| 69 | 2-OMe | COCH2CH2-(2-OMe- Ph) | C | MS:476(M+H)+ |
| 70 | 2-OMe | COCH2CH2-(3,4-F2- Ph) | C | MS: 482(M+H)+ |
| 71 | 2-OMe | COCH2CH2SMe | c | MS:414(M-H)- |
| 72 | 2-OMe | COCH-COCH3 | F | MS: 398(M+H)+ |
| 73 | 2-OMe | COCH2COOEt | B | MS: 428(M+H)+ |
| 74 | 2-OMe | COCOOEt | B | MS:412(M-H)- |
| 75 | 2-OMe | COPh | C | MS: 416(M-H)- |
| 76 | 2-OMe | CO-2-pyridyl | C | MS: 417(M-H)-, N1: 0,95-2,99 (9H,m), 3,68 (3H, s), 3,83-3,85 (2H, m), 4,08 (1H, m), 5,56(1 H, s), 6,65- 6,71 (2H, m), 6,837,01 (3H, m), 7,25(1 H, m), 7,37 -7,42 (2H, m), 7,90 (1 H, m), 8,50 (1H,m) |
| 77 | 2-O-Me | CO-3-pyridyl | C | MS: 417(M-H)- |
| 78 | 2-OMe | CO-4-pyridyl | c | MS:417(M-H)- |
| 79 | 2-OMe | CO-2-pyrazyl | c | MS:418(M-H)- |
| 80 | 2-OMe | COOMe | B | MS: 370(M-H)- |
| 81 | 2-OMe | COOEt | B | MS: 384(M-H)-, N1:0,98-3,08 (13H, m), 3,68-4,20 (7H, m), 6,43(1 H, s), 6,67-7,39 (4H, m) |
| 82 | 2-OMe | COOCH2Ph | B | MS: 446 (M-H)- |
| 83 | 2-OMe | COOPh | B | MS: 432(M-H)- |
| 84 | 2-OMe | CONHEt | E | MS: 383(M-H)-, N1:0,76-3,20 (14H, m), 3,89-3,96 (5H, m), 4,21 (1H, m), 5,88 (1H, s), 6,26 (1H, m), 6,89-7,12 (3H, m), 7,30 (1H, m) |
| 85 | 2-OMe | CONHCH2CH2CH3 | E | MS: 399(M+H)+ |
Tabuľka 2-4
H
| Č.pr. | R | R' | S | D |
| 86 | 2-OMe | SO2CH3 | B | MS: 432(M+CH3CN1+H)+, N1: 0,73 - 2,90 (9H, m), 3,26 (3H, s), 3,61 - 3,84 (6H, m), 5,02 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,81 - 6,83 (2H, m), 7,00 (1H, m), 7,18 (1H, m) |
| 87 | 2-OEt | coch3 | A | MS: 370(M+H)+ |
| 88 | 2-OEt | coch2ch3 | A | MS: 382(M-H)-, N1: 0,57 - 3,42 (17H, m), 3,75 (1H, d, J = 17 Hz), 3,83 (1H, d, J = 17 Hz), 3,97 - 4,14 (3H, m), 5,81 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,88 (1H, m), 6,98-7,01 (2H, m), 7,27 (1H,m) |
| 89 | 2-OEt | coch2ch2- ch3 | A | MS: 398(M+H)+, N1: 0,61 - 2,82 (19H, m), 3,79 (2H, d, J = 26, 18 Hz), 4,02 - 4,11 (3H, m), 5,81 (1H, s), 6,63 (1H, s), 6,71 (1H, s), 6,88 (1H, m), 6,98 - 7,01 (2H, m), 7,27 (1H, m) |
| 90 | 2-OEt | cocf3 | A | MS: 424(M+H)+ |
| 91 | 2-OEt | COCH2OAc | C | MS: 428(M+H)+ |
| 92 | 2-OEt | coch2oh | ★ 6 | MS: 386(M+H)+ |
| 93 | 2-OEt | COCH2OMe | C | MS: 400(M+H)+ |
| 94 | 2-OEt | COCH2OEt | C | MS: 414(M+H)+ |
| 95 | 2-OEt | COOMe | B | MS: 384(M-H)-, N1: 0,62 - 3,42 (12H, m), 3,61 (3H, s), 3,71 - 4,06 (5H, m), 6,16 (1H, s), 6,56 (1H, s), 6,69 (1 H, s), 6,85 (1H, m), 6,93 - 6,97 (2H, m), 7,24 (1H, m) |
| 96 | 2-OEt | COOEt | B | MS: 400(M+H)+ |
| 97 | 2-OEt | CONHEt | E | MS: 399(M+H)+ |
| 98 | 2-0CHMe2 | coch3 | A | MS: 384(M+H)+ |
-59Tabuľka 2-5
| Č.pr. | R | R' | S | D |
| 99 | 2-OCHMe2 | COCH2CH3 | A | MS: 398(M+H)+, N1: 0,95 - 3,32 (20H, m), 3,77 - 3,85 (2H, m), 3,99 (1H, m), 4.71 (1H, m), 5,78 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6.71 (1H, s), 6,84 (1H, m), 6,98 - 7,03 (2H, m), 7,25 (1H, m) |
| 100 | 2-OCHMe2 | COCH2OEt | C | MS: 428(M+H)+, N1: 0,62 - 3,51 (20H, m), 3,74 (1H, d, J = 16 Hz), 3,83 (1H, d, J = 16 Hz), 3,97 (1H, m), 4, 17 (1H, d, J = 18 Hz), 4,36 (1H, d, J = 18 Hz), 4,73 (1H, m), 5,58 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,74 (1H, s), 6,85 (1H, m), 6,99 - 7,04 (2H, m), 7,26(1 H, m) |
| 101 | 2-OCHMe2 | COOMe | B | MS: 400(M+H)+ |
| 102 | 2-OCH2Ph | COCH2OEt | C | MS: 476(M+H)+ |
| 103 | 2-OCH2Ph | coch3 | A | MS: 432(M+H)+ |
| 104 | 2-OH | COCH2OEt | *7 | MS: 386(M+H)+, N1: 0,58 - 3,49 (11 H, m), 1,09 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,75 (2H, q, J = 16,5 Hz), 3,90 - 4,03 (1H, m) 3,96 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,63 (1H, s), 6,63 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,75 - 6,88 (2H, m), 6,89 - 6,98 (1H, m), 7,07- 7,18 (1H, m), 9,71 (1H, široký s) |
| 105 | 2-OH | COCH3 | *8 | MS: 342(M+H)+ |
| 106 | 2-OCF3 | COCH3 | A | MS: 410(M+H)+ |
| 107 | 2-OMe-4-F | COCH2CH3 | A | MS: 386(M-H)-, N1: 0,50 - 3,40 (11 H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,83 (3H, s), 3,71 - 3,87 (2H, m), 3,94 - 4,06 (1H, m), 5,75 (1H, s), 6,62-7,04 (5H, m) |
| 108 | 2-OMe-4-F | COCH2OEt | C | MS:418(M+H)+ |
Tabuľka 2-6
| Č.pr. | R | R' | S | D |
| 109 | 2-OMe-4-F | COCH3 | A | MS: 374(M+H)+, N1: 0,58 - 3,45 (9H, m), 2,13 (3H, s), 3,73 - 3,92 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,93 - 3,98 (1H, m), 5,67 (1H, s), 6,69 (1H, široký s), 6,75 (1H, široký s), 6,91 -7,04 (3H, m) |
| 110 | 2-OMe-4-CI | COCH3 | A | MS: 390(M+H)+ |
| 111 | 2-OMe-4- OCH2-Ph | COCH3 | A | MS:462(M+H)+ |
| 112 | 2-OMe-4- OH | COCH3 | *9 | M5:372(M+H)+ |
| 113 | 2-OMe-5-F | COCH3 | A | MS: 373(M+H)+ |
| 114 | 2,3-(OMe)2 | COCH3 | A | MS: 386(M+H)+ |
| 115 | 2,4-(OMe)2 | COCH3 | A | MS: 385(M+H)+ |
| 116 | 2,5-(OMe)2 | COCH3 | A | MS: 386(M+H)+ |
| 117 | 2-Me | cocf3 | A | MS: 394(M+H)+ |
| 118 | 2-Me | COCH2CH3 | A | MS: 354(M+H)+, N1: 0,50 - 3,42 (11 H, m), 0,99 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,35 (3H, s), 3,77 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,88 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,94 - 4,08 (1H, m), 5,65 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,78 (1H. s), 7,01 -7,08 (1H, m), 7,12-7,30 (3H, m) |
| 119 | 2-Me | COCH2OEt | C | MS: 384(M+H)+, N1: 0,43 - 3,55 (11 H, m), 1,09 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,35 (3H, s), 3,81 (2H, q, J = 16,2 Hz), 3,99 - 4,07 (2H, m), 4,33 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,51 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,98 -7,07(1 H, m), 7,09-7,30 (3H, m) |
| 120 | 2-Me | COCH2OAc | C | MS: 398(M+H)+ |
| 121 | 2-Me | coch2oh | *10 | MS: 356(M+H)+ |
| 122 | 2-Me | COCH2OMe | C | MS: 368(M-H)- |
| 123 | 2-Me | coch3 | A | MS: 340(M+H)+ |
| 124 | 2-Me | COOEt | B | MS: 370(M+H)+ |
Tabuľka 2-7
| Č.pr. | R | R' | S | D |
| 125 | 2-Me | COOMe | B | MS: 370(M+H)+, N1: 0,50 - 3,50 (10H, m), 2,25 (3H, široký s), 3,64 (3H, s), 3,72 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,80 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,01 (1H, široký s), 6,60 |
| (1 H. široký s), 6,73 (1H, široký s), 6,98 - 7,22 (4H, m) | ||||
| 126 | 2-Et | COCH2CH2- CH | A | MS: 382(M+H)+ |
| 127 | 2-Et | COCH2CH3 | A | MS: 368(M+H)+ |
| 128 | 2-Et | COCH2CO- OM | C | MS: 417(M-H)-, N1: 0,53 - 3,40 (16H, m), 3,60 (3H, s), 3,72 - 3,97 (3H, m), 5,56 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,05 - 7,18 (1H, m), 7,28 - 7,42 (2H, m) |
| 129 | 2-Et | COCH2OEt | C | MS: 398(M+H)+, N1: 0,50 - 3,60 (19H, m), 3,73 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,85 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,90 - 4,04 (2H, m), 4,26 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,60 (1H, široký s), 6,70 (1H, široký s), 6,78 (1H, široký s), 7,00 - 7,30 (4H, m) |
| 130 | 2-Et | COCH2OMe | C | MS: 384(M+H)+ |
| 131 | 2-Et | COCH3 | A | MS: 354(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (14H, m), 2,10 (3H, s), 3,77 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,85 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,91 4,03 (1H, m), 5,64 (1H, široký s), 6,69 (1H, široký s), 6,77 (1 H, široký s), 7,00 7,30 (4H, m) |
| 132 | 2-Et | COOMe | B | MS: 370(M+H)+ |
| 133 | 2-CHMe2 | COCH3 | A | MS: 366(M-H)- |
| 134 | 2-Br | COCH2CF3 | C | MS: 472(M-H)-, N1: 0,62 - 3,51 (11H, m), 3,82 - 3,99 (3H, m), 5,47 (1H, m), 6,86 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,20 (1H, m), 7,31 - 7,41 (2H, m), 7,70 (1H, m) |
i
-63Tabuľka 2-8
| Č.pr. | R | R’ | S | D |
| 135 | 2-Br | COCH2CH3 | A | MS: 418(M+H)+, N1: 0,52 - 3,42 (11 H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,79 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,87 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,94 4,08 (1H, m), 5,62 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,16 - 7,23 (1H, m), 7,24 - 7,35 (1H, m), 7,26 - 7,45 (1H, m), 7,66 7,74(1 H, m) |
| 136 | 2-Br | COCH2COOMe | C | MS: 462(M+H)+, N1: 0,60 - 3,43 (9H, m), 3,51 (1H, d, J = 15 Hz), 3,59 (3H, s), 3,79 3,98 (4H, m), 5,43 (1H, s), 6,89 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,21 (1H, m), 7,31 - 7,45 (2H, m), 7,70(1 H, m) |
| 137 | 2-Br | COCH2OEt | C | MS: 448(M+H)+, N1: 0,50 - 3,50 (11 H, m), 1,07 (3H, t, J = 6,6 Hz), 3,76 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,86 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,91 4,03 (1H, m), 4,13 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,42 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,42 (1H, široký s), 6,82 (1H, široký s), 6,84 (1H, široký s), 7,15 - 7,41 (3H, m), 7,64 - 7,70 (1H, m) |
| 138 | 2-Br | COCH2OMe | C | MS: 434(M-H)- |
| 139 | 2-Br | coch3 | A | MS: 402(M-H)- |
| 140 | 2-CI | COCH3 | A | MS: 360(M+H)+, N1: 0,48 - 3,64 (9H, m), 2.16 (3H, s), 3,81 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,89 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,94 - 4,08 (1H, m), 5,64 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7.16 - 7,23 (1H, m), 7,30 - 7,42 (2H, m), 7,46-7,56 (1H, m) |
| 141 | 2-CI | COCH2CH3 | A | MS: 374(M+H)+ |
Tabuľka 2-9
| Č.pr. | R | R' | S | D |
| 142 | 2-CI | COCH2CH2CH3 | A | MS: 388(M+H)+, N1: 0,50 - 3,50 (16H, m), 3,77 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,85 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,71 (1H, široký s), 6,78 (1H, široký s), 6,81 (1H, široký s), 7,14 - 7,22 (1H, m), 7,28 - 7,40 (2H, m), 7,45 - 7,53 (1H, m) |
| 143 | 2-CI | COCH2CF3 | C | MS: 426(M-H)-, N1: 0,62 - 3,55 (11H, m), 3,81 - 4,07 (3H, m), 5,03 (1H, s), 6,89 6,95 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,43 - 7,44 (2H, m), 7,58 (1H, m) |
| 144 | 2-CI | COCH2OMe | C | MS: 388(M-H)- |
| 145 | 2-CI | COCH2OEt | C | MS: 404(M+H)+, N1: 0,50 - 3,50 (11H, m), 1,07 (3H, t, J = 6,6 Hz), 3,76 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,86 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,91 - |
| 4,03 (1H, m), 4,16 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,32 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,55 (1H, široký s), 6,80 (1H, široký s), 6,83 (1H, široký s), 7,14-7,52 (4H, m) | ||||
| 146 | 2-CI | COCH2COOMe | C | MS: 416(M-H)-, N1: 0,61 - 3,52 (10H, m), 3,59 - 3,99 (4H, m), 5,52 (1H, m), 6,87 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,52 (1H, m) |
| 147 | 2-CI | COOMe | B | MS: 376 (M+H)+ |
| 148 | 2-F | COCH3 | A | MS: 344 (M+H)+ |
| 149 | 2-F | COCH2CH3 | A | MS: 358 (M+H)+, N1: 0,63 - 3,39 (14H, m), 3,81 - 3,89 (2H, m), 4,03 (1H, m), 5,86 (1H, s), 6,77 (1H, s), 9,82 (1H, s), 7,09 7,25 (3H, m), 7,38(1 H, m) |
Tabuľka 2-10
| Č.pr. | R | R' | S | D |
| 150 | 2-F | COCH2OEt | C | MS: 388(M+H)+, N1: 0,67 - 3,49 (14H, m), 3,76 (1H, d, J = 16 Hz), 3,85 (1H, d, J = 16 Hz), 4,01 (1H, m), 4,18 (2H, m), 5,80 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,11 - 7,26 (3H, m), 7,36(1 H, m) |
| 151 | 2-F | COOMe | B | MS: 360(M+H)+, N1: 0,62 - 3,92 (10H, m), 3,64 (3H, s), 3,76 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,83 (1H, d, J = 16,8 Hz), 6,16 - 7,01 (1H, m), 6,69 |
| (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,07 - 7,26 (3H, m), 7,31 - 7,44(1 H, m) | ||||
| 152 | 2 CF3 | COCH3 | A | MS: 394(M+H)+ |
| 153 | H | COCH3 | A | MS: 326(M+H)+ |
| 154 | H | COCH2CH3 | A | MS: 340(M+H)+, N1: 0,63 - 3,32 (14H, m), 3,73 - 3,87 (2H, m), 4,00 (1 H, m), 5,68 (1 H, s), 6,69 (1 H, s), 6,79 (1 H, s), 7,26 - 7,37 (3H, m) |
| 155 | H | COCH2OEt | C | MS: 370(M+H)+, N1: 0,60 - 3,58 (14H, m), 3.74 - 4,00 (4H, m), 4,27 (1H, d, J = 14 Hz), 5.74 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,25 - 7,38 (5H, m) |
| 156 | H | COOMe | B | MS: 342(M+H)+, N1: 0,58 - 3,88 (10H, m), 3,42 (3H, s), 3,74 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,82 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,93 - 6,06 (1H, m), 6,64 (1H, s), 6,77 (1H, s), 7, 14 - 7,37 (5H, m) |
| 157 | 2-NO2 | COCH3 | A | MS: 371(M+H)+ |
| 158 | 2-NH2 | COCH3 | *1 1 | MS: 341(M+H)+ |
| 159 | 3-CI | COCH3 | A | MS: 360(M+H)+ |
| 160 | 4-OMe | COCH3 | A | MS: 356(M+H)+ |
| 161 | 4-Br | COCH3 | A | MS: 404(M-H)- |
| 162 | 4-CI | COCH3 | A | MS: 358(M-H)- |
| 163 | 4-CI | COCH2OEt | C | MS: 404(M+H)+ |
Symboly vo vyššie uvedených tabuľkách majú nasledujúci význam: Č.pr.: číslo príkladu,
R: substituent na benzénovom kruhu,
R': substituent na atóme dusíka,
D: údaje o zlúčenine,
S: postup prípravy v Kroku 2,
ST: chemický štruktúrny vzorec,
-67MS: ESI-MS m/z,
N1: 1H-NMR (DMS0-d6, TMS interný štandard, δ ppm), a *: poznámky.
Číslice pred substituentami označujú polohy substituentov na benzénovom kruhu. Napríklad 2,5-(OMe)2 znamená, že metoxylové skupiny sú na 2- a 5-polohe, COCH2CH2-(3,4-F2-Ph) znamená 3-(3,4-difluórfenyl)propoylovú skupinu. Z znamená benzyloxykarbonylovú skupinu. Poznámky (*1 až *11) v tabuľkách majú nasledujúci význam:
*1: Zlúčenina bola syntetizovaná pomocou hydrolýzy zlúčeniny Príkladu 52 s hydroxidom sodným obvyklým spôsobom.
*2: Zlúčenina bola syntetizovaná pomocou hydrolýzy zlúčeniny Príkladu 60 s hydroxidom sodným obvyklým spôsobom.
*3: Zlúčenina bola syntetizovaná pomocou redukcie zlúčeniny z Príkladu 60 hydridom hlinitolítnym obvyklým spôsobom.
*4: Zlúčenina bola syntetizovaná pomocou odstránenia ochrannej skupiny Zlúčeniny z Príkladu 63 pomocou paládia na uhlíku obvyklým hydrogenačným spôsobom.
*5: Zlúčenina bola syntetizovaná pomocou odstránenia ochrannej skupiny Zlúčeniny z Príkladu 65 pomocou paládia na uhlíku hydrogenačným obvyklým spôsobom.
*6: Zlúčenina bola syntetizovaná pomocou hydrolýzy zlúčeniny z Príkladu 91 hydroxidom sodným obvyklým spôsobom.
*7: Zlúčenina bola syntetizovaná pomocou odstránenia ochrannej skupiny Zlúčeniny z Príkladu 102 pomocou paládia na uhlíku obvyklým hydrogenačným spôsobom.
*8: Zlúčenina bola syntetizovaná pomocou odstránenia ochrannej skupiny Zlúčeniny z Príkladu 103 pomocou paládia na uhlíku obvyklým hydrogenačným spôsobom.
*9: Zlúčenina bola syntetizovaná pomocou odstránenia ochrannej skupiny Zlúčenina z Príkladu 111 pomocou paládia na uhlíku hydrogenačným obvyklým spôsobom.
*10: Zlúčenina bola syntetizovaná pomocou hydrolýzy zlúčeniny z Príkladu 120 hydroxidom sodným obvyklým spôsobom.
*11: Zlúčeninu bola syntetizovaná pomocou redukcie zlúčeniny Príkladu 157 pomocou paládia na uhlíku obvyklým hydrogenačným spôsobom.
-68Zlúčeniny z Príkladov 164 až 168 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup v Príklade 45.
Príklad 169
Anhydrid kyseliny octovej (130 mg, 1,3 mmol) sa pridal do roztoku zlúčeniny Príkladu 39 (20 mg, 0,06 mmol) v pyridíne (1 ml), premiešavali sa pri 90 °C počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, produkt sa čistil pomocou silikagélovej tenkovrstvovej chromatografie, čím sa získala zlúčenina z Príkladu 169 (23 mg, 89 %) vo forme bielej tuhej látky. (Príklady 170 a 171)
Zlúčeniny z Príkladov 170 a 171 boli syntetizované pomocou metylovania zlúčeniny z Príkladu 45 metyljodidom obvyklým spôsobom.
Príklad 172
Metyljodid (0,08 ml, 1,3 mmol) sa pridal do roztoku zlúčeniny Príkladu 39 (40 mg, 0,13 mmol) v dichlórmetáne (1 ml), premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, produkt sa čistil pomocou tenkovrstvovej chromatografie na oxide hlinitom, čím sa získala zlúčenina z Príkladu 172 vo forme bielej tuhej látky (9 mg, 21 %).
Príklad 173
Zlúčenina z Príkladu 173 bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, ako je spôsob Príkladu 172 s výnimkou, že metyljodid použitý na alkyláciu sa nahradil etylbrómacetátom.
Príklad 174
Zlúčenina z Príkladu 174 bola syntetizovaná pomocou rovnakej reakcie ako v Kroku 1 v Príklade 36 a v Príklade 45 s výnimkou, že pyrolidín-2,4-dión sa nahradil 1,3-cyklopentándiónom.
Príklad 175
Zlúčenina z Príkladu 175 bola syntetizovaná pomocou rovnakej reakcie ako v Príklade 1 s výnimkou, že 1,2-fenyléndiamín sa nahradil 2-aminotiofenolom a že
-694-brómbenzaldehyd sa použil ako aldehyd.
Príklad 176
Zlúčenina z Príkladu 176 bola syntetizovaná pomocou rovnakej reakcie ako v Príklade 1 s výnimkou, že 1,2-fenyléndiamín sa nahradil 2-aminofenolom a že 4brómbenzaldehyd sa použil ako aldehyd.
Príklad 177
Kyselina octová (10 mg) a 4-brómbenzaldehyd (54 mg, 0,29 mmol) sa pridali do roztoku 5-(2-aminofenyl)metyl-1,2-dihydropyrazol-3-ónu (50 mg, 0,25 mmol) v metanole (3 ml), premiešavali sa pri 70 °C počas 20 hodín. Po dokončení reakcie sa rozpúšťadlo odparilo, k získanej tuhej látke sa pridal dietyléter. Po filtrácii sa produkt premyl, čím sa získala zlúčenina z Príkladu 177 (1 mg, 2 %).
Tabuľky 3-1 až 3-3 uvádzajú chemické štruktúrne vzorce zlúčenín získaných v Príkladoch 164 až 177 a údaje pre tieto zlúčeniny.
Tabuľka 3-1
| Č.pr. | ST | D |
| 164 | MS: 332(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (20H, m), 1,88 (3H, s), 3,50 - 3,71 (2H, m), 3,78 - 3,94 (1H, m), 4,02 - 4,20 (1H, m), 6,40 (1H, s), 6,57 (1H, s) | |
| 165 | θ Y θ AAjl hn j} c | MS: 327(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (9H, m), 2,16 (3H, s), 3,77 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,83 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,93-4,08 (1H, m), 5,65 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,32 - 7,44 (1H, m), 7,60 - 7,69 (1H, m), 8,40 - 8,54 (2H, m) |
| 166 | Br 1T ° trÔ | MS: 410(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (9H, m), 2,08 (3H, s), 3,75 (2H, s), 3,90 - 4,04 (1H, m), 5,68 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,81 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 3,9 Hz) |
| 197 | .O o = o AvšA HN ž/ A h\ / | MS: 354(M-H)-, N1: 0,90 - 2,90 (9H, m), 2,12 (3H, s), 3,74 - 3,84 (5H, m), 3,99 (1H, m), 5,75 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,92 (1H, 2s), 6,99 -7,33 (4H, m), [a]D = +127,9° (c = 0,215, MeOH) |
| 168 | O-0X n θ 11 JL HN j! N | MS: 350(M+H)+, N1: I.60 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,99 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,02 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,50 - 7,10 (9H, m), 7,22 (1H, s), 9,40(1 H, s) |
Tabuľka 3-2
| Č.pr. | ST | D |
| 169 | o O~o/ 1 1 u hn Ι/'*! v+j 0 | MS: 398(M+H)+, N1: 0,57 - 3,46 (9H, m), 2,18 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,03 0 4,14 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,28 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,80 (1H, s), 6,88 6,98 (1H, m), 7,03 - 7,14 (2H, m), 7,29 - 7,38 (1H, m), 7,53 (1H, s) |
| 170 | θ 0 -ΜΑ rÔ | MS: 384(Μ+Η)+, Ν1: 0,50 - 3,40 (9Η, m), 2,12 (3Η, s), 2,75 (3Η, s), 2,80 (3Η, s), 3,82 (3H, s), 3,88 - 4,14 (3H, m), 5,68 (1H, s), 7,32 (1H, m) 6,84 - 6,92 (1H, m), 6,98 - 7,05 (2H, m), 7,24 - 7,32 (1H,m) |
| 171 | ο θ 2 ο γΌ | MS: 370(M+H)+, N1: 0,50 - 3,40 (9H, m), 2,12 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,72 - 4,04 (6H, m), 5,72 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,84 - 7,06 (3H, m), 7,24-7,32 (1H, m) |
| 172 | ο ο ίτΟ | MS: 326(M+H)+, N1: 0,98 - 3,14 (12H, m), 3,84 - 4,00 (5H, m), 5,09 (1H, s), 6,81 (1H, m), 6,94 - 7,02 (2H, m), 7,20 (1 H, m) |
| 173 | 0 I Ν' jf ° ' XX | MS: 400(M+H)+, N1: 0,83 - 3,50 (14H, m), 3,69 - 3,84 (5H, m), 4,04 - 4,17 (3H, m), 5,00 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,62 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,91 -6,94 (2H, m), 7,18 (1H, m) |
-72Tabuľka 3-3
| Č.pr. | ST | D |
| 174 | o LAv II 1 o «-ô | MS: 355(M+H)+, N1: 0,90 - 2,90 (13H, m), 2,11 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,01 (1H, m), 5,76 (1 H, s), 6,80 - 7,30 (4H, m), 7,45 (1 H, s) |
| 175 | Br M4> | MS: 374(M+H)+, N1: 4,02 (2H, s), 5,30 (1H, s), 6,22 (1H, s), 6,77 - 7,18 (8H, m), 7,60 (1H,s) |
| 176 | Br /\ 0 T HN //^0\ | MS: 357,359(M+H)+, N1: 4,08 (2H, s), 6,05 (1H, s), 6,51-7,45 (8H, m), 7,30 (1H, s), 9,58 (1H,s) |
| 177 | Br o M HN X N -\ h X—\ / | MS: 357(M+H)+, N1: 3,75 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,88 (1H, d, J = 16,2 Hz), 5,10-5,21 (2H, m), 6,62-6,69 (1H, m), 6,76-6,85 (1H, m), 6,92 - 7,00 (1H, m), 7,05 - 7,14 (3H, m), 7,35 - 7,42 (2H, m) |
| Symboly vo vyššie uvedených tabuľkách majú nasledujúci význam: | |
| Č.pr.: | číslo príkladu, |
| ST: | chemický štruktúrny vzorec, |
| D: | údaje o zlúčenine, |
| MS: | ESI-MS m/z, a |
| N1: | 1H-NMR (DMSO-d6, TMS interný štandard, δ ppm). Zlúčeniny s chemickými štruktúrnymi vzorcami uvedené v Tabuľkách 4 a 5 |
môžu byť ľahko pripravené pomocou postupu v podstate podobného na postupy opísané vo vyššie uvedených Príkladoch alebo pomocou postupu samozrejmého pre odborníkov v tejto oblasti.
| REF: | Symboly v tabuľkách majú nasledujúci význam: číslo porovnávacieho príkladu, |
R: substituent na benzénovom kruhu, R': substituent na atóme dusíka, a ST: chemický štruktúrny vzorec.
Tabuľka 4
| REF | R | R’ | REF | R | R' |
| 1 | 2-SMe | COCH3 | 31 | 3-Br | COCH2OEt |
| 2 | 2-SO2Me | COCH8 | 32 | 3-OH | COCH2OEt |
| 3 | 2-COMe | COCH3 | 33 | 4-Me | COCH2OEt |
| 4 | 2-COGMe | COCH3 | 34 | 4-Et | COCH2OEt |
| 5 | 2-COOH | COCH3 | 35 | 4-CHMe2 | COCH2OEt |
| 6 | 3-OMe | COCH3 | 36 | 4-OH | COCH2OEt |
| 7 | 3-0 Et | COCH3 | 37 | 4-COOMe | COCH2OEt |
| 8 | 3-Me | COCH3 | 38 | 2,4-Me2 | COCH2OEt |
| 9 | 3-Et | coch3 | 39 | 2,5-Me2 | COCH2OEt |
| 10 | 3-CHMe2 | COCHs | 40 | 2,6-Me2 | COCH2OEt |
| 11 | 3-Br | COCH3 | 41 | 2-SMe | COOMe |
| 12 | 3-OH | COCH3 | 42 | 2-SO2Me | COOMe |
| 13 | 4-Me | COCH3 | 43 | 2-COMe | COOMe |
| 14 | 4-Et | COCH3 | 44 | 2-COOMe | COOMe |
| 15 | 4-CHMe2 | COCH3 | 45 | 2-COOH | COOMe |
| 16 | 4-OH | COCH3 | 46 | 3-OMe | COOMe |
| 17 | 4-COOMe | COCH3 | 47 | 3-OEt | COOMe |
| 18 | 2,4-Me2 | COCH3 | 48 | 3-Me | COOMe |
| 19 | 2,5-Me2 | COCH3 | 49 | 3-Et | COOMe |
| 20 | 2,6-Me2 | COCH2OEt | 50 | 3-CHMe2 | COOMe |
| 21 | 2-SMe | COCH2OEt | 51 | 3-Br | COOMe |
| 22 | 2-SO2Me | COCH2OEt | 52 | 3-OH | COOMe |
| 23 | 2-COMe | COCH2OEt | 53 | 4-Me | COOMe |
| 24 | 2-COOMe | COCH2OEt | 54 | 4-Et | COOMe |
| 25 | 2-COOH | COCH2OEt | 55 | 4-CHMe2 | COOMe |
| 26 | 3-OMe | COCH2OEt | 56 | 4-OH | COOMe |
| 27 | 3-OEt | COCH2OEt | 57 | 4-COOMe | COOMe |
| 28 | 3-Me | COCH2OEt | 58 | 2,4-Me2 | COOMe |
| 29 | 3-Et | COCH2OEt | 59 | 2,5-Me2 | COOMe |
| 30 | 3-CHMe2 | COCH2OEt | 60 | 2,6-Me2 | COOMe |
-75Tabuľka 5-1
| REF | ST | REF | ST | |||
| 61 | n | 62 | f | Λ | ||
| l | ||||||
| n °n γ | 0 | 0 | 0 | |||
| JU | λ | Xju | ||||
| HN\ | 4 | N | ||||
| N—\ | 4 | n-?4 | ||||
| H V | _y | h Vy | ||||
| 63 | 0 M M | 0 JU | 64 | 0 HN | HN K | V/ I o |
| n | J | N- | 4 | |||
| 65 | 66 | W | ||||
| s | ||||||
| < /J- | -<U | —V | ||||
| 0 | U | I 0 | ||||
| 0 | ||||||
| Hhj/ //^N\ | HN' | 4 | ||||
| —^-OH | ||||||
| M \ | ||||||
| H V | __/ | |||||
| HO | ||||||
| 67 | W | 68 | 4u | |||
| 0 T | -G | 0 | yv | |||
| 0 | T 0 | |||||
| HN ;/^N0 | HN | 4 | 4V'^ X | |||
| N—( | } | N—/ \ | ||||
| H V | y | H v | ||||
| 0 |
-76Tabuľka 5-2
| REF | ST | REF | ST | |||||
| 69 | 70 | 7^ | ||||||
| 0 | -o' | 0 | ť | |||||
| 0 | 0 | |||||||
| mg | ΤΓ \ | HN y? | f | |||||
| N- | 7 | Ί | 7 | |||||
| V | 7 | H < | 7 | |||||
| 71 | 72 | |||||||
| 0 | -<T | 0 | T^~ | |||||
| 0 | ||||||||
| HN y | ^N | HN j | r^N k λ | |||||
| N H | F | T | h < | 7 | ||||
| 0 | =/ | |||||||
| 73 | 74 | 77 | ||||||
| o C | 0 | -<Z | ||||||
| 0 | 0 | |||||||
| HNZ 'N' | 0 | Hl·) | ||||||
| -----x | ||||||||
| N—( | í! \ | |||||||
| H ' | -s | ) | ||||||
| PK | H v | -J | ||||||
| 75 | 76 | |||||||
| | | X | / | ||||||
| 0 | 0 | 77 | —0 | |||||
| 1 0 | 0 | |||||||
| HNl' | L | HNZ | T L | |||||
| N- | 77 | [j“/ | 7 | |||||
| MeOOCP | H | w | HC) | H \ | _/ |
-77Skúšobný Príklad 1
Vyhodnotenie aktivity prenosu cukru
1. Príprava adipóznych buniek potkanov:
Po dekapitácii a venesekcii 6 samcov Wistar potkanov (telesná hmotnosť:
150 až 200 g) sa urobil rez na bruchu každého potkana, čím sa odobralo celkovo 6 g nadsemeníkového adipózneho tkaniva. Tkanivo sa jemne rozrezalo na 2 mm x 2 mm kúsky v 6 ml KRH (roztok Krebs-Ringer Hepes, zloženie: 130 mmol/l chloridu sodného, 4,7 mmol/l chloridu draselného, 1,2 mmol/l dihydrogenfosforečnanu draselného, 1,2 mmol/l síranu horečnatého, 1 mmol/l chloridu vápenatého a 25 mmol/l Hepes, pH = 7,6), ktorý obsahoval 5 % BSA (albumín hovädzieho séra). Do zmesi sa pridalo 24 mg kolagenázy (typ I) a digescia sa robila počas asi 40 minút, čím sa získalo asi 6 ml izolovaných adipóznych buniek. Kolagenáza sa odstránila pomocou výmeny pufra. K zvyšku sa počas resuspendovania pridal 2%-ný BSA/KRH roztok, čím sa získalo 45 ml adipóznej bunkovej suspenzie.
2. Vyhodnotenie aktivity prenosu cukru
Aktivita prenosu cukru zlúčenín podľa tohto vynálezu sa hodnotila spôsobom, ako je opísané v literatúre [Annual Review of Biochemistry, zv. 55, str. 1059 (1986)]. Pri skúške sa 200 μΙ adipóznej bunkovej suspenzie nalialo do jednotlivých polystyrénových skúmaviek, pridalo sa 100 μΙ roztoku testovanej látky (zriedením dimetylsulfoxidového roztoku 10 mg/ml látky s KRH), získaná zmes sa pretrepala a potom sa kultivovala pri 37 °C počas 30 minút.
Aktivita prenosu cukru sa hodnotila pomocou merania množstva 2-[14C(U)]deoxy-D-glukózy včlenenej za jednotku času. Menovite sa 2-(14C(U)]-deoxy-Dglukóza pridala k suspenzii adipóznych buniek po predkultivácii (konečná koncentrácia: 18,5 kBq/vzorku (0,5 pCi/vzorku)). O 5 minút po tom sa do zmesi na ukončenie prenosu cukru pridal cytochalasín B (konečná koncentrácia: 10 pmol/l). Po vytvorení dinonylftalátovej vrstvy sa získaná zmes centrifugovala, čím sa oddelili adipózne bunky od pufra. Množstvo 2-[14C(U)]-deoxy-D-glukózy obsiahnuté vo vrstve adipóznych buniek sa určilo pomocou detektora s kvapalným scintilátorom,
-78čím sa určilo množstvo včleneného cukru. Pri tomto systéme vyhodnotenia, keď sa použil inzulín (100 nmol/l), ktorý má efekt zvýšenia prenosu cukru, bol účinok asi 7 krát vyšší ako účinok získaný v kontrolnej skupine bez inzulínu.
Výsledky vyhodnotenia aktivity prenosu cukru získané použitím 100 pg/ml jednotlivých zlúčenín podľa tohto vynálezu sú uvedené v Tabuľke 6. Aktivita prenosu cukru v Tabuľke 6 sa hodnotila na základe zosilujúceho účinku inzulínu (100 nmol/l).+ znamená, že účinok bol 20 až 40 %,++ znamená, že účinok bol 40 až 70 %, +++ znamená, že účinok bol najmenej 70 % zo zosilujúceho účinku inzulínu. Symboly v Tabuľke 6 sú nasledujúce:
Č: Príklad č., a
A: aktivita prenosu cukru
Tabuľka 6
| Spí | A |
| 1 | ++ |
| 2 | + |
| 3 | + |
| 5 | + |
| 6 | ++ |
| 7 | ++ |
| 8 | +++ |
| 9 | ++ |
| 10 | + |
| 11 | ++ |
| 12 | + |
| 13 | ++ |
| 14 | +++ |
| 15 | ++ |
| 16 | ++ |
| 17 | + |
| 20 | + |
| 21 | ++ |
| 22 | +++ |
| 23 | +++ |
| 24 | +++ |
| 25 | ++ |
| 26 | ++ |
| 27 | ++ |
| 28 | ++ |
| 29 | + |
| 30 | + |
| 31 | +++ |
| 34 | + |
| 37 | ++ |
| 38 | +++ |
| 39 | +++ |
| 40 | +++ |
| 41 | +++ |
| 43 | ++ |
| 44 | + |
Výsledky vyhodnotenia aktivity prenosu cukru získané použitím jednotlivých zlúčenín podľa tohto vynálezu sú uvedené v Tabuľke 7. Aktivita prenosu cukru v Tabuľke 7 sa určila v zmysle koncentrácie (EC50: pg/ml) testovanej zlúčeniny, ktorá má zosilňujúci účinok zodpovedajúci 50%-ám zosilňujúceho účinku inzulínu, ktorý má zosilňujúci 100 %.
Symboly v Tabuľke 7 sú nasledujúce:
Č.pr.: Príklad č., a
A: aktivita prenosu cukru
-80Tabuľka 7
| Č.pr. | A | Č.pr. | A |
| 45 | 1,3 | 107 | 0,82 |
| 46 | 0,77 | 108 | 7,8 |
| 47 | 4,6 | 109 | 8 |
| 48 | 4,5 | 110 | 6 |
| 49 | 0,47 | 112 | 20 |
| 50 | 9,5 | 113 | 10 |
| 51 | 2 | 114 | 12 |
| 52 | 5,9 | 115 | 10 |
| 53 | 2 | 117 | 6 |
| 54 | 2,2 | 118 | 2 |
| 55 | 4,6 | 119 | 4 |
| 56 | 5 | 120 | 8 |
| 59 | 1,1 | 121 | 2,5 |
| 60 | 4,8 | 122 | 6 |
| 62 | 4,8 | 123 | 5 |
| 65 | 8 | 124 | 7 |
| 66 | 8 | 125 | 2 |
| 67 | 3,4 | 126 | 5 |
| 68 | 0,9 | 127 | 2,2 |
| 69 | 4 | 128 | 2 |
| 70 | 4,2 | 129 | 5,4 |
| 71 | 2,6 | 130 | 6 |
| 72 | 5,5 | 131 | 4 |
| 76 | 10 | 132 | 4 |
| 77 | 20 | 133 | 20 |
| 78 | 18 | 134 | 0,5 |
| 79 | 8,6 | 135 | 1,5 |
| 80 | 6 | 136 | 1,5 |
| 81 | 4,2 | 137 | 8,6 |
| 82 | 6 | 138 | 6 |
| 83 | 11 | 139 | 6 |
| 84 | 3,6 | 140 | 20 |
| 85 | 7 | 141 | 3 |
| 87 | 15 | 142 | 4 |
| 88 | 1,9 | 143 | 0,5 |
| 89 | 1,3 | 144 | 5 |
| 90 | 5 | 145 | 10,7 |
| 91 | 13 | 146 | 2 |
| 92 | 3,8 | 147 | 2,4 |
| 93 | 3,6 | 148 | 20 |
| 94 | 4 | 149 | 2 |
| 95 | 1,5 | 150 | 2 |
| 96 | 7 | 151 | 2 |
| 97 | 12 | 153 | 20 |
| 98 | 14 | 154 | 1,5 |
| 99 | 2 | 155 | 2,7 |
| 100 | 2 | 156 | 2 |
| 101 | 4,8 | 157 | 20 |
| 102 | 4 | 158 | 12 |
| 103 | 3,6 | 160 | 4,4 |
| 104 | 1 | 161 | 17 |
| 105 | 3,7 | 163 | 6 |
| 106 | 20 | 166 | 19 |
Pri vyššie uvedených testoch vyhodnotenia látky podľa tohto vynálezu vykazovali efekt zvýšenia prenosu cukru.
-82Skúšobný Príklad 2 - Vyhodnotenie hypoglykemického efektu u db/db myši
Testovaná zlúčenina sa orálne podávala C57BL/KsJ-db/dbJcl myšiam po 20 hodinách bez potravy. Vzorky krvi na určenie hladiny cukru v krvi sa odoberali z chvostovej žily jednotlivých myší tesne pred podávaním a tiež 30, 60, 120 a 180 minút po podávaní. Testované zlúčeniny boli podávané vo forme suspenzie v 0,5 % metylcelulózovom roztoku alebo roztoku v polyetylénglykole 400.
Pri podávaní 100 mg/kg jednotlivých zlúčenín pripravených v Príkladoch 80, 88, 119, 129, 131, 137, 140, 154, 155 a 156 raz, vykazovali účinok zníženia hladiny cukru v krvi o najmenej 30 % v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Z týchto výsledkov je zrejmé, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú efekt zvýšenia prenosu cukru a že sú užitočné na liečenie pacientov trpiacich na diabetes. Menovite, pretože sú schopné znížiť hladinu cukru v krvi pomocou efektu zvýšenia prenosu cukru, sú užitočné ako činidlá na prevenciu a/alebo liečenie diabetu, diabetickej periférnej neuropatie, diabetickej nefropatie, diabetickej retinopatie, diabetickej makroangiopatie, zhoršenej glukózovej tolerancie alebo adipozity.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Laktámové zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli kde A znamená aromatický kruh, heterocyklický kruh alebo alifatický kruh; R2, R3 a R4 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkenylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), alkinylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), arylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), heteroarylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), benzyloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), aryloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), heteroaryloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), arylaminoskupinu, ktorá môže mať substituent(y), arylvinylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo aryletinylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y); B znamená aromatický kruh, ktorý môže mať substituent(y), heterocyklický kruh, ktorý môže mať substituent(y) alebo alifatický kruh, ktorý môže mať substituent(y); -X-, -Y- a -Z- môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú -Ο-, -NH-, -NR5-, -S-, -S0-, SO2-, -CH2-, -CR6R7- alebo -C0-, kde R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), acylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), karbamoylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo sulfonylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), R6 a R7 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a-84nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; -W- znamená -NR1-, -O- alebo -CR8R9-, kde R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo arylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), R8 a R9 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; a a, b a c znamenajú polohu atómu uhlíka s výhradou, že:(i) substituent(y) je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómov halogénov, hydroxylovej skupiny, alkylových skupín, merkaptoskupiny, alkoxylových skupín, alkyltioskupín, alkylsulfonylových skupín, acylových skupín, acyloxylových skupín, aminoskupiny, alkylaminoskupín, karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylových skupín, karbamoylových skupín, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, arylových skupín a heteroarylových skupín, (ii) keď B je benzénový kruh, -X- a -Y- sú každý -NH-, -Z- je -CH2- a -W- je -NH-, -A(R2)(R3)(R4) nemôže byť fenylová skupina, 4-brómfenylová skupina 4-hydroxyfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 2-hydroxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina alebo 3-metoxy-4-hydroxyfenylová skupina, (iii) keď B je benzénový kruh, -X- je -NH-, -Z- je -CR5R7- a -W- je -NH-, oba R6 a R7 nemôžu byť metylová skupina, (iv) keď B je benzénový kruh, -X- je -NH-, -Z- je -CO- a -W- je -NR1-, R1 nemôže byť p-tolylová skupina, (v) keď B je benzénový kruh, -X- je -NH-, -Y- je -S-, -Z- je -CR6R7- a -W- je -NH-, oba R6 a R7 nemôžu byť metylová skupina, a (vi) keď B je benzénový kruh, -X- je -NH-, -Y- je -S- a -Z- je -CH2-, -W- nemôže byť -O-.
- 2. Laktámové zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku1, kde vo všeobecnom vzorci I, A znamená aromatický kruh, heterocyklický kruh alebo alifatický kruh; R2, R3 a R4 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, arylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), heteroarylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), benzyloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), aryloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), heteroaryloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), arylaminoskupinu, ktorá môže mať substituent(y), arylvinylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo aryletinylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y); B znamená aromatický kruh, ktorý môže mať substituent(y), heterocyklický kruh, ktorý môže mať substituent(y) alebo alicyklický kruh, ktorý môže mať substituent(y); -X-, -Y- a -Z- môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú -Ο-, -NH-, -NR5-, -S-, -S0-, -S02-, -CH2-, -CR6R7- alebo -C0-, kde R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), R6 a R7 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo a trifluórmetylovú skupinu; -W- znamená -NR1-, kde R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo arylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y); s výhradou že:(i) substituent(y) je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómov halogénov, hydroxylovej skupiny, alkylových skupín, arylových skupín, merkaptoskupiny, alkoxylových skupín, alkyltioskupin, alkylsulfonylových skupín, acylových skupín, acyloxylových skupín, aminoskupiny, alkylaminoskupín, karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylových skupín, karbamoylových skupín, nitroskupiny, kyanoskupiny a trifluórmetylovej skupiny, (ii) keď B je benzénový kruh, -X- a -Y- sú každý -NH- a -Z- je -CH2-, -A(R2)(R3)(R4) nemôže byť fenylová skupina, 4-brómfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 2-hydroxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina alebo 3-metoxy-4-hydroxyfenylová skupina, (iii) keď B je benzénový kruh, -X- je -NH- a -Z- je -CR6R7-, oba R6 a R7 nemôžu byť metylová skupina, a (iv) keď B je benzénový kruh, -X- je -NH- a -Z- je -CO-, R1 nemôže byť p-tolylová skupina.
- 3. Laktámové zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I, -X- a -Y- môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a znamenajú -NH- alebo -NR5, kde R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), acylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), karbamoylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo sulfonylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), -Z- znamená -CH2- alebo -CR6R7-, kde R6 a R7 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a -W- znamená -NR1-, kde R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo arylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y).
- 4. Laktámové zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 3, kde v všeobecnom vzorci I, B znamená benzénový kruh, ktorý môže mať substituent(y).
- 5. Laktámové zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku3, kde vo všeobecnom vzorci I, B znamená alicyklický kruh, ktorý môže mať substituent(y).
- 6. Laktámové zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku5, kde vo všeobecnom vzorci I, B znamená cyklohexánový kruh, ktorý môže mať substituent(y).
- 7. Laktámové zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku6, kde vo všeobecnom vzorci I, A znamená benzénový kruh.
- 8. Laktámové zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku7, kde absolútna konfigurácia atómov uhlíka pri a, b a c vo všeobecnom vzorci I je navzájom nezávisle R alebo S.
- 9. Laktámové zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku8, kde absolútna konfigurácia atómov uhlíka aj pri a aj b vo všeobecnom vzorci I je R a absolútna konfigurácia atómu uhlíka pri c je R alebo S.
- 10. Laktámové zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 8, kde absolútna konfigurácia atómov uhlíka aj pri a aj b vo všeobecnom vzorci I je S a absolútna konfigurácia atómu uhlíka pri c je R alebo S.
- 11. Prostriedok na zvýšenie prenosovej kapacity pre cukor, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje laktámovú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku kde A znamená aromatický kruh, heterocyklický kruh alebo alifatický kruh; R2, R3 a R4 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, merkaptoskupinu,-88alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkenylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), alkinylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), arylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), heteroarylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), benzyloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), aryloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), heteroaryloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), arylaminoskupinu, ktorá môže mať substituent(y), arylvinylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo aryletinylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y); B znamená aromatický kruh, ktorý môže mať substituent(y), heterocyklický kruh, ktorý môže mať substituent(y) alebo alifatický kruh, ktorý môže mať substituent(y); -X-, -Y- a -Z- môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú -Ο-, -NH-, -NR5-, -S-, -S0-, S02-, -CH2-, -CR6R7- alebo -C0-, kde R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), acylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), karbamoylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo sulfonylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), R6 a R7 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; -W- znamená -NR1-, -O- alebo -CR8R9-, kde R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo arylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), R8 a R9 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; a a, b a c znamenajú polohu atómu uhlíka s výhradou, že:-89(i) substituent(y) je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómov halogénov, hydroxylovej skupiny, alkylových skupín, merkaptoskupiny, alkoxylových skupín, alkyltioskupín, alkylsulfonylových skupín, acylových skupín, acyloxylových skupín, aminoskupiny, alkylaminoskupín, karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylových skupín, karbamoylových skupín, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, arylových skupín a heteroarylových skupín.
- 12. Prostriedok na zvýšenie prenosovej kapacity pre cukor podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že vo všeobecnom vzorci I, R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo arylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), A znamená aromatický kruh, heterocyklický kruh alebo alifatický kruh; R2, R3 a R4 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, arylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), heteroarylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), benzyloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), aryloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), heteroaryloxylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), arylaminoskupinu, ktorá môže mať substituent(y), arylvinylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y) alebo aryletinylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y); B znamená aromatický kruh, ktorý môže mať substituent(y), heterocyklický kruh, ktorý môže mať substituent(y) alebo alicyklický kruh, ktorý môže mať substituent(y); -X-, -Y- a -Z- môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú -Ο-, -NH-, -NR5-, -S-, -S0-, -SO2-, -CH2-, -CR6R7- alebo -C0-, kde R5znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, ktorá môže mať substituent(y), R5 a R7 môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne a nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo a trifluórmetylovú skupinu; s výhradou že:substituent(y) je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómov halogénov, hydroxylovej skupiny, alkylových skupín, arylových skupín, merkaptoskupiny, alkoxylových skupín, alkyltioskupín, alkylsulfonylových skupín, acylových skupín, acyloxylových skupín, aminoskupiny, alkylaminoskupín, karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylových skupín, karbamoylových skupín, nitroskupiny, kyanoskupiny a trifluórmetylovej skupiny.
- 13. Prostriedok na zvýšenie prenosovej kapacity pre cukor, vyznačujúci sa tým, že obsahuje laktámovú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 ako aktívnu zložku.
- 14. Hypoglykemický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje laktámovú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 ako aktívnu zložku.
- 15. Prostriedok na prevenciu a/alebo liečenie diabetu, diabetickej periférnej neuropatie, diabetickej nefropatie, diabetickej retinopatie, diabetickej makroangiopatie, zhoršenej glukózovej tolerancie alebo adipozity, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje laktámovú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 ako aktívnu zložku.
- 16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje laktámovú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 ako aktívnu zložku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000367175 | 2000-12-01 | ||
| PCT/JP2001/010435 WO2002044180A1 (fr) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | Composes de lactame et leur utilisation medicale |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6582003A3 true SK6582003A3 (en) | 2003-09-11 |
Family
ID=18837660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK658-2003A SK6582003A3 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | Lactam compounds and medicinal use thereof |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7153850B2 (sk) |
| EP (1) | EP1346993B1 (sk) |
| JP (2) | JP3826400B2 (sk) |
| KR (1) | KR100826818B1 (sk) |
| CN (2) | CN100577651C (sk) |
| AT (1) | ATE446297T1 (sk) |
| AU (3) | AU2002218502B2 (sk) |
| BG (1) | BG107857A (sk) |
| BR (1) | BR0115852A (sk) |
| CA (1) | CA2430124C (sk) |
| CZ (1) | CZ20031520A3 (sk) |
| DE (1) | DE60140270D1 (sk) |
| ES (1) | ES2331299T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0400806A3 (sk) |
| IL (1) | IL156158A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03004876A (sk) |
| NO (1) | NO325401B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ526164A (sk) |
| PL (1) | PL362835A1 (sk) |
| RU (1) | RU2287530C2 (sk) |
| SK (1) | SK6582003A3 (sk) |
| TW (1) | TWI241302B (sk) |
| UA (1) | UA76969C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002044180A1 (sk) |
| YU (1) | YU42603A (sk) |
| ZA (1) | ZA200304100B (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL362835A1 (en) * | 2000-12-01 | 2004-11-02 | Ajinomoto Co,Inc. | Lactam compounds and medicinal use thereof |
| BRPI0407303A (pt) | 2003-02-07 | 2006-02-07 | Ajinomoto Kk | Composição farmacêutica |
| EP1683798B1 (en) * | 2003-10-31 | 2016-04-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Fused polycyclic compounds having heterocycle and medicinal use thereof |
| CA2553329A1 (en) | 2004-01-14 | 2005-07-28 | Ajinomoto Co., Inc. | New fused polycyclic compounds |
| BRPI0610034A2 (pt) * | 2005-04-28 | 2011-10-18 | Ajinomoto Kk | composto, agente de icremento do transporte de açúcar, agente hipoglicêmico, agente para prevenção e/ou tratamento de uma doença, medicamento, composição farmacêutica , uso do composto, e, método de preparação para o composto |
| WO2008126920A1 (ja) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Ajinomoto Co., Inc. | 糖尿病治療薬 |
| WO2008136393A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Ajinomoto Co., Inc. | ラクタム化合物の結晶形およびその製造方法 |
| WO2008139574A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-20 | Ajinomoto Co., Inc. | ラクタム化合物の結晶形およびその製造方法 |
| WO2008139575A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-20 | Ajinomoto Co., Inc. | 経口投与用製剤 |
| CN101619041B (zh) * | 2008-07-02 | 2012-07-04 | 重庆华邦制药股份有限公司 | 一种二酮基含氮环化合物的合成方法及其中间体 |
| JP2012180283A (ja) * | 2009-07-02 | 2012-09-20 | Ajinomoto Co Inc | ラクタム化合物の製造方法およびその製造中間体 |
| JP2012180282A (ja) * | 2009-07-02 | 2012-09-20 | Ajinomoto Co Inc | ラクタム化合物の製造方法およびその製造中間体 |
| RU2017126027A (ru) * | 2014-12-22 | 2019-01-24 | ЕА Фарма Ко., Лтд. | Лекарственное средство для лечения расстройств эпителия роговицы |
| US11548893B2 (en) | 2017-07-15 | 2023-01-10 | Arisan Therapeutics Inc. | Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection |
| SG11202106694YA (en) * | 2019-01-23 | 2021-07-29 | Glycolysis Biomed Co Ltd | Beta-lactam compounds or salts thereof for use in long-acting prevention or treatment of a glucose metabolism disorder |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US48847A (en) * | 1865-07-18 | Improvement in vessels for reception and transportation of night-soil | ||
| US189597A (en) * | 1877-04-17 | Improvement in portable wash-stands | ||
| WO1999006403A1 (en) | 1997-07-30 | 1999-02-11 | American Home Products Corporation | Tricyclic vasopressin agonists |
| JP4204657B2 (ja) * | 1997-12-05 | 2009-01-07 | 有限会社ケムフィズ | 糖尿病の予防・治療剤 |
| PL362835A1 (en) | 2000-12-01 | 2004-11-02 | Ajinomoto Co,Inc. | Lactam compounds and medicinal use thereof |
| BRPI0407303A (pt) * | 2003-02-07 | 2006-02-07 | Ajinomoto Kk | Composição farmacêutica |
-
2001
- 2001-11-29 PL PL01362835A patent/PL362835A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 BR BR0115852-0A patent/BR0115852A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 AT AT01998549T patent/ATE446297T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 IL IL15615801A patent/IL156158A0/xx unknown
- 2001-11-29 CZ CZ20031520A patent/CZ20031520A3/cs unknown
- 2001-11-29 ES ES01998549T patent/ES2331299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 TW TW090129582A patent/TWI241302B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 JP JP2002546550A patent/JP3826400B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 RU RU2003116126/04A patent/RU2287530C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 YU YU42603A patent/YU42603A/sh unknown
- 2001-11-29 CN CN200610095903A patent/CN100577651C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 MX MXPA03004876A patent/MXPA03004876A/es active IP Right Grant
- 2001-11-29 HU HU0400806A patent/HUP0400806A3/hu unknown
- 2001-11-29 CN CNB018223559A patent/CN1269818C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 KR KR1020037007327A patent/KR100826818B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 UA UA2003055026A patent/UA76969C2/uk unknown
- 2001-11-29 WO PCT/JP2001/010435 patent/WO2002044180A1/ja active IP Right Grant
- 2001-11-29 NZ NZ526164A patent/NZ526164A/en unknown
- 2001-11-29 EP EP01998549A patent/EP1346993B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 DE DE60140270T patent/DE60140270D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 AU AU2002218502A patent/AU2002218502B2/en not_active Ceased
- 2001-11-29 SK SK658-2003A patent/SK6582003A3/sk unknown
- 2001-11-29 AU AU1850202A patent/AU1850202A/xx active Pending
- 2001-11-29 CA CA2430124A patent/CA2430124C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-27 ZA ZA200304100A patent/ZA200304100B/en unknown
- 2003-05-28 NO NO20032439A patent/NO325401B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-29 BG BG107857A patent/BG107857A/bg unknown
- 2003-06-02 US US10/449,774 patent/US7153850B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-04-06 US US11/398,675 patent/US7326701B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-12 JP JP2006134026A patent/JP4505753B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-24 AU AU2006241377A patent/AU2006241377B2/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-11-30 US US11/948,288 patent/US7632830B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7326701B2 (en) | Lactam compounds and pharmaceutical use thereof | |
| US10905665B2 (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
| US7371853B2 (en) | Macrocyclic β-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
| RU2720488C2 (ru) | Замещенные амино шестичленные насыщенные гетероалициклы в качестве ингибиторов dpp-iv длительного действия | |
| CN102408429A (zh) | 抑制醛甾酮合酶和芳香酶的稠合咪唑并衍生物 | |
| JP2001294586A (ja) | フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ｆｂｐアーゼ）阻害物質としてのピペラジン類 | |
| US20230202986A1 (en) | Substituted imidazole salt compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition thereof and application thereof | |
| US20060258637A1 (en) | Fused polycyclic compounds | |
| JP2020520949A (ja) | 組成物、並びにミトコンドリア脱共役剤を調製及び使用する方法 | |
| CN113302176A (zh) | 用于治疗帕金森病的脱羧酶抑制剂 | |
| US7122543B2 (en) | Substituted benzoic acid derivatives having NF-κB inhibiting action | |
| US20070021427A1 (en) | Novel tricyclic derivatives and their use | |
| EP2313384B1 (fr) | Phenyl-alkyl piperazines ayant une activite modulatrice du tnf | |
| JP2022542613A (ja) | ヒトａｔｇｌの阻害剤 | |
| JP4345097B2 (ja) | 縮合多環式化合物およびその医薬用途 | |
| RU2481349C2 (ru) | Новые тетрациклические ингибиторы цистеиновых протеаз, их фармацевтические композиции и области их терапевтического применения | |
| TW202413326A (zh) | Ｓｔａｔ３抑制劑的前藥 | |
| FR2932480A1 (fr) | Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf | |
| JPH11310582A (ja) | 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |