NO325401B1 - Laktamforbindelser, anvendelse av slike samt farmasoytisk preparat inneholdende nevnte laktamforbindelser - Google Patents

Laktamforbindelser, anvendelse av slike samt farmasoytisk preparat inneholdende nevnte laktamforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO325401B1
NO325401B1 NO20032439A NO20032439A NO325401B1 NO 325401 B1 NO325401 B1 NO 325401B1 NO 20032439 A NO20032439 A NO 20032439A NO 20032439 A NO20032439 A NO 20032439A NO 325401 B1 NO325401 B1 NO 325401B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
substituent
groups
alkyl
ring
Prior art date
Application number
NO20032439A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032439L (no
NO20032439D0 (no
Inventor
Akiyo Yamazaki
Yukio Iino
Takao Ikenoue
Nobuo Kondo
Hiroyuki Matsueda
Toshihiro Hatanaka
Ryusuke Hirama
Yoko Masuzawa
Fumio Ohta
Original Assignee
Ajinomoto Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Kk filed Critical Ajinomoto Kk
Publication of NO20032439D0 publication Critical patent/NO20032439D0/no
Publication of NO20032439L publication Critical patent/NO20032439L/no
Publication of NO325401B1 publication Critical patent/NO325401B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører laktamforbindelser, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike samt anvendelse av nevnte laktamforbindelse for fremstilling av et middel for forhindring og/eller behandling av diabetes, diabetisk perifer neuropati, diabetisk nefropati, diabetisk retinopati, diabetisk makroangiopati, svekket glukosetoleranse eller fedme.
Den medisinske behandling av type II diabetes anvendes når en tilstrekkelig forbedring av en pasient ikke kan oppnås ved spesifisert diett eller kintoterapi, og det er utviklet farmasøytiske preparater inneholdende insulin som er et endogent hormon for regulering av den hypoglykemiske funksjon og også perorale hypoglykemiske midler som har en effekt av å akselerere insulinsekresjon eller forbedre perifer insulinresistens. For nærværende innbefatter den medisinske hovedbehandlingen for type II diabetes anvendelse av et peroralt hypoglykemisk middel for nøye regulering av blodsukkernivået. Når en insulinlignende effekt som er tilstrekkelig til å regulere blodsukkeret ikke kan oppnås, anvendes imidlertid hovedsakelig insulinterapien. På den annen side er insulinterapien den eneste behandling av pasienter med type I diabetes fordi de har mistet insulinsekresjonsevnen.
Selv om insulinterapien således er en viktig behandlingsmetode forårsaker bruk av injeksjon problemer ved at behandlingsteknikken er komplisert og ved at pasienten må trenes. Under disse betingelsene er en forbedring i administrasjonsmetoden sterkt ønsket ut fra et medvilje-synspunkt. Det er nylig gjort forsøk på å utvikle metoder for administrasjon av insulin i form av ikke-injiseringspreparater istedenfor insulininjeksjon. Disse metodene har imidlertid ikke vært utført i praksis på grunn av en lav absorpsjonseffektivitet eller ustabil absorpsjon.
En av de viktige hypoglykemiske funksjonene til insulin er at det øker perifere cellers sukkertransport kapasitet til å inkorporere sukkeret i blodet i cellene og som et resultat av dette senkes blodsukkernivået. Dersom det kunne finnes en ny oral medisin som var i stand til å senke blodsukkernivået ved å øke perifere cellers sukkertransportkapasitet, ville dette være den terapi som pasientene ville foretrekke. En slik medisin er imidlertid enda ikke utviklet.
På den annen side når det gjelder laktamforbindelsen så beskriver Khim. -Farm. Zh., 25(11), (1991) og Pharaceutical Chemical Journal 25(11), 768 (1991) forbindelser av den nedenfor angitte generelle formel (I), hvor B representerer en benzenring, -X- og -Y- hver representerer -NH-, -Z- representerer -CH2-, -W- representerer -NH- og -A(R<2>)(R3)(R<4>) representerer en fenylgruppe, 4-bromfenylgruppe, 4-hydroksyfenylgruppe, 4-metoksyfenylgruppe, 2-hydroksyfenylgruppe, 3,4-dimetoksyfenylgruppe eller 3-metoksy-4-hydroksyfenylgruppe. Det angis deri at disse forbindelsene ikke har noen anksiolytisk effekt, antispasmodisk effekt eller kardiotonisk effekt.
Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 715-20 (1986) og Chem. Pharm. Bull., 3724-9 (1984) beskriver nedenfor angitte forbindelser av den generelle formel (I), hvor B representerer en benzenring, -X- representerer-NH-, -Z- representerer-CR<6>R<7->, -W-representerer -NH- og R<6> og R<7> representerer hver en metylgruppe. Det angis deri at disse forbindelsene har en svak analgetisk effekt.
Synthesis, 937-8 (1987) angir en forbindelse av nedenstående generelle formel (I), hvor B representerer en benzenring, -X- representerer -NH-, -Z- representerer -CO-, -W-representerer -NR<1-> og R<1> representerer p-tolylgruppe. Aktiviteten til denne forbindelsen er imidlertid ikke angitt deri.
Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 1004-8 (1984) beskriver forbindelser av nedenstående generelle formel (I), hvor B representerer en bezenring, -X- representerer
-NH-, -Y- representerer -S-, -Z- representerer -CR<6>R<7->, W representerer -NH- og R<6 >og R<7> representerer hver en metylgruppe. Det angis deri at disse forbindelsene har en svak steriliserende virkning. Journal of Organic Chemistry, 4367-70 (1983) beskriver også forbindelser av nedenstående generelle formel (I), hvor B representerer en benzenring, -X- representerer -NH-, -Y- representerer -S-, -Z- representerer -CH2- og -W- representerer -0-. Aktiviteten til denne forbindelsen er imidlertid ikke angitt deri.
Oppfinnelsen
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et nyutviklet terapeutisk middel for diabetes som har en høy medisinsk effekt og ubetydelige bivirkninger.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et middel for øking av sukkertransport kapasiteten.
Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et hypoglykemisk middel.
Enda et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et middel for forebyggelse og/eller behandling av diabetes, diabetisk perifer neuropati, diabetisk neuropati, diabetisk retinopati, diabetisk makroangiopati, svekket glukosetoleranse eller adiposis.
Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye laktamforbindelser.
Enda et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat.
Etter inngående undersøkelser foretatt med det formål å finne forbindelser som har en effekt som gir økende sukkertransportkapasitet og er nyttig for behandling av diabetes, er det i foreliggende sammenheng funnet forbindelser av nedenstående generelle formel (I). Foreliggende oppfinnelse er fullført på grunnlag av dette funn.
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører således en laktamforbindelse, kjennetegnet ved at den har følgende generelle formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
hvori
A representerer en aromatisk ring, en heterocyklisk ring eller en alifatisk ring;
R<2>, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgrappe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgruppe, en alkenylgruppe som kan ha en substituent(er), en alkynylgruppe som kan ha en substituent(er), en arylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroarylgruppe som kan ha en substituent(er), en bezyloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en aryloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroaryloksylgruppe som kan han en substituent(er), en arylaminogruppe som kan ha en substituent(er), en arylvinylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en aryletynylgruppe som kan ha en substituent(er);
B representerer en aromatisk ring som kan ha en substituent(er), en heterocyklisk ring som kan ha en substituent(er) eller en alifatisk ring som kan ha en substituent(er);
-X- og -Y kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig -O-, -NH-, -NR<5->, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CRV- eller -CO- hvor R<5> representerer en lavere d-6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en acylgruppe som kan ha en substituent(er), en alkoksykarbonylgruppe som kan ha en substituent(er), en karbamoylgruppe som kan hå en substituent(er) eller sulfonylgruppe som kan ha en substituent(er), R og R kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en trifluormetylgruppe; -Z- representerer -O-, -NH-, -NR<5->, -S-, -SO-, -S02-, -CH2- eller -CO- hvor R<5> er som definert ovenfor. -W- representerer -NR<1->, -0- eller -CR<8>R<9-> hvor R<1> representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en arylgruppe som kan ha en substituent(er) og R<8> og R<9> kan være like eller forskjellige og de representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller trifluormetylgruppe;
og a, b og c representerer hver karbonatomets posisjon, forutsatt at:
(i) substituenten(ene) er valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, hydroksylgruppe, alkylgrupper, merkaptogruppe, alkoksylgrupper, alkyltiogrupper, alkylsulfonylgrupper, acylgrupper, acyloksylgrupper, aminogruppe, alkylaminogrupper, karboksylgruppe, alkoksykarbonylgrupper, karbamoylgrupper, nitrogruppe, cyanogruppe, trifluormetylgruppe, arylgrupper og heteroarylgrupper, (ii) når B er en benzenring, -X- og -Y- hver er -NH-, -Z- er -CH2- og -W- er -NH-, så kan -A(R2)(R<3>)(R<4>) ikke være en fenylgruppe, 4-bromfenylgruppe, 4-hydroksyfenylgruppe, 4-metoksyfenylgruppe, 2-hydroksyfenylgruppe, 3,4-dimetoksyfenylgruppe eller 3-metoksy-4-hydroksyfenylgruppe, (iii) når B er en benzenring, -X- er -NH-, -Z- er -CO- og -W- er -NR1-, så kan R<1 >ikke være p-tolyl gruppe, og (iv) når B er en benzenring, -X- er -NH-, -Y- er -S- og -Z- er -CH2-, så kan -W-ikke være -0-.
Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en laktamforbindelse, kjennetegnet ved at den har følgende generelle formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
hvori
A representerer en aromatisk ring, en heterocyklisk ring eller en alifatisk ring;
R<2>, R3 og R<4> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgruppe, en alkénylgmppe som kan ha en substituent(er), en alkynylgruppe som kan ha en substituent(er), en arylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroarylgruppe som kan ha en substituent(er), en bezyloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en aryloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroaryloksylgruppe som kan han en substituent(er), en arylaminogruppe som kan ha en substituent(er), en arylvinylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en aryletynylgruppe som kan ha en substituent(er);
B representerer en aromatisk ring som kan ha en substituent(er), en heterocyklisk ring som kan ha en substituent(er) eller en alifatisk ring som kan ha en substituent(er); -X-, -Y- og -Z- kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig -O-, -NH-, - NR<5->, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR<6>R<7-> eller-CO- hvor R<5> representerer en lavere Ci-6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en acylgruppe som kan ha en substituent(er), en alkoksykarbonylgruppe som kan ha en substituent(er), en karbamoylgruppe som kan ha en substituent(er) eller sulfonylgruppe som kan ha en substituent(er), R<6> og R<7> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en trifluormetylgruppe; -W- representerer -NR<1-> eller -CR<8>R<9-> hvor R<1> representerer et hydrogenatom, en lavere C1-6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en arylgruppe som kan ha en substituent(er) og R og R kan være like eller forskjellige og de representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller trifluormetylgruppe;
og a, b og c representerer hver karbonatomets posisjon, forutsatt at:
(i) substituenten(ene) er valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, hydroksylgruppe, alkylgrupper, merkaptogruppe, alkoksylgrupper, alkyltiogrupper, alkylsulfonylgrupper, acylgrupper, acyloksylgrupper, aminogruppe, alkylaminogrupper, karboksylgruppe, alkoksykarbonylgrupper, karbamoylgrupper, nitrogruppe, cyanogruppe, trifluormetylgruppe, arylgrupper og heteroarylgrupper, (ii) når B er en benzenring, -X- og -Y- hver er -NH-, -Z- er -CH2- og -W- er -NH-, så kan-A(R2)(R<3>)(R<4>) ikke være en fenylgruppe, 4-bromfenylgruppe, 4-hydroksyfenylgruppe, 4-metoksyfenylgruppe, 2-hydroksyfenylgruppe, 3,4-dimetoksyfenylgruppe eller 3-metoksy-4-hydroksyfenylgruppe, (iii) når B er en benzenring, -X- er -NH-, -Z- er -CR6R7- og -W- er -NH-, så kan verken R<6> eller R<7> være metylgruppe, (iv) når B er en benzenring, -X- er -NH-, -Z- er -CO- og -W- er -NR1-, så kan R<1 >ikke være en p-tolylgruppe, og (v) når B er en benzenring, -X- er -NH-, -Y- er -S-, -Z- er -CR<6>R<7-> og -W- er -
NH-, så kan verken R<6> eller R<7> være metylgruppe.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også nye laktamforbindelser ifølge det andre aspekt ved oppfinnelsen hvor: A representerer en aromatisk ring, en heterocyklisk ring eller en alifatisk ring;
R<2>, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige fra hverandre og representere uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksylgruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgruppe, en arylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroarylgruppe som kan ha en substituent(er), en benzyloksylgruppe som kan ha en substiuent(er), en aryloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroaryloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en arylaminogruppe som kan ha en substituent(er), en arylvinylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en aryletynylgruppe som kan ha en substituent(er);
B representerer en aromatisk ring som kan ha en substiuent(er), en heterocyklisk ring som kan ha en substituent(er) eller en alicyklisk ring som kan ha en substituent(er); -X-, -Y- og -Z- kan være like eller forskjellige fra hverandre og de representerer uavhengig -O-, -NH-, -NR<5->, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CR<6>R<7-> eller -CO- hvor R<5 >representerer en lavere Ci.6 alkylgruppe eller en acylgruppe som kan ha en substituent(er), R<6> og R<7> kan være like eller forskjellige fra hverandre og de representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksylgruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en trifluormetylgruppe; -W- representerer -NR1-, hvor R<1> representerer et hydrogenatom, en lavere Ci.6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en arylgruppe som kan ha en substituent(er);
forutsatt at:
(i) substituenten(ene) er valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, hydroksylgruppe, alkylgrupper, merkaptogruppe, alkoksylgrupper, alkyltiogrupper, alkylsulfonylgrupper, acylgrupper, acyloksylgrupper, aminogruppe, alkylaminogrupper, karboksylgruppe, alkoksykarbonylgrupper, karbamoylgrupper, nitrogruppe, cyanogruppe og trifluormetylgruppe, (ii) når B er en benzenring, -X- og -Y- er hver -NH- og -Z- er -CH2-, så kan - A(R<2>)(R3)(R<4>) ikke være en fenylgruppe, 4-bromfenylgruppe, 4-hydroksyfenylgruppe, 4-metoksyfenylgruppe, 2-hydroksyfenylgruppe, 3,4-dimetoksyfenylgruppe eller 3-metoksy-4-hydroksyfenylgruppe, (iii) når B er en benzenring, -X- er -NH-, -Z- er -CR<6>R<7->, så kan verken R<6> eller R<7 >være metylgruppe, og (iv) når B er en benzenring, -X- er -NH- og -Z- er -CO-, så kan R<1> ikke være en p-tolylgruppe.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også nye laktamforbindelser ifølge det andre aspekt ved oppfinnelsen hvor: -X- og -Y- kan være like eller forskjellige fra hverandre og de representerer hver -NH-eller -NR<5->, hvor R<5> representerer en lavere Ci.6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en acylgruppe som ha en substituent(er), en alkoksykarbonylgruppe som kan ha en substituent(er), en karbamoylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en sulfonylgruppe som kan ha en substituent(er), -Z- representerer -CH2- eller -CR<6>R<7->, hvor R<6> og R<7> kan være like eller forskjellige fra hverandre og de representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksylgruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en trifluormetylgruppe, og -W- representerer -NR<1->, hvor R<1> representerer et hydrogenatom, en lavere C1-6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en arylgruppe som kan ha en substituent(er), og - B representerer fortrinnsvis en benzenring som kan ha en/flere substituent(er) eller en alisyklisk ring som kan ha en/flere substituent(er), slik som en sykloheksan ring som kan ha en/flere substituent(er), og -1 tilfellet der B representerer en sykloheksan ring som kan ha en/flere substituent(er), representerer fortrinnsvis A en benzenring. I slike tilfeller er det foretrukket at den absolutte konfigurasjonen til karbonatomer ved a, b og c i generell formel (I) er R eller S uavhengig fra hverandre, slik som at den absolutte konfigurasjonen til karbonatomene ved både a og b i generell formel (I) er R og den absolutte konfigurasjonen til karbonatomer ved c er R eller S eller at den absolutte konfigurasjonen til karbonatomer ved både a og b i generell formel (I) er S, og den absolutte konfigurasjonen til karbonatomer i c er R eller S.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også nye laktamforbindelser ifølge det andre aspekt ved oppfinnelsen hvor: A representerer en benzen ring; R<2>, R3 og R4 kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgruppe, en alkenylgmppe som kan ha en substituent(er), en alkynylgruppe som kan ha en substituent(er), en arylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroarylgmppe som kan ha en substituent(er), en bezyloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en aryloksylgmppe som kan ha en substituent(er), en heteroaryloksylgruppe som kan han en substituent(er), en arylaminogruppe som kan ha en substituent(er), en arylvinylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en aryletynylgruppe som kan ha en substituent(er); B representerer en alifatisk ring som kan ha en substituent(er); -X- representerer -NH-; -Y- representerer -NR<5-> og -Z- representerer -CH2- eller - CR<6>R<7-> hvori R<5> representerer en en acylgruppe som kan ha en substituent(er) og R<6> og R<7> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom eller en alkylgruppe som kan ha en substituent(er); -W- representerer -NH-;
og a, b og c representerer hver karbonatomets posisjon, forutsatt at:
(i) substituenten(ene) er valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, hydroksylgruppe, alkylgrupper, merkaptogruppe, alkoksylgrupper, alkyltiogrupper, alkylsulfonylgrupper, acylgmpper, acyloksylgrupper, aminogruppe, alkylaminogrupper, karboksylgruppe, alkoksykarbonylgrupper, karbamoylgrupper, nitrogruppe, cyanogruppe, trifluormetylgmppe, arylgrupper og heteroarylgrupper, og - B representerer fortrinnsvis en sykloheksan ring som kan ha en/flere substituent(er), og - R<2>, R<3> og R<4> fortrinnsvis representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en metoksygmppe, en etoksylgruppe, en n-propoksylgruppe, en isopropoksylgmppe, en
n-butoksylgruppe eller en benzyloksylgruppe, og mer foretrukket representerer R<2>, R<3 >og R4 uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe eller en etoksylgruppe, og -Y- representerer fortrinnsvis -Nac-, -N(COCH2CH3)-, -N(COCH2CF3)-, - N(COCF2CF3)-, -N(COCH2OEt)- eller -N(COCH2OH)-, og
-Z- er fortrinnsvis -CH2-, og
I tilfelle der B representerer en cykloheksan ring som kan ha en/flere substituent(er), er den absolutte konfigurasjonen til karbonatomene ved både a og b i generell formel (I) fortrinnsvis R og den absolutte konfigurasjonen til karbonatomer ved c er fortrinnsvis R eller S.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også laktamforbindelser som er kjennetegnet ved følgende formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
hvori R er 2-metoksygruppe og R' er -COCH2OH; eller
hvori R er 2-etylgruppe og R' er -COCH2Oet; eller
hvori R er 2-etylgruppe og R' er -COCH3; eller
hvori R er et hydrogenatom og R' er -COCH2CH3; eller
hvori R er et hydrogenatom og R' er -COCH2Oet; eller
hvori R er en 2-trifluor-metoksygruppe og R' er -COCH3.
Videre vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som omfatter en laktamforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som den aktive ingrediens.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, eller et salt derav, for fremstilling av et middel for forhindring og/eller behandling av diabetes, diabetisk perifer neuropati, diabetisk nefropati, diabetisk retinopati, diabetisk makroangiopati, svekket glukosetoleranse eller fedme.
Et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en laktamforbindelse med den generelle formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som en aktiv bestanddel for fremstilling av et medikament for forhindring og/eller behandling av diabetes, diabetisk perifer neuropati, diabetisk nefropati, diabetisk retinopati, diabetisk makroangiopati, svekket glukosetoleranse eller fedme, hvor nevnte generelle formel (I) er gitt ved
hvori
A representerer en aromatisk ring, en heterocyklisk ring eller en alifatisk ring;
R<2>, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgruppe, en alkenylgruppe som kan ha en substituent(er), en alkynylgmppe som kan ha en substituent(er), en arylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroarylgruppe som kan ha en substituent(er), en bezyloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en aryloksylgmppe som kan ha en substituent(er), en heteroaryloksylgruppe som kan han en substituent(er), en arylaminogruppe som kan ha en substituent(er), en arylvinylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en aryletynylgruppe som kan ha en substituent(er);
B representerer en aromatisk ring som kan ha en substituent(er), en heterocyklisk ring som kan ha en substituent(er) eller en alifatisk ring som kan ha en substituent(er); -X-, -Y- og -Z- kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig -0-, -NH-, - NR<5->, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CR6R<7-> eller-CO- hvor R<5> representerer en lavere d.6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en acylgruppe som kan ha en substituent(er), en alkoksykarbonylgruppe som kan ha en substituent(er), en karbamoylgruppe som kan ha en substituent(er) eller sulfonylgruppe som kan ha en substituent(er), R<6> og R<7> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en aryl gruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en trifluormetylgruppe; -W- representerer -NR<1->, -O- eller -CR<8>R<9-> hvor R<1> representerer et hydrogenatom, en lavere Ci.6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en arylgruppe som kan ha en substituent(er) og R<8> og R<9> kan være like eller forskjellige og de representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller trifluormetylgruppe;
og a, b og c representerer hver karbonatomets posisjon, fomtsatt at:
(i) substituenten(ene) er valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, hydroksylgruppe, alkylgrupper, merkaptogruppe, alkoksylgrupper, alkyltiogrupper, alkylsulfonylgrupper, acylgrupper, acyloksylgrupper, aminogruppe, alkylaminogmpper, karboksylgruppe, alkoksykarbonylgmpper, karbamoylgrupper, nitrogruppe, cyanogruppe, trifluormetylgruppe, arylgrupper og heteroarylgmpper.
En mulig utførelsesform ifølge det tredje aspekt ved oppfinnelsen vedrører anvendelse, hvori
-W- representerer NR<1>; R<1> representerer et hydrogenatom, en lavere Ci-6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en arylgruppe som kan ha en substituent(er); A representerer en aromatisk ring, en heterocyklisk ring eller en alifatisk ring; R<2>, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksylgruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgruppe, en arylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroarylgruppe som kan ha en substituent(er), en bezyloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en aryloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroaryloksylgruppe som kan han en substituent(er), en arylaminogruppe som kan ha en substituent(er), en arylvinylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en aryletynylgruppe som kan ha en substituent(er); B representerer en aromatisk ring som kan ha en substituent(er), en heterocyklisk ring som kan ha en substituent(er) eller en alicyklisk ring som kan ha en substituent(er); -X-, -Y- og -Z- kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig -O-, -NH-, - NR<5->, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CR<6>R<7-> eller -CO- hvor R<5> representerer en lavere Ci-6 alkylgruppe eller en acylgruppe som kan ha en substituent(er), R<6> og R<7> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksylgruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en trifluormetylgruppe.
Den detaljerte beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse vil bli gitt i det nedenstående.
Angivelsen "effekt av å øke sukkertransportkapasiteten" som benyttet heri betyr effekten av å øke sukkertransportkapasiteten gjennom en biologisk membran. Denne effekten inkluderer både transporten av sukker fra den biologiske membranens utside til dens innside og transporten derav fra den biologiske membranens innside til dens utside. Konkret inkluderer denne effekten for eksempel effekten til insulin når det gjelder å forsterke transporten av glukose inn i muskelcellene og adiposecellene. Sukkrene som skal transporteres indikerer at pentoser og heksoser eksisterer i et levende legeme slik som glukose, mannose, arabinose, galaktose og fruktose. Sukkere er fortrinnsvis glukose.
Betegnelsen "lavere alkylgruppe(r)" som benyttet heri betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe(r) som har 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-3 karbonatomer. De inkluderer for eksempel metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, n-butylgruppe, n-pentylgruppe, n-heksylgruppe, isopropylgruppe, isobutylgruppe, sek-butylgruppe, tert-butylgruppe, isopentylgruppe, tert-pentylgruppe, neopentylgruppe, 2-pentylgruppe, 3-pentylgruppe, 3-heksylgruppe, 2-heksylgruppe, cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe og cykloheksylgruppe. Blant disse foretrekkes det metylgruppe, etylgruppe osv.
Betegnelsen "arylgruppe(r)" som benyttet heri betyr en monocyklisk eller bicyklisk aromatisk substituent(er) som har 5-12 karbonatomer, slik som fenylgruppe, indenylgruppe, naftylgruppe og fluorenylgruppe. Blant disse er fenylgruppe foretrukket.
Halogenatomet (atomene) inkluderer fluoratom, kloratom, bromatom og jodatom.
Betegnelsen "alkylgruppe(r)" som benyttet heri betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe(r) som har 1-18 karbonatomer slik som metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, n-butylgruppe, n-pentylgruppe, n-heksylgruppe, n-heptylgruppe, n-oktylgruppe, n-nonylgruppe, n-decylgruppe, n-undecylgruppe, n-dodecylgruppe, isopropylgruppe, isobutylgruppe, sek-butylgruppe, tert-butylgruppe, isopentylgruppe, tert-pentylgruppe, neopentylgruppe, 2-pentylgruppe, 3-pentylgruppe, 3-heksylgruppe, 2-heksylgruppe, tert-oktylgruppe, cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe, cykloheksylgruppe og 1-adamantylgruppe. Blant disse er foretrukne alkylgrupper n-heksylgruppe, n-heptylgruppe, n-oktylgruppe, n-nonylgruppe, n-decylgruppe, n-undecylgruppe, n-dodecylgruppe, isopropylgruppe, isobutylgruppe, sek-butylgruppe, tert-butylgruppe, isopentylgruppe, tert-pentylgruppe, neopentylgruppe, 2-pentylgruppe, 3-pentylgruppe, 3-heksylgruppe, 2-heksylgruppe, tert-oktylgruppe, cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe, cykloheksylgrupe, 1-adamantylgruppe etc. Mer foretrukne alkylgrupper er isopropylgruppe, tert-butylgruppe, tert-oktylgruppe, 1-adamantylgruppe osv.
Betegnelsen "alkenylgruppe(r)" som benyttet heri betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk alkenylgruppe(r) som har 1-6 karbonatomer slik som vinylgruppe, 1-propenylgruppe, 2-propenylgruppe, isopropenylgruppe, 1-butenylgruppe, 2-butenylgruppe og 3-butenylgruppe. Betegnelsen "alkynylgruppe(r)" betyr en lineær eller forgrenet alkenylgruppe(r) som har 1-6 karbonatomer slik som etynylgruppe, 1-propynylgruppe, 2-propynylgruppe, 1-butynylgruppe, 2-butynylgruppe og 3-butynylgruppe.
Betegnelsen "alkoksylgruppe(r)" som benyttet heri betyr en alkoksylgruppe(r) med en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe som har 1-18 karbonatomer, fortrinnsvis 1-8 karbonatomer slik som metoksylgruppe, etoksylgruppe, n-propoksylgruppe, n-butoksylgruppe, n-pentyloksylgruppe, n-heksyloksylgruppe, n-heptyloksylgruppe, n-oktyloksylgruppe, n-nonyloksylgruppe, n-decyloksylgruppe, n-undecyloksylgruppe, n-dodecyloksylgruppe, isopropoksylgruppe, isobutoksylgruppe, sek-butoksylgruppe, tert-butoksylgruppe, cyklopropyloksylgruppe, cyklobutoksylgruppe, cyklopentyloksylgruppe, cykloheksyloksylgruppe, cykloheptyloksylgruppe, 2-cykloheksyletoksylgruppe, 1-adamantyloksylgruppe, 2-adamantyloksylgruppe, 1-adamantylmetyloksylgruppe, 2-(l-adamantyl)etyloksylgruppe og trifluormetoksylgruppe. Blant disse er foretrukne alkoksylgrupper metoksylgruppe, etoksylgruppe, n-propoksylgruppe, isopropoksylgruppe, n-butoksylgruppe, tert-butoksylgruppe, n-pentyloksylgruppe og n-heksyloksylgruppe.
Betegnelsen "alkyltiogruppe(r)" som benyttet heri betyr en alkyltiogruppe(r) som har en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med 1-12 karbonatomer, fortrinnsvis 1-6 karbonatomer, slik som metyltiogruppe, etyltiogruppe, n-propyltiogruppe, isopropyltiogruppe, n-butyltiogruppe, isobutyltiogruppe, sek-butyltiogruppe, tert-butyltiogruppe, cyklopropyltiogruppe, cyklobutyltiogruppe, cyklopentyltiogruppe og cyklobutyltiogruppe.
Betegnelsen "alkylsulfonylgruppe(r)" som benyttet heri betyr en alkylsulfonylgruppe(r) som har en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med 1-12 karbonatomer slik som metansulfonylgruppe, etansulfonylgruppe, propansulfonylgruppe, butansulfonylgruppe, pentansulfonylgruppe, heksansulfonylgruppe, heptansulfonylgruppe, oktansulfonylgruppe, nonansulfonylgruppe, dekansulfonylgruppe, undekansulfonylgruppe og dodekansulfonylgruppe.
Betegnelsen "acylgruppe(r)" som benyttet heri betyr en formylgruppe, en acylgruppe(r) som har en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, acylgruppe(r) som har en lineær, forgrenet eller cyklisk alkenylgruppe med 1-6 karbonatomer, acylgruppe(r) som har en lineær, forgrenet eller cyklisk alkenylgruppe med 1-6 karbonatomer eller acylgruppe(r) som har en arylgruppe som kan være substituert slik som formylgruppe, acetylgruppe, propionylgruppe, butyrylgruppe, isobutyrylgruppe, valerylgruppe, isovalerylgruppe, pivaoloylgruppe, heksanoylgruppe, akryloylgruppe, metanakryloylgruppe, krotonoylgruppe, isokrotonoylgruppe, benzoylgruppe og naftoylgruppe.
Betegnelsen "acyloksylgruppe(r)" som benyttet heri betyr en formyloksylgruppe, en acyloksylgruppe(r) som har en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med 1-6 karbonatomer eller en acyloksylgruppe(r) som har en arylgruppe som kan være substituert slik som formyloksylgruppe, acetyloksygruppe, propionyloksylgruppe, butyryloksylgruppe, isobutyryloksylgruppe, valeryloksylgruppe, isovaleryloksylgruppe, pivaloyloksylgruppe, heksanoyloksylgruppe, akryloyloksylgruppe, metanakryloyloksylgruppe, krotonoyloksylgruppe, isokrotonoyloksylgruppe, benzoyloksylgruppe og naftoyloksylgruppe.
Betegnelsen "alkylaminogruppe(r)" som benyttet heri betyr en aminogruppe(r) monosubstituert eller disubstituert med en alkylgruppe(r). Eksempler på alkylgruppene er de som er angitt ovenfor for "alkylgruppen(e)". Alkylaminogruppen(e) inkluderer for eksempel aminogruppe, metylaminogruppe, etylaminogruppe, propylaminogruppe, isopropylaminogruppe, dimetylaminogruppe, dietylaminogruppe, dipropylaminogruppe, diisopropylaminogruppe og metyletylaminogruppe. Foretrukne alkylaminogrupper de som har 1-6 karbonatomer.
Betegnelsen "alkoksykarbonylgruppe(r)" som benyttet heri betyr en alkoksykarbonylgruppe(r) som har en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med 1-8 karbonatomer slik som metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, propoksykarbonylgruppe, isopropoksykarbonylgruppe, n-butoksykarbonylgruppe, isobutoksykarbonylgruppe, sek-butoksykarbonylgruppe, tert-butoksykarbonylgruppe og benzyloksykarbonylgruppe.
Betegnelsen "karbamoylgruppe(r)" som benyttet heri betyr en karbamoylgruppe(r) som kan ha en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med 1-6 karbonatomer på nitrogenatomet slik som karbamoylgruppe, N-metylkarbamoylgruppe, N-etylkarbamoylgruppe, N,N-dimetylkarbamoylgruppe, N-pyrrolidylkarbonylgruppe, N-piperidylkarbonylgruppe og N-morfolinylkarbonylgruppe.
Betegnelsen "sulfonylgruppe(r)" som benyttet heri betyr en sulfonylgruppe(r) som kan ha en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med 1-6 karbonatomer på svovelatomet, slik som metylsulfonylgruppe, etylsulfonylgruppe, propylsulfonylgruppe og butylsulfonylgruppe.
Betegnelsen "aromatisk ring(er)" som benyttet heri betyr en monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring(er) bestående av karboantomer slik som benzenring, naftalenring, indenring og fluorenring. Benzenring, naftalenring osv. er foretrukket.
Betegnelsen "heterocyklisk ring(er)" som benyttet heri betyr en heterocyklisk ring(er) bestående av 1-3 ringer hver innbefattende 5-7 elementer slik som karbon og nitrogen, oksygen, svovel eller lignende. De er for eksempel pyridinring, dihydropyranring, pyridazinring, pyrimidinring, pyrazinring, pyrrolring, furanring, tiofenring, oksazolring, isoksazolring, pyrazolring, imidazolring, tiazolring, isotiazolring, tiadiazolring, pyrrolidinring, piperidinring, piperazinring, indolring, isoindolring, benzofuranring, isobenzofuranring, benzotiofenring, benzopyrazolring, benzoimidazolring, benzooksazolring, benzotiazolring, purinring, pyrazolopyirdinring, kinolinring, isokinolinring, naftyridinring, kinazolinring, benzodiazepinring, karbazolring og dibenzofuranring. De heterocykliske ringene er fortrinnsvis pyridinring, pyrimidinring, pyridazinring, pyrimidinring, furanring og tiofenring. De heterocykliske ringene er mer foretrukket pyridinring, pyrimidinring og tiofenring.
Betegnelsen "alifatisk ring(er)" som benyttet heri betyr en monocyklisk eller bicyklisk alifatisk ring(er) bestående av karbonatomer slik som cyklopropanring, cyklobutanring, cyklopentanring, cykloheksanring, cykloheptanring, cyklooktanring, dekalinring og norbornanring. Den alifatiske ringen er fortrinnsvis cykloheksanring.
Betegnelsen "heteroarylgruppe(er)" som benyttet heri betyr en heteroaromatisk substituent(er) bestående av 1-3 ringer hver innbefattende 5-7 karbon-, og nitrogen-, oksygen-, svovelatomer el. slik som pyridylgruppe, pyridazinylgruppe, pyrimidinylgruppe, pyrazinylgruppe, pyrrolylgruppe, furanylgruppe, tienylgruppe, oksazolylgruppe, isoksazolylgruppe, pyrazolylgruppe, imidazolylgruppe, tiazolylgruppe, isotiazolylgruppe, tiadiazolylgruppe, indolylgruppe, isoindolylgruppe, benzofurylgruppe, isobenzofurylgruppe, benzotienylgruppe, benzopyrazolylgruppe, benzoimidazolylgruppe, benzoksazolylgruppe, benzotiazolylgruppe, kinolylgruppe, isokinolylgruppe, naftylidinylgruppe og kinazolylgruppe. Heteroarylgruppene er fortrinnsvis 2-pyridylgruppe, 3-pyridiylgruppe, 4-pyridylgruppe og 1-pyrazolylgruppe.
Betegnelsen "aryloksylgruppe(er)" som benyttet heri er de som har en arylgruppe på oksygenatomet. Eksempler på arylgruppene er de som er angitt ovenfor under henvisning til "arylgruppe(er)". Eksempler på aryloksygruppene er fenoksylgruppe, 1-naftyloksylgruppe og 2-naftyloksylgruppe.
Betegnelsen "heteroaryloksylgruppe(er)" som benyttet heri er de som har en heteroarylgruppe på oksygenatomet. Eksempler på heteroarylgruppen er de som er angitt ovenfor under henvisning til "heteroarylgruppe(r)'\ Eksempler på heteroarylgruppen er 2-pyridyloksylgruppe, 3-pyridyloksylgruppe, 4-pyridyloksylgruppe og 2-pyrimidinyloksylgruppe.
Betegnelsen "arylaminogruppe(er)" som benyttet heri er de som har en arylgruppe på nitrogenatomet. Eksempler på arylgruppene er de som er angitt ovenfor under henvisning til "arylgruppe(r)". Eksempler på arylaminogruppene er fenylaminogruppe, 1- naftylaminogruppe og 2-naftylaminogruppe.
Arylvinylgruppene er vinylgrupper substituert med en arylgruppe ved 1-posisjonen eller 2- posisjonen. Eksempler på arylgruppene er de som er angitt ovenfor under henvisning til arylgruppe(er). Eksempler på arylvinylgruppene er 1-fenylvinylgruppe og 2-fenylvinylgruppe.
Aryletynylgruppene er etynylgrupper substituert med en arylgruppe ved 2-posisjonen. Eksempler på arylgruppen er de som er angitt ovenfor under henvisning til "arylgrupper". Et eksempel på aryletynylgruppene er fenyletynylgruppe.
Uttrykket "som kan ha en substituent(er)" betyr heri at gruppen ikke har noen substituent eller at dersom gruppen er substituert så er substituenten(e) i det minste en av de som er angitt under (I) ovenfor. Substituentene kan være like eller forskjellige. Posisjonen(e) og antallet av substituenten(e) er ikke spesielt begrenset.
Når forbindelsene ifølge foreliggende opprinnelse er tilstrekkelig sure inkluderer de farmasøytisk akseptable saltene derav ammoniumsalter, alkalimetallsalter (slik som fortrinnsvis natriumsalter og kaliumsalter), jordalkalimetallsalter (fortrinnsvis slik som kalsiumsalter og magnesiumsalter) og organiske basesalter slik som dicykloheksylaminsalter, benzatinsalter, N-metyl-D-glukansalter, hydraminsalter og aminosyresalter, for eksempel argininsalter og lysinsalter. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen er tilstrekkelig basiske inkluderer de farmasøytisk akseptable saltene derav syreaddiksjonssalter derav med uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre eller med organiske syrer slik som eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre, fumarsyre og monometylsvovelsyre. Saltene kan om nødvendig være vannholdige eller hydratiserte.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle isomerene slik som optiske isomerer og geometriske isomerer, hydrater, solvater og krystallformer av forbindelsene.
Forbindelser av formel (I) hvor -W- representerer -NH-, -Z- representerer -CH2-, -X-og -Y- representerer hver -NH-, og A og B representerer hver benzenring kan for eksempel syntetiseres ved å kondensere tetraminsyre (II) med 1,2-fenylendiamin (III) til oppnåelse av en enaminforbindelse (IV), og omsetning av denne forbindelsen (IV) med et tilsvarende aldehyd (V) som vist nedenfor:
hvor R og R' hver representerer en substituent på benzenringen.
Forbindelsene (VII) hvor aminogruppen ved 4-posisjonen er substituert med en alkylgruppe, kan syntetiseres ved bruk av et N-substituert 1,2-fenylendiamin (III') som følger:
hvor R og R' hver representerer en substituent på benzenringen og R" representerer en substituent på aminogruppe ved 4-posisjonen.
Forbindelser med (VIII) hvor aminogruppen ved 9-posisjonen er substituert med en alkylgruppe eller en acylgruppe, kan syntetiseres ved alkylering eller acylering av forbindelsene (VI) som følger:
hvor R og R' hver representerer en substituent på benzenringen, R" representerer en alkyl- eller acylgruppe som er en substituent på aminogruppen ved 9-posisjonen, og X representerer en avspaltningsgruppe slik som et halogenatom.
Forbindelsen (I) hvor -W- representerer -NH-, -Z- representerer -CH2-, -X-representerer -NH-, -Y- representerer -Nac-, A representerer benzenring og B representerer cykloheksanring, kan syntetiseres ved kondensasjon av tetraminsyre (II) med et 1,2-cykloheksandiamin (III'), omsetning av den oppnådde forbindelsen med et tilsvarende aldehyd (V) til oppnåelse av en cyklisk forbindelse (X) og en acetylering av denne forbindelsen (X) ved en vanlig fremgangsmåte til oppnåelse av en forbindelse (XI). Forbindelsene hvor -Y- er en acylgruppe forskjellig fra -Nac- kan også syntetiseres ved den samme fremgangsmåten som beskrevet ovenfor eller ved bruk av et syreklorid, et kondensasjonsmiddel eller lignende.
Forbindelsene (XI) kan også syntetiseres ved diacylering av de cykliske forbindelsene (X) til (XII) med en overskuddsmengde av et syreanhydrid eller lignende og selektiv fjerning av acylgruppen ved 4-posisjonen i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat.
hvor R representerer en substituent på benzenringen.
Forbindelsene av den ovenfor angitte generelle formel hvor -Y- representerer -NR<5->hvor R<5> representerer en alkoksykarbonylgruppe, kan syntetiseres ved bruk av et tilsvarende alkylklorkarbonat som vist ved formel a) angitt i det nedenstående.
Forbindelsene av den ovenfor angitte generelle formel hvor -Y- representerer -NR<5->, hvor R<5> representerer karbamoylgruppe, kan syntetiseres ved bruk av et tilsvarende isocyanat som vist ved formel b) gitt i det nedenstående.
Forbindelsene av den ovenfor angitte generelle formel hvor -Y- representerer -NR<5->hvor R<5> representerer sulfonylgruppen, kan syntetiseres ved bruk av et tilsvarende sulfonylklorid som vist ved formel c) angitt i det nedenstående.
hvor R representerer en substituent på benzenringen.
Forbindelsene (I) hvor -W- representerer -NH-, -Z- representerer -CH2-, -X-representerer -S-, -Y- representerer -NH- og A og B representerer hver benzenring, kan syntetiseres ved kondensasjon av tetraminsyre (H) og med en 2-aminotiofenol (XVI) til oppnåelse av en sulfidforbindelse (XVH) og omsetning av denne forbindelsen med et tilsvarende aldehyd (V).
hvor R og R' hver representerer en substituent på benzenringen.
Forbindelsene (I) hvor -W- representerer -NH-, -Z- representerer -CH2-, -X-representerer -NH-, -Y- representerer -O- og A og B representerer hver benzenring, kan syntetiseres ved kondensasjon av tetraminsyre (H) med en 2-aminofenol (XIX) til oppnåelse av en enaminforbindelse (XX) og omsetting av denne forbindelsen med et tilsvarende aldehyd (V).
hvor R og R' hver representerer en substituent på benzenringen.
Forbindelser (I) hvor -W- representerer -NH-, - -Z- representerer -NH-, X-representerer -CH2-, -Y- representerer -NH- og A og B representerer hver benzenring, kan syntetiseres ved omsetning av 5-(2-aminofenyl)metyl-l,2-dihydropyrazol-3-on (XXII) beskrevet i Journal of heterocyclic chemistry, 71-5 (1989) med et aldehyd (V) som vist nedenfor:
hvor R og R' hver representerer en substituent på benzenringen.
Tetraminsyre (II) benyttet som utgangsmateriale kan syntetiseres ved fremgangsmåte som vist i det nedenstående eller ved en kjent fremgangsmåte (Journal of chemical society, perkin trans. 1,2907 (1973)).
Aldehydene kan syntetiseres ved en velkjent fremgangsmåte eller ved en fremgangsmåte avledet fra denne.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved de ovenfor beskrevne reaksjonene som vist i de nedenfor angitte eksemplene.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppnådd ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåtene kan renses ved bruk av forskjellige renseteknikker som vanligvis anvendes på området som angår syntese av organiske forbindelser, slik som ekstraksjon, destillasjon, krystallisering og kolonnekromatografi.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en virkning på økningen av sukkertransport kapasiteten, og de er effektive for behandling av pasienter ved å dra fordel av denne virkningen. Disse forbindelsene er nyttige som midler for å forebygge og/eller behandle diabetes, diabetisk perifer neuropati, diabetisk nefropati, diabetisk retinopati, diabetisk makroangiopati, svekket glukosetoleranse eller adiposis på grunn av at de kan redusere blodsukkernivået ved å øke sukkertransport kapasiteten.
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som midler for å forebygge og/eller behandle diabetes, diabetisk perifer neuropati, diabetisk nefropati, diabetisk retinopati, diabetisk makroangiopati, svekket glukosetoleranse eller adiposis, så kan de administreres oralt, intravenøst eller perkutant. Deres dosering som varierer avhengig av pasientens symptomer, alder og administrasjonsmåten er vanligvis 0,001 til 1000 mg/kg/dag.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres til et farmasøytisk preparat med en vanlig metode. Doseringsformene for de farmasøytiske preparatene er for eksempel injeksjoner, tabletter, granuler, fine granuler, pulvere, kapsler, kremer og suppositorier. Bærere for preparatene er for eksempel laktose, glukose, D-mannitol, stivelse, krystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat, kaolin, stivelse, gelatin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, etanol, karboksymetylcellulose, kalsiumsalt av karboksymetylcellulose, magnesiumstearat, talk, acetylcellulose, hvitt sukker, titanoksid, benzosyre, para-hydroksybenzosyreestere, natriumdehydroacetat, gummiarabikum, tragant, metylcellulose, eggeplommer, overflateaktive midler, hvitt sukker, alminnelig sirup, sitronsyre, destillert vann, etanol, glyserol, propylenglykol, makrogel, dinatriumhydrogenfosfat, natriumdihydrogenfosfat, natriumfosfat, glukose, natriumklorid, fenol, timerosal, para-hydroksybenzosyreestere og natriumhydrogensulfitt. Bæreren velges avhengig av preparatets form og blandes med forbindelsen ifølge foreliggende opprinnelse.
Innholdet av den aktive bestanddelen ifølge oppfinnelsen i foreliggende preparat er ikke spesielt begrenset fordi den varierer betydelig avhengig av preparatets form. Innholdet av den aktive bestanddelen er imidlertid vanligvis 0,01 til 100 vekt%, fortrinnsvis 1 til 100 vekt%, basert på hele preparatet.
EKSEMPLER
Følgende eksempler vil ytterligere illustrere foreliggende oppfinnelse, men på ingen måte begrense den.
Eksempel 1
Trinn 1 Syntese av pvrrolidin- 2. 4- dion ( Ti: tetraminsyre')
Trietylamin (72 g, 0,713 mol) ble tilsatt til en oppløsning (800 ml) av etylaminoacetathydroklorid (54,68 g, 0,392 mmol) i diklormetan, og den oppnådde blandingen ble avkjølt ved 0°C. En oppløsning (100 ml) av metyl 3-klor-3-oksobutanoat (48,5 g, 0,355 mol) i diklormetan ble tilsatt dråpevis til en blanding i løpet av 30 minutter. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 4 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble vann (1000 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen for å separere et diklormetanlag. Etter vasking med vandig natriumkloridoppløsning fulgt av tørking over vannfritt natriumsulfat, ble oppløsningsmiddelet inndampet. Metanol (600 ml) og aktivt karbon (10 g) ble tilsatt til resten og den oppnådde blandingen ble omrørt i en stund og deretter filtrert gjennom celite. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og dette ga metyl 3-etoksykarbonylmetylamino-3-oksobutanoat (66,9 g, 93%) i form av en gul olje.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,17 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,30 (2H, s), 3,60 (3H, s), 3,83 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,07 (2H, q, J=7,2 Hz), 8,50 (1H, bred t).
Metanol (40 ml) og toluen (400 ml) ble tilsatt det således oppnådde metyl 3-etoksykarbonyhlmetylamino-3-oksobutanoat (66,9 g, 0,33 mol). 28% natriummetoksid/metanoloppløsning (70 g, 0,363 mol) ble tilsatt dråpevis til den oppnådde blandingen under grundig omrøring, og det hele ble oppvarmet ved 65°C i 1 time. Etter fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 2M saltsyre (185 ml, 0,37 mol). De således oppnådde faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket, og dette ga 3-metoksykarbonylpyrrolidin-2,4-dion (39,5 g, 0,25 mol) i form av et beige farget pulver.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,62 (3H, s), 3,82 (2H, s), 7,50 (1H, bred s).
1,4-dioksan (2,400 ml) og vann (240 ml) ble tilsatt til den således oppnådde 3-metoksykarbonylpyrrolidin-2,4-dion (39,5 g, 0,25 mol), og oppvarming ble foretatt under tilbakeløp i 30 minutter. Etter fullføring av reaksjonen ble oppløsningsmiddelet inndampet og dette ga pyrrolidin-2,4-dion (II: tetraminsyre) (24,35 g, 100%) i form av et lysegult faststoff.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ketonform 8 = 2,93 (2H, s), 3,77 (2H, s), 8,23 (1H, s), enolform 8 = 3,74 (2H, s), 4,75 (1H, s), 7,07 (1H, s). Ketonform:enolform = ca. 3:2.
Trinn 2: Syntese av 4-(( 2- aminofenvl) amino)- 3- pvrrolin- 2- on
En oppløsning av pyrrolidin-2,4-dion (6,93 g, 70 mmol) fremstilt i trinn 1 og 1,2-fenylendiamin (7,88 g, 70 mmol) i metanol ble omrørt ved 60°C i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt og de således dannede krystallene ble oppsamlet ved filtrering for å syntetisere 4-((2-aminofenyl)amino)-3-pyrrolin-2-on (utbytte: 11,6 g, 87%).
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,94 (2H, s), 4,56 (1H, s), 4,91 (2H, bred s), 6,55 (1H, dt, J=7,5,1,5 Hz), 6,72 (1H, dd, J=7,8,1,5 Hz), 6,80 (1H, s), 6,86 (1H, dt, J=7,5, 1,5 Hz), 7,02 (1H, dd, J=7,8,1,5 Hz), 8,03 (1H, s). MS (ESI) m/z 190 (M+H)<+>.
Trinn 3: Syntese av en eksempel 1- forbindelse
En oppløsning av 4-((2-aminofenyl)amino)-3-pyrrolin-2-on (50 mg, 0,26 mmol) oppnådd i trinn 2 og 4-benzyloksybenzaldehyd (61 mg, 0,29 mmol) i metanol (3 ml) ble omrørt i nærvær av eddiksyrekatalysator (0,01 ml) ved 70°C i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og diklormetan ble tilsatt til resten. Det således utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering for å syntetisere eksempel 1-forbindelsen (utbytte: 60 mg, 54%).
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,95 (2H, s), 4,98 (2H, s), 4,99 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,49-6,69 (3H, m), 6,74-6,84 (3H, m), 6,96-7,05 (3H, m), 7,23-7,41 (5H, m), 9,14 (1H, s). MS (ESI) m/z 384 (M+H)<+>.
Forbindelser i eksepler 2-34 ble syntetisert på samme måte som den i trinn 3 i Eksempel 1 med unntagelse for at utgangsforbindelsen ble erstattet med et tilsvarende aldehyd. Aldehydene ble innkjøpt på markedet eller syntetisert ved en vanlig fremgangsmåte.
Eksempel 2
En forbindelse i eksempel 2 (utbytte: 75%) ble syntetisert ved bruk av 4-klorbenzaldehyd som utgangsmateriale på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,97 (2H, s), 5,03 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,90 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J=8,l, 1,5 Hz), 6,59 (1H, dt, J=7,5,1,5 Hz), 6,68 (1H, dt, J=8,4,2,1 Hz), 6,83 (1H, dd, J=7,5,1,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,13 (2H, dd, J=6,6,1,8 Hz), 7,22 (2H, dd, J=6,6,1,8 Hz), 9,23 (1H, s). MS (ESI) m/z 312 (M+H)<+>.
Eksempel 3
En forbindelse ifølge eksempel 3 (utbytte: 65%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-jodbenzaldehyd som utgangsmateriale på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,96 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,89 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J=7,8 Hz), 6,59 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,67 (1H, dt, J=7,8 Hz), 6,82 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,91 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,05 (1H, s), 7,51 (2H, d, J=7,5 Hz), 9,22 (1H, s). MS (ESI) m/z 404 (M+H)<+>.
Eksempel 4
En forbindelse ifølge eksempel 4 (utbytte: 66%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-metylbenzaldehyd som utgangsmateriale på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 2,17 (3H, s), 3,95 (2H, s), 5,90 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,50 (1H, dd, J=8,l, 1,5 Hz), 6,59 (1H, dt, J=7,5,1,5 Hz), 6,68 (1H, dt, J=8,4,2,1 Hz), 6,81 (1H, dd, J=7,5,1,5 Hz), 6,92-7,00 (5H, m), 9,16 (1H, s). MS (ESI) m/z 292 (M+H)<+>.
Eksempel 5
En forbindelse ifølge eksempel 5 (utbytte: 34%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-t-butylbenzaldehyd som utgangsmateriale på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,18 (9H, s), 3,92 (2H, s), 4,96 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,87 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,53-6,67 (3H, m), 6,80 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,96-7,05 (3H, m), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,15 (1H, s). MS (ESI) m/z 334 (M+H)<+>.
Eksempel 6
Trinn 1 Syntese av 4-( 2- fenvletvnvl') benzaldehvd
4-brombenzaldehyd (370 mg, 2 mmol), fenylacetylen (306 mg, 3 mmol) og tetrakistrifenylfosfinpalladium (45 mg) ble oppløst i trietylamin (4 ml) og den oppnådde oppløsningen ble omrørt ved 80°C i argonatmosfære i 24 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og produktet renset ved silikagel-kolonnekromatografi, hvilket ga 4-(2-fenyletynyl)benzaldehyd (utbytte: 258 mg, 63%).
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 7,30-7,40 (3H, m), 7,50-7,60 (2H, m), 7,68 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,l Hz), 10,02 (1H, s).
Trinn 2 Syntese av en forbindelse ifølge eksempel 6
Forbindelsen ifølge eksempel 6 (utbytte: 34%) ble syntetisert ved bruk av 4-(2-fenyletynyl)benzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,99 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,94 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,50-6,71 (3H, m), 6,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,l Hz), 7,35 (2H, d, J=8,l Hz), 7,38-7,42 (3H, m), 7,48-7,54 (2H, m), 9,25 (1H, s). MS (ESI) m/z 334 (M+H)<+>.
Eksempel 7
En forbindelse ifølge eksempel 7 (utbytte: 24%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-fenylbenzaldehyd som utgangsmateriale på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,98 (2H, s), 5,07 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,95 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,56-6,71 (3H, m), 6,84 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,05 (1H, s), 7,20 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26-7,49 (5H, m), 7,57 (2H, d, J=8,l Hz), 9,22 (1H, s). MS (ESI) m/z 354
(M+H)<+>.
Eksempel 8
Trinn 1 Syntese av 4-( 4- nitrofenvl) benzaldehvd
IM oppløsning (1,2 ml, 1,22 mmol) av diisobutylaluminiumhydrid i toluen ble langsomt tilsatt til en oppløsning (10 ml) av 4-(4-nitrofenyl)benzonitril (224 mg, 1 mmol) i toluen ved romtemperatur, og det hele ble omrørt i 1 time. Etter avkjøling til 0°C ble metanol (0,4 ml) og vann (0,4 ml) langsomt tilsatt til den oppnådde blandingen, og det hele ble omrørt. Reaksjonsblandingen ble tørket over natriumsulfat. Etter rensing ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat/heksan) ble 4-(4-nitrofenyl)benzaldehyd oppnådd i form av et gult fast stoff (utbytte: 127 mg, 56%).
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 7,80 (4H, d, J=8,7 Hz), 8,03 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,36 (2H, d, J=9,0 Hz), 10,11 (1H, s).
Trinn 2 Syntese av en forbindelse ifølge eksempel 8
En forbindelse ifølge eksempel 8 (utbytte: 67%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-(4-nitrofenyl)benzaldehyd som utgangsmateriale på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,97 (2H, s), 5,08 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,98 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,55-6,70 (3H, m), 6,84 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,05 (1H, s), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,87 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,23 (2H, d, J=9,0 Hz), 9,24 (1H, s). MS (ESI) m/z 397 (M+H)<+>.
Eksempel 9
En forbindelse ifølge eksempel 9 (utbytte: 22%) ble syntetisert ved anvendelse av 2-fluorenkarboksyaldehyd som utgangsmateriale på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,77 (2H, s), 4,00 (2H, s), 5,12 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,90 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,50-6,69 (3H, m), 6,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,04 (1H, s), 7,14
(1H, d, J=7,5 Hz), 7,21-7,36 (3H, m), 7,51 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,66 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,21 (1H, s). MS (ESI) m/z 366 (M+H)<+>.
Eksempel 10
En forbindelse ifølge eksempel 10 (utbytte: 48%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-butoksybenzaldehyd som utgangsmateriale på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,88 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,56-1,68 (2H, m), 3,84 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,79 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,47-6,84 (6H, m), 6,93-7,06 (3H, m), 9,13 (1H, s). MS (ESI) m/z 350
(M+H)<+>.
Eksempel 11
Trinn 1 Syntese av 4- dodecvloksvbenzaldehyd
4-hydroksybenzaldehyd (673 mg, 5,5 mmol), 1-bromdodekan (1,25 g, 5 mmol) og kaliumkarbonat (859 mg, 6,22 mmol) ble tilsatt dimetylformamid (3 ml) og det hele ble omrørt ved 65°C i 18 timer. Etter fullføring av reaksjonen fulgt av ekstraksjon med etylacetat ble 4-dodecyloksybenzaldehyd (utbytte: 1,45 g, 99%) oppnådd i form av hvite krystaller.
Trinn 2 Syntese av en forbindelse ifølge eksempel 11
En forbindelse ifølge eksempel 11 (utbytte: 82%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-dodecyloksyaldehyd som utgangsmateriale på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,85 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,10-1,40 (18H, m), 1,55-1,68 (2H, m), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,78 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,49-6,72 (5H, m), 6,80 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,97-7,04 (3H, m), 9,13 (1H, s). MS (ESI) m/z 462 (M+H)<+>.
Eksempel 12
En forbindelse ifølge eksempel 12 (utbytte: 79%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-cykloheptyloksybenzaldehyd som utgangsmateriale på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1. Utgangsaldehydet ble syntetisert fra 4-hydroksybenzaldehyd og bromcykloheptan på samme måte som den i trinn 1 i eksempel 11.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,29-1,65 (10H, m), 1,79-1,90 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,28-4,40 (1H, m), 4,95 (1H, d, J=3,6 Hz), 5,77 (1H, d, J=4,8 Hz), 6,48-6,68 (5H, m), 6,79 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,95-7,02 (3H, m), 9,12 (1H, s). MS (ESI) m/z 388 (M+H)<+>.
Eksempel 13
En forbindelse ifølge eksempel 13 (utbytte: 55%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-(2-adamantyloksy)benzaldehyd som utgangsmateriale på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1. Utgangsaldehydet ble syntetisert fra 4-hydroksybenzaldehyd og 2-bromadamantan på samme måte som den i trinn 1 i eksempel 11.
<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,40-1,50 (2H, d-lignende), 1,66-1,85 (8H, m), 1,97 (4H, s-lignende), 4,35 (1H, s), 4,97 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,50-6,85 (6H, m), 6,96-7,05 (3H, m), 9,15 (1H, s). MS (ESI) m/z 428 (M+H)<+>.
Eksempel 14
En forbindelse ifølge eksempel 14 (utbytte: 48%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-(l-adamantylmetoksy)benzaldehyd som utgangsmateriale på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1. Utgangsaldehydet ble syntetisert fra 4-hydroksybenzaldehyd og 1-adamantylmetyltrifluormetansulfonat på samme måte som den i trinn 1 i eksempel 11.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,50-1,75 (12H, m), 1,90-2,00 (3H, brs), 3,41 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,78 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,48-6,76 (5H, m), 6,80 (1H, d, J=8,l Hz), 6,96-7,08 (3H, m), 9,14 (1H, s). MS (ESI) m/z 442 (M+H)<+>.
Eksempel 15
En forbindelse ifølge eksempel 15 (utbytte: 36%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-(2-(l-adamantyl)etyl)oksybenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1. Utgangsaldehydet ble syntetisert ved Misunobu-reaksjonen av 4-hydroksybenzaldehyd og 2-(l-adamantyl)etanol.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,40-1,70 (14H, m), 1,90 (3.H, brs), 3,90 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,79 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,50-6,85 (6H, m), 6,98-6,97-7,03 (3H, m), 9,14 (1H, s). MS (ESI) m/z 456 (M+H)<+>.
Eksempel 16
En forbindelse ifølge eksempel 16 (utbytte: 54%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-(2-cykloheksyletyl)oksobenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1. Utgangsaldehydet ble syntetisert fra 4-hydroksybenzaldehyd og 2-cykloheksyletylbromid på samme måte som den i trinn 1 i eksempel 11.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,82-1,00 (2H, m), 1,06-1,26 (3H, m), 1,32-1,49 (1H, m), 1,49-1,74 (7H, m), 3,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,78 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,49-6,72 (5H, m), 6,80 (1H, dd, J=l,5, 7,8 Hz), 6,97-7,03 (3H, m), 9,13 (1H, s). MS (ESI) m/z 402 (M+H)<+.>
Eksempel 17
Trinn 1 Syntese av l-( 4- formvlfenvl) pvrazol
Kobberacetat (91 mg, 0,5 mmol), pyridin (53 mg, 0,67 mmol) og aktiv molekylsil 4A (250 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 4-formylfenylboronsyre (100 mg, 0,67 mmol) og pyrazol (16 mg, 0,33 mmol) i 1,4-dioksan (4 ml), og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og det oppnådde filtratet ble konsentrert og deretter renset ved TLC-silikagel kromatografi til oppnåelse av l-(4-formylfenyl)pyrazol (utbytte: 38 mg, 66%) i form av et hvitt pulver.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 6,53-8,04 (7H, m), 10,02 (1H, s).
Trinn 2 Syntese av en forbindelse ifølge eksempel 17
Forbindelsen ifølge eksempel 17 (utbytte: 74%) ble syntetisert ved anvendelse av l-(4-formylfenyl)pyrazol som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,99 (2H, s), 5,08 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,93 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,47-8,37 (11H, m), 7,07 (1H, s), 9,23 (1H, s). MS (ESI) m/z 344 (M+H)<+>.
Eksempel 18
En forbindelse ifølge eksempel 18 (utbytte: 24%) ble syntetisert ved anvendelse av 2-brombenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 4,02 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,39 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,56 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,68-6,77 (2H, m), 6,87 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,01-7,09 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,53-7,62 (1H, m), 9,35 (1H, s). MS (ESI) m/z 356,358 (M+H)<+>.
Eksempel 19
En forbindelse ifølge eksempel 19 (utbytte: 38%) ble syntetisert ved anvendelse av 2-metoksybenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,92 (3H, s), 3,97 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,04 (1H, d, J=16,5 Hz), 5,16 (1H, d, J=4,5 Hz) 5,33 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,38 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,48-6,68 (4H, m), 6,80 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,00-7,12 (2H, m), 9,19 (1H, s). MS (ESI) m/z 308 (M+H)<+>.
Eksempel 20
En forbindelse ifølge eksempel 20 (utbytte: 50%) ble syntetisert ved anvendelse av 2,4-diklorbenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 4,02 (2H, s), 5,39 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,43 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,47 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,59 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,69-6,77 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,07-7,16 (2H, m), 7,56 (1H, brs), 9,36 (1H, s). MS (ESI) m/z 346
(M+H)<+>.
Eksempel 21
Trinn 1 Syntese av 4- butoksv- 2- metoksvbenzaldehvd
Kaliumkarbonat (1,50 g, 10,9 mmol) og butyljodid (666 mg, 3,6 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2,4-dihydroksybenzaldehyd (500 mg, 3,6 mmol) i dimetylformamid (5 ml) og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble metyljodid (2,57 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter ekstraksjon med etylacetat fulgt av silikagel kromatografi ble 4-butoksy-2-metoksybenzaldehyd (utbytte: 233 mg, 31%) oppnådd i form av en fargeløs olje.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 1,00 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,44-1,59 (2H, m), 1,73-1,86 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,04 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,45 (1H, brs), 6,54 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,4 Hz), 10,29 (1H, s).
Trinn 2 Syntese av en forbindelse i eksempel 21
En forbindelse ifølge eksempel 21 (utbytte: 59%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-butoksy-2-metoksybenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,89 (3H, t, J=7,8 Hz), 1,31-1,46 (2H, m), 1,56-1,68 (2H, m), 3,84 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,90 (3H, s), 3,99 (2H, brs), 5,08 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,22 (1H, d, J=3,9 Hz), 6,15 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,35-6,58 (4H, m), 6,64 (1H, t, J=8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, s), 9,15 (1H, s). MS (ESI) m/z 380
(M+H)<+>.
Eksempel 22
Trinn 1 Syntese av 2. 4- dibutoksvbenzaldehvd
Kaliumkarbonat (1,50 g, 10,9 mmol) og butyljodid (1,66 g, 9,05 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2,4-dihydroksybenzaldehyd (500 mg, 3,6 mmol) i dimetylformamid (5 ml), og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter ekstraksjon med etylacetat fulgt av silikagel kromatografi ble 2,4-dibutyksobenzaldehyd (utbytte 833 mg, 92%) oppnådd i form av en fargeløs olje.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 0,94-1,05 (6H, m), 1,43-1,60 (4H, m), 1,73-1,89 (4H, m), 3,47-4,08 (4H, m), 6,43 (1H, brs), 6,52 (1H, d, J=8,l Hz), 7,80 (1H, d, J=8,l Hz), 10,33 (1H, s).
Trinn 2 Syntese av en forbindelse i eksempel 22
En forbindelse ifølge eksempel 22 (utbytte: 12%) ble syntetisert ved anvendelse av 2,4-dibutoksybenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,89 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,02 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,30,1,46 (2H, m), 1,48-1,67 (4H, m), 1,80-1,94 (2H, m), 3,83 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,92-4,18 (4H, m), 4,89 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,15 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,32 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,45 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,49 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,54 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,04 (1H, s), 9,17 (1H, s). MS (ESI) m/z 422 (M+H)<+>.
Eksempel 23
En forbindelse ifølge eksempel 23 (utbytte: 90%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-butoksy-2-etoksybenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1. Utgangsaldehydet ble syntetisert fra 2,4-dihydroksybenzaldehyd, butyljodid og etylbromid på samme måte som i trinn 1 i eksempel 21.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,89 (1H, t, J=7,5 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,55-1,67 (2H, m), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,99 (2H, brs), 4,08-4,23 (2H, m), 4,98 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,15 (1H, dd, J=8,4,2,4 Hz), 6,36 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,45 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,47 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,53 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,03 (1H, s), 9,16 (1H, s). MS (ESI) m/z 394 (M+H)<+>.
Eksempel 24
En forbindelse ifølge eksempel 24 (utbytte: 79%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-butoksy-2-propoksybenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1. Utgangsaldehydet ble syntetisert fra 2,4-dihydroksybenzaldehyd, butyljodid og propyljodid på samme måte som i trinn 1 i eksempel 21.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,89 (1H, t, J=7,5 Hz), 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,56-1,68 (2H, m), 1,83-1,97 (2H, m), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,93-4,13 (4H, m), 4,90 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,24 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,15 (1H, dd, J=8,4,2,4 Hz), 6,33 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,46 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,54 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 9,17 (1H, s). MS (ESI) m/z 408 (M+H)<+>.
Eksempel 25
En forbindelse ifølge eksempel 25 (utbytte: 80%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-etoksy-2-propoksybenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1. Utgangsaldehydet ble syntetisert fra 2,4-dihydroksybenzaldehyd, etylbromid og propyljodid på samme måte som i trinn 1 i eksempel 21.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,83-1,97 (2H, m), 3,89 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,95-4,14 (4H, m), 4,91 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,24 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,15 (1H, dd, J=8,4,2,4 Hz), 6,33 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,46 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,54 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 9,17 (1H, s). MS (ESI) m/z 380 (M+H)<+>.
Eksempel 26
En forbindelse ifølge eksempel 26 (utbytte: 85%) ble syntetisert ved anvendelse av 2-etoksy-4-propoksybenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1. Utgangsaldehydet ble syntetisert fra 2,4-dihydroksybenzaldehyd, propyljodid og etylbromid på samme måte som i trinn 1 i eksempel 21.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,92 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1.57- 1,72 (2H, m), 3,78 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,00 (2H, brs), 4,06-4,24 (2H, m), 4,98 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,14 (1H, dd, J=8,4,2,4 Hz), 6,36 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,45 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,47 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,54 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,03 (1H, s), 9,16 (1H, s). MS (ESI) m/z 380
(M+H)<+>.
Eksempel 27
En forbindelse ifølge eksempel 27 (utbytte: 53%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-heksyloksy-2-metoksybenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1. Utgangsaldehydet ble syntetisert fra 2,4-dihydroksybenzaldehyd, heksylbromid og metyljodid på samme måte som i trinn 1 i eksempel 21.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,85 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,19-1,43 (6H, m), 1,56-1,69 (2H, m), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,99 (2H, brs), 5,08 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,22 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,15 (1H, dd, J=8,4,2,4 Hz), 6,38 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,44 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,49 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,53 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,64 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,02 (1H, s), 9,15 (1H, s). MS (ESI) m/z 408 (M+H)<+>.
Eksempel 28
En forbindelse ifølge eksempel 28 (utbytte: 23%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-benzyloksy-2-metoksybenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,90 (3H, s), 3,97 (1H, d, J=15 Hz), 4,02 (1H, d, J=15 Hz), 4,97 (2H, s), 5,10 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,26 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 6,40 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,47 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, t, J=7,5 Hz), 6.58- 6,69 (3H, m), 6,79 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,02 (1H, s), 7,26-7,43 (6H, m), 9,16 (1H, s). MS (ESI) m/z 414 (M+H)<+>.
Eksempel 29
Trinn 1 Syntese av 4- heksvloksv- 2- hvdroksvbenzaldehvd 2,4-dihydroksybenzaldehyd (3,00 g, 21,7 mmol) og heksylbromid (7,62 ml, 54,3 mmol) ble omrørt i nærvær av litiumkarbonat (4,00 g, 54,3 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ved 55°C over natten. Etter nøytralisering med saltsyre fulgt av ekstraksjon med etylacetet ble produktet renset ved silikagel kolonnekromatografl til oppnåelse av 4-heksyloksy-2-hydroksybenzaldehyd (utbytte: 1,77 g, 37%) i form av en fargeløs olje.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 0,91 (3H, m), 1,32-1,48 (6H, m), 1,77-1,84 (2H, m), 4,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,41 (1H, d, J=2,l Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,7,2,1 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 9,70 (1H, s).
Trinn 2 Syntese av en forbindelse i eksempel 29
En forbindelse ifølge eksempel 29 (utbytte: 73%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-heksyloksy-2-hydroksybenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,85 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,17-1,41 (6H, m), 1,53-1,68 (2H, m), 3,76 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,99 (2H, brs), 5,21 (2H, s), 6,04 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,34 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,42 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,46 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,57 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,09 (1H, s), 9,16 (1H, s), 9,92 (1H, s). MS (ESI) m/z 394 (M+H)<+>.
Eksempel 30
Trinn 1 Syntese av 4- t- butvl- 2- klorbenzaldehvd
Trinn 1- 1 Syntese av 2- Mor- 4- t- butylfenol
4-t-butylfenol (2,76 g, 18,4 mmol) ble oppløst i diklormetan (25 ml). Sulfurylklorid (1,6 ml, 9,9 mmol) ble tilsatt dråpevis til den oppnådde oppløsningen, og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager og deretter konsentrert under redusert trykk. Etter rensing ved silikagel kolonnekromatografl ble 2-klor-4-t-butylfenol (utbytte: 2,71 g, 80%) oppnådd.
lK NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 1,28 (9H, s), 5,37 (1H, s), 6,94 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,6,2,5 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,5 Hz).
Trinn 1- 2 Syntese av 2- klor- 4- t- butylfenyl trifluormetansulfonat
Klorforbindelsen (1,84 g, 10 mmol) oppnådd i trinn 1-1 og pyridin (1,2 ml) ble oppløst i diklormetan (20 ml). Trifluormetansulfonsyreanhydrid (2,5 ml) ble langsomt tilsatt dråpevis til den oppnådde oppløsningen. Etter omrøring ved romtemperatur i 10 minutter ble heksan (20 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Et uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Etter rensing ved silikagel kolonnekromatografi ble 2-klor-4-t-butylfenyltrifluormetansulfonat (utbytte: 2,94 g, 93%) oppnådd.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 1,32 (9H, s), 7,25 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,l Hz).
Trinn 1- 3 Syntese av 2- klor- 4- t- butylbenzyIaIkohol
Triflatforbindelsen (638 mg, 2 mmol) oppnådd i trinn 1-2, palladiumacetat (14 mg), 1,3-difenylfosfinopropan (25 mg), metanol (4 ml) og trietylamin (0,6 ml) ble oppløst i dimetylformamid (5 ml), og den oppnådde oppløsningen ble omrørt ved 80°C i karbonmonoksidatmosfære i 16 timer. Etter hensetting av reaksjonsblandingen til avkjøling fulgt av ekstraksjon med etylacetat/heksan og rensing ved silikagel kolonnekromatografi ble metyl-2-klor-4-t-butylbenzoat oppnådd. Den således oppnådde esteren ble oppløst i diklormetan (2 ml). IM oppløsning (2,5 ml) av diisobutylaluminiumhydrid i toluen ble tilsatt dråpevis til den oppnådde oppløsningen ved -78°C i argonatmosfære, og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved denne temperaturen i 5 minutter. 0,5 M saltsyre (20 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og temperaturen ble forhøyet til romtemperatur. Etter ekstraksjon med etylacetat fulgt av rensing ved silikagel kolonnekromatografi ble 2-klor-4-t-butylbenzylalkohol (utbytte: 204 mg, 51%) oppnådd.
lK NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 1,31 (9H, s), 1,8-2,1 (1H, br), 4,75 (2H, s), 7,29 (1H, dd, J=7,8,2,1 Hz), 7,36-7,41 (2H, m).
Trinn 1- 4 Syntese av 2- klor- 4- t- butylbenzaldehyd
Alkoholforbindelsen (195 mg, 0,981 mmol) oppnådd i trinn 1-3 ble oppløst i kloroform (5 ml). Aktivert mangandioksid (1,27 g) ble tilsatt til den oppnådde oppløsningen, og det hele ble utsatt for sterk omrøring ved 50°C i 2 timer. Etter hensetting til avkjøling ble mangandioksid frafiltrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Etter rensing ved silikagel kolonnekromatografi ble 2-klor-4-t-butylbenzaldehyd (utbytte: 152 mg, 79%) oppnådd.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 1,34 (9H, s), 7,40 (1H, ddd, J=8,l, 1,8, 0,9 Hz), 7,44 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,l Hz), 10,43 (1H, d, J=0,9 Hz).
Trinn 2 Syntese av en forbindelse i eksempel 30
En forbindelse ifølge eksempel 30 (utbytte: 51%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-t-butyl-2-klorbenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,18 (9H, s), 4,01 (2H, s), 5,35 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,38 (1H, d, J=4,8 Hz), 6,48-6,61 (2H, m), 6,66-6,74 (2H, m), 6,85-6,90 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J=8,3,1,9 Hz), 7,09 (1H, s), 7,35 (1H, J=l,9 Hz), 9,32 (1H, s). MS (ESI) m/z 366 (M+H)<+>.
Eksempel 31
En forbindelse ifølge eksempel 31 (utbytte: 56%) ble syntetisert ved anvendelse av 4-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-2-klorbenzaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1. Utgangsaldehydet ble syntetisert fra 4-(l,1,3,3-tetrametylbutyl)fenol på samme måte som i trinn 1 i eksempel 30.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,55 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,60 (2H, s), 4,02 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,39 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,36 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,50 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,61 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,68 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,00 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,09 (1H, s), 7,34 (1H, s), 9,28 (1H, s). MS (ESI) m/z 422 (M+H)<+>.
Eksempel 32
En forbindelse ifølge eksempel 32 (utbytte: 64%) ble syntetisert ved anvendelse av 2-pyridinkarboksaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,98 (2H, s), 5,10 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,84 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,48-6,59 (2H, m), 6,65 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,83 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,04 (1H, s), 7,06-7,13 (1H, m), 7,53 (1H, t, J=7,5 Hz), 8,39-8,44 (1H, m), 9,23 (1H, s). MS (ESI) m/z 279 (M+H)<+>.
Eksempel 33
En forbindelse ifølge eksempel 33 (utbytte: 52%) ble syntetisert ved anvendelse av 5-bromtiofen-2-karboksaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,93 (2H, s), 5,16 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,02 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,61-6,87 (5H, m), 6,92 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,09 (1H, s), 9,26 (1H, s). MS (ESI) m/z 362,364 (M+H)<+>.
Eksempel 34
Trinn 1 Syntese av 2- fenvl- 5- pvrimidinkarboksvaldehvd
En oppløsning av tetrafluorborsyresalt (4 mmol) av 2-dimetylaminoetylen-l,3-bis(dimetylimino)propan fremstilt ifølge en fremgangsmåte beskrevet i "Synthesis"
(1988, s. 641), benzamidinhydroklorid (4 mmol) og natriumetoksid (12 mmol) i etanol (5 ml) ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Etter ekstraksjon med etylacetat fulgt av rensing med silikagel kolonnekromatografi ble 2-fenyl-5-pyrimidinkarboksaldehyd (utbytte: 226 mg, 31 %) oppnådd.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 7,50-7,60 (3H, m), 8,54-8,58 (2H, m), 9,22 (2H, s), 10,16 (1H, s).
Trinn 2 Syntese av en forbindelse i eksempel 34
En forbindelse ifølge eksempel 34 (utbytte: 37%) ble syntetisert ved anvendelse av 2-fenyl-5-pyrimidinkarboksaldehyd som utgangsforbindelsen på samme måte som den i trinn 3 i eksempel 1.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 4,02 (2H, d, J=4,5 Hz), 5,15 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,08 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,60-6,70 (2H, m), 6,72-6,78 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,16 (1H, s), 7,44-7,51 (3H, m), 8,25-8,33 (2H, m), 8,58 (2H, s), 9,38 (1H, s). MS (ESI) m/z 354 (M+H)<+>.
Eksempel 35
En oppløsning av pyrrolidin-2,4-dion (40 mg, 0,404 mmol) og 4,5-dimetyl-1,2-fenylendiamin (55 mg, 0,404 mmol) i dimetylformamid ble omrørt i nærvær av molekylsiler i 9 timer. 4-brombenzaldehyd (75 mg, 0,404 mmol) og eddiksyre (0,01 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og det hele ble omrørt ved 70°C natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Etter tilsetting av vann ble de således dannede krystallene frafiltrert og deretter vasket med diklormetan til oppnåelse av forbindelsen eksempel 35 (utbytte: 100 mg, 65%).
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,94 (3H, s), 2,01 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,96 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,67 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,29 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,35 (2H, d, J=7,8 Hz), 9,08 (1H, s). MS (ESI) m/z 382,384 (M-H)\
Eksempel 36
Trinn 1 Syntese av (( lR. 2R)-( 2- aminocvkloheksvl) aminoV3- pvrrolin- 2- on En oppløsning av pyrrolidin-2,4-dion (40 mg 0,404 mmol) og (1R,2R)-1,2-diaminocykloheksandiamin (46 mg, 0,404 mmol) i metanol (2 ml) ble omrørt ved 60°C
i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert. Etter rensing ved bruk av aluminiumoksid kolonnekromatografi ble 4-((lR,2R)-(2-aminocykloheksyl)amino)-3-pyrrolin-2-on (utbytte: 66 mg, 84%) oppnådd.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,09-1,91 (8H, m), 2,41 (1H, m), 2,63 (1H, m), 3,17 (2H, s), 3,70 (1H, d, J=16 Hz), 3,78 (1H, d, J=16 Hz), 4,39 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=8,l Hz). MS (ESI) m/z 196 (M+H)<+>, 194 (M-H)\
Trinn 2 Syntese av en forbindelse i eksempel 36
4-((lR,2R)-(2-aminocykloheksyl)amino)-3-pyrrolin-2-on (66 mg, 0,337 mmol) oppnådd i trinn 1 og 4-brombenzaldehyd (63 mg, 0,337 mmol) ble omrørt i etanol ved 70°C natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Diastereomerene ble separert og renset ved silikagel kolonnekromatografi. Dietyleter ble tilsatt til det oppnådde faste stoffet. Etter filtrering fulgt av vasking ble forbindelsen (utbytte: 12 mg, 10%) ifølge eksempel 36 oppnådd som en forbindelse av lav polaritet.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,17-1,40 (4H, m), 1,68-1,74 (2H, m), 1,93-1,98 (2H, m), 2,63 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,80 (1H, d, J=16,6 Hz), 3,94 (1H, d, J=16,6 Hz), 4.62 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,40 (2H, d, J=6,6 Hz). MS (ESI) m/z 362, 364
(M+H)<+>.
Eksempel 37
Forbindelsen (utbytte: 15 mg, 12%) i eksempel 37 ble syntetisert som en substans av høy polaritet ved separering og rensing av diastereomerene ved silikagel kolonnekromatografien i trinn 2 i eksempel 36.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,06-1,27 (4H, m), 1,47 (1H, m), 1,56-1,68 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,29 (1H, m), 3,02 (1H, m), 3,90 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,02 (1H, d,
J=16,5 Hz), 4,96 (1H, s), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz). MS (ESI) m/z 362, 364 (M+H)<+>.
Forbindelser i eksempler 38 til 41 ble syntetisert ved separering og rensing av diastereomerene ved silikagel kolonnekromatografi på samme måte som den i eksempel 37 med unntagelse for at utgangsforbindelsen ble erstattet med et tilsvarende aldehyd.
Eksempel 42
Trinn 1 Syntese av 10-( 4- bromfenvl')- 1. 2, 3. 4. 9. 10- tetrahvdrobenzo[ b1pvrrolo[ 3, 4-ein. 41dizepin- l- on
10-(4-bromfenyl)-1,2,3,4,9,10-tetrahydrobenzo[b]pyrrolo [3,4-e] [ 1,4] dizepin-1 -on (utbytte: 95%) ble syntetisert på samme måte som i trinn 3 i eksempel 1 med unntagelse for at 4-brombenzaldehyd ble benyttet som utgangsforbindelse.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,97 (2H, s), 5,03 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,89 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J=8,l, 1,5 Hz), 6,59 (1H, dt, J=7,5,1,5 Hz), 6,68 (1H, dt, J=8,4,2,1 Hz), 6,83 (1H, dd, J=7,5,1,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,13 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=6,6 Hz), 9,22 (1H, s). MS (ESI) m/z 356, 358 (M+H)<+.>
Trinn 2 Syntese av en forbindelse i eksempel 42
Forbindelsen (40 mg, 0,11 mmol) oppnådd i trinn 1 og metyljodid (0,137 ml, 2,2 mmol) ble omrørt i nærvær av trietylamin (0,023 ml, 0,17 mmol) i metanol i 4 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble produktet renset ved silikagel kromatografi. Dietyleter ble tilsatt til det oppnådde faste stoffet. Etter filtrering fulgt av vasking ble forbindelsen ifølge eksempel 42 (utbytte: 5 mg, 12%) oppnådd.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 2,51 (3H, s), 3,97 (1H, d, J=17 Hz), 3,99 (1H, d, J=17 Hz), 4,90 (1H, s), 6,44 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,71 (1H, t, J=6,9 Hz), 6,82-6,94 (4H, m), 7,10 (1H, s), 7,16-7,34 (2H, m), 9,27 (1H, s). MS (ESI) m/z 368,370 (M-H)\
Eksempel 43
Eddiksyreanhydrid (0,05 ml, 0,56 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen (50 mg, 0,14 mmol) oppnådd i trinn 1 i eksempel 42 i pyridin, og det hele ble omrørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Dietyleter ble tilsatt til det oppnådde faste stoffet. Etter filtrering fulgt av vasking ble forbindelsen ifølge eksempel 43 (utbytte: 43 mg, 77%) oppnådd.
<J>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,70 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,77-6,79 (2H, m), 6,85 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,36-7,39 (4H, m), 9,50 (1H, s). MS (ESI) m/z 396,398 (M-H)".
Eksempel 44
En forbindelse (utbytte: 41%) ifølge eksempel 44 ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1 med unntagelse for at 1,2-fenylendiamin ble erstattet med N-metyl-1,2-fenylendiamin i trinn 2 i eksempel 1 og at 4-brombenzaldehyd ble benyttet som utgangsmateriale i trinn 3 i eksempel 1.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,34 (3H, s), 4,11 (1H, d, J=18 Hz), 4,30 (1H, d, J=18 Hz), 5,04 (1H, d, J=4 Hz), 5,68 (1H, d, J=4 Hz), 6,43 (1H, dd, J=7,8,1,5 Hz), 6,68 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,81-7,10 (3H, m), 7,28-7,39 (3H, m), 9,28 (1H, s). MS (ESI) m/z 368 (M-H)\
De kjemiske strukturene til forbindelsene fremstilt i eksempler 1-44 er som følger:
I eksemplene 45-162 ble forbindelsene syntetisert ved en fremgangsmåte som innbefatter omsetning av en enaminforbindelse (IX) med et tilsvarende aldehyd til fremstilling av en cyklisk forbindelse (X) og alkylering eller acylering av forbindelsen (X) som vist nedenfor:
hvor R representerer en substituent på benzenringen, R' representerer en substituent på nitrogenatom ved 9-posisjonen og Z representerer et halogenatom eller lignende.
Eksempel 45
Trinn 1 Fremgangsmåte for fremstilling av cyklisk forbindelse ( XI) ( R=2- OMe) 0,5 ml eddiksyre ble tilsatt til en oppløsning av 4-((lR,2R)-(2-aminocykloheksyl)amino)-3-pyrrolin-2-on (9,75 g, 50 mmol) oppnådd i trinn 1 i eksempel 36 og 2-metoksybenzaldehyd (7,48 g, 55 mmol) i metanol (150 ml), og det hele ble omrørt ved 65°C natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og 90 ml av et blandet oppløsningsmiddel av eter/diklormetan (1/1) ble tilsatt til de resulterende krystallene. Etter grundig omrøring ble det faste stoffet frafiltrert, hvilket ga den cykliske forbindelsen (XI) (R=2-OMe) i form av et hvitt fast stoff (8,80 g,. 56%). Denne forbindelsen var den samme som den oppnådd i eksempel 39.
Trinn 2 Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse i eksempel 45 ( R=2- OMe.
R' =COCHO
Fremstillingsprosess A (syreanhydrid prosess): Trietylamin (5,05 g, 50 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av den cykliske forbindelsen (XI) (R=2-OMe) (3,13 g, 10 mmol) oppnådd i trinn 1 i eksempel 45 i diklormetan (200 ml). Deretter ble eddiksyreanhydrid (4,08 g, 40 mmol) tilsatt til den oppnådde blandingen og det hele ble omrørt ved 45°C i 4 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble de således dannede krystallene frafiltrert og dette ga forbindelsen i eksempel 45 som et hvitt faststoff (1,96 g, 55%).
Forbindelser i eksempler 46 til 163 ble fremstilt på samme måte som i trinn 1 og 2 i eksempel 45.
I trinn 2 ble forbindelsen syntetisert ved den ovenfor beskrevne fremstillingsprosessen A eller ved hvilken som helst av de følgende fremstillingsprosesser B til F: Fremstillingsprosess B (syreklorid metoden): En oppløsning av en cyklisk forbindelse (X) (0,33 mmol) og trietylamin (0,77 mmol) i diklormetan (15 ml) ble avkjølt til 0°C. Et tilsvarende syreklorid (1,28 mmol) ble tilsatt til dette, og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Etter destillasjon av oppløsningsmiddelet ble det oppnådde produktet renset ved TLC-silikagel kromatografi, hvilket ga en acylert forbindelse
(XXVIII).
Fremstillingsprosess C (blandet syreanhydrid metode): Trietylamin (10 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av en tilsvarende karboksylsyre (11 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (50 ml) og det hele ble avkjølt ved -15°C. Etylklorformiat (10 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen til dannelse av et hvitt fast stoff. Omrøring ble foretatt i 15 minutter. Deretter ble en oppløsning av en cyklisk forbindelse (X) (2 mmol) i diklormetan (60 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter inndamping av oppløsningsmiddelet fulgt av ekstraksjon med diklormetan ble produktet renset ved silikgel kolonnekromatografi, hvilket ga en acylert forbindelse (XXVIII).
Fremstillingsprosess D (WSC-kondensasjons metode): En oppløsning av en cyklisk forbindelse (X) (0,25 mmo) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt ved 0°C. En tilsvarende karboksylsyre (1 mmol) og WSC (l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid) (1 mmol) ble tilsatt til oppløsningen, og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og produktet ble renset ved silikagel tynnsjiktskromatografi, hvilket ga en acylert forbindelse (XXVIII).
Fremstillingsprosess E (isocyanat tilsetningsmetode): Et tilsvarende isocyanat (1,5 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av en cyklisk forbindelse (X) (0,3 mmol) i diklormetan (10 ml), og omrøring ble foretatt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og produktet renset ved silikagel tynnsjiktskromatografi, og dette ga en acylert forbindelse (XXVIII).
Fremstillingsprosess F (diketen tilsetningsmetode): Et diketen (10 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av en cyklisk forbindelse (X) (1 mmol) i etanol (10 ml) og oppvarming ble foretatt ved 70°C i 4 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og produktet renset ved silikagel tynnsjiktskromatografi, hvilket ga en aclyert forbindelse (XXVIII).
De kjemiske strukturformlene for de cykliske forbindelsene (XI-25) fremstilt i trinn 1 og forbindelsenes data er vist i Tabellene 1. De kjemiske strukturformlene for forbindelsene oppnådd i trinn 2 i eksempler 46-163, acyleringsprosessen i trinn 2 og dataene for forbindelsene er vist i tabellene 2-1 til 2-10.
Symboler i de ovenstående tabeller har følgende betydninger:
Co: forbindelsenummer,
Nr: eksempelnummer,
R: substituent på benzenringen,
R': substituent på nitrogenatom,
D: forbindelsedata,
S: fremstillingsprosess i trinn 2,
ST: kjemisk strukturformel,
MS: ESI-MS m/z,
NI: 'H NMR (DMSO-d6, TMS indre standard, ppm), og
<*>: merknader.
Tallene før substituentene indikerer substituentenes posisjoner på benzenringen. For eksempel 2,5-(OMe)2 indikerer at metoksylgruppen er i 2- og 5-posisjonene, og COCH2CH2-(3,4-F2-Ph) indikerer 3-(3,4-difluorfenyl)propanoylgruppe. Z representerer benzyloksykarbonylgruppe. Merknadene (<*>1 til <*>11) i tabellene indikerer følgende:
<*> 1: Forbindelsen ble syntetisert ved hydrolyse av forbindelsen i eksempel 52 med natriumhydroksid ved en vanlig fremgangsmåte. <*>2: Forbindelsen ble syntetisert ved hydrolyse av forbindelsen i eksempel 60 med natriumhydroksid ved en vanlig fremgangsmåte. <*>3: Forbindelsen ble syntetisert ved reduksjon av forbindelsen i eksempel 60 med litiumaluminiumhydrid ved en vanlig fremgangsmåte. <*>4: Forbindelsen ble syntetisert ved fjerning av beskyttelsesgruppen på forbindelsen i eksempel 63 ved palladiumkarbon/hydrogenering ved en vanlig fremgangsmåte. <*>5: Forbindelsen ble syntetisert ved fjerning av beskyttelsesgruppen på forbindelsen i eksempel 65 ved palladiumkarbon/hydrogeneringen ved en vanlig fremgangsmåte. <*>6: Forbindelsen ble syntetisert ved hydrolyse av forbindelsen i eksempel 91 med natriumhydroksid ved en vanlig fremgangsmåte. <*>7: Forbindelsen ble syntetisert ved fjerning av beskyttelsesgruppen på forbindelsen i eksempel 102 ved palladiumkarbon/hydrogeneringen ved en vanlig fremgangsmåte. <*>8: Forbindelsen ble syntetisert ved fjerning av beskyttelsesgruppen på forbindelsen i eksempel 103 ved palladiumkarbon/hydrogeneringen ved en vanlig fremgangsmåte. <*>9: Forbindelsen ble syntetisert ved fjerning av beskyttelsesgruppen på forbindelsen i eksempel 111 ved palladiumkarbon/hydrognering ved en vanlig fremgangsmåte. * 10: Forbindelsen ble syntetisert ved hydrolyse av forbindelsen i eksempel 120 med natriumhydroksid ved en vanlig fremgangsmåte. * 11: Forbindelsen ble syntetisert ved reduksjon av forbindelsen i eksempel 157 med palladiumkarbon/hydrogenering ved en vanlig fremgangsmåte.
Forbindelser i eksemplene 164-168 ble syntetisert ved den samme fremgangsmåte som i eksempel 45.
Eksempel 169
Edidksyreanhydrid (130 mg, 1,3 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen i eksempel 39 (20 mg, 0,06 mmol) i pyridin (1 ml), og det hele ble omrørt ved 90°C i 4 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og produktet renset ved silikagel tynnsjiktskromatografi til oppnåelse av forbindelsen i eksempel 169 (23 mg, 89%) i form av et hvitt faststoff.
Eksempler 170 og 171
Forbindelser i eksemplene 170 og 171 ble syntetisert ved metylering av forbindelsen i eksempel 45 med metyljodid ved hjelp av en vanlig fremgangsmåte.
Eksempel 172
Metyljodid (0,08 ml, 1,3 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen i eksempel 39 (40 mg, 0,13 mmol) i diklormetan (1 ml), og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og produktet renset ved aluminiumoksid tynnsjiktskromatografi til oppnåelse av forbindelsen i eksempel 172 i form av et hvitt faststoff(9mg,21%).
Eksempel 173
Forbindelsen i eksempel 173 ble syntetisert på samme måte som i eksempel 172 med unntagelse for at metyljodid benyttet for alkyleringen ble erstattet med etylbromacetat.
Eksempel 174
Forbindelsen i eksempel 174 ble syntetisert med den samme reaksjonen som den i trinn 1 i eksempel 36 og i eksempel 45 med unntagelse for at tetraaminsyre ble erstattet med 1,3-cyklopentandion.
Eksempel 175
Forbindelsen i eksempel 175 ble syntetisert med den samme reaksjonen den i eksempel 1 med unntagelse for at 1,2-fenylendiamin ble erstattet med 2-aminotiofenol og at 4-brombenzaldehyd ble benyttet som aldehydforbindelsen.
Eksempel 176
Forbindelsen i eksempel 176 ble syntetisert med den samme reaksjonen som den i eksempel 1 med unntagelse for at 1,2-fenylendiamin ble erstattet med 2-aminofenyl og at 4-brombenzaldehyd ble benyttet som aldehydforbindelsen.
Eksempel 177
Eddiksyre (10 mg) og 4-brombenzaldehyd (54 mg, 0,29 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 5-(2-aminofenyl)metyl-l,2-dihydropyrazol-3-on (50 mg, 0,25 mmol) i metanol (3 ml), og det hele ble omrørt ved 70°C i 20 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble oppløsningsmiddelet inndampet, og dietyleter ble tilsatt til det oppnådde faste stoffet. Etter filtrering ble produktet vasket til oppnåelse av forbindelsen i eksempel 177 (1 mg, 2%).
Tabeller 3-1 til 3-3 viser de kjemiske strukturformlene til forbindelsene oppnådd i eksemplene 164-177 og forbindelsenes data.
Symbolene i de ovenfor angitte tabeller har følgende betydninger:
Nr: eksempelnummer,
ST: kjemisk strukturformel,
D: forbindelsesdata,
MS: ESI-MS m/z, og
NI: 'H NMR (DMSO-d6, TMS indre standard, 8 ppm).
Forbindelsene med de kjemiske strukturformler som er utvist i tabellene 4 og 5 kan lett fremstilles ved en fremgangsmåte som er i det vesentlige lik de som er beskrevet i de ovenstående eksemplene eller ved en fremgangsmåte som er åpenbare for fagfolk innen teknikken.
Symboler i tabellene har følgende betydninger:
REF: referanse eksempelnummer,
R: substituent på benzenringen,
R': substituent på nitrogenatomet, og
ST: kjemisk strukturformel.
Testeksempel 1
Evaluering av sukkertransport aktiviteten:
1. Fremstilling av rotte- adiposeceller:
Etter dekapitering av og venesnitt i 6 Wistar-hannrotter (kroppsvekt: 150-200 g), ble det foretatt et innsnitt i abdomen på hver rotte for å ekstrahere 6 g totalt av epididymale adiposevev. Vevsmaterialet ble finskåret i 2 mm x 2 mm stykker i 6 ml KRH (Krebs-Ringer Hepes, sammensetning: 130 mM natriumklorid, 4,7 mM kaliumklorid, 1,2 mM kaliumdihydrogenfosfat, 1,2 mM magnesiumsulfat, 1 mM kalsiumklorid og 25 mM hepes, pH = 7,6) inneholdende 5% BSA (bovin serumalbumin). 24 mg kollagenase (type I) ble tilsatt dertil og oppløsningsbehandlingen ble utført i ca. 40 minutter til oppnåelse av ca. 6 ml isolerte adiposeceller. Kollagenasen ble fjernet ved bufferutveksling. 2% BSA/KRH-oppløsning ble tilsatt til resten for resuspendering til oppnåelse av 25 ml av en adiposecellesuspensjon.
2. Evaluering av sukkertransport aktivitet:
Sukkertransport aktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble evaluert under henvisning til metoden beskrevet i litteraturen (Annual Review of Biochemistry, Vol. 55, s. 1059 (1986)). I testen ble 200 ul av adiposecellesuspensjonen helt i hvert polystyren-testreagensrør, 100 ul av oppløsningen av testsubstansen (ved fortynning av 10 mg/ml substans-dimetylsulfoksidoppløsinng med KRH) ble tilsatt dertil, og den oppnådde blandingen ble ristet og deretter dyrket ved 37°C i 30 minutter.
Sukkertransport aktiviteten ble evaluert ved måling av mengden av 2-(<14>C(U))-deoksy-D-glukose inkorporert per tidsenhet. 2-(14C(U))-deoksy-D-glukose ble nemmelig tilsatt til adiposecellesuspensjonen etter forhåndsdyrkningen (sluttkonsentrasjon: 0,5 u Ci/prøve). 5 minutter deretter ble cytokalsain B (sluttkonsentrasjon: 10 uM) tilsatt til blandingen for å stoppe sukkertransporten. Etter dannelse av et dinonylftalatlag ble den oppnådde blandingen sentrifugert for å separere adiposecellene fra bufferen. Mengden av 2-(14C(U))-deoksy-D-glukose inneholdt i adiposecellelaget ble bestemt med en væskescintillasjonsteller for å bestemme mengden av det inkorporerte sukkeret. Da insulin (100 nM) som hadde virkningen av å øke sukkertransporten ble benyttet, var effekten i dette evalueringssystemet ca. 7 ganger så høy som den oppnådd i den insulinfrie kontrollgruppen.
Resultatene fra evalueringen av sukkertransport aktiviteten oppnådd ved bruk av 100 Hg/ml av hver forbindelse ifølge oppfinnelsen er vist i Tabell 6. Sukkertransport aktiviteten i Tabell 6 ble evaluert på basis av forsterkningseffekten til insulin (100 nM).
"+" indikerer at effekten var 20-40%,"++" indikerer at effekten var 40-70% og "+++" indikerer at effekten var minst 70% basert på forsterkningseffekten til insulin. Symbolene i Tabell 6 er som følger:
Resultatene fra evalueringen av sukkertransport aktiviteten oppnådd ved bruk av hver forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i Tabell 7. Sukkertransport aktiviteten i Tabell 7 ble bestemt uttrykt ved konsentrasjonen (EC50: ug/ml) av en testforbindelse som har en forsterkende effekt tilsvarende 50% på basis av forsterkningseffekten til insulin med en forsterkningseffekt på 100%.
Symbolene i Tabell 7 er som følger:
I de ovenfor angitte evalueringstestene viste foreliggende forbindelser effekten av å øke sukkertransport aktiviteten.
Testeksempel 2
Evaluering av hypoglykemisk effekt i db/db-mus:
En testforbindelse ble administrert oralt til C57BL/KsJ-db/dbJcl-mus etter fasting i 20 timer. Blodprøven ble tatt fra halevenen på hver mus umiddelbart før administrasjon og også 30, 60,120 og 180 minutter etter administrasjon for å bestemme blodsukkernivået. Testforbindelsen ble administrert i form av en suspensjon i 0,5% metylcelluloseoppløsning eller en oppløsning i polyetylenglykol 400.
Når 100 mg/kg av hver av forbindelsene fremstilt i eksemplene 80, 88, 119, 129,131, 137,140,154,155 og 156 ble gitt en gang, ble det utvist en blodsukkernivåsenkende effekt med minst 30% sammenlignet med den i kontrollgrupper.
Fra disse resultatene fremgår det klart at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har effekten av å øke sukkertransport aktiviteten og at de er nyttige for behandling av pasienter som lider av diabetes. Således, siden de er i stand til å nedsette blodsukkernivået gjennom effekten av å øke sukkertransportaktiviteten, er de nyttige som midler for forebyggelse og/eller behandling av diabetes, diabetisk perifer neuropati, diabetisk nefropati, diabetisk retinopati, diabetisk makroangiopati, svekket glukosetoleranse eller adipose.

Claims (28)

1. Anvendelse av en laktamforbindelse med den generelle formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som en aktiv bestanddel for fremstilling av et medikament for forhindring og/eller behandling av diabetes, diabetisk perifer neuropati, diabetisk nefropati, diabetisk retinopati, diabetisk makroangiopati, svekket glukosetoleranse eller fedme, hvor nevnte generelle formel (I) er gitt ved hvori A representerer en aromatisk ring, en heterocyklisk ring eller en alifatisk ring; R<2>, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgruppe, en alkenylgruppe som kan ha en substituent(er), en alkynylgruppe som kan ha en substituent(er), en arylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroarylgruppe som kan ha en substituent(er), en bezyloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en aryloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroaryloksylgruppe som kan han en substituent(er), en arylaminogmppe som kan ha en substituent(er), en arylvinylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en aryletynylgruppe som kan ha en substituent(er); B representerer en aromatisk ring som kan ha en substituent(er), en heterocyklisk ring som kan ha en substituent(er) eller en alifatisk ring som kan ha en substituent(er); -X-, -Y- og -Z- kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig -O-, -NH-, - NR<5->, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR<6>R<7-> eller-CO- hvor R<5> representerer en lavere Ci-6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en acylgruppe som kan ha en substituent(er), en alkoksykarbonylgruppe som kan ha en substituent(er), en karbamoylgruppe som kan ha en substituent(er) eller sulfonylgruppe som kan ha en substituent(er), R<6> og R<7> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en aryl gruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en trifluormetylgruppe; -W- representerer -NR<1->, -O- eller -CR<8>R<9-> hvor R<1> representerer et hydrogenatom, en lavere Ci-6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en arylgruppe som kan ha en substituent(er) og R<8> og R<9> kan være like eller forskjellige og de representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller trifluormetylgruppe; og a, b og c representerer hver karbonatomets posisjon, fomtsatt at: (ii) substituenten(ene) er valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, hydroksylgruppe, alkylgrupper, merkaptogruppe, alkoksylgmpper, alkyltiogrupper, alkylsulfonylgrupper, acylgrupper, acyloksylgmpper, aminogruppe, alkylaminogrupper, karboksylgruppe, alkoksykarbonylgrupper, karbamoylgrupper, nitrogruppe, cyanogruppe, trifluormetylgruppe, arylgrupper og heteroarylgrupper.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori -W- representerer NR<1>; R<1> representerer et hydrogenatom, en lavere Ci.6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en arylgruppe som kan ha en substituent(er); A representerer en aromatisk ring, en heterocyklisk ring eller en alifatisk ring; R<z>,R<J>ogR*kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksylgruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgruppe, en arylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroarylgruppe som kan ha en substituent(er), en bezyloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en aryloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroaryloksylgruppe som kan han en substituent(er), en arylaminogruppe som kan ha en substituent(er), en arylvinylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en aryletynylgruppe som kan ha en substituent(er); B representerer en aromatisk ring som kan ha en substituent(er), en heterocyklisk ring som kan ha en substituent(er) eller en alicyklisk ring som kan ha en substituent(er); -X-, -Y- og -Z- kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig -O-, -NH-, - NR<5->, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CR<6>R<7-> eller -CO- hvor R<5> representerer en lavere Ci-6 alkylgruppe eller en acylgruppe som kan ha en substituent(er), R<6> og R<7> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksylgruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en trifluormetylgruppe.;
3. Laktamforbindelse, karakterisert ved at den har følgende generelle formel (I): eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori A representerer en aromatisk ring, en heterocyklisk ring eller en alifatisk ring;;2 3 4 R", RJ og R* kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgruppe, en alkenylgruppe som kan ha en substituent(er), en alkynylgruppe som kan ha en substituent(er), en arylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroarylgruppe som kan ha en substituent(er), en bezyloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en aryloksylgmppe som kan ha en substituent(er), en heteroaryloksylgruppe som kan han en substituent(er), en arylaminogruppe som kan ha en substituent(er), en arylvinylgmppe som kan ha en substituent(er) eller en aryletynylgruppe som kan ha en substituent(er); B representerer en aromatisk ring som kan ha en substituent(er), en heterocyklisk ring som kan ha en substituent(er) eller en alifatisk ring som kan ha en substituent(er); -X- og -Y kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig -O-, -NH-, -NR<5->, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CR<6>R<7-> eller -CO- hvor R<5> representerer en lavere d-6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en acylgruppe som kan ha en substituent(er), en alkoksykarbonylgruppe som kan ha en substituent(er), en karbamoylgruppe som kan ha en substituent(er) eller sulfonylgruppe som kan ha en substituent(er), R<6> og R<7> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, én acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en trifluormetylgruppe; -Z- representerer -0-, -NH-, -NR<5->, -S-, -SO-, -S02-, -CH2- eller -CO- hvor R<5> er som definert ovenfor. -W- representerer -NR<1->, -O- eller -CR<8>R<9-> hvor R<1> representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en arylgruppe som kan ha en substituent(er) og R<8> og R<9> kan være like eller forskjellige og de representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller trifluormetylgmppe; og a, b og c representerer hver karbonatomets posisjon, fomtsatt at: (i) substituenten(ene) er valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, hydroksylgruppe, alkylgrupper, merkaptogruppe, alkoksylgrupper, alkyltiogrupper, alkylsulfonylgmpper, acylgmpper, acyloksylgmpper, aminogruppe, alkylaminogrupper, karboksylgruppe, alkoksykarbonylgrupper, karbamoylgmpper, nitrogruppe, cyanogruppe, trifluormetylgmppe, arylgmpper og heteroarylgrupper, (ii) når B er en benzenring, -X- og -Y- hver er -NH-, -Z- er -CH2- og -W- er -NH-, så kan-A(R2)(R<3>)(R<4>) ikke være en fenylgruppe, 4-bromfenylgruppe, 4-hydroksyfenylgmppe, 4-metoksyfenylgruppe, 2-hydroksyfenylgruppe, 3,4-dimetoksyfenylgruppe eller 3-metoksy-4-hydroksyfenylgmppe, (iii) når B er en benzenring, -X- er -NH-, -Z- er -CO- og -W- er -NR1-, så kan R1 ikke være p-tolyl gruppe, og (iv) når B er en benzenring, -X- er -NH-, -Y- er -S- og -Z- er -CH2-, så kan -W-ikke være -0-.
4. Laktamforbindelse, karakterisert ved at den har følgende generelle formel (I): eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori A representerer en aromatisk ring, en heterocyklisk ring eller en alifatisk ring; R<2>, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgmppe, en alkenylgruppe som kan ha en substituent(er), en alkynylgruppe som kan ha en substituent(er), en arylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroarylgruppe som kan ha en substituent(er), en bezyloksylgmppe som kan ha en substituent(er), en aryloksylgmppe som kan ha en substituent(er), en heteroaryloksylgmppe som kan han en substituent(er), en arylaminogmppe som kan ha en substituent(er), en arylvinylgmppe som kan ha en substituent(er) eller en aryletynylgmppe som kan ha en substituent(er); B representerer en aromatisk ring som kan ha en substituent(er), en heterocyklisk ring som kan ha en substituent(er) eller en alifatisk ring som kan ha en substituent(er); -X-, -Y- og -Z- kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig -O-, -NH-, - NR<5->, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR<6>R7- eller -CO- hvor R<5> representerer en lavere d-6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en acylgruppe som kan ha en substituent(er), en alkoksykarbonylgruppe som kan ha en substituent(er), en karbamoylgruppe som kan ha en substituent(er) eller sulfonylgruppe som kan ha en substituent(er), R og R kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en trifluormetylgmppe; -W- representerer -NR<1-> eller -CR<8>R<9-> hvor R<1> representerer et hydrogenatom, en lavere Ci.6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en arylgruppe som kan ha en substituent(er) og R<8> og R<9> kan være like eller forskjellige og de representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller trifluormetylgmppe; og a, b og c representerer hver karbonatomets posisjon, forutsatt at: (i) substituenten(ene) er valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, hydroksylgruppe, alkylgrupper, merkaptogruppe, alkoksylgrupper, alkyltiogrupper, alkylsulfonylgmpper, acylgmpper, acyloksylgrupper, aminogruppe, alkylaminogrupper, karboksylgruppe, alkoksykarbonylgrupper, karbamoylgrupper, nitrogruppe, cyanogruppe, trifluormetylgmppe, arylgrupper og heteroarylgmpper, (ii) når B er en benzenring, -X- og -Y- hver er -NH-, -Z- er -CH2- og -W- er -NH-, så kan -A(R2)(R<3>)(R<4>) ikke være en fenylgruppe, 4-bromfenylgrappe, 4-hydroksyfenylgmppe, 4-metoksyfenylgruppe, 2-hydroksyfenylgruppe, 3,4-dimetoksyfenylgmppe eller 3-metoksy-4-hydroksyfenylgruppe, (iii) når B er en benzenring, -X- er -NH-, -Z- er -CR<6>R<7-> og -W- er -NH-, så kan verken R<6> eller R<7> være metylgruppe, (iv) når B er en benzenring, -X- er -NH-, -Z- er -CO- og -W- er -NR1-, så kan R<1 >ikke være en p-tolylgruppe, og (v) når B er en benzenring, -X- er -NH-, -Y- er -S-, -Z- er -CR<6>R<7-> og -W- er - NH-, så kan verken R<6> eller R<7> være metylgruppe.
5. Laktamforbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 4, karakterisert ved at A representerer en aromatisk ring, en heterocyklisk ring eller en alifatisk ring; R2, R3 og R<4> kan være like eller forskjellige fra hverandre og representere uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksylgruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgruppe, en arylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroarylgruppe som kan ha en substituent(er), en benzyloksylgruppe som kan ha en substiuent(er), en aryloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroaryloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en arylaminogruppe som kan ha en substituent(er), en arylvinylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en aryletynylgruppe som kan ha en substituent(er); B representerer en aromatisk ring som kan ha en substiuent(er), en heterocyklisk ring som kan ha en substituent(er) eller en alicyklisk ring som kan ha en substituent(er); -X-, -Y- og -Z- kan være like eller forskjellige fra hverandre og de representerer uavhengig -O-, -NH-, -NR<5->, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CR<6>R<7-> eller -CO- hvor R<5 >representerer en lavere Ci.6 alkylgruppe eller en acylgruppe som kan ha en substituent(er), R<6> og R<7> kan være like eller forskjellige fra hverandre og de representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en arylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksylgruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en trifluormetylgruppe; -W- representerer -NR<1->, hvor R<1> representerer et hydrogenatom, en lavere Ci-6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en arylgruppe som kan ha en substituent(er); forutsatt at: (i) substituenten(ene) er valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, hydroksylgruppe, alkylgrupper, merkaptogruppe, alkoksylgrupper, alkyltiogrupper, alkylsulfonylgrupper, acylgrupper, acyloksylgrupper, aminogruppe, alkylaminogrupper, karboksylgruppe, alkoksykarbonylgrupper, karbamoylgrupper, nitrogruppe, cyanogruppe og trifluormetylgruppe, (ii) når B er en benzenring, -X- og -Y- er hver -NH- og -Z- er -CH2-, så kan - A(R<2>)(R3)(R<4>) ikke være en fenylgruppe, 4-bromfenylgruppe, 4-hydroksyfenylgruppe, 4-metoksyfenylgruppe, 2-hydroksyfenylgruppe, 3,4-dimetoksyfenylgruppe eller 3-metoksy-4-hydroksyfenylgruppe, (iii) når B er en benzenring, -X- er -NH-, -Z- er -CR<6>R<7->, så kan verken R<6> eller R<7 >være metylgruppe, og (iv) når B er en benzenring, -X- er -NH- og -Z- er -CO-, så kan R<1> ikke være en p-tolylgruppe.
6. Laktamforbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 4, karakterisert ved at -X- og -Y- kan være like eller forskjellige fra hverandre og de representerer hver -NH-eller -NR<5->, hvor R<5> representerer en lavere Ci-6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er), en acylgruppe som ha en substituent(er), en alkoksykarbonylgruppe som kan ha en substituent(er), en karbamoylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en sulfonylgruppe som kan ha en substituent(er), -Z- representerer -CH2- eller -CR<6>R<7->, hvor R<6> og R<7> kan være like eller forskjellige fra hverandre og de representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksylgruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en trifluormetylgruppe, og -W- representerer -NR<1->, hvor R<1> representerer et hydrogenatom, en lavere Ci.6 alkylgruppe som kan ha en substituent(er) eller en arylgruppe som kan ha en substituent(er).
7. Laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 6, karakterisert ved atB representerer en benzenring som kan ha en substituent(er).
8. Laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 6, karakterisert ved B representerer en alicyklisk ring som kan ha en substituent(er).
9. Laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 8, karakterisert ved at B representerer en cykloheksan ring som kan ha en substituent(er).
10. Laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 9, karakterisert ved at A representerer en benzenring.
11. Laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 10, karakterisert ved at den absolutte konfigurasjonen til karbonatomer ved a, b og c i generell formel (I) er R eller S uavhengig fra hverandre.
12. Laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 11, karakterisert ved at den absolutte konfigurasjonen til karbonatomene ved både a og b i generell formel (I) er R og den absolutte konfigurasjonen til karbonatomer ved c er R eller S.
13. Laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 11, karakterisert ved at den absolutte konfigurasjonen til karbonatomer ved både a og b i generell formel (I) er S, og den absolutte konfigurasjonen til karbonatomer i c er R eller S.
14. Laktamforbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at A representerer en benzen ring; R<2>, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, en merkaptogruppe, en alkoksylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en acylgruppe, en acyloksygmppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgruppe, en alkenylgruppe som kan ha en substituent(er), en alkynylgruppe som kan ha en substituent(er), en arylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroarylgruppe som kan ha en substituent(er), en bezyloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en aryloksylgruppe som kan ha en substituent(er), en heteroaryloksylgruppe som kan han en substituent(er), en arylaminogmppe som kan ha en substituent(er), en arylvinylgmppe som kan ha en substituent(er) eller en aryletynylgruppe som kan ha en substituent(er); B representerer en alifatisk ring som kan ha en substituent(er); -X- representerer -NH-; -Y- representerer -NR<5-> og -Z- representerer -CH2- eller - CR<6>R<7-> hvori R<5> representerer en en acylgruppe som kan ha en substituent(er) og R<6> og R<7> kan være like eller forskjellige og representerer uavhengig et hydrogenatom eller en alkylgruppe som kan ha en substituent(er); -W- representerer -NH-; og a, b og c representerer hver karbonatomets posisjon, forutsatt at: (ii) substituenten(ene) er valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, hydroksylgruppe, alkylgrupper, merkaptogruppe, alkoksylgmpper, alkyltiogrupper, alkylsulfonylgrupper, acylgrupper, acyloksylgrupper, aminogruppe, alkylaminogrupper, karboksylgruppe, alkoksykarbonylgrupper, karbamoylgrupper, nitrogruppe, cyanogruppe, trifluormetylgruppe, arylgrupper og heteroarylgrupper.
15. Laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 14, karakterisert ved at B representerer en cykloheksan ring som kan ha en substituent(er).
16. Laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 14, karakterisert ved at R<2>, R<3> og R<4> uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en metoksygruppe, en etoksylgruppe, en n-propoksylgruppe, en isopropoksylgruppe, en n-butoksylgruppe eller en benzyloksylgruppe.
17. Laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 14, karakterisert ved at R<2>, R3 og R<4> uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe eller en etoksylgruppe.
18. Laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 14, karakterisert ved at -Y- representerer -Nac-, - N(COCH2CH3)-, -N(COCH2CF3)-, -N(COCF2CF3)-, -N(COCH2OEt)- eller - N(COCH2OH)-.
19. Laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 14, karakterisert ved at -Z- er -CH2-.
20. Laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 15, karakterisert ved at den absolutte konfigurasjonen til karbonatomene ved både a og b i generell formel (I) er R og den absolutte konfigurasjonen til karbonatomer ved c er R eller S.
21. Laktamforbindelse, karakterisert ved at den har følgende formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori R er 2-metoksygruppe og R' er -COCH2OH.
22. Laktamforbindelse, karakterisert ved at den har følgende formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori R er 2-etylgruppe og R' er -COCH2OEt.
23. Laktamforbindelse, karakterisert ved at den har følgende formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori R er 2-etylgruppe og R' er -COCH3.
24. Laktamforbindelse, karakterisert ved at den har følgende formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori R er et hydrogenatom og R' er -COCH2CH3.
25. Laktamforbindelse, karakterisert ved at den har følgende formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori R er et hydrogenatom og R' er -COCEfeOEt.
26. Laktamforbindelse, karakterisert ved at den har følgende formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori R er en 2-trifluor-metoksygruppe og R' er -COCH3.
27. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder en laktamforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som anført i hvilket som helst av kravene 3-26 som den aktive ingrediens.
28. Anvendelse av en forbindelse eller et salt derav som anført i hvilket som helst av kravene 3-26 for fremstilling av et middel for forhindring og/eller behandling av diabetes, diabetisk perifer neuropati, diabetisk nefropati, diabetisk retinopati, diabetisk makroangiopati, svekket glukosetoleranse eller fedme.
NO20032439A 2000-12-01 2003-05-28 Laktamforbindelser, anvendelse av slike samt farmasoytisk preparat inneholdende nevnte laktamforbindelser NO325401B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000367175 2000-12-01
PCT/JP2001/010435 WO2002044180A1 (fr) 2000-12-01 2001-11-29 Composes de lactame et leur utilisation medicale

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032439D0 NO20032439D0 (no) 2003-05-28
NO20032439L NO20032439L (no) 2003-07-18
NO325401B1 true NO325401B1 (no) 2008-04-21

Family

ID=18837660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032439A NO325401B1 (no) 2000-12-01 2003-05-28 Laktamforbindelser, anvendelse av slike samt farmasoytisk preparat inneholdende nevnte laktamforbindelser

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7153850B2 (no)
EP (1) EP1346993B1 (no)
JP (2) JP3826400B2 (no)
KR (1) KR100826818B1 (no)
CN (2) CN1269818C (no)
AT (1) ATE446297T1 (no)
AU (3) AU1850202A (no)
BG (1) BG107857A (no)
BR (1) BR0115852A (no)
CA (1) CA2430124C (no)
CZ (1) CZ20031520A3 (no)
DE (1) DE60140270D1 (no)
ES (1) ES2331299T3 (no)
HU (1) HUP0400806A3 (no)
IL (1) IL156158A0 (no)
MX (1) MXPA03004876A (no)
NO (1) NO325401B1 (no)
NZ (1) NZ526164A (no)
PL (1) PL362835A1 (no)
RU (1) RU2287530C2 (no)
SK (1) SK6582003A3 (no)
TW (1) TWI241302B (no)
UA (1) UA76969C2 (no)
WO (1) WO2002044180A1 (no)
YU (1) YU42603A (no)
ZA (1) ZA200304100B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1269818C (zh) * 2000-12-01 2006-08-16 味之素株式会社 内酰胺化合物及其药物用途
BRPI0407303A (pt) * 2003-02-07 2006-02-07 Ajinomoto Kk Composição farmacêutica
CA2544310A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Ajinomoto Co., Inc. New fused polycyclic compounds having a heterocyclic ring(s) and pharmaceutical use thereof
WO2005068467A1 (ja) 2004-01-14 2005-07-28 Ajinomoto Co., Inc. 新規縮環化合物
AU2006241684A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel lactam compound
WO2008126920A1 (ja) 2007-04-11 2008-10-23 Ajinomoto Co., Inc. 糖尿病治療薬
WO2008139575A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-20 Ajinomoto Co., Inc. 経口投与用製剤
WO2008139574A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-20 Ajinomoto Co., Inc. ラクタム化合物の結晶形およびその製造方法
WO2008136394A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Ajinomoto Co., Inc. ラクタム化合物の製造方法及びその製造中間体
CN101619041B (zh) * 2008-07-02 2012-07-04 重庆华邦制药股份有限公司 一种二酮基含氮环化合物的合成方法及其中间体
JP2012180282A (ja) * 2009-07-02 2012-09-20 Ajinomoto Co Inc ラクタム化合物の製造方法およびその製造中間体
JP2012180283A (ja) * 2009-07-02 2012-09-20 Ajinomoto Co Inc ラクタム化合物の製造方法およびその製造中間体
KR20170095850A (ko) * 2014-12-22 2017-08-23 이에이 파마 가부시키가이샤 각막 상피 장애 치료제
US11548893B2 (en) 2017-07-15 2023-01-10 Arisan Therapeutics Inc. Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection
MX2021008937A (es) * 2019-01-23 2021-11-12 Glycolysis Biomed Co Ltd Compuestos de beta-lactama o sales de los mismos para su uso en la prevencion o tratamiento de accion prolongada del trastorno del metabolismo de la glucosa.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US189597A (en) * 1877-04-17 Improvement in portable wash-stands
US48847A (en) * 1865-07-18 Improvement in vessels for reception and transportation of night-soil
PT1000059E (pt) 1997-07-30 2004-12-31 Wyeth Corp Agonistas triciclicos de vasopressina
JP4204657B2 (ja) * 1997-12-05 2009-01-07 有限会社ケムフィズ 糖尿病の予防・治療剤
CN1269818C (zh) 2000-12-01 2006-08-16 味之素株式会社 内酰胺化合物及其药物用途
BRPI0407303A (pt) * 2003-02-07 2006-02-07 Ajinomoto Kk Composição farmacêutica

Also Published As

Publication number Publication date
CA2430124C (en) 2011-01-11
CA2430124A1 (en) 2002-06-06
AU2006241377B2 (en) 2009-01-08
NZ526164A (en) 2004-09-24
CN1269818C (zh) 2006-08-16
UA76969C2 (en) 2006-10-16
YU42603A (sh) 2006-03-03
US7632830B2 (en) 2009-12-15
TWI241302B (en) 2005-10-11
BG107857A (bg) 2004-06-30
NO20032439L (no) 2003-07-18
CN1487940A (zh) 2004-04-07
ATE446297T1 (de) 2009-11-15
KR100826818B1 (ko) 2008-05-02
KR20030051893A (ko) 2003-06-25
US7326701B2 (en) 2008-02-05
JP3826400B2 (ja) 2006-09-27
HUP0400806A2 (hu) 2004-07-28
SK6582003A3 (en) 2003-09-11
US20060189597A1 (en) 2006-08-24
BR0115852A (pt) 2003-12-23
EP1346993A4 (en) 2005-12-21
CZ20031520A3 (cs) 2003-10-15
HUP0400806A3 (en) 2007-11-28
DE60140270D1 (de) 2009-12-03
CN100577651C (zh) 2010-01-06
MXPA03004876A (es) 2004-01-27
ZA200304100B (en) 2004-08-22
RU2287530C2 (ru) 2006-11-20
ES2331299T3 (es) 2009-12-29
JP2006213732A (ja) 2006-08-17
NO20032439D0 (no) 2003-05-28
US7153850B2 (en) 2006-12-26
US20080096862A1 (en) 2008-04-24
AU2006241377A1 (en) 2006-12-14
AU1850202A (en) 2002-06-11
CN1911915A (zh) 2007-02-14
US20040048847A1 (en) 2004-03-11
JPWO2002044180A1 (ja) 2004-04-02
AU2002218502B2 (en) 2006-09-21
WO2002044180A1 (fr) 2002-06-06
EP1346993B1 (en) 2009-10-21
IL156158A0 (en) 2003-12-23
EP1346993A1 (en) 2003-09-24
PL362835A1 (en) 2004-11-02
JP4505753B2 (ja) 2010-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7632830B2 (en) Lactam compounds and pharmaceutical use thereof
US11814386B2 (en) Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (USP30) inhibitors
TW200303199A (en) Novel pyridin-and pyrimidin-derivatives
CN102408429A (zh) 抑制醛甾酮合酶和芳香酶的稠合咪唑并衍生物
KR100627608B1 (ko) Ｎ,ｎ-치환 환상아민유도체
KR20100087298A (ko) 피부 질환의 예방 및/또는 치료제
IL299756A (en) Isoquinoline compounds and their use in the treatment of AHR imbalance
AU2020336975A1 (en) Perk inhibiting pyrrolopyrimidine compounds
US20060258637A1 (en) Fused polycyclic compounds
EP2733144B1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
EP4183785A1 (en) Novel n-heterocyclic bet bromodomain inhibitor, and preparation method therefor and medical use thereof
EP1683798A1 (en) Novel fused polycyclic compound having heterocycle and medicinal use thereof
JP4345097B2 (ja) 縮合多環式化合物およびその医薬用途
JP2961534B1 (ja) 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途
RU2481349C2 (ru) Новые тетрациклические ингибиторы цистеиновых протеаз, их фармацевтические композиции и области их терапевтического применения
JPH11310582A (ja) 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees