CN1162429C

CN1162429C - 三环后叶加压素激动剂

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Publication number: CN1162429C
Application number: CNB988096420A
Authority: CN
Inventors: Aa; A·A·费利; ��ķ��; J·S·舒姆斯基; ط; R·J·斯特范
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1997-07-30
Filing date: 1998-07-24
Publication date: 2004-08-18
Anticipated expiration: 2018-07-24
Also published as: PT1000059E; IL133787A0; KR20010022397A; DE69826677D1; ATE277926T1; DK1000059T3; NZ502448A; DE69826677T2; EP1000059A1; WO1999006403A1; ES2229523T3; AU8592598A; JP2001512120A; HUP0003394A2; NO20000241D0; CA2297407A1; NO20000241L; EP1000059B1; CN1272110A; HUP0003394A3

Abstract

本发明提供了通式(I)化合物：其中W是O或NH，可以被任意取代，以及利用这些化合物通过其后叶加压素激动剂活性，治疗或减轻有关疾病的方法和其药物组合物，其中所述病症包括尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁、出血和血凝固紊乱或不能暂时延迟排尿。

Description

三环后叶加压素激动剂

技术领域

本发明涉及可用作后叶加压素激动剂的吡啶并三环化合物或其药用盐，以及使用该化合物的治疗方法和药物组合物。

发明背景

后叶加压素(抗利尿激素，ADH)，一种非肽激素和神经递质，是在大脑的丘脑下部的视上核中合成，并通过视上核垂体束传递至用于储存它们的垂体后叶中。当由大脑渗压感受器感觉到血浆克分子渗透浓度增加或通过压力感受器和体积感受器检测血量或血压降低时，后叶加压素被释放到血循环中并激活血管上的加压素V_1a受体，引起血管收缩血压升高，并激活肾单位中的后叶加压素V₂受体，使之主要保留水分和较小浓度的电解质，从而增大血量(Cervoni P.和Chan P.S.，“利尿剂”(Diuretic Agents)In Kirk-Othmer，“化学技术百科全书”(Encyclopedia of ChemiaclTechnology，4th ed.)，Wiley，volume 8，398-432，1993)。早在1895年，人们就知道脑垂体中后叶加压素的存在(Oliver，H.和Schaefer， “生理学杂志”(J.Physiol.)(London)，18，277-279，1895)。du Vigneaud和同事在1954年完成了后叶加压素的结构测定和全部合成(duVigneaud，V.，Gish.D.T.和Katsoyannis， “美国化学会志”(J.Am.Chem.Soc.，)，76：4751-4752，1954)。

后叶加压素V_1a受体是通过磷脂酰肌醇途径介导的。后叶加压素V_1a受体的激活引起血管平滑肌收缩、使得血压升高。后叶加压素V₂受体是由激活腺苷酸环化酶体系和细胞内cAMP的浓度升高介导的。通过后叶加压素或后叶加压素类(肽或非肽)化合物激活后叶加压素V₂受体，增加肾收集管的水渗透力并使得大量游离水重吸收。最后结果形成浓缩尿并排出，并伴随尿量减少和尿的同渗重量摩尔浓度增加。

通过在肾收集管位置处浓缩尿，后叶加压素在保存水方面起到重要作用。受体中没有后叶加压素时，肾收集管几乎不渗透水，因此在通过肾小球过滤、经过邻近的肾曲小管、汉勒氏袢和远侧的肾曲小管后形成的低渗流体将作为稀释尿液排泄出。然而，在脱水、体液流失或失血过程中，从大脑中释放出后叶加压素并激活肾收集管中的后叶加压素V₂受体，使得该管对水的渗透力加大；因此重吸收水并排泄浓缩尿液。在患有中枢性或神经性尿崩症的病人和动物身上，大脑中后叶加压素的合成欠缺，因此他们不会产生或产生很少的后叶加压素，但是他们肾中的后叶加压素受体是正常的。由于他们不能浓缩尿液，会产生健康人十倍的尿量，而且对后叶加压素和后叶加压素激动剂的作用非常敏感。后叶加压素和去氨加压素(天然后叶加压素的肽类似物)可用于中枢性尿崩症的病人。当需要时，后叶加压素V₂激动剂也可用于治疗夜间遗尿、夜尿症、尿失禁和提供给接受者暂时延迟排尿的能力。

通过激活其V_1a受体，后叶加压素起着使血管收缩的作用使得血压升高。后叶加压素V_1a受体激动剂将抵消该效果。后叶加压素和后叶加压素激动剂释放出VIII因子和维勒布兰德因子，这样它们可用于治疗出血症如血友病。后叶加压素和后叶加压素类激动剂也释放出组织型纤维蛋白溶原活化剂(t-PA)至血循环中，这样它们可用于溶解如心肌梗塞和其他血栓栓塞症的病人身上的血块(Jackson，E.K.，“使肾保留水分的后叶加压素和其它药剂”In：Goodman’s和Gilman’s，“治疗药物基础”第九版(The Pharmacological Basis ofTherapeutics，)，Eds.Hardman，Limbird，Molinoff，Ruddon和Gilman，McGraw-hill，New York，pp.715-731，1996，Lethagen. “血液学年报”(Ann.Hematol.，)69期、173-180(1994)；Cash.，J.D.等人，“不列颠血液学杂志”(Brit.J.Haematol.，)， 27，363-364，1974；Dayid，J-L.， “调节肽”(Regulatory Peptides.，)，45，311-317，1993和Burggraaf.J.等人， “临床学” (Cli.Sci.，)86期497-503(1994)。

下面的现有技术文献中描述了肽的后叶加压素拮抗剂：M.Manning等人。 “医药化学杂志”(J.Med.Chem.，)35，382(1992)；M.Manning等人， “医药化学杂志”(J.Med.Chem.，)35，3895(1992)；H.Gavras和B.Lammek，美国专利5070187(1991)；M.Manning和W.H.Sawyer，美国专利5055448(1991)；F.E.Ali，美国专利4766108(1998)；R.R.Ruffolo等人， “药物最新报道和展望”(Drug News and Perspectives)，4(4)，217(1991，5月)。P.D.Williams等人报道过有效的六肽催产素拮抗剂[ “医药化学杂志” (J.Med.Chem.，)，35，3905(1992)]，与V₁和V₂受体结合也显示出较弱的后叶加压素对抗活性。肽后叶加压素拮抗剂缺点在于缺少口服活性，且许多这样的肽不是选择过的拮抗剂，因为它们也显示部分激动剂活性。

最近已经有人公开了非肽的后叶加压素拮抗剂。Albright等人在美国专利5516774(1996年5月14)中描述了三环二氮杂用作后叶加压素和催产素拮抗剂；J.P.0801460-A(1996年3月26)中公开了四氢苯并二氮杂衍生物用作后叶加压素拮抗剂；Ogawa等人在WO 9534540-A中公开了苯并杂环衍生物用作后叶加压素和催产素拮抗剂，以及用作后叶加压素激动剂；Albright等人在美国专利5512563(1996年4月30)中公开了三环苯并氮杂衍生物用作后叶加压素拮抗剂；Venkatesan等人在美国专利5521173(1996年5月28)中公开了三环苯并氮杂衍生物用作后叶加压素和催产素拮抗剂。

如上所述，去氨加压素(1-脱氨-8-D-精氨酸后叶加压素)(Huguenin and Boissonnas， Helv.Chim.Acta， 49，395(1996)是一种后叶加压素激动剂。该化合物是具有可变生物利用率的合成肽。鼻内途径服药较难忍受，而用于治疗夜间遗尿的口服药剂需要比鼻内服药多10-20倍的剂量。

发明内容

本发明的化合物为非肽并具有较好的口服生物利用率。它们是选择性的后叶加压素V₂激动剂，并且没有V_1a激动剂效果，因此不会升高血压。相反，现有技术(Ogawa，H.等人的WO9534540-A)的化合物是后叶加压素拮抗剂。

发明内容

本发明涉及选自式(I)的新化合物或其药物学上可接受的盐，酯或前药形式：

其中

W是O或NR⁶

A和B分别是碳或氮；

R¹是-C≡C-R⁹，2-7个碳原子的链烷酰基或选自如下基团：

或

R²、R³和R⁵分别是氢，1-6个碳原子的直链烷基，3-7个碳原子的支链烷基，3-7个碳原子的环烷基或1-6个碳原子的全氟烷基；

R⁴是氢，1-6个碳原子的直链烷基，3-7个碳原子的支链烷基，3-7个碳原子的环烷基，2-7个碳原子的烷氧基烷基，任意取代的7-12个碳原子的芳烷基，或选自2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、3-7个碳原子的环烷酰基、含有1-6个碳原子烷烃链的芳基烷酰基、7-13个碳原子的芳酰基或杂芳酰基的酰基取代基；

R⁶是氢，2-6个碳原子的酰基、1-6个碳原子的直链烷基或3-7个碳原子的支链烷基；

X和Y分别各自是氢，1-6个碳原子的直链烷基，3-7个碳原子的支链烷基，3-7个碳原子的环烷基，2-7个碳原子的烷氧基烷基，卤素，1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，CF₃或2-6个碳原子的全氟烷基；

Z是氢或1-6个碳原子的直链烷基，3-7个碳原子的支链烷基，3-7个碳原子的环烷基，卤素，2-7个碳原子的烷氧基烷基或1-6个碳原子的羟基烷基或CH₂NR⁷R⁸；

R⁷和R⁸分别各自是氢，1-6个碳原子的直链烷基，3-7个碳原子的支链烷基，芳基或芳烷基；或与氮一起形成五元或六元环，该环任意含有一个或多个其他杂原子，优选选自N、S或O，如

或

R⁹独自是氢，含甲硅烷基的基团或1-6个碳原子的低级烷基；以及

R¹⁰是1-6个碳原子的直链烷基；

R¹优选选自如下基团：

-上述定义的基团(a)，其中R²、R³和R⁵中两个是氢，第三个是1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基或1-6个碳原子的全氟烷基，更优选第三个选自甲基、叔丁基和三氟甲基，

-上述定义的基团(f)，其中R²和R⁴之一是氢，另一个是1-6个碳原子的直链烷基或3-7个碳原子的支链烷基，更优选是甲基，

-上述定义的基团(e)或(i)，其中R⁴是氢，R²是1-6个碳原子的直链烷基或3-7个碳原子的支链烷基，更优选是甲基。

R²、R³和R⁵各自优选为氢，1-6个碳原子的直链烷基，3-7个碳原子的支链烷基或1-6个碳原子的全氟烷基，更优选为氢、甲基、叔丁基或三氟甲基。优选实施方案中是其中R²、R³和R⁵中两个是氢，第三个是1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基或1-6个碳原子的全氟烷基的化合物，更优选第三个选自甲基、叔丁基和三氟甲基。

R⁴优选是氢，1-6个碳原子的直链烷基或3-7个碳原子的支链烷基，更优选氢或甲基。

R⁶是氢或1-6个碳原子的直链烷基，更优选是氢或甲基。

X和Y各自优选是氢，卤素，2-6个碳原子的全氟烷基，1-6个碳原子的直链烷基或3-7个碳原子的支链烷基，更优选是氢、氯、溴、氟、三氟甲基或甲基。优选X和Y中至少一个是氢，更优选X是氢。

Z优选是氢。

R⁷和R⁸各自优选是氢或1-6个碳原子的直链烷基，更优选是氢或甲基。

上述化合物的亚属(subgeneric)类也在本发明的范围之内，其中W是O，而A、B、X、Y、Z和R¹-R¹⁰定义如上；W是NR⁶，而A、B、X、Y、Z和R¹-R¹⁰定义如上。

本发明更优选的化合物选自式(Ia)或(Ib)：

其中

R¹是2-7个碳原子的链烷酰基或选自如下基团：

或

R⁴是氢，1-6个碳原子的直链烷基，3-7个碳原子的支链烷基，3-7个碳原子的环烷基，2-7个碳原子的烷氧基烷基，任意取代的7-12个碳原子的芳烷基，或选自2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、3-7个碳原子的环烷酰基、7-12个碳原子的芳酰基或杂芳酰基的酰基取代基，任意被一个或多个1-6个碳原子烷基或1-6个碳原子的芳基烷酰基取代；

X和Y分别是氢，1-6个碳原子的直链烷基，3-7个碳原子的支链烷基，3-7个碳原子的环烷基，2-7个碳原子的烷氧基烷基，卤素(包括氯、溴、氟或碘)，1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，CF₃或2-6个碳原子的全氟烷基；

Z是氢或1-6个碳原子的直链烷基，3-7个碳原子的支链烷基，3-7个碳原子的环烷基，卤素，2-7个碳原子的烷氧基烷基、1-6个碳原子的羟基烷基或CH₂NR⁷R⁸；

R⁷和R⁸分别是氢，1-6个碳原子的直链烷基，3-7个碳原子的支链烷基，芳基或芳烷基；或与氮一起形成五元或六元环，该环任意含有一个或多个其他杂原子，优选选自N、S或O，最优选选自N或O，如

或

而R¹⁰是1-6个碳原子的直链烷基；或以上定义化合物的药物上可接受的盐、酯或前药形式。

这里使用的作为基团或基团一部分的术语“烷基”，如烷氧基中的烷基，包括直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。这里使用的术语环烷基包括饱和和不饱和的环基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。优选饱和的环烷基。

上述定义的化合物中和本文所指芳基，除非另有说明，例如包括可以分别被一个或多个取代基取代的苯基和萘基，所述取代基选自氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、1-6个碳原子的烷氧基、CF₃或苯基，苯基取代基可以被一个或多个如下基团任意取代：氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基或CF₃。这里优选的芳基是取代或未被取代的苯基、二苯基和萘基。

上述定义的化合物中和本文所指芳酰基，除非另有说明，例如包括可以分别被一个或多个取代基取代的苯甲酰基和萘甲酰基，所述取代基选自氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、1-6个碳原子的烷氧基、CF₃或苯基，苯基取代基可以被一个或多个如下基团任意取代：氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基或CF₃。这里优选的芳酰基是取代或未被取代的苯甲酰基、(苯基)苯甲酰基和萘甲酰基。

上述定义的化合物中和本文所指杂芳酰基，除非另有说明，是指与羰基直接连接的五元或六元杂环，并含有一个或二个选自氮、氧或硫的杂原子，例如噻吩羰基或吡啶羰基。这里的杂芳基可以单独被一个或多个取代基取代，取代基选自氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基或CF₃。

上述定义的化合物中和本文所指芳基烷酰基，除非另有说明，是指含有直接与羰基连接的1-6个碳原子烷基的苄基羰基或萘甲基羰基之类的基团，其中烷基末端被芳基取代，芳基如上文所定义。

上述定义的化合物中和本文所指芳烷基或芳基烷基，除非另有说明，是指含有烷基残基的，苄基或萘甲基等，所述烷基优选1-6个碳原子、最优选1-3个碳原子的低级烷基残基，末端被芳基取代，其中芳基如上文所定义。

上述定义的化合物中和本文所指卤素，除非另有说明，是指包括氯、溴、氟和碘。

本发明优选的化合物包括：

[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)甲酮；

[2-氯-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)甲酮；

[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)甲酮；

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮；

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮；

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮与甲磺酸1∶1的盐；

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮与盐酸1∶1的盐；

4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；

4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸；

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-[4-(5-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮；

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-[2-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基)-甲酮；

(5-甲基-5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮；

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基)-甲酮；

(2，4-二氟-苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮；

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-[4-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基)-甲酮；

[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5-甲基-5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮；

[2-氯-4-氟-苯基]-(5-甲基-5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮；

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-[2-甲基-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基)-甲酮；

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮；

[4-(3-叔丁基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮；

[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮；

[2-氯-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮；

[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮；

[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5-甲基-5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮；

6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮；

[2-氯-4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮；

[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮；

[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(11H-5-氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮；

[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮；和

[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(11H-5-氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮。

本领域实施人员应当理解，根据R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、X、Y和Z定义的本发明的一些化合物，可以含有一个或多个不对称中心，因此产生了旋光异构体和非对映异构体。本发明包括这样的旋光异构体和非对映异构体，以及外消旋体和拆分出的对映异构纯的R和S立体异构体；以及具有所述活性的其它R和S立体异构体的混合物和其药物上可接受的盐。按照本领域技术人员熟知的常规方法可以获得纯的旋光异构体。同样应当理解的是本发明包括了所有可能的具有所述活性的区域异构体(regioisomers)，及其混合物。按照本领域技术人员熟知的常规分离方法，可以获得这样的纯的区域异构体。

药物上可接受的盐是由下述有机酸和无机酸衍生出的盐：柠檬酸、乳酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似已知可接受的酸。

本发明还提供了治疗需要后叶加压素激动剂活性的疾病、症状或紊乱的方法，该方法包括给需要这种治疗的人或其它哺乳动物，服用有效量的本发明化合物或药物组合物。这些治疗方法包括下述用于治疗疾病、症状或紊乱的方法，即需要释放出VIII因子和维勒布兰德因子至循环体系中，释放出组织型纤维蛋白溶原活化剂(t-PA)至血循环中，或影响肾保存水和尿的浓度。这种治疗方法包括(但不局限于)治疗人或其它哺乳动物的尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁或出血和血凝固紊乱。

这里的方法包括无论何时需要促使人或其它哺乳动物暂时延迟排尿，这也可以被描述为控制或治疗不能暂时延迟排尿。这种方法可以被理解为包括促使暂时延迟排尿的治疗，该治疗是与已知夜间遗尿和夜尿症症状等治疗不同的，不包括这些已知症状的治疗在内。

相应地，本发明提供了包括本发明的化合物与药物学上可接受的载体相结合的药物组合物。具体地讲，本发明提供了包括有效量的本发明的化合物和药物上可接受的载体或赋形剂的药物。

该组合物优选适用于口服。然而，它们也可以适合其它服用方式，例如，用于患有心力衰竭病人的肠胃外用药。

为了连续服药，本发明的组合物优选为单位剂量。合适的单位剂量形式包括片剂、胶囊和装在小药囊或小瓶中的粉末。这样的单位剂量可以含有0.1-1000mg本发明的化合物，优选含有2-50mg。更优选的单位剂量含有5-25mg的本发明化合物。本发明化合物的口服剂量范围可以是0.01-100mg/Kg或优选为0.1-10mg/Kg。该组合物一天可以服用1-6次，更通常为一天1-4次。本发明的组合物可以与其它常用的赋形剂配制，如填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂等。它们可以按照常用的方法进行配制，例如按照类似于用于配制已知抗高血压药剂、利尿剂和β-阻断剂的方法。

根据本发明还提供了用于生产本发明化合物的方法。

本发明的化合物可以按照如下列出的一般方法中的一种进行制备。按照反应路线I所示的方法，可以方便地制备出通式(I)化合物，其中W是氧或NR⁶，R⁶是氢。

反应路线I

这样，在-40℃至50℃的温度范围下，在无机碱，如碳酸钾存在下，在极性、非质子传递传递溶剂中，或在有机碱，如4-二甲基氨基吡啶存在下、在非质子传递性递溶剂，如二氯甲烷或四氢呋喃中，用合适取代的卤代芳酰基(杂芳酰基)卤，优选式(2，J＝COCl)的氟代芳酰氯或氟代(氯代)杂芳酰氯，处理式(1)的吡啶并苯并二氮杂(或苯并氧氮杂)制得中间体乙酰化衍生物(3)。

此外，酰基化物可以是相应羧酸的混合酐，例如按照Inanaga等人在“日本化学会公告”(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，52，1989(1979)中的方法，使用2，4，6-三氯苯甲酰氯在非质子传递传递有机溶剂，如二氯甲烷中处理所述的酸而制备出的混合酐。在0℃-溶剂的回流温度范围内，在有机碱如4-二甲基氨基吡啶存在下，在溶剂，如二氯甲烷中用式(1)吡啶并苯并二氮杂(或苯并氧氮杂)处理所述的通式(2)的混合酐，制得反应路线I的中间体酰基化衍生物(3)。

然后在室温-溶剂回流温度的范围内，在非质子传递有机溶剂如二甲基甲酰胺(或四氢呋喃)中，用式(4，其中R¹选自上述定义的杂环基团a，b，c，d，l，n或o)的合适取代的杂环的钠(钾或锂)盐处理式(3)化合物制得通式(I)化合物，其中W是氧或NH，A、B、X、Y、Z、R²、R³和R⁵定义如上，R⁶是氢，R¹选自上述定义和如下列举的杂环基团a，b，c，d，l，，n或o。

式(3)中间体与式(4)的中间盐缩合导致可变比例的通式(I)的区域异构体，该异构体通过色谱法和/或结晶法分离。

优选的反应路线I中，式(2)取代的氟代芳酰基和氟代(氯代)杂芳酰基氯可以购买到，或是本领域已知的，或者可以按照文献中用于制备已知化合物的类似方法很容易地制备出。

在-40℃至室温的范围内，在非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用强碱，如钠、钾或锂的氢化物或金属醇化物，处理所述的杂环制备反应路线I中式(4，其中R¹选自上述定义的杂环基团a，b，c，d，l，n或o)杂环的钠(钾或锂)盐。

此外，反应路线I中所述的通式(I)化合物可以按照反应路线II中列出的方法进行制备。

反应路线II

这样，使用本领域已知的方法，将合适取代的式(5)的氟代芳基或氟代(氯代)杂芳基羧酸进行酯化，例如在催化量的二甲基甲酰胺存在下，在醇溶剂，如甲醇中用草酰氯或亚硫酰氯处理；或者通过在室温-溶剂回流温度的范围内，在酸催化剂如对甲苯磺酸存在下与醇，如甲醇进行缩合。

在室温-溶剂回流温度的范围内，在极性非质子传递有机溶剂，如二甲基甲酰胺中，将制得的式(6)的酯与式(4，其中R¹选自上述定义的杂环基团a，b，c，d，l，n或o)的合适取代的杂环的钠(钾或锂)盐反应，制得通式(7)的中间体酯。式(6)与式(4)的缩合导致可变比例的通式(7)的区域异构体，该异构体通过色谱法和/或结晶法分离。

随后将式(7)的中间体酯与碱溶液，如氢氧化钠的甲醇溶液(或氢氧化锂的四氢呋喃溶液)进行水解得到通式(8)的羧酸。

然后使用上文中描述的任意方法将中间体羧酸(8)转化为酰化剂，优选酰基氯或通式(9)的混合酐。

随后按照上文描述的任意方法将式(1)的吡啶并苯并二氮杂(或苯并氮杂)与式(9)的中间酰化剂进行缩合，制得反应路线I中的目标化合物式(I)，其中R¹选自上述定义的杂环基团a，b，c，d，l，n或o。

合适取代的式(5)的氟代芳基或氟代(氯代)杂芳基羧酸可以购买到，或是本领域已知的，或者可以按照文献中用于制备已知化合物的类似方法很容易地制备出。

此外，反应路线II中式(8)的取代羧酸可以按照反应路线III中列出的方法进行制备。

反应路线III

在室温-溶剂回流温度的范围内，在极性非质子传递有机溶剂，如二甲基甲酰胺中，将式(10)的氟代芳基或氟代(氯代)杂芳基腈与式(4，其中R¹选自上述定义的杂环基团a，b，c，d，l，n或o)的合适取代的杂环的钠(钾或锂)盐反应，制得通式(11)的中间体。式(10)与中间体(4)的缩合导致可变比例的通式(11)的区域异构体，该异构体通过色谱法和/或结晶法分离。中间体式(11，其中Y不是CF₃)腈的水解优选在室温-60℃的温度范围内，与无机酸，如稀硫酸进行。

此外，腈(11)的水解可以通过在醇溶剂，如乙醇中，在强碱，如氢氧化钠存在下进行，其中含有或没有相转移催化剂，如氯化苄基二甲基十四烷基铵均可。

然后按照类似上文描述的那些方法将制得的羧酸式(8)转化成反应路线I中目标化合物式(I)(其中R¹选自上述定义的杂环基团a，b，c，d，l，n或o)。

合适取代的式(10)的氟代芳基或氟代(氯代)杂芳基腈可以购买到，或是本领域已知的，或者可以按照文献中用于制备已知化合物的类似方法很容易地制备出。

此外，反应路线II中中间体，取代的羧酸式(8，其中R¹不是b或d)可以按照反应路线IV中描述的方法进行制备，即用碱性过氧化氢在二甲亚砜中连续处理式(11，其中A和B是碳，R¹杂环部分选自上述定义的杂环基团a，c，e，l，n和o，不是b或d)的腈，实际上按照Katritzky等人，在“合成”，949(1989)的方法；随后水解制得式(12)的酰胺，优选按照Hales等人在“四面体”51，7403(1995)的方法，用稀硫酸和硝酸钠进行处理。

反应路线IV

反应路线V中列出了制备反应路线II中中间体取代的羧酸式(8)的优选方法，其中R¹是选自上述定义的R¹杂环基团a的杂环部分。

反应路线V

这样，将合适取代的式(13)的苯胺重氮化，然后按照Street等人在“医药化学杂志”，36，1529(1993)中的方法，在浓盐酸中用氯化锡(II)还原所制得的重氮盐式(14)，得到中间体肼的盐酸盐式(15)。随后在室温-100℃的温度范围内，在溶剂，如含水的甲醇中，将式(15)与醛衍生物式(35，其中R²和R⁵定义如上，R³是氢，P是二烷基乙缩醛)如乙酰基乙醛二甲基乙缩醛或酮(或酮衍生物)式(35，其中R²和R⁵定义如上，R³不是氢，P是O或缩酮)进行缩合，结晶后得到目标中间体酯式(7，其中R¹选自上述定义的杂环基团a)，然后再转化为上文反应路线II中列出的化合物式(I，其中R¹选自上述定义的杂环基团a，如下所示)

按照反应路线VI列出的方法，通过将反应路线I中的中间体式(3，W＝NH)烷基化或酰化，可以制备通式(I)化合物，其中W是NR⁶，R⁶不是氢，R¹选自上述定义的杂环基团a，b，c，d，l，n或o。

反应路线VI

这样，通过在0℃-80℃的温度范围内，在非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用碱，如氢化钠(或钾)，和烷基化剂，如烷基卤、优选烷基氯(溴或碘)处理，将反应路线I中的中间体化合物(3，W＝NH)进行烷基化制得化合物式(16，其中A、B、X、Y、Z和R⁶定义如上)。

此外，通过在-40℃至室温的范围内，在胺碱，如吡啶或三乙胺存在下，在非质子传递溶剂，如二氯甲烷中或者如果使用吡啶作为碱时不加溶剂，用羧酰卤或羧酸酐处理，将反应路线I中化合物式(3，W＝NH)进行酰化，制得化合物(16，其中A、B、X、Y、Z和R⁶定义如上)。

随后在室温-溶剂回流温度的范围内，在极性非质子传递有机溶剂，如二甲基甲酰胺中，用式(4，其中R¹选自上述定义的杂环基团a，b，c，d，l，n或o)的合适取代的杂环的钠(钾或锂)盐处理化合物式(16，其中R⁶是烷基或酰基部分)，制得通式(I)化合物，其中W是NR⁶，R⁶是烷基或酰基残基；A、B、X、Y、Z、R²、R³和R⁵定义如上，

R¹选自上述定义的基团a，b，c，d，l，n或o的杂环部分，如下所示。

反应路线VI中的烷基化和酰化剂可以购买到，或是本领域已知的，或者可以按照文献中用于制备已知化合物的类似方法很容易地制备出。

此外，通过反应路线VII中列出的一锅法可以制备反应路线VI中通式(I)化合物。

反应路线VII

这样，在室温-溶剂回流温度的范围内，在极性非质子传递有机溶剂，如二甲基甲酰胺中，将反应路线I中式(3)的氟代芳基或氟代(氯代)杂芳基的中间体与式(4，其中R¹选自上述定义的杂环基团a，b，c，d，l，n或o)的合适取代的杂环的钠(钾或锂)盐反应，制得中间体式(I，其中W是NH)，无需预先分离，再采用上文中描述的反应条件进行烷基化(或酰化)制得目标化合物式(I，其中W是NR⁶，R⁶是烷基或酰基残基)。该方法也导致可变比例的通式(I)的区域异构体，其中W是NR⁶，R⁶是烷基或酰基残基；A、B、X、Y、Z、R²、R³、R⁴和R⁵定义如上，R¹选自反应路线VI中定义的杂环部分。式(I)的区域异构体可以通过色谱法和/或结晶法分离。

按照反应路线VIII中列出的一般方法，可以制备反应路线I中的通式(I)化合物，其中A和B是碳，R²是氢，R¹是选自上述杂环基团g的杂环部分。

反应路线VIII

这样，在室温-80℃的温度范围内，在催化剂，如氯化二(三苯基膦)钯(II)和碘化亚铜(I)存在下，在有机碱，如三乙胺的溶剂中，用二烷基氨基丙炔偶合合适取代的卤代芳基羧酸酯，优选溴代(或碘代)苯基甲基酯式(17，其中A和B是碳)，实际上按照Alami等人在“四面体通讯”，34，6403(1993)和Sanogashira等人在“四面体通讯”，4467(1975)中的方法制得取代的乙炔中间体通式(18)。

接着，在低于室温的温度下，在非质子传递有机溶剂，如二氯甲烷中，采用任一种标准的氧化方法(参见Murray，“化学综述”，1187(1989))，通过用氧化剂处理将中间体(18)转化为其N-氧化物。中间体N-氧化物未经分离，通过在羟基溶剂，如甲醇中加热或采用任一种Dushin等人的方法就地重排形成通式(19)的烯酮(enone)。该方法提供了一种新的在羟基溶剂中，由炔丙基胺(或其N-氧化物)合成烯胺酮(enamineone)的方法，其中溶剂影响了反应的最终结果。这种新的烯胺酮(enaminone)的合成方法，成为已知方法的一种方便的替代方法，此外扩大了可转化为烯胺酮产物的原料范围。

尽管目前还没有精确地确定炔丙基胺N-氧化物转化为烯胺酮(enaminone)产物的确切机理，但可能类似于两种已知的过程；炔丙基胺N-氧化物的热[2，3]-σ迁移重排(Craig，等人”四面体通讯”，4025，(1979)；Hallstrom等人，(四面体通讯)，667，(1980)；Khuthier，A-H，等人“化学会志交流”，9，(1979))和特定异噁唑至烯胺酮(enaminone)的转化(Liguori等人 “四面体”，44，1255(1988))。

在室温-回流的温度范围内，在乙酸中用取代的肼(36)处理(19)，产生可变比例的通式(20)和(21)区域异构体化合物的混合物。通过色谱法和/或结晶法分离出较多量的异构体(20，其中R2是H)，接着水解成目标羧酸式(22)。

然后通过类似上文描述的那些方法将中间体(22)转化为酰化物，优选是酰氯(溴或碘)或式(23)的混合酐。然后按照上文描述的任一种方法，使用酰化剂(23)将式(1)吡啶并苯并二氮杂(或苯并氧氮杂)进行酰化制得目标化合物式(I)，其中W是O或NH，A和B是碳，X、Y、Z和R⁴定义如上，R²是氢，R¹是选自上述定义的杂环基团g的杂环部分，如下所示。

同样，在室温-溶剂回流温度的范围内，在乙酸中用未取代的肼(36，其中R⁴是H)处理(19)制得反应路线IX中所示的中间体吡唑酯式(24，R²和R⁴是H)。该情况下，式(24)的杂环氮可以被烷基化或酰化制得可转化为式(I)化合物的中间体，其中W是O或NH，A和B是碳，X、Y、Z和R⁴定义如上，R²是氢，R¹是选自上述定义的杂环基团f的杂环部分。

反应路线IX

这样，通过在0℃-80℃的温度范围内，在非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用碱，如氢化钠(或钾)，和烷基化剂，如烷基卤、优选烷基氯(溴或碘)处理，将中间体酯式(24，其中R²是H，A和B是碳)烷基化制得可变比例的通式(20)和(21)区域异构体化合物的混合物。通过色谱法和/或结晶法分离出较多量的异构体(21)，接着水解成目标羧酸式(25)，然后通过类似上文描述的那些方法转化为酰化剂，优选是酰氯或混合酐。然后使用酰化剂式(26)将式(1)吡啶并苯并二氮杂(或苯并氧氮杂)进行酰化，制得目标化合物式(I)，其中W是O或NH，A和B是碳，X、Y、Z和R⁴定义如上，R²是氢，R¹是选自上述定义的杂环基团f的杂环部分，如下所示。

按照反应路线X中列出的方法制备通式(I)化合物，其中W是O或NH，A和B是碳，R¹是选自上述定义的杂环基团h的杂环部分。

反应路线X

首先在室温-溶剂回流温度的范围内，在乙酸中用肼处理合适取代的丙二醛式(27)，然后在室温-溶剂回流温度的范围内，在碱性水溶液中优选用高锰酸钾氧化中间体吡唑，制得羧酸中间体式(28)。通过类似上文描述的那些方法将酸(28)转化为酰化剂，优选是酰氯或混合酐。最后将酰化剂式(29)与式(1)的吡啶并苯并二氮杂(或苯并氧氮杂)进行反应制得通式(I)化合物，其中W是O或NH，A和B是碳，X、Y、Z和R⁴定义如上，R¹是选自上述定义的杂环基团h的杂环部分且如下所示。

优选的丙二醛式(27)和反应路线X中的肼(36)可以购买到，或是本领域已知的，或者可以按照文献中用于制备已知化合物的类似方法很容易地制备出，例如Knorr等人在“有机化学杂志”，49，1288(1984)和Coppola等人在“杂环化学杂志”，51(1974)中所介绍的。

反应路线XI中列出了另一种制备反应路线X中式(28)中间体羧酸的方法，其中Y定义如上，R⁴不是氢。

反应路线XI

在室温-150℃的温度范围内，在催化剂，如四(三苯基膦)钯(O)和碘化亚铜(I)存在下，在有机非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺中，将有机锡试剂式(31)与合适取代的芳基(杂芳基)卤，优选式(34)的溴化物(或碘化物)进行Stille偶合反应，主要按照类似于Farina等人在“有机化学杂志”，59，5905(1994)中描述的方法。在室温-溶剂回流温度的范围内，用氢氧化钠在含水的醇中或氢氧化锂在含水的四氢呋喃中，碱性水解得到的式(32)的酯，制得反应路线X中的目标羧酸式(28)。

然后，按照类似于Martina等人在“合成”，8，613(1991)中的那些方法，在-40℃至室温的温度范围内，在非质子传递有机溶剂，如乙醚中，在金属化试剂，如正丁基锂存在下，通过用三烷基锡卤化物、优选氯化三丁基锡(或溴化三丁基锡)将4-溴-N-烷基吡唑式(30)金属化处理，可以方便地制备反应路线XI中式(31)的有机锡试剂，其中R优选是烷基。

通过在0℃-80℃的温度范围内，在非质子传递有机溶剂，如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱，如氢化钠(或氢化钾)存在下，用烷基卤、优选烷基氯(溴或碘)将4-溴吡唑烷基化，可以方便地制备优选的反应路线XI中式(30)的N-烷基取代的吡唑。另外，可以用上述烷基化试剂和强碱，如氢氧化钠，在相转移催化剂，如氯化苄基二甲基十四烷基铵或氯化苄基三甲基铵存在下，进行4-溴吡唑的烷基化(参见，Aldrichimica Acta，9，35(1976))。

优选的反应路线XI中式(34)芳基(杂芳基)碘化物，可以通过如下方法方便地制备：将相应的取代的苯胺式(33)重氮化，随后将相应的重氮盐与碘或碘化钾在酸性含水的介质中反应，主要按照Street等人在“医药化学杂志”(J.Med.Chem.)，36，1529(1993)和Coffen等人在“有机化学杂志”(J.Org.Chem.)，49，296(1984)中的方法进行。

也可以按照下文列出的一种普通方法制备通式(I)化合物。

如反应路线XII中所示，按照上文中描述的任一种方法，用合适取代的乙酰基芳酰基(杂芳酰基)卤、优选乙酰基芳酰(杂芳酰)氯式(37，J＝COCl)处理式(1)的吡啶并苯并二氮杂(或苯并氧氮杂)。按照Lin等人在“杂环化学杂志”(J.Het.Chem.)，345(1977)中的方法，在0℃-溶剂回流温度的范围内，在非质子传递有机溶剂，如二氯甲烷中，用二烷基酰胺二烷基乙缩醛处理(38)制得式(40)烯酮。在室温-溶剂回流温度的范围内，在乙酸中用羟胺或取代的肼式(36)处理(40)得到目标化合物式(I)，其中W是O或NH，A、B、X、Y、Z、R²和R⁴定义如上，R¹是选自上述定义的杂环基团f，g或j的杂环部分，如下所示。

在室温-溶剂回流温度的范围内用亚硫酰氯，或在0℃-40℃的温度范围内、在催化量的二甲基甲酰胺存在下、在非质子传递溶剂，如二氯甲烷或四氢呋喃中，用草酰氯处理相应的羧酸，可以方便地制备优选的反应路线XII中式(37)的取代的乙酰基芳酰基(杂芳酰基)氯.

优选的反应路线XII中式(39)二烷基酰胺二烷基乙缩醛可以购买到，或是本领域已知的，或者可以按照文献中用于制备已知化合物的类似方法很方便地制备出(参见Kantlehner，Chem.Ber.，105，1340(1972))。

反应路线XII

下面反应路线XIII中描述了另一种制备反应路线XII中间体式(38)的方法。

反应路线XIII

这样，按照上文中描述的任一种方法，用合适取代的溴代芳酰基(杂芳酰基)卤、优选溴代芳酰(杂芳酰)氯式(42)，处理式(1)的吡啶并苯并二氮杂(或苯并氧氮杂)。随后主要按照Martinez等人在“医药化学杂志”52，3491(1987)中的方法，在室温-100℃的温度范围内，在密封的耐压管中，以有机碱，如三乙胺作为溶剂，在吡啶和催化剂，如氯化二(三苯基膦)钯(II)和碘化亚铜(I)存在下，将中间体(43)与单取代的乙炔式(53，其中R⁹优选是三甲基甲硅烷基或1-6个碳原子的低级烷基)偶合。然后主要按照Reed等人在“有机化学杂志”，52，3491(1987)中的方法，在室温下，在非质子传递有机溶剂，如用硫酸汞(II)饱和的四氢呋喃中，通过用1％的硫酸水合得到的乙炔中间体式(44)制得目标酰基化合物式(38)，其中W是O或NH，A、B、X、Y和Z定义如上，R⁹是氢或1-6个碳原子的低级烷基。

另外，在醚溶剂如四氢呋喃中，用氟化正四丁基铵处理化合物(44)(其中R⁹是三甲基甲硅烷基)，得到化合物(44)，其中R⁹是氢。

在室温-溶剂回流温度的范围内用亚硫酰氯，或在0℃-40℃的温度范围内、在催化量的二甲基甲酰胺存在下、在非质子传递溶剂，如二氯甲烷或四氢呋喃中，用草酰氯处理合适取代的芳基(杂芳基)羧酸式(41)，可以方便地制备优选的反应路线XIII中式(42)的酰化剂。

反应路线XIII中乙炔中间体(53)可以购买到，或是本领域已知的，或者可以按照文献中用于制备已知化合物的类似方法很容易地制备出。

如反应路线XIV中所示，在室温-溶剂回流温度的范围内，在催化量的氯化二(三苯基膦)钯(II)存在下，在非质子传递有机溶剂，如甲苯中，将反应路线XIII中式(43)溴代芳基(杂芳基)化合物与(α-烷氧基乙烯基)三烷基锡、优选式(45)(α-乙氧基乙烯基)三丁基锡进行Stille偶合反应，也可以制备反应路线XII中中间体乙酰基化合物(38)，主要按照Kosugi等人在“日本化学会公告”(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，60，767(1987)中的方法。

反应路线XIV

也可以按照Cabri等人在“四面体通讯”，32，1753(1991)中的方法，通过用芳基卤中间体式(43)将乙烯基烷基醚，如乙烯基丁基醚，进行钯催化的芳基化反应，完成乙酰基化合物(38)的制备。

反应路线XIV中(α-烷氧基乙烯基)三烷基锡中间体(45)可以购买到，或是本领域已知的，或者可以按照文献中用于制备已知化合物的类似方法很容易地制备出。

按照反应路线XV制备其中R¹含有三个杂原子的化合物。

反应路线XV

这样，按照上文中描述的任一种方法，用合适取代的氰基芳酰基(杂芳酰基)卤、优选氰基芳酰(杂芳酰)氯式(46)处理式(1)的吡啶并苯并二氮杂(或苯并氧氮杂)，制得中间体腈式(54)，随后在室温-50℃的温度范围内，通过用无机酸，如硫酸处理，将其转化为通式(47)的酰胺中间体。在0℃-80℃的温度范围内，在非质子传递有机溶剂，如二氯甲烷或四氢呋喃中，用二烷基酰胺二烷基缩醛，如二甲基酰胺二甲基缩醛式(39，其中烷基是CH3)处理酰胺(47)，制得中间体式(48)。在室温-回流温度的范围内，在乙酸中用羟胺或肼式(36)处理(48)，制得目标化合物式(I)，其中W是O或NH，A、B、X、Y、Z、R²和R⁴定义如上，R¹是选自上述定义的杂环基团e，i或k，如下所示。

反应路线XVI中列出了另一种用于制备反应路线XV中中间体酰胺式(47，其中A和B是碳)的优选方法。用碱性过氧化氢在二甲亚砜中使合适取代的芳基腈式(49，其中A和B是碳)水合，主要按照Katritzky等人“合成”Synthesis，949(1989)中的方法，制得中间体酰胺(50)。随后水解酯部分，得到羧酸中间体(51)，然后采用上文描述的任一种方法将其转化为酰化剂式(52)。按照上文中描述的任一种方法，用(52)处理式(1)的苯并二氮杂(或苯并氮杂)得到目标中间体酰胺(47，其中A和B是碳)。

反应路线XVI

反应路线XVII中描述了另一种优选方法用于制备反应路线XV中通式(I)化合物，其中W是O或NH，R¹是选自上述定义的杂环基团e或i，R⁴是氢以外的其它基团。

反应路线XVII

这样，在0℃-100℃的温度范围内，用二烷基酰胺二烷基缩醛，如二甲基酰胺二甲基缩醛式(39，其中烷基是CH3)处理合适取代的酰胺式(50)，制得中间体式(55)。在室温-回流温度的范围内，在乙酸中用取代的肼式(36)处理(55)制得目标中间体三唑酯式(56)。随后将酯(56)水解成羧酸式(57，R¹是选自上述定义的杂环基团e或i，R⁴不是氢)，然后按照上文描述的那些方法将其转化为酰化剂，优选是酰氯或混合酐式(58)。使用酰化剂(58)酰化式(1)的吡啶并苯并二氮杂(或苯并氧氮杂)，制得目标化合物式(I)，其中W是O或NH，A、B、X、Y、Z和R²定义如上，R¹是选自上述定义的杂环基团e和i，如下所示，R⁴不是氢。

另外，可以按照反应路线XVIII中描述的方法制备反应路线XV中的通式(I)化合物，其中W是O或NH，R¹是选自上述定义的杂环基团e和i，R⁴不是氢。

反应路线XVIII

在室温-回流温度的范围内，在乙酸中用未取代的肼式(36，其中R⁴是H)处理反应路线XVII中的中间体酯式(55)，制得中间体三唑酯式(59)。在此情况下，杂环氮可以通过类似上文描述的那些方法进行烷基化或酰化，制得取代的三唑酯式(60)。随后将酯(60)水解成羧酸式(61)，然后按照类似上文描述的那些方法将其转化为酰化剂，优选是酰氯或混合酐式(62)。使用酰化剂(62)酰化式(1)的吡啶并苯并二氮杂(或苯并氧氮杂)，制得目标化合物式(I)，其中W是O或NH，X、Y、Z、A、B和R²定义如上，R¹是选自上述定义的杂环基团e或i，如下所示，R⁴不是氢。

另外，通过使用许多方法，主要按照Buckle等人在，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1627(1982)中的方法，包括在0℃-回流的温度范围内，用强酸如三氟乙酸氢解或处理反应路线XVIII中式(I)化合物，其中R⁴是任意取代的芳烷基、优选对甲氧基苄基，可以很方便地制备反应路线XV中的通式(I)化合物，其中W是O或NH，A、B、X、Y、Z和R²定义如上，R¹是选自上述定义的杂环基团e和i，且如下所示，R⁴是氢。

反应路线XIX中列出了优选的方法用于制备通式(I)化合物，其中R¹含有四个杂原子，W是O或NH，R⁴是氢。

反应路线XIX

在室温-溶剂回流温度的范围内，在非质子传递有机溶剂如二甲基甲酰胺中用叠氮化钠和氯化铵处理反应路线XV中腈中间体式(54)，制得目标化合物式(I)，其中W是O或NH，A、B、X、Y和Z定义如上，R¹是选自上述定义的杂环基团m，如下所示，R⁴是氢。

如反应路线XX中列出的方法，优选通过烷基化或酰化反应路线VIII、IX、X、XII和XV中的化合物式(I，W是NH)，可以制备其中R¹是选自基团e，f，h，i，j或k的通式(I)化合物，W是NR⁶，R⁶不是氢。

反应路线XX

I(来自反应路线VIII) I

(W＝NH；A，B＝碳；R¹＝g) (W＝NR⁶；A，B＝碳；R¹＝g)

或或

I(来自反应路线IX)

(W＝NH；A，B＝碳；R¹＝r) (W＝NR⁶；A，B＝碳；R¹＝f)

或或

I(来自反应路线X)

(W＝NH，A，B＝碳；R¹＝h) (W＝NR⁶；A，B＝碳；R¹＝h)

或或

I(来自反应路线XII)

(W＝NH，A，B＝C或N，R¹＝f，g，j) (W＝NR⁶；A，B＝C或N；R¹＝f，g，j)

或或

I(来自反应路线XV)

(W＝NH，A，B＝C或N，R¹＝e，i，k) (W＝NR⁶；A，B＝C或N；R¹＝e，i，k)

这样，通过在0℃-80℃的温度范围内，在非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用碱如氢化钠(或氢化钾)和烷基化试剂，如烷基卤、优选烷基氯(溴或碘)处理，将反应路线VIII、IX、X、XII和XV中的化合物式(I，W是NH)烷基化处理，制得式(I)化合物，其中W是NR⁶，R⁶是烷基，A、B和R¹如反应路线XX中定义，且如下文所描述。

另外，通过在-40℃至室温的温度范围内，在胺碱，如吡啶或三烷基胺，如三乙胺存在下，在非质子传递溶剂，如二氯甲烷中，或当使用吡啶作为碱时不加入溶剂，用羧酰氯或羧酸酐处理，将反应路线VIII、IX、X、XII和XV中的化合物式(I，W是NH)酰基化，制得式(I)化合物，其中W是NR⁶，R⁶是酰基，A、B和R¹如反应路线XX中定义，且描述于下面。

按照反应路线XXI所示的方法，可以方便地制备出通式(I)化合物，其中R¹是选自基团e，i，k或m的杂环部分，W是NR⁶，R⁶是氢以外的其它基团。

反应路线XXI

这样，通过在0℃-80℃的温度范围内，在非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用碱、如氢化钠(或氢化钾)和烷基化试剂，如烷基卤、优选烷基氯(溴或碘)处理，将反应路线XV中的腈式(54，W是NH)烷基化制得烷基化的腈式(63，W是NR⁶，R⁶是烷基)。

相反，通过在-40℃至室温的温度范围内，在胺碱，如吡啶或三烷基胺，如三乙胺存在下，在非质子传递溶剂，如二氯甲烷中，或当使用吡啶作为碱时不加入溶剂，用羧酰氯或羧酸酐处理，将(54)酰基化，制得化合物式(63，W是NR⁶，R⁶是酰基)。

同样，采用类似于上述腈(54，W＝NH)的那些方法，可以将反应路线XV中的酰胺式(47，W是NH)烷基化或酰化，制得烷基化或酰化的中间体通式(64，W＝NR⁶，R⁶＝烷基或酰基残基)。

然后通过那些相同反应路线中列出的相同方法，可以将反应路线XXI中中间体腈(63)和酰胺(64)分别转化为式(I)化合物，其中W是NR⁶，R⁶＝烷基或酰基，R¹是选自反应路线XIX中定义的杂环基团m，或转化为式(I)化合物，其中W＝NR⁶，R⁶是烷基或酰基，R¹是选自反应路线XV中定义的杂环基团e，i或k，描述如下。

按照下面方法测试本发明主题化合物的生物活性。

试验化合物在正常神智清醒喂过水的大鼠身上作为后叶加压素V₂激动剂的效果

给350-500克体重的雄性或雌性的正常血压的Sprague-Dawley鼠(Charles River，Laboratories，inc.，Kingston，NY)提供标准啮齿动物的食物(Purina Rodent lab.Chow 5001)和任意的水。在实验当天，将鼠单独放置在装有分离粪便和尿的装置及收集尿的容器的代谢测定笼中。将试验化合物和参考剂按照10mg/Kg、体积为10ml/Kg的剂量给鼠口服。使用的赋形剂为2.5％事先煮沸的玉米淀粉中的20％二甲亚砜(DMSO)。服用试验化合物30分钟后，用喂食针给鼠喂入30ml/Kg的水至胃中。在实验过程中不提供水或食物。服用试验化合物后收集尿4小时。4小时后测量尿的体积。使用Fiske One-Ten渗透压力计(Fiske Associates，Norwood，MA，02062)或先进的3C2型CRYOMATIC渗透压力计(Advanced Instruments，Norwood，MA)测量尿的渗透性。使用Beckman SYNCHRON EL-ISE电解质系统分析器中的离子特异性电极测量Na⁺、K⁺和Cl^-。尿的渗透性应当成比例地增加。在筛选实验中，每种化合物分别使用两只鼠。如果两只鼠的尿体积之差大于50％，则要使用第三只鼠。该实验结果列于下面表1中。

表1

实施例	尿体积(％减少)^a	尿的渗透性变化^b	鼠型^c
实施例	尿体积(％减少)^a	尿的渗透性变化^b	鼠型^c	1	80	272	CD
2	61	288	CD	1	80	272	CD
2	61	288	CD	3	85	346	CD
4	87	339	CD	3	85	346	CD
4	87	339	CD	6	25	103	CD
7	69	283	CD	6	25	103	CD
7	69	283	CD	8	72	298	CD
9	59	372	CD	8	72	298	CD
9	59	372	CD	10	63	276	CD
11	71	375	CD	10	63	276	CD
11	71	375	CD	12	-2	101	CD
13	6	106	CD	12	-2	101	CD
13	6	106	CD	14	83(1mg/kg)	321	CD
15	98(1mg/kg)只有淀粉	1363	CD	14	83(1mg/kg)	321	CD
15	98(1mg/kg)只有淀粉	1363	CD	16	41	142	CD
17	72	262	CD	16	41	142	CD
17	72	262	CD	18	76	234	CD
20	10	89	CD	18	76	234	CD
20	10	89	CD	24	86	615	CD

a以10mg/kg剂量给药时与对照例相比尿体积减少的百分数

b以10mg/kg剂量给药时与对照例相比渗透性的改变百分数

c使用的鼠型：Sprague-Dawley(CD)

具体实施方式

下面给出的实施例用于举例说明，但不限制本发明的范围。

实施例1

[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氢 -吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮

步骤A.6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮与盐酸1∶1的盐

将1，2-苯二胺(52g，480mmol)和氯代烟酸(76g，482mmol)的环己醇(480mL)混合物在氮气中回流2.5小时。开始加热后很快出现沉淀。在剧烈搅拌下，将热的反应混合物小心倒入冰冷却的二氯甲烷(1000mL)中。收集半固体物质，用二氯甲烷充分洗涤并真空干燥，制得98.9g(83％)标题化合物，该化合物无需纯化直接用于下一步反应。

步骤B.6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

在氮气中，将乙硼烷二甲基硫化物的配合物(35mL)，通过注射器加入到含步骤A的6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮与盐酸1∶1的盐(25g，0.1mole)的二噁烷(230mL)悬浮液中。在室温下将混合物声处理过夜，然后在真空下蒸发至干。绿色残余物用冷的2N盐酸和乙醚处理。用50％的氢氧化钠水溶液使冷的水层碱化(至pH9)，用乙酸乙酯萃取碱层。有机萃取液用无水碳酸钠干燥并蒸发至干，制得伯更狄固体(burgundy)(24.35g，61.4％)。用乙醚研磨纯化该粗物质。收集固体，洗涤并真空干燥。合并不同步骤中的母液，将混合物通过快速色谱(二氧化硅Merck-60，洗脱液为含20％乙酸乙酯的己烷)，得到另外一些同类物质(通过TLC)(黄色固体，11g)。

步骤C.2-氯-4-氟苯甲酰氯

在氮气中，滴加2M含有草酰氯的二氯甲烷(1.2当量)溶液，处理含有2-氯-4-氟苯甲酸(13.61g，78mmol)的含几滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(85mL)悬浮液。停止放出气体后，将反应混合物再回流25分钟，然后在真空下蒸发至干。粗制酰氯直接用于下一步。

步骤D.(2-氯-4-氟苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮

在氮气中，向含有步骤B中的6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(12.8g，65mmol)的二甲基甲酰胺(120mL)溶液中加入碳酸钾(19.76g，143mmol)。冷却混合物并滴加含有步骤C的粗2-氯-4-氟苯甲酰氯(78mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液处理该混合物。室温下搅拌75分钟后，将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过快速色谱(二氧化硅Merck-60，己烷-乙酸乙酯梯度为95∶5-80∶20)纯化该粗物质，制得纯的标题化合物(14.25g，62％)，其中含有一些较少纯度的物质(2.7g)。该纯物质为黄白色的结晶固体，可以直接用于下一步。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ4.13和5.42(dd，2H，CONCH₂)，6.52(m，1H)，6.71-6.79(m，2H)，6.98-7.16(2m，2H)，7.23-7.33(m，3H)，7.58(m，1H)，8.10(m，1H)，9.53(s，1H，NH)

MS(EI，m/z)：353/355[M]⁺，196

步骤E.[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮

用己烷洗涤氢化钠(60％的油悬浮液，1.8g，45.19mmol)在氮气中干燥并再悬浮在无水二甲基甲酰胺(130mL)中。在0℃下滴加纯净的3-甲基吡唑(3.71g，45.19mmol)。停止放出气体后移去冷却浴，并在室温下连续搅拌。一次加入步骤D中的(2-氯-4-氟苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮(8.11g，22.59mmol)，并将该混合物放置在油浴(预加热至130℃)中2小时。冷却后，混合物分为水层和乙酸乙酯层。用硫酸钠干燥有机萃取液，并在真空下蒸发至干。将该残余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。以己烷-乙酸乙酯梯度液洗脱(从95∶5-3∶2)制得目标产物，其中带有一些含该标题化合物及比其极性大的实施例2的5-甲基吡唑区域异构体的混合馏分。通过声处理从己烷-乙醇中结晶出标题化合物，为白色固体(6.4g，68％)，熔点为207℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.21(s，3H)，4.14和5.45(dd，2H，CONCH₂)，6.32(m，1H，吡唑CH)，6.51(m，1H)，6.74-6.79(2m，2H)，6.98(m，1H)，7.25(m，2H)，7.58-7.70(mm，3H)，8.11(m，1H)，8.38(m，1H，吡唑CH)，9.55(s，1H，NH)MS(EI，m/z)：415/417[M]⁺；(+FAB，m/z)：416/418[M+H]⁺

元素分析计算值C₂₃H₁₈ClN₅O：C 66.43；H 4.36；N 16.84.实测值：C 66.11；H 4.42；N 16.64

实施例2

[2-氯-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮

将含有实施例1步骤E中得到的3-甲基和5-甲基吡唑区域异构体混合物的组分(0.543g)通过快速色谱柱(硅胶Merck-60，洗脱剂：甲苯-乙酸乙酯90∶10，随后甲苯-乙酸乙酯-乙腈90∶10∶5)，制得0.327g已经描述过的实施例1中的3-甲基异构体和0.105g标题化合物，在乙醚-己烷中声处理，为无定形固体。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.27(s，3H)，4.16和5.45(dd，2H，CONCH₂)，6.25(m，1H)，6.54(m，1H，吡唑CH)，6.79(m，2H)，7.01(m，1H)，7.26(m，1H)，7.40-7.54(mm，3H)，7.61(m，1H)，8.11(m，1H，吡唑CH)，9.56(s，1H，NH)

MS[EI，m/z]：415/417[M]⁺，219/221，196

实施例3

[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮

步骤A.2-溴-4-氟苯甲酰氯

在氮气中，滴加2M含有草酰氯的二氯甲烷(1.16当量)溶液，处理含有2-溴-4-氟苯甲酸(6.87g，31.37mmol)的含几滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(70mL)悬浮液。停止放出气体后，将反应混合物再回流25分钟，然后在真空下将溶液蒸发至干。粗的酰氯直接用于下一步。

步骤B.(2-溴-4-氟苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮

在氮气中，向含有实施例1步骤B的6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(5.15g，26.1mmol)的二甲基甲酰胺(70mL)溶液中加入碳酸钾(7.95g，57.51mmol)。冷却混合物并滴加含有步骤A的粗2-溴-4-氟苯甲酰氯(31.37mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液处理混合物。室温下搅拌75分钟后，将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到棕色固体泡沫状物。将该粗物质溶解于二氯甲烷中并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。己烷-乙酸乙酯梯度洗脱(从95∶5-75∶25)制得纯标题化合物(6.18g，59.5％)，其中含有一些不纯物质(1.2g)。该纯物质用己烷研磨得到黄白色固体泡沫状物，该固体泡沫可以直接用于下一步。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ4.13 and 5.42(dd，2H，CONCH₂)，6.53(m，1H)，6.74-6.79(m，2H)，6.98-7.16(2m，3H)，7.25(m，1H)，7.40-7.50(broad s，1H)，7.59(m，1H)，8.1(m，1H)，9.54(s，1H，NH)

MS(EI，m/z)：397/399[M]⁺，196

步骤C.[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮

用己烷洗涤氢化钠(60％的油悬浮液，1.2g，30.15mmol)，在氮气中干燥，并再悬浮在无水二甲基甲酰胺(110mL)中。在0℃下滴加纯净的3-甲基吡唑(2.47g，30.15mmol)。停止放出气体后移去冷却浴，并在室温下连续搅拌。向清澈溶液中一次加入步骤B中的[2-溴-4-氟苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮(6g，18.07mmol)。将该混合物放置在油浴(预加热至130℃)中40分钟，冷却后分为水层和乙酸乙酯层。用硫酸镁干燥有机萃取液，并蒸发至干。将该粗物质溶解于二氯甲烷中并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。以己烷-乙酸乙酯梯度液洗脱(从95∶5-75∶25)制得较小极性的标题化合物(3.87g)，其中含有3-和5-甲基吡唑区域异构体的混合物(0.860g)。通过声处理从己烷-乙醇中结晶出标题化合物(3.5g，51％)，熔点为208-209℃(分解)。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.21(s，3H)，4.15 and 5.44(dd，2H，CONCH₂)，6.31(m，1H，吡唑CH)，6.52(m，1H)，6.77-6.80(2m，2H)，6.99(m，1H)，7.25(m，1H)，7.59-7.63(2m，2H)，7.88(m，1H)，8.11(m，1H)，8.37(s，1H，吡唑CH)，9.55(s，1H，NH)

MS(+EI，m/z)：459/461[M]⁺，265/263

元素分析：C₂₃H₁₈BrN₅O计算值C 60.01，H 3.94，N 15.21.实测值：C 59.92，H 4.05，N 15.01

实施例4

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-[ 4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮

步骤A.2-三氟甲基-4-氟苯甲酰氯

在氮气中，滴加草酰氯(8.5mL，97.4mmol)处理含有2-三氟甲基-4-氟苯甲酸(16.85g，81mmol)的含几滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(150mL)悬浮液。停止放出气体后，将反应混合物再回流10分钟，然后在真空下蒸发至干。粗的酰氯可以直接用于下一步。

步骤B.(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮

在氮气中，向含有实施例1步骤B的6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(10.6g，53.8mmol)的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中加入碳酸钾(22.4g，162mmol)。冷却混合物并滴加含有步骤A的粗2-三氟甲基-4-氟苯甲酰氯(31.37mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液处理该混合物。室温下搅拌2小时后，将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥并蒸发至干。将该粗物质溶解于二氯甲烷中，并通过快速色谱柱(二氧化硅Merck-60，己烷-乙酸乙酯80∶20)纯化制得纯标题化合物(6.9g，33.1％)，通过声处理从乙醇-己烷中结晶，熔点为183-185℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ4.16 and 5.43(dd，2H，CONCH₂)，6.56(m，1H)，6.64(m，1H)，6.79(m，1H)，7.02(m，1H)，7.26-7.40(m，3H)，7.58-7.65(m，2H)，8.12(m，1H)，9.59(s，1H，NH)

MS(EI，m/z)：387[M]⁺

元素分析C₂₀H₁₃F₄N₃O计算值：C 62.02，H 3.38，N 10.85.实测值：C 62.06，H 3.22，N 10.67

步骤C.(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮

用己烷洗涤氢化钠(60％的油悬浮液，0.83g，20.8mmol)一次，在氮气中干燥，并再悬浮在无水二甲基甲酰胺(60mL)中。一次性加入3-甲基吡唑(0.90mL，11.2mmol)。停止放出气体后在室温下连续搅拌。一次性加入步骤B中的(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(3.6g，9.3mmol)，将该混合物放置在油浴(预加热至130℃)中30分钟，冷却后混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用硫酸钠干燥有机萃取液，并蒸发至干。将该残余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。用25％乙酸乙酯的己烷液洗脱，制得3.3g(79％)泡沫状的目标产物，该产物通过声处理从乙醇-己烷中结晶，熔点为212-214℃。再用30％乙酸乙酯的己烷洗脱，制得较大极性的实施例6的5-甲基吡唑区域异构体。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.23(s，3H，CH₃)，4.17 and 5.45(dd，2H，CONCH₂)，6.35(m，1H，吡唑CH)，6.54(m，1H)，6.68(m，1H)，6.80(m，1H)，7.00(m，1H)，7.29(m，1H)，7.60(m，1H)，7.85(m，1H)，8.04(m，1H)，8.13(m，1H)，8.46(m，1H，吡唑CH)，9.61(s，1H，NH)

MS(EI，m/z)：449[M]⁺

元素分析C₂₄H₁₈F₃N₅O计算值：C 64.14，H 4.04，N 15.58.实测值：C 64.01，H 4.01，N 15.45

实施例5

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)- [4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮

步骤A.4-氟-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯

在氮气中，滴加草酰氯(11.3mL，129.5mmol)处理含有4-氟-2-三氟甲基-苯甲酸(25.6g，123.0mmol)的含几滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(250mL)悬浮液。停止放出气体后，将反应混合物再回流15分钟。冷却混合物并加入甲醇(50mL)，搅拌2小时后，浓缩反应物，残余物分成二氯甲烷层和水层。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到18.0g(65.9％)金色油状的标题化合物。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ3.85(s，3H)，7.67(m，1H)，7.80(m，1H)，7.95(m，1H)MS(EI，m/z)：222[M]⁺

水层用2N盐酸酸化，过滤收集白色固体，得到7.5g(29.3％)原料4-氟-2-三氟甲基苯甲酸。

步骤B.4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基苯甲酸甲酯

用己烷洗涤氢化钠(60％的油悬浮液，3.85g，96.3mmol)，在氮气中干燥并再悬浮在无水二甲基甲酰胺(150mL)中。在室温下滴加3-甲基吡唑(7.75mL，96.3mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液。继续搅拌直至停止放出气体，然后向清澈溶液中加入步骤A中的4-氟-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(17.8g，80.1mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。室温下搅拌30分钟后，用饱和氯化铵水溶液使反应骤冷，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机萃取液，并蒸发至干。将该残余物溶解于二氯甲烷和己烷的1∶1的混合物中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。以二氯甲烷-己烷梯度液洗脱(从1∶1-4∶1)，制得白色固体的标题化合物(13.6g，59.7％)，熔点为59-61℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.28(s，3H)，3.86(s，3H，CO₂CH₃)，6.43(m，1H，吡唑CH)，7.97(m，1H)，8.18(m，1H)，8.23(m，1H)，8.62(m，1H，pyrazole CH)

MS(EI，m/z)：284[M]⁺

元素分析C₁₃H₁₁F₃N₂O₂计算值：C 54.93，H 3.90，N 9.86.实测值：C 54.80，H 3.73N 9.81

步骤C.4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基苯甲酸

向含有步骤B中的4-(3-甲基吡唑-1-基)-2-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.19g，4.2mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入2.5N氢氧化钠(3.3mL，8.3mmol)。混合物回流下加热90分钟，冷却并浓缩。残余物在乙酸乙酯和1N盐酸中分配。有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩至干，得到白色固体的标题化合物(1.14g，定量产率)，熔点为192-194℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.28(s，3H)，6.42(m，1H，吡唑CH)，7.95(m，1H)，8.14(m，1H)，8.20(m，1H)，8.61(m，1H，吡唑CH)，13.4-13.7(broad s，1H，COOH)

MS(+FAB，m/z)：271[M+H]⁺

元素分析C₁₂H₉F₃N₂O₂计算值：C 53.34，H 3.36，N 10.37.实测值：C 53.35，H 3.29，N 10.21

步骤D.(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮

向含有步骤C中的4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基苯甲酸(1.1g，4.1mmole)和三乙胺(0.57mL，4.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入1，3，5-三氯苯甲酰氯(0.63mL，4.0mmol)。搅拌5.5小时后，加入实施例1步骤B中的6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(0.67g，3.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.42g，3.4mmol)。再搅拌18小时后，将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将该残余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。己烷-乙酸乙酯洗脱(梯度从8∶2-7∶3)制得泡沫状的标题产物(0.89g，58.2％)，通过声处理从乙醇-己烷中结晶，熔点为212-214℃。该物质与实施例4中的化合物相同。

实施例6

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基) -[4-(5-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮与 0.09二氯甲烷和0.13乙酸乙酯的溶剂化物

按照上述实施例4中描述的方法获得标题化合物(0.350g，8％)，为泡沫状，通过声处理从乙醇-己烷中结晶，熔点为238-240℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.29(s，3H)，4.19 and 5.46(dd，2H，CONCH₂)，6.28(m，1H，吡唑CH)，6.57(m，1H)，6.71(m，1H)，6.80(m，1H)，7.02(m，1H)，7.29(m，1H)，7.58-7.67(m，4H)，7.81(m，1H)，8.13(m，1H)，9.63(s，1H，NH)

MS(+FAB，m/z)：450[M+H]⁺

元素分析计算值：C₂₄H₁₈F₃N₅O+0.09CH₂Cl₂+0.13C₄H₈O₂：C 63.09，H 4.13，N14.95.实测值：C 63.39，H 4.23，N 14.89

实施例7

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)- [2-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮

用己烷洗涤氢化钠(60％的油悬浮液，0.17g，4.25mmol)一次，在氮气中干燥并再悬浮在无水二甲基甲酰胺(10mL)中。一次加入3-三氟甲基吡唑(0.34g，2.5mmol)。停止放出气体后在室温下连续搅拌。一次加入实施例4步骤B中的(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(0.75g，1.94mmol)，将该混合物放置在油浴(预加热至130℃)中过夜。冷却后混合物分为水层和乙酸乙酯层。用硫酸钠干燥有机萃取液，并在真空下蒸发至干。残余物从乙醇中结晶，制得标题化合物(0.57g，57.3％)，为黄白色固体，熔点为127-129℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ4.19 and 5.46(dd，2H，CONCH₂)，6.54(m，1H)，6.70(m，1H)，6.80(m，1H)，7.02(m，1H)，7.07(m，1H，吡唑CH)，7.29(m，1H)，7.61(m，1H)，8.00(m，1H)，8.05-8.16(m，2H)，8.84(m，1H，pyrazole CH)，9.63(s，1H，NH)

MS(EI，m/z)：503[M]⁺

元素分析、计算值：C₂₄H₁₅P₆N₅O：C 57.26，H 3.00，N 13.91.实测值：C 57.07，H 2.97，N 13.58

实施例8

(5-甲基-5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂- 10-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]- 甲酮

用己烷洗涤氢化钠(60％的油悬浮液，0.12g，3.0mmol)一次，在氮气中干燥，并再悬浮在无水二甲基甲酰胺(20mL)中。室温下滴加纯净的3-甲基吡唑(0.13mL，1.61mmol)。连续搅拌直至停止放出气体，然后向该清澈溶液中一次性加入实施例4步骤B中的(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(0.52g，1.34mmol)。将该混合物放置在油浴(预加热至130℃)中30分钟。冷却后加入氢化钠(60％的油悬浮液，0.080g，2.0mmol，用己烷洗涤)和碘代甲烷(0.25mL，4.0mmol)。反应混合物再搅拌15分钟，然后分为水层和乙酸乙酯层。用硫酸钠干燥有机萃取液，并蒸发至干。将该残余物溶解于二氯甲烷中并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。用20％乙酸乙酯的己烷洗脱，制得泡沫状的标题产物(0.28g，45.1％)，通过声处理从乙醇-己烷中结晶为白色固体，熔点为188-199℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.23(s，3H，CCH₃)，3.55(s，3H，NCH₃)，4.37-4.43(broad s，1H，CONCH₂)，5.71-5.76(broad s，1H，CONCH₂)，6.35(m，1H，吡唑CH)，6.89-6.93(m，3H)，7.19-7.24(m，2H)，7.31(m，1H)，7.61(m，1H)，7.90(m，1H)，8.06(m，1H)，8.24(m，1H)，8.48(m，1H，pyrazole CH)

MS(EI，m/z)：463[M]⁺

元素分析计算值C₂₅H₂₀F₃N₅O：C 64.79，H 4.35，N 15.11.实测值：C 64.55，H 4.29，N 15.04

实施例9

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基) -[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮0.19水合物

步骤A.2，4-二氟苯甲酰氯

在氮气中，滴加草酰氯(2.4mL，27.5mmol)处理含有2，4-二氟苯甲酸(3.6g，22.8mmol)的含几滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(40mL)悬浮液。停止放出气体后，将反应混合物再回流15分钟，然后在真空下将溶液蒸发至干。粗制酰氯可以直接用于下一步。

步骤B.(2，4-二氟-苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮

在氮气中，向含有实施例1步骤B的6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(3.0g，15.2mmol)的二甲基甲酰胺(35mL)溶液中加入碳酸钾(6.3g，45.6mmol)，随后滴加含有步骤A的粗2，4-二氟苯甲酰氯(22.8mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液。室温下搅拌20分钟后，将反应混合物用水洗涤并搅拌得到固体，通过过滤收集固体。将该固体溶解于氯仿中，并用1N氢氧化钠和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将该粗产物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60的快速色谱柱中。用20％乙酸乙酯的己烷洗脱，制得白色泡沫状的标题化合物(2.6g，51％)，通过声处理从己烷-乙醇中结晶，熔点为161-163℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ4.12-5.46(dd，2H，CONCH₂)，6.52(m，1H)，6.67(m，1H)，6.76(m，1H)，6.98-7.07(m，3H)，7.26(m，1H)，7.35(m，1H)，7.57(m，1H)，8.10(m，1H)，9.56(s.1H，NH)

MS(EI，m/z)：337[M]⁺

元素分析，计算值C₁₉H₁₃F₂N₃O：C 67.65；H 3.88；N 12.46.实测值：C 67.30：H 3.98；N 12.10

步骤C.(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮0.19水合物

用己烷洗涤氢化钠(60％的油悬浮液，0.48g，12.0mmol)，在氮气中干燥并再悬浮在无水二甲基甲酰胺(60mL)中。加入纯净的3-甲基吡唑(0.48mL，6.0mmol)。继续搅拌直至停止放出气体。向该清澈溶液中一次性加入步骤B中的(2，4-二氟-苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(2.0g，5.9mmol)。将混合物放置在油浴(预加热至130℃)中1小时，冷却后在水层和乙酸乙酯之间分配.用硫酸钠干燥有机萃取液，并蒸发至干。将该粗物质溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。用己烷-乙酸乙酯洗脱(梯度从9∶1-1∶1)，制得标题化合物，其中含有较大极性的实施例10中的4-氟区域异构体。获得泡沫状的标题化合物(0.30g，12.7％)，通过声处理从己烷-乙醇中结晶，熔点为122-125℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.21(s，3H，CH₃)，4.13 and 5.48(dd，2H，CONCH₂)，6.32(m，1H，吡唑CH)，6.51(m，1H)，6.70(m，1H)，6.77(m，1H)，7.01(m，1H)，7.27(m，1H)，7.35(m，1H)，7.41(m，1H)，7.53-7.59(m，2H)，8.10(m，1H)，8.35(m，1H，吡唑CH)，9.57(s，1H，NH)

MS(EI，m/z)：399[M]⁺

元素分析，计算值C₂₃H₁₈FN₅O+0.19H₂O：C 68.57，H 4.60，N 17.38.实测值：C 68.53，H 4.68，N 17.56

实施例10

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基) -[4-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮与0.20乙醇的溶剂化物

如实施例9中所述获得标题化合物及其2-氟区域异构体。通过制备型HPLC进一步纯化该物质(Waters二氧化硅柱体，55∶45己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，流速150mL/min，在254nm下检测)得到泡沫状的纯标题化合物(0.25g，10.6％)，通过声处理从己烷-乙醇中结晶，熔点为180-181℃。

MS(EI，m/z)：399[M]⁺

元素分析，计算值C₂₃H₁₈FN₅O+0.20C₂H₆O：C 68.78，H 4.74，N 17.14.实测值：C 68.67，H 4.76，N 16.97

实施例11

[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5-甲基-5， 11-二氢-吡啶并[2，3-b] [1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮

步骤A.(2-氯-4-氟-苯基)-(5-甲基-5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮

用己烷洗涤氢化钠(60％的油悬浮液，0.76g，19mmol)一次，在氮气中干燥并再悬浮在无水二甲基甲酰胺(10mL)中。在0℃下滴加含有实施例1步骤D中的(2-氯-4-氟苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮(6.12g，17.3mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液。气体停止放出后，移去冷却浴并在室温下连续搅拌。向该黄色溶液中一次加入碘代甲烷(2.51g，17.7mmol)，并继续搅拌1小时。混合物在20％的氯化钠水和二氯甲烷中分配。用硫酸镁干燥有机萃取液，并蒸发至干。将该残余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。以己烷-乙酸乙酯梯度液洗脱(从95∶5-85∶15)，制得白色结晶固体的标题产物(4.55g，72％)，熔点为222-223℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ3.46(s，3H，NCH₃)，4.37和5.67(2宽峰m，2H，CONCH₂)，6.87-6.97(m，2H)，7.06-7.14(m，2H)，7.20-7.32(m，3H)，7.36(m，1H)，7.60(m，1H)，8.21(m，1H)

MS(EI，m/z)：367/369[M]⁺；(+FAB，m/z)：368/370[M+H]⁺

元素分析，计算值C₂₀H₁₅ClFN₃O：C 65.31，H 4.11，N 11.42.实测值：C 65.04，H 4.14，N，11.27

步骤B.[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5-甲基-5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮

用己烷洗涤氢化钠(60％的油悬浮液，0.264g，6.6mmol)，在氮气中干燥并再悬浮在无水二甲基甲酰胺(8mL)中。在0℃下滴加纯净的3-甲基吡唑(0.541g，6.6mmol)。停止放出气体后移去冷却浴并在室温下连续搅拌。向清澈溶液中一次性加入步骤A中的(2-氯-4-氟-苯基)-(5-甲基-5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(1.21g，3.3mmol)。将该混合物放置在油浴(预加热至130℃)中30分钟，冷却后分为20％的氯化钠水层和二氯甲烷层。用硫酸镁干燥有机萃取液，并蒸发至干。将该残余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。用己烷-乙酸乙酯洗脱(梯度从95∶5-70∶30)，制得较小极性的标题化合物(0.936g，66％)，其中含有3-和5-甲基吡唑区域异构体的混合物(0.220g)。通过声处理从己烷-乙醇中结晶出白色固体的标题化合物，熔点为218-219℃(分解)。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.21(s，3H，吡唑C-CH₃)，3.49(s，3H，NCH₃)，4.39和5.69(宽峰dd，2H，CONCH₂)，6.32(m，1H，吡唑CH)，6.88-6.94(mm，2H)，7.10(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.26-7.30(mm，2H)，7.59-7.65(mm，2H)，7.77(m，1H)，8.22(m，1H)，8.38(s，1H，吡唑CH)

MS(EI，m/z)：429/431[M]⁺，219，195

Anal.Calc’d for C₂₄H₂₀ClN₅O：C 67.05，H 4.69，N 16.29.实测值：C 67.26，H 4.69，N 16.15

实施例12

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基) -[2-甲基-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮

步骤A.5-氟-2-甲基苯甲酰氯

在氮气中，滴加草酰氯(1.6mL，18.3mmol)处理5-氟-2-甲基苯甲酸(2.31g，15.0mmol)含几滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(30mL)悬浮液。气体停止放出后，将反应混合物再回流10分钟，然后蒸发至干。粗制酰氯可以直接用于下一步。

步骤B.(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮

在氮气中，向含有实施例1步骤B的6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(2.0g，10.1mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸钾(4.1g，29.7mmol)。滴加含有步骤A的粗制5-氟-2-甲基苯甲酰氯(15.0mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液处理混合物。室温下搅拌15分钟后，将混合物用水稀释并搅拌得到固体物质，过滤收集固体。将固体溶解于氯仿中，并用1N氢氧化钠和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干得到紫色油状物。将该粗物质溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。用20％乙酸乙酯的己烷液洗脱，制得1.88g(55.8％)泡沫状的标题产物，通过声处理从乙醇-己烷中结晶，熔点为138-140℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ1.95(s，3H，CH₃)，4.11 and 5.46(dd，2H，CONCH₂)，6.53(m，1H)，6.75-6.80(m，2H)，6.81-7.06(m，4H)，7.24(m，1H)，7.60(m，1H)，8.11(m，1H)，9.57(s，1H，NH)

MS(EI，m/z)：333[M]⁺

元素分析，计算值C₂₀H₁₆FN₃O：C 72.06，H 4.84，N 12.60.实测值：C 71.88，H 4.78，N 12.67

步骤C.(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-[2-甲基-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮

用己烷洗涤氢化钠(60％的油悬浮液，0.25g，6.25mmol)一次，在氮气中干燥并再悬浮在无水二甲基甲酰胺(10mL)中。室温下一次性加入纯净的3-甲基吡唑(0.28mL，3.5mmol)。继续搅拌直至停止放出气体。向该清澈溶液中一次性加入步骤B中的(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(0.75g，1.94mmol)。将该混合物加热至回流26小时，冷却后在水和乙酸乙酯中分配。用硫酸钠干燥有机萃取液，并蒸发至干。将该残余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。用己烷-乙酸乙酯洗脱(梯度从8∶2-7∶3)制得浅黄色泡沫状标题产物(0.55g，51.5％)，该产物通过声处理从己烷-乙醇中结晶，熔点为209-210℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ1.94(s，3H，CH₃)，2.23(s，3H，吡唑，CH₃)，4.13and 5.49(dd，2H，CONCH₂)，6.28(m，1H，吡唑CH)，6.50(m，1H)，6.78(m，2H)，6.97(m，1H)，7.07(m，1H)，7.24(m，1H)，7.51(m，1H)，7.62(m，1H)，8.11(m，1H，吡唑CH)，8.19(m，1H)，9.60(s，1H，NH)

MS(EI，m/z)：395[M]⁺

元素分析，计算值C₂₄H₂₁N₅O：C 72.89，H 5.35，N 17.71.实测值：C 72.57，H 5.49，N17.46

实施例13

[4-(3-叔丁基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(5， 11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮

用己烷洗涤氢化钠(60％的油悬浮液，0.12g，3.0mmol)，在氮气中干燥，并再悬浮在无水二甲基甲酰胺(10mL)中。室温下一次性加入3-叔丁基吡唑(0.20g，1.6mmol)，继续搅拌直至停止放出气体。向该清澈溶液中一次性加入实施例4步骤B中的(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(0.50g，1.3mmol)。将该混合物放置在油浴(预加热至130℃)中30分钟，然后在回流下加热5小时。冷却后混合物在水和乙酸乙酯中分配。用硫酸钠干燥有机萃取液，并蒸发至干。将该粗制残余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。用25％乙酸乙酯的己烷洗脱，制得泡沫状的标题产物(0.23g，36.0％)，该产物通过声处理从己烷-乙醚中结晶，熔点为136-140℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ1.26(s，9H，C(CH₃)₃)，4.17和5.45(dd，2H，CONCH₂)，6.47(m，1H，吡唑CH)，6.54(m，1H)，6.68(m，1H)，6.80(m，1H)，7.00(m，1H)，7.28(m，1H)，7.60(m，1H)，7.87(m，1H)，8.04(m，1H)，8.13(m，1H)，8.47(m，1H，毗唑CH)，9.62(s，1H，NH)

MS(EI，m/z)：491[M]⁺

元素分析，计算值C₂₇H₂₄F₃N₅O：C 65.98，H 4.92，N 14.25.实测值：C 65.75，H 4.92，N 13.95

实施例14

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)- [4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮1∶1 的甲磺酸盐与0.15己烷的溶剂化物

向含有实施例4步骤C中的(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-[2-三氟甲基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮(0.51g，1.13mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲磺酸(0.074mL，1.14mmol)。室温下搅拌过夜后，加入己烷并过滤收集沉淀，得到白色固体的标题化合物盐(0.54g，87.6％)，熔点为256-257℃。

MS(+FAB，m/z)：450[M+H]⁺

元素分析，计算值C₂₄H₁₈F₃N₅O+CH₄O₃S+0.15C₆H₁₄：C 55.70，H 4.35，N 12.54.

实测值：C 55.37，H 4.48，N 12.45

实施例15

(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)- [4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮1∶1 盐酸盐与0.10二氯甲烷的溶剂化物

向含有实施例4步骤C中的(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-[2-三氟甲基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮(0.55g，1.22mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入1N盐酸的乙醚液(1.22mL)。搅拌混合物1小时后，过滤收集沉淀，得到白色结晶固体的标题盐(0.50g，84.1％)。

MS(EI，m/z)：449[M]⁺

元素分析，计算值C₂₄H₁₈F₃N₅O+1.04HCl+0.10CH₂Cl₂：C 58.38，H 3.91，N 14.12.实测值：C 58.23，H 4.07，N 14.03

实施例16

[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧杂-4，10-二氯杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮

步骤A.6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮杂

在氮气气氛中，搅拌下向含有6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮杂-5-酮(0.636g，3mmol)的25mL四氢呋喃中，分批加入氢化铝锂(0.258g，6.877mmol)。在回流下加热3小时后，分步加入0.3mL水、0.3mL1N氢氧化钠、0.9mL水和3.8g硫酸钠，分解过量的氢化铝锂。过滤固体并用乙酸乙酯洗涤。减压下蒸发滤液得到粗产物(0.45g)，通过快速色谱法(二氧化硅Merck 60，二氯甲烷-乙酸乙酯，19∶1)纯化。获得黄色固体的标题化合物(0.10g，17％)。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ4.32(d，2H，CH₂N)，6.09(t，1H，NH)，6.56(t，1H)，6.62(d，1H)，6.82(t，1H)，7.00(d，1H)，7.18(m，1H)，7.79(d，1H)，8.165(m 1H).

MS(EI，m/z)：198[M]⁺

步骤B.(2-氯-4-氟-苯基)-(11H-5-氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮

在无水条件和室温下，搅拌2-氯-4-氟苯甲酸(0.37g，2.12mmol)和草酰氯(0.303mL，2.3mmol)含催化量的二甲基甲酰胺的10mL二氯甲烷的混合物，直至停止放出气体。然后将该粗酰氯溶液分批加入到含有步骤A中6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮杂(0.45g，2.12mmol)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)的15mL二氯甲烷的搅拌溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂制得标题化合物为粘稠固体，可直接用于下一步。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ5.1(宽峰，2H，CH₂N)，6.9-7.5(m，8H)，7.92(d，1H)，8.22(m，1H)

MS(EI，m/z)：354[M]⁺，319，198，157

步骤C.[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲基酮

在氮气气氛中，将3-甲基吡唑(0.161mL，2.0mmol)加入到含有己烷洗涤过的氢化钾(0.08g，2.0mmol)的5mL无水二甲基甲酰胺的浆状物中。室温下搅拌混合物直至停止放出气体。加入含有步骤B中2-氯-4-氟-苯基-(11H-5-氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮(0.79g，2.14mmol)的10mL二甲基甲酰胺溶液。混合物在130℃下加热3.5小时，冷却并分成乙酸乙酯层和盐水层。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并在真空下浓缩至干。将该粗产物通过快速色谱法(二氧化硅Merck 60，二氯甲烷-乙酸乙酯梯度从19∶1-9∶1)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.18g，21％)，熔点为220-222℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.218(s，3H，CH₃)，5.106(宽峰2H，CH₂N)，6.325(d，1H)，6.927(t，1H)，7.03(d，1H)，7.21(m，2H)，7.27(d，1H)，7.44(m，1H)，7.67(d，1H)，7.70(s，1H)，7.88，(d，1H)，8.24(m，1H)，8.397(d，1H).

MS(EI，m/z)：416[M]⁺，219

实施例17

[2-氯-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11 -二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮

用己烷洗涤氢化钠(60％的油悬浮液，0.195g)，在氮气中干燥并再悬浮在无水二甲基甲酰胺(10mL)中。在0℃下滴加3-三氟甲基吡唑(0.364g)。气体停止放出后，将溶液加热至室温。一次加入实施例1步骤D中的(2-氯-4-氟苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮(0.787g，2.23mmol)，将该混合物放置在油浴(预加热至130℃)中4.5小时。冷却混合物，分为饱和氯化铵水层和乙酸乙酯层。用硫酸钠干燥有机萃取液，并在真空下蒸发至干。将该残余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。用己烷-乙酸乙酯洗脱(梯度从95∶5-3∶2)，制得目标产物(0.727g，69％)，该产物通过声处理从己烷-乙醇中结晶为黄白色固体，熔点为183-185℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ4.16 and 5.45(dd，2H，CONCH₂)，6.52(m，1H)，6.78(m，2H)，7.01(m，2H)，7.04(m，1H，吡唑CH)，7.26(m，1H)，7.61(m，1H)，7.74-7.84(2m，2H)，8.12(m，1H)，8.74(m，1H，吡唑CH)，9.58(s，1H，NH)

MS(EI，m/z)：469/471[M]⁺，273/275，196

元素分析，计算值C₂₃H₁₅ClF₃N₅O：C 58.80，H 3.22，N，14.91.实测值：C 58.67，H3.14，N 14.83

实施例18

[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5，11 -二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮

步骤A.2-氯-4-(3-二甲基氨基丙炔-1-基)-苯甲酸甲酯

在氮气气氛中，在60℃下加热含有4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(25.13g，101mmol)、1-二甲基氨基-2-丙炔(16mL，150mmol)、氯化二(三苯基膦)钯(II)(1.0g)和碘化亚铜(I)(0.15g)的100mL三乙胺混合物2小时。通过Solka floc过滤冷却的反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液在乙酸乙酯和稀硫代硫酸钠中分配。有机层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。通过Merck-60硅胶塞过滤该深色溶液，并在真空下浓缩滤液得到橙色油状的标题化合物，该油状物可以直接用于下一步。

NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.25(s，6H，NCH₃)，3.475(s，2H，CCH₂N)，3.84(s，3H，OCH₃)，7.5(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.8(d，1H).

步骤B.2-氯-4-(3-二甲基氨基-2-丙烯-1-基)-苯甲酸甲酯

在氮气气氛中和-10℃下，向含有步骤A中的2-氯-4-(3-二甲基氨基丙炔-1-基)-苯甲酸甲酯(23.5g，93.4mmol)的200mL二氯甲烷的搅拌溶液中，分批加入纯化的间氯过苯甲酸(16.0g，93mmol)。加完之后，将溶液在降低的温度下搅拌30分钟，然后通过装有二氯甲烷-甲醇(9∶1，v/v)的碱性氧化铝(400g，Brockman活性I)柱过滤。用上述溶剂体系洗脱出中间体N-氧化物。然后在室温或低于室温的温度下，通过蒸发小心地用甲醇取代二氯甲烷，注意混合物决不可以蒸发至干。甲醇溶液在60℃下加热过夜，然后真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(Merck-60硅胶，己烷-乙酸乙酯1∶1)纯化得到12.1g基本纯的产物。用乙醚研制制得橙色固体的纯标题化合物(6.15g，48％)。

NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.98(s，3H，NCH₃)，3.2(s，3H，NCH₃)，3.83(s，3H，OCH₃)，5.85(d，1H，乙烯基H)，7.75-8.0(m，4H，乙烯基H+ArH).

步骤C.2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯

在90℃下将含有步骤B中的2-氯-4-(3-二甲基-2-丙烯-1-基)-苯甲酸甲酯(6.13g，22.9mmol)和无水肼(1.44mL，45.8mmol)的15mL冰乙酸溶液加热30分钟。真空下浓缩反应混合物，残余物分成乙酸乙酯层和水层。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，将残余物固体用乙醚-己烷研制制得橙色固体的标题化合物(5.1g，94％)。

NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ3.85(s，3H，OCH₃)，6.9(d，1H)，7.9(m，3H)，8.0(d，1H)，13.15(broad，1H，NH).

步骤D.2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯

在氮气气氛中，向含有用己烷洗涤的氢化钠(0.51g，21.1mmol)的5mL无水二甲基甲酰胺的搅拌混合物中，滴加含有步骤C中2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(5.0g，21.1mmol)的50mL无水二甲基甲酰胺溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，向制得的溶液中加入碘代甲烷(2.7mL，42.2mmol)，室温下连续搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂获得4.8g橙色油。将粗产物通过快速色谱法(硅胶Merck-60，己烷-乙酸乙酯，4∶1)，制得2.9g(55％)所需的1-甲基吡唑区域异构体。

NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ3.84(s，3H，CH₃)，3.9(s，3H CH₃)，6.875(d，1H)，7.8(d，1H)，7.85(s，2H)，7.95(s，1H).

步骤E.2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸

室温下将步骤D中的2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(2.9g，11.6mmol)含5mL 2.5N氢氧化钠的20mL甲醇溶液搅拌过夜。再加入2.0mL 2.5N的氢氧化钠，将溶液缓慢加热30分钟。真空下浓缩反应混合物，用水洗涤并用2N盐酸酸化。收集沉淀并彻底干燥得到2.55g(93％)的标题化合物。

NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ3.9(s，3H，NCH₃)，6.85(d.1H)，7.82(m，3H)，7.95(s，1H)，13.3(broad，1H，COOH).

步骤F.[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮

在无水条件下，用2，4，6-三氯苯甲酰氯(1.48mL，9.2mmol)一次处理步骤E中2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸(2.1g，8.88mmol)和三乙胺(1.3mL，9.2mmol)的75mL二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌2小时。向该溶液中加入实施例1步骤B中的6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(1.74g，8.9mmol)，随后加入4-二甲基氨基吡啶(1.1g，8.9mmol)并连续搅拌18小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠和盐水依次洗涤。硫酸钠干燥后，浓缩溶液至较小体积，并吸附在二氧化硅Merck-60上。用乙酸乙酯-己烷洗脱(梯度从4∶3-2∶1)，得到糖浆状的纯标题化合物，从乙醚中结晶。白色固体(0.78g，基于回收的原料产率为23％)熔点为196-197℃。

NMR(DMSO-d₆，400Mhz)：δ3.831(s，3H，NCH₃)，4.13(d，1H)，5.43(d，1H)，6.497(t，1H)，6.71(d，1H)，6.76(m，2H)，6.97(t，1H)，7.24(d，1H)，7.6(m，3H)，7.705(d，1H)，8.10(dd，1H)，9.544(s，1H，NH).

MS(EI，m/z)：415/417[M]⁺，219/221

元素分析，计算值C₂₃H₁₈ClN₅O：C 66.42，H 4.36，N 16.84.实测值：C 66.20，H 4.49，N16.59.

实施例19

在无水条件和室温下，搅拌实施例18步骤E中的2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸(1.9g，8.05mmol)和草酰氯(0.79mL，9.0mmol)的含催化量的二甲基甲酰胺的20mL二氯甲烷的混合物1小时。蒸发溶剂，将固体酰氯溶解于5mL二甲基甲酰胺中，并直接加入实施例1步骤B中6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(1.59g，8.05mmol)和碳酸钾(1.25g，9.0mmol)的混合物中。室温下搅拌2小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水中分配。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至较小体积。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅Merck 60，乙酸乙酯-己烷，梯度从4∶3-2∶1)得到糖浆状产物，从乙醚中结晶出白色固体(1.8g，61％产率，以回收的原料为基础计)，熔点为196-197℃。从乙醇-乙醚中再重结晶制得较高熔点的多形体，通过差示扫描量热法测定熔点为202℃。

MS(+FAB，m/z)：416/418(M+H)⁺

元素分析，计算值C₂₃H₁₈ClN₅O：C 66.42，H 4.36，N 16.84.实测值：C 66.20，H 4.42，N16.80.

实施例20

[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5-甲基-5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)- 甲酮

在无水条件下，将含有实施例19中的[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(0.382g，0.92mmol)的10mL四氢呋喃溶液，滴加到含有己烷洗涤过的氢化钠(0.025g，1.02mmol)的2mL四氢呋喃的搅拌浆状物中。停止放出气体后加入碘代甲烷(1mL)并连续搅拌2小时。反应混合物在乙酸乙酯层和水层中分配。有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，将该粗产物通过快速色谱法(二氧化硅Merck 60，二氯甲烷-乙酸乙酯2∶1)纯化得到标题化合物(0.18g，47％)。从乙醚中结晶制得浅黄色固体(0.16g)，熔点为249-250℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ3.491(s，3H NCH₃)，3.835(s，3H，NCH₃)，4.18(宽峰，1H)，5.7(宽峰，1H)，6.497(t，1H)，6.72(d，1H)，6.88(m，2H)，7.08(d，1H)，7.19(m，2H)，7.25(d，1H)，7.6(m，2H)，7.69(d，1H)，7.71(d，1H)，8.215(dd，1H).

MS(EI，m/z)：429/431[M]⁺，219/221.

实施例21

[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮

步骤A.2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯

在无水条件下，用3-甲基吡唑(0.85mL，10.6mmol)一次性处理含有用己烷洗涤过的氢化钾(0.424g，10.6mmol)的5mL二甲基甲酰胺搅拌悬浮液。气体停止放出后，向该清澈溶液中加入2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(2.0g，10.6mmol)。混合物在130℃下加热15分钟，冷却并在乙酸乙酯和盐水中分配。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。除去溶剂获得2.2g由3-甲基和5-甲基吡唑区域异构体混合物组成的黄色油状物。另外，通过粗产物的NMR谱图分析，检测到约20％衍生自酯水解的酸。通过快速色谱法(二氧化硅Merck-60，二氯甲烷-己烷2∶1)从实施例22的5-甲基异构体中分离所需的3-甲基吡唑区域异构体，为白色固体(1.55g，56％)。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.264(s，3H，CCH₃)，3.845(s，3H，OCH₃)，6.40(d，1H)，7.865(dd，1H)，7.93(d，1H)，8.00(s，1H)，8.535(d，1H).

MS(EI，m/z)：250/252[M]⁺，219

步骤B.2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸

室温下将含有步骤A中2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯(1.42g，5.6mmol)的20mL含6mL 1M氢氧化锂溶液的四氢呋喃溶液搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和1N盐酸中分配。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得标题化合物(1.05g，78％)，熔点为192-193℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.268(s，3H，CCH₃)，6.40(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.00(s，1H)，8.53(d，1H)，13.32(宽峰，1H，COOH).

MS(EI，m/z)：236/238[M]⁺，219

元素分析，计算值C₁₁H₉ClN₂O₂：C，55.83，H 3.83，N 11.84.实测值：C 55.79，H 3.98，N 11.73

步骤C.[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮

按照实施例5步骤D的方法，使用步骤B中的2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸(0.971g，4.1mmol)、三乙胺(0.57mL，4.1mmol)、1，3，5-三氯苯甲酰氯(0.63mL，4.0mmol)、实施例1步骤B中的6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(0.67g，3.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.42g，3.4mmol)的二氯甲烷(20mL)，获得与实施例1相同的化合物。

实施例22

2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯

按照实施例21步骤A中描述的方法制备标题化合物，并通过快速色谱法(二氧化硅Merck-60，洗脱剂：二氯甲烷)，从实施例21的3-甲基吡唑异构体中分离出。获得白色固体(0.20g，7.5％)。

NMR(DMSO-d₆，400Mhz)：δ2.425(s，3H，CCH₃)，3.875(s，3H.OCH₃)，6.33(s，1H)，7.65(m，2H)，7.79(s，1H)，7.95(d，1H).

MS(EI，m/z)：250/252[M]⁺，219.

实施例23

(2-氯-4-氟苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5] 苯并二氮杂-6-基)-甲酮

向实施例1步骤B中的6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(0.100g，0.51mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶(0.190g，1.55mmol)，随后加入2-氯-4-氟苯甲酰氯(0.100mL，0.76mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干。残余物在饱和氯化铵水和二氯甲烷间分配。有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干，制得与实施例1步骤D中所述物质相同的标题化合物。

实施例24

[2-氯-4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]- (5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮

步骤A.2-氯-对氨甲酰苯甲酸甲酯

在冷却下滴加30％过氧化氢(7.6mL)处理含有2-氯-4-氰基苯甲酸甲酯(12.4g，63.4mmol)和碳酸钾(1.3g，9.4mmol)的二甲亚砜(40mL)混合物。将混合物加热至室温并搅拌过夜。用水骤冷该溶液，并通过过滤收集得到的沉淀。将粗物质溶解于二氯甲烷中，并吸附在硅胶Merck-60快速色谱柱中。用二氯甲烷-甲醇梯度液洗脱(从98∶2-90∶10)制得白色固体的标题化合物(10g，74％)，熔点为154-156℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ3.87(s，3H)，7.67(s，1H，NH)，7.86-7.91(m，2H)，8.00-8.01(m，1H)，8.20(s，1H，NH)

MS(EI，m/z)：213[M]⁺

元素分析，计算值C₉H₈ClNO₃：C 50.60，H 3.77，N 6.56.实测值：C 50.36，H 3.66，N6.44

步骤B.2-氯-N-(1-二甲基氨基亚乙基)-对氨甲酰苯甲酸甲酯

在氮气中，将含有步骤A中的2-氯-对氨甲酰苯甲酸甲酯(1.02g，4.8mmol)和N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(3.5mL，23.9mmol)的混合物在90℃下加热30分钟。冷却该溶液并在高真空下除去过量的试剂，制得棕色油状物，可以直接用于下一步。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.29(s，3H)，3.14(s，3H)，3.16(s，3H)，3.87(s，3H)，7.83-7.85(m，1H)，8.00-8.06(m，2H)

MS(EI，m/z)：282[M]⁺

步骤C.2-氯-4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸甲酯

在氮气气氛中，将无水肼(0.30mL，9.6mmol)通过注射器加入到步骤B中间体(4.8mmol)的冰醋酸(6mL)溶液中。反应在90℃下加热30分钟，然后冷却并在真空下浓缩至浅棕色固体。将该固体再溶解于含水的甲醇中，并将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和。混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取，合并萃取液并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到固体，用乙醚研制得黄白色固体的标题产物(0.81g，67％)，熔点为196-198℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.41(s，3H)，3.86(s，3H)，7.90-8.05(m，3H)，13.94(s，1H)

MS(EI，m/z)：251[M]⁺

元素分析，计算值C₁₁H₁₀ClN₃O₂：C 52.50，H 4.01，N，16.70.实测值：C 52.68，H 3.83，N 16.50

步骤D.2-氯-4-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲酸甲酯与二氯甲烷0.03溶剂化物

在氮气气氛中用己烷洗涤氢化钠(60％的油悬浮液，0.30g，7.5mmol)，并再悬浮在无水二甲基甲酰胺(20mL)中。加入步骤C中的三唑中间体(1.36g，5mmol)，并将混合物搅拌1小时。加入对甲氧基苄基氯(0.75mL，5.5mmol)，搅拌3小时后，用水骤冷反应物并用乙酸乙酯萃取.合并萃取液，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅merck-60快速色谱柱中。用3％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，制得白色固体的标题化合物(1.23g，666.2％)，熔点为102-104℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.48(s，3H)，3.72(s，3H)，3.86(s，3H)，5.35(s，2H)，6.90-6.92(m，2H)，7.23-7.25(m，2H)，7.89-8.02(m，3H)

MS(EI，m/z)：371[M]⁺

元素分析，计算值C₁₉H₁₈ClN₃O₃+0.03CH₂Cl₂：C 61.05，H 4.86，N 11.22.实测值：C 60.83，H 4.96，N，11.18

步骤E.2-氯-4-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲酸0.10水合物与乙酸乙酯O.04溶剂化物

在氮气气氛中，用2.5N氢氧化钠水溶液(3.5mL，8.8mL)处理含有步骤D酯中间体的甲醇(15mL)溶液。混合物回流2小时，冷却并真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和水中分配。水层用1N的HCl溶液酸化。过滤收集沉淀，制得白色固体的标题化合物(1.25g，81.2％)，熔点为154-156℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.47(s，3H)，3.72(s，3H)，5.34(s，2H)，6.90-6.93(m，2H)，7.23-7.25(m，2H)，7.87-7.99(m，3H)，13.40(s，1H)

MS(EI，m/z)：357[M]⁺

元素分析，计算值C₁₈H₁₆ClN₃O₃+0.10H₂O+0.04C₄H₈O₂：C 60.07，H 4.59，N11.57.

实测值：C 59.75，H 4.41，N 11.43

步骤F.2-氯-4-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲酰氯

在氮气气氛中，滴加草酰氯(0.30mL，3.4mmol)处理步骤E中酸(1g，2.8mmol)的含几滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷的悬浮液。停止放出气体后，反应混合物再回流15分钟，然后在真空下蒸发至干，制得标题化合物，可以直接用于下一步。

步骤G.{2-氯-4-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮0.06二氯甲烷溶剂化物

在氮气中，向实施例1步骤B中的6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(0.55g，2.8mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入固体碳酸钾(0.39g，2.8mmol)。滴加含有步骤F中的粗酰氯(2.8mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液处理该混合物。室温下搅拌90分钟后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，并用1N氢氧化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速柱中。用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱较小极性的杂质。再用2％甲醇的二氯甲烷洗脱，制得白色固体的标题化合物(0.57g，38％)，熔点为218-221℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.42(s，3H)，3.71(s，3H)，4.14 and 5.44(dd，2H)，5.29(s，2H)，6.49(m，1H)，6.74-6.80(m，2H)，6.88-6.99(m，3H)，7.18-7.26(m，4H)，7.60(m，1H)，7.65-7.75(m，2H，ArH)，8.11(m，1H)，9.55(s，1H)

MS(ESI，m/z)：537[M+H]⁺

元素分析，计算值C₃₀H₂₅ClO₂+0.06CH₂Cl₂：C 66.60，H 4.67，N 15.50.实测值：C66.24，H 4.85，N 15.23

步骤H.[2-氯-4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮

在氮气气氛中，将含有步骤G中的三唑中间体(0.54g，1.01mmol)的三氟乙酸(15mL)溶液回流下加热7天。冷却混合物并真空下除去三氟乙酸。将残余物溶解于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥萃取液并真空浓缩，制得浅黄色固体。将该残余物溶解于乙酸乙酯-甲醇中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色谱柱中。用溶剂梯度洗脱(从100％乙酸乙酯-5％甲醇的乙酸乙酯)，制得白色固体的标题化合物(0.23g，54.6％)，熔点＞270℃。

NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.36(s，3H)，4.15 and 5.45(dd，2H，CONCH₂)，6.50(m，1H)，6.75-6.80(m，2H)，6.98(m，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.60(m，1H)，7.70-7.79(m，2H)，8.11(m，1H)，9.54(s，1H)，13.78(s，1H)

MS(+FAB，m/z)：417[M+H]⁺

元素分析，计算值C₂₂H₁₇ClN₆O：C 63.39，H 4.11，N 20.16.实测值：C 63.14，H 4.13，N，19.90

实施例25

[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧杂- 4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮

该标题化合物可以按照类似于制备实施例16中2-氯类似物的方法制备，即将实施例16步骤A中的6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮杂与实施例3步骤A中的2-溴-4-氟苯甲酰氯反应。随后按照类似实施例16步骤C中的方法，将中间体(2-溴-4-氟-苯基)-(11H-5-氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮与3-甲基吡唑的钠盐反应制得标题化合物。

实施例26

[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(11H -5-氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮

该标题化合物可以按照类似于制备实施例16中2-氯类似物的方法制备，将实施例16步骤A中的6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮杂与实施例4步骤A中的2-三氟甲基-4-氟苯甲酰氯反应。随后按照类似实施例16步骤C中的方法，将中间体(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-(11H-5-氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮与3-甲基吡唑的钠盐反应制得标题化合物。

实施例27

[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮

该标题化合物可以按照类似于制备实施例16中2-氯类似物的方法制备，即通过将实施例16步骤A中的6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮杂与实施例9步骤A中的2，4-二氟苯甲酰氯反应。随后按照类似实施例16步骤C中的方法，将中间体(2，4-二氟-苯基)-(11H-5-氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮与3-甲基吡唑的钠盐反应制得标题化合物。

实施例28

[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(11H-5 -氧杂-4，10-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)-甲酮

该标题化合物可以按照类似于制备实施例19中吡唑类似物的方法制备，即通过将实施例19中的中间体2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰氯与实施例16步骤A中的6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮杂反应。