KR20010022397A - 트리사이클릭 바소프레신 효능제 - Google Patents
트리사이클릭 바소프레신 효능제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010022397A KR20010022397A KR1020007000976A KR20007000976A KR20010022397A KR 20010022397 A KR20010022397 A KR 20010022397A KR 1020007000976 A KR1020007000976 A KR 1020007000976A KR 20007000976 A KR20007000976 A KR 20007000976A KR 20010022397 A KR20010022397 A KR 20010022397A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- methyl
- compound
- methanone
- Prior art date
Links
- 229940083335 Vasopressin agonist Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims abstract 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims abstract 5
- 206010038460 Renal haemorrhage Diseases 0.000 claims abstract 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 208
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 119
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 86
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 85
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 70
- -1 3-methyl-pyrazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 45
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- FFHVLUWEDZQYCP-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-(5,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanone Chemical compound N1=C(C)C=CN1C(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C2C1 FFHVLUWEDZQYCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- FOMNYBUNFIUPHX-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-6-yl-[4-(3-methylpyrazol-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound N1=C(C)C=CN1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C2C1 FOMNYBUNFIUPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KGFOVCRDJKCKTK-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-6,11-dihydro-5h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-10-yl)-[4-(3-methylpyrazol-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C=12NC3=NC=CC=C3C(C)NC2=CC=CC=1C(=O)C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1N1C=CC(C)=N1 KGFOVCRDJKCKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IBKMGMNKQYRZTL-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-6-yl-[2-(trifluoromethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]methanone Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C=CN1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C2C1 IBKMGMNKQYRZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZODRGGJCGBRDHZ-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-6-yl-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C2C1 ZODRGGJCGBRDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RGNWTNQLSJNYEG-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-10-yl-[2-fluoro-4-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]methanone Chemical compound N1=C(C)C=CN1C(C=C1F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1NC1=NC=CC=C1CN2 RGNWTNQLSJNYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWGHAOVSZGCHEK-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-10-yl-[2-methyl-5-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]methanone Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC=C(C)C(C(=O)C=2C=3NC4=NC=CC=C4CNC=3C=CC=2)=C1 BWGHAOVSZGCHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YRSZBRZJLAQNAT-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-10-yl-[4-fluoro-2-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]methanone Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1NC1=NC=CC=C1CN2 YRSZBRZJLAQNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TWJXTSWXEFAGTC-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(1-methylpyrazol-3-yl)phenyl]-(5-methyl-6,11-dihydro-5h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-10-yl)methanone Chemical compound C=12NC3=NC=CC=C3C(C)NC2=CC=CC=1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C=1C=CN(C)N=1 TWJXTSWXEFAGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDZXHRHWGFZGLB-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-(5,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanone Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=C(Cl)C(C(=O)N3C4=CC=CC=C4NC4=NC=CC=C4C3)=CC=2)=N1 DDZXHRHWGFZGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZHQUQIJYLAQQRC-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(5-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-(5,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanone Chemical compound CC1=CC=NN1C(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C2C1 ZHQUQIJYLAQQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- JXDNULRSNPQNON-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-(6,11-dihydro-5h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-10-yl)methanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1NC1=NC=CC=C1CN2 JXDNULRSNPQNON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUJQVCVTIPASHT-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-fluorophenyl)-(5-methyl-6,11-dihydro-5h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-10-yl)methanone Chemical compound C=12NC3=NC=CC=C3C(C)NC2=CC=CC=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl DUJQVCVTIPASHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MMKKEXCRNIOTLW-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-6-yl-(5-fluoro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C2C1 MMKKEXCRNIOTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXFFNRMSDBZJDS-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-10-yl-[4-(5-methylpyrazol-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound CC1=CC=NN1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1NC1=NC=CC=C1CN2 OXFFNRMSDBZJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SFRAVXBSPHJEBZ-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C12 SFRAVXBSPHJEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOPKTRAZAICXNO-UHFFFAOYSA-N [2-bromo-4-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-(6,11-dihydro-5h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-10-yl)methanone Chemical compound N1=C(C)C=CN1C(C=C1Br)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1NC1=NC=CC=C1CN2 KOPKTRAZAICXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBFKJWRBODRWQK-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(1-methylpyrazol-3-yl)phenyl]-(6,11-dihydro-5h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-10-yl)methanone Chemical compound CN1C=CC(C=2C=C(Cl)C(C(=O)C=3C=4NC5=NC=CC=C5CNC=4C=CC=3)=CC=2)=N1 VBFKJWRBODRWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADKRDTVGGJQPQO-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-(5-methyl-6,11-dihydro-5h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-10-yl)methanone Chemical compound C=12NC3=NC=CC=C3C(C)NC2=CC=CC=1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1N1C=CC(C)=N1 ADKRDTVGGJQPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSYHSMKXAZQCMT-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]-(5,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanone Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C=CN1C(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C2C1 DSYHSMKXAZQCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPYHXSABADSBGS-UHFFFAOYSA-N [4-(3-tert-butylpyrazol-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-(6,11-dihydro-5h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-10-yl)methanone Chemical compound N1=C(C(C)(C)C)C=CN1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1NC1=NC=CC=C1CN2 KPYHXSABADSBGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- HGKPNPICICLENG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylpyrazol-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)=C1 HGKPNPICICLENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMHFSBXNRVTQPF-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(1-methylpyrazol-3-yl)phenyl]-(5h-pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-6-yl)methanone Chemical compound CN1C=CC(C=2C=C(Cl)C(C(=O)N3C4=CC=CC=C4OC4=NC=CC=C4C3)=CC=2)=N1 KMHFSBXNRVTQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IHNDFZKJQIJGFG-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-4-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-(5h-pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-6-yl)methanone Chemical compound N1=C(C)C=CN1C(C=C1F)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2OC2=NC=CC=C2C1 IHNDFZKJQIJGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVNSDRCAALENIW-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methylpyrazol-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-(5h-pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-6-yl)methanone Chemical compound N1=C(C)C=CN1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2OC2=NC=CC=C2C1 YVNSDRCAALENIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 32
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 31
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 31
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 17
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 16
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 13
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940116211 Vasopressin antagonist Drugs 0.000 description 11
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 239000003038 vasopressin antagonist Substances 0.000 description 11
- CJHKJXZMFZKGHI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C12 CJHKJXZMFZKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004407 fluoroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 5
- FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=CCOC2=C1 FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000003336 oxytocin antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940121361 oxytocin antagonists Drugs 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- NFLWUMRGJYTJIN-PNIOQBSNSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-PNIOQBSNSA-N 0.000 description 3
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NN1 PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRGUEPKMEFOQTK-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepine Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C12 HRGUEPKMEFOQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical class O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 2
- BNUFANINHSQHRL-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-(5h-pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-6-yl)methanone Chemical compound N1=C(C)C=CN1C(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2OC2=NC=CC=C2C1 BNUFANINHSQHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tetradecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 2
- PZZHIXWJRDXOEA-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-(5h-pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-6-yl)methanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2OC2=NC=CC=C2C1 PZZHIXWJRDXOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSLCYEXXEUUTMA-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4-fluorophenyl)-(5h-pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-6-yl)methanone Chemical compound BrC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2OC2=NC=CC=C2C1 KSLCYEXXEUUTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOYSZJYTUZJPY-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-fluorophenyl)-(5,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C2C1 RCOYSZJYTUZJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBUSJIVSSJEDA-UHFFFAOYSA-L 1,3-dioxa-2$l^{6}-thia-4-mercuracyclobutane 2,2-dioxide Chemical compound [Hg+2].[O-]S([O-])(=O)=O DOBUSJIVSSJEDA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXIOPFMWEMRSSX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[i][1,2]benzodiazepine Chemical class N1NCCCC2=C1C1=C(C=C2)C=CC=C1 HXIOPFMWEMRSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(F)=C1 JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZRUTPBQMAWLP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(Br)=C1 AXZRUTPBQMAWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YESWNDGFBTYHPA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(1-methylpyrazol-3-yl)benzoic acid Chemical compound CN1C=CC(C=2C=C(Cl)C(C(O)=O)=CC=2)=N1 YESWNDGFBTYHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMYJJZJJZKAHW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(1-methylpyrazol-3-yl)benzoyl chloride Chemical compound CN1C=CC(C=2C=C(Cl)C(C(Cl)=O)=CC=2)=N1 JDMYJJZJJZKAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POIAZJJVWRVLBO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(Cl)=C1 POIAZJJVWRVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJCCSZUMZMCWSX-UHFFFAOYSA-N 4,4-Dimethoxy-2-butanone Chemical compound COC(OC)CC(C)=O PJCCSZUMZMCWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YIDCITOHTLPMMZ-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1h-pyrazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NN1 YIDCITOHTLPMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940116382 Diuretic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003450 Neurogenic Diabetes Insipidus Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- UZVOOSAPPDMEBG-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-(5h-pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-6-yl)methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2OC2=NC=CC=C2C1 UZVOOSAPPDMEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000028235 central diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005670 ethenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910000372 mercury(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 201000005119 neurohypophyseal diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 210000001883 posterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 W가 O 또는 NH이고 임의로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물, 요붕증, 야간 유뇨증, 야뇨증, 신부전증, 출혈 및 응고 질환 또는 배뇨의 일시적인 지연을 포함하는, 바소프레신 효능제 활성에 의해 완화되거나 경감될 수 있는 질환의 치료를 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법 및 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 Ⅰ
Description
바소프레신(이뇨억제 호르몬, ADH) 비-펩타이드 호르몬 및 신경전달제는 뇌의 시상하부의 안구상 핵에서 합성되어 안구상-하수체관을 통해 하수체후엽으로 이동되어 저장된다. 뇌 삼투압수용기에 의해 플라즈마 삼투질농도의 증가 또는 혈류 또는 혈압의 감소(압수용체 및 용적 수용체에 의해 검출)가 감지되자 마자, 바소프레신은 혈액 순환으로 방출되어 혈관상의 V1a수용체를 활성화시키고 혈관수축을 일으켜 혈압이 상승되고, 주로 물을 체류시키는 신장 네프론의 바소프레신 V2수용체를 활성화시켜 전해질도가 감소되어 혈류가 증가한다[참조: Cervoni and Chan, Diuretic Agents, In Kirk-Othmer, Encyclopedia of chemical Technology, 4th ed., Wiley, volume 8, 398-432, (1993)]. 하수체에 바소프레신의 존재는 1895년부터 일찌기 공지되어 있었다[참조: Oliver and Schaefer, J. Physiol. (London), 18, 277-279, (1895)]. 바소프레신의 구조와 전체 합성의 측정은 1954년에 비그누드 등(Vigneaud and coworkers)에 의해 수행되었다[참조: du Vigneaud, Gish and Katsoyannis, J. Am. Chem. Soc., 76, 4751-4752, (1954)].
바소프레신 V1a수용체의 작용은 포스파티딜이노시톨 경로를 통해 중재된다. 바소프레신 V1a수용체의 활성화는 혈관의 평활근을 수축시켜 혈압을 상승시킨다. 바소프레신 V2수용체의 작용은 아데닐레이트 사이클라제 시스템의 활성과 cAMP의 세포내 수준의 상승을 통해 중재된다. 바소프레신 또는 바소프레신-유사(펩타이드성 또는 비펩타이드성) 화합물에 의한 바소프레신 V2수용체의 활성화는 네프론의 회수관의 수 투과성을 증가시키고 다량의 유리수를 재흡수시킨다. 그 결과, 뇨의 용적이 감소되고 뇨의 삼투질농도가 감소됨에 따라 농축 뇨가 형성되어 분비된다.
바소프레신은 신장의 회수관 부위에서 뇨를 농축시킴으로써 물을 보유하는데 중요한 역할을 한다. 신장의 회수관은 수용체에서 바소프레신의 부재하에 물에 대해 비교적 비투과성이므로 인접의 복잡한 세관, 헨늘(Henle)의 루프 및 말단의 복잡한 세관을 통과하여, 사구체를 통해 여과한 후 형성되는 저장성(hypotonic) 유체는 희석뇨로서 배출된다. 그러나, 탈수, 용적의 고갈 또는 혈액 손실 동안, 바소프레신은 뇌로부터 방출되어 신장의 회수관 중의 바소프레신 V2수용체를 관이 물에 대해 매우 투과성이 되도록 활성화시키고, 따라서 물은 재흡수되고 농축뇨가 분비된다. 중추성 또는 신경성 요붕증에 걸린 환자 및 동물에서, 뇌에서의 바소프레신의 합성이 불완전하므로 이들은 바소프레신을 전혀 생성하지 않거나 약간 생성하나, 신장에서의 바소프레신 수용체는 정상이다. 이들은 뇨를 농축시킬 수 없기 때문에, 건강한 사람 및 동물의 뇨 용적에 비해 10배의 용적을 생성할 수 있고 이들은 바소프레신 및 바소프레신 V2효능제의 작용에 대해 민감하다. 바소프레신 및 천연 바소프레신의 펩타이드 동족체인 데스모프레신은 중추성 요붕증에 걸린 환자에게 사용된다. 바소프레신 V2효능제는 또한 야간의 유뇨증, 야뇨증, 신부전증 및 시도시 일시적으로 지연되는 배뇨증의 치료에 유용하다.
바소프레신은 이의 V1a수용체의 활성화를 통해 혈관수축 효과를 일으켜 혈압을 상승시킨다. 바소프레신은 V1a수용체 길항제는 이의 효과를 방해할 것이다. 바소프레신 및 바소프레신 길항제 인자 Ⅷ 및 폰 빌브랜트(von Willebrand) 인자를 방출하여 혈우병과 같은 출혈 장애를 치료하는데 유용하다. 바소프레신 및 바소프레신 유사 효능제는 또한, 조직형 플라스미노겐 활성제(t-PA)를 혈액 순환에 방출시켜 심근경색 및 기타 혈전색전증에 걸린 환자에서와 같이 응혈을 용해시키는데 유용하다[참조: Jackson, "Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water", in Goodman and Gilman, the pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., Hadman, Limbird, Molinoff, Ruddon and Gilman Eds., MacGraw-Hill, New York, pp. 715-731 (1996); Lethagen, Ann. Hematol. 69, 173-180 (1994); Cash et al., Brit. J. Haematol., 27, 363-364 (1974); David. Regulatory Peptides, 45, 311-317 (1993); Burggraaf et al., Cli, Sci., 86, 497-503 (1994)].
하기 선행 기술의 문헌[참조: Manning et al., J. Med. Chem., 35, 382 (1992); Manning et al., J. Med. Chem. 35, 3895 (1992); Gavras and Lammek, U.S. Patent 5,070,187 (1991); Manning and Sawyer, U.S. Patent 5,055,448 (1991); Ali, U.S. Patent 4,766,108 (1988); Ruffolo et al., Drug News and Perspectives 4(4), 217 (May 1991)]에는 펩타이드성 바소프레신 길항제가 기술되어 있다. 윌리암스 등(Williams et al.)은 V1및 V2수용체와 결합시 또한 약한 바소프레신 길항 활성을 나타내는 유효한 헥사펩타이드 옥시토신 길항제[참조: J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)]에 대해 보고하였다. 펩타이드성 바소프레신 길항제는 경구 활성이 결핍되고 이러한 다수의 펩타이드가 또한 부분적 효능제 활성을 나타내므로 비 선택적 길항제이다.
비 펩타이드성 바소프레신 길항제는 최근에 기술되었다. 알브라이트 등(Albright et al.)의 미국 특허 5,516,774 (1996)에서는 트리사이클릭 디아제핀이 바소프레신 및 옥시토신 길항제로서 기술되어 있고, J.P. 0801460-A (1996)에서는 테트라히드론벤조디아제핀 유도체가 바소프레신 길항제로서 기술되어 있고, 오가와 등(Ogawa et al.)의 WO 9534540-A에서는 벤조헤테로사이클릭 유도체가 바소프레신 및 옥시토신 길항제로서 및 바소프레신 효능제로서 기술되어 있고, 알브라이트 등의 미국 특허 5,512,563 (1996)에서는 트리사이클릭 벤즈아제핀 유도체가 바소프레신 길항제로서 기술되어 있고, 벤카테산 등(Venkatesan et al.)의 미국 특허 5,521,173 (1996)에는 트리사이클릭 벤즈아제핀 유도체가 바소프레신 및 옥시토신 길항제로서 기술되어 있다.
상기한 바와 같이, 데스모프레신(1-데스아미노-8-D-아르기닌 바소프레신)(참조: Huguenin and Boissonnas, Helv. Chim. Acta. 49, 695 (1966)]은 바소프레신 효능제이다. 이 화합물은 다양한 생체이용성을 갖는 합성 펩타이드이다. 비강내 경로는 견디기 힘들고 야간 유뇨증에 대한 경구 제형은 비강내 투여용 보다 10 내지 20배 큰 용량이 요구된다.
본 발명의 화합물은 비 펩타이드성이고 우수한 경구 생체이용성을 갖는다. 이들은 선택적 바소프레신 V2효능제이고 V1a효능제 효과를 전혀 갖지 않아 혈압을 상승시키지 않는다. 이에 비해 선행 기술의 화합물(WO 9534540-A 제외)은 바소프레신 길항제이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 Ⅰ로부터 선택된 신규한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태에 관한 것이다.
상기식에서,
W는 O 또는 NR6이고,
A 및 B는 독립적으로 탄소 또는 질소원자이고,
R1은 -C≡C-R9, 탄소수 2 내지 7의 알카노일 또는
의 그룹으로부터 선택되는 잔기이고,
R2, R3및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고,
R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 12의 아르알킬, 또는 탄소수 2 내지 7의 알카노일, 탄소수 3 내지 7의 알케노일, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알카노일, 탄소수 1 내지 6의 알칸쇄를 갖는 아릴알카노일, 탄소수 7 내지 13의 아로일 또는 헤테로아로일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실 치환체이고,
R6은 수소, 탄소수 2 내지 6의 아실, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬이고,
X 및 Y는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 하이드록시, CF3또는 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬이고,
Z는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 할로겐, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 또는 CH2NR7R8이고,
R7및 R8은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이거나, 질소원자와 함께 임의로 하나 이상의 추가의 헤테로원자, 바람직하게는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 하기와 같은 5 또는 6원환을 형성하고,
R9는 독립적으로 수소, 실릴 함유 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이고,
R10은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다.
R1은 바람직하게는:
- R2, R3및 R5중의 두개가 수소이고 나머지 하나가 탄소수 1 내지 6의 직쇄알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 더욱 바람직하게는 나머지 하나가 메틸, 3급-부틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 상기와 같이 정의된 그룹 a,
- R2및 R4중의 하나가 수소이고 나머지 하나가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸인 상기와 같이 정의된 그룹 f 및
- R4가 수소이고 R2가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸인 상기 정의한 바와 같은 그룹 e로 부터 선택되는 잔기이다.
R2, R3및 R5가 각각 바람직하게는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 3급-부틸 또는 트리플루오로메틸이다. 바람직한 양태는 R2, R3및 R5중의 두개가 수소이고 나머지 하나가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, 더욱 바람직하게는 나머지 하나가 메틸, 3급-부틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
R4는 바람직하게는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
R6은 바람직하게는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
X 및 Y가 각각 바람직하게는 수소, 할로겐, 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이다. 바람직하게는 X 및 Y중의 적어도 하나가 수소이고, 더욱 바람직하게는 X가 수소이다.
Z가 바람직하게는 수소이다.
R7및 R8이 각각 바람직하게는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
W가 O이고, A, B, X, Y, Z 및 R1내지 R10이 상기 정의한 바와 같고, W가 NR6이고 A, B, X, Y, Z 및 R1내지 R10이 상기 정의한 바와 같은 상기 화합물의 아(subgeneric) 그룹은 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ⅰa 및 Ⅰb로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태이다:
상기식에서,
R1은 탄소수 2 내지 7의 알카노일 또는
로부터 선택되는 잔기이고,
R2, R3및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고,
R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 12의 아르알킬, 또는 탄소수 2 내지 7의 알카노일, 탄소수 3 내지 7의 알케노일, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알카노일, 탄소수 1 내지 6의 하나 또는 두개의 알킬 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 7 내지 12의 아로일 또는 헤테로아로일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아실 치환체, 또는 탄소수 1 내지 6의 아릴알카노일이고,
R6은 수소, 탄소수 2 내지 6의 아실, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬이고,
X 및 Y는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 할로겐(염소, 브롬, 불소 및 요오드원자 포함), 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 하이드록시, CF3또는 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬이고,
Z는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 할로겐, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 또는 CH2NR7R8이고,
R7및 R8은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이거나, 질소원자와 함께 임의로 하나 이상의 추가의 헤테로원자, 바람직하게는 N, S 또는 O, 가장 바람직하게는 N 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 하기와 같은 5 또는 6원환을 형성하고,
R10은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다.
잔기로서 또는 잔기의 한 부분(예: 알콕시)으로서 본원에서 알킬이란 용어를 사용하는 경우, 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸 그룹을 포함한다. 본원에서 사이클로알킬이란 용어를 사용하는 경우, 포화 및 불포화 사이클릭 그룹, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 사이클로헵틸, 사이클로펜틸, 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 및 사이클로헵텐을 포함한다. 포화 사이클로알킬 그룹이 바람직하다.
본원에서 상기 정의되고 인용된 화합물에서 다른 언급이 없는 한, 아릴 그룹은, 예를 들면 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, CF3또는 페닐 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 및 나프틸을 포함하고, 페닐 치환체는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬 또는 CF3그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 추가 치환된다. 본원에서 바람직한 아릴 그룹은 치환되거나 비치환되는 페닐, 비페닐 및 나프틸이다.
본원에서 상기 정의되고 인용된 화합물에서 다른 언급이 없는 한, 아로일 그룹은, 예를 들면 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, CF3또는 페닐 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 벤조일 및 나프토일을 포함하고, 페닐 치환체는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬 또는 CF3그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 추가 치환된다. 본원에서 바람직한 아로일 그룹은 치환되거나 비치환되는 벤조일, (페닐)벤조일 및 나프토일이다.
본원에서 상기 정의되고 인용된 화합물에서 다른 언급이 없는 한, 헤테로아로일은 카보닐 라디칼에 직접 결합되고, 질소, 산소 또는 황원자로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, 예를 들면 티오펜 카보닐 또는 피리딘 카보닐이다. 본원에서 헤테로아릴은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬 또는 CF3그룹으로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 상기 정의되고 인용된 화합물에서 다른 언급이 없는 한, 아릴알카노일은 카보닐 라디칼에 직접 결합된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 함유하는 벤질 카보닐 또는 나프틸메틸 카보닐과 같은 그룹이고, 여기서 알킬 그룹은 아릴에 의해 말단 치환되고 아릴 그룹은 상기 정의한 바와 같다.
본원에서 상기 정의되고 인용된 화합물에서 다른 언급이 없는 한, 아르알킬 또는 아릴알킬은 아릴에 의해 말단 치환된 알킬 잔기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 가장 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 잔기를 함유하는 벤질 또는 나프틸메틸과 같은 그룹이고, 여기서 아릴 그룹은 상기 정의한 바와 같다.
본원에서 상기 정의되고 인용된 화합물에서 다른 언급이 없는 한, 할로겐 이란 용어는 염소, 브롬, 불소 및 요오드원자를 포함함을 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온;
[2-클로로-4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온;
[2-브로모-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온;
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온;
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온 1:1 메탄설폰산과의 염;
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온 1:1 염산과의 염;
4-(3-메틸-피라졸)-1-일)-2-플루오로메틸-벤조산 메틸에스테르;
4-(3-메틸-피라졸)-1-일)-2-플루오로메틸-벤조산;
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[4-(5-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온;
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[2-트리플루오로메틸-4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온;
(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온;
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[2-플루오로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온;
(2,4-디플루오로-페닐)-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[4-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온;
[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;
(2-클로로-4-플루오로-페닐)-(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[2-메틸-5-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온;
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[5-플루오로-2-메틸-페닐]-메탄온;
[4-(3-3급-부틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;
[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온;
[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온;
[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;
[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;
6,11-디하이드로-5H-피리도-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온;
[2-클로로-4-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온;
[2-브로모-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온;
[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온;
[2-플루오로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온; 및
[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온.
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y 및 Z의 정의에 따른 본 발명의 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로 광학 이성체 및 부분입체이성체가 존재할 수 있다는 것은 기술을 수행하는 분야에서 공지되어 있다. 본 발명은 이러한 광학 이성체 및 부분입체이성체, 라세미체이고 분해된 에난티오머적으로 순수한 R 및 S 입체이성체 및 R 및 S 입체이성체의 기타 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고, 이들은 나타낸 활성을 갖는다. 광학 이성체는 당해 기술분야의 숙련인에게 공지된 표준 방법에 의해 순수형으로 수득될 수 있다. 또한, 본 발명은 나타낸 활성을 갖는 모든 가능한 레지오이성체 및 이의 혼합물을 포함한다고 사료된다. 이러한 레지오이성체는 당해 기술분야의 숙련인에게 공지된 표준 분리 공정에 의해 순수형으로 수득될 수 있다.
약제학적으로 허용된 염은 시트르산, 락트산, 아세트산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 말론산, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산 및 유사하게 공지된 허용된 산과 같은 유기산 및 무기산으로부터 유도되는 염이다.
또한, 본 발명에 따라서 바소프레신 효능제 활성이 필요한 사람 또는 기타 포유류에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하여, 바소프레신 효능제 활성이 필요한 질병, 상태 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 치료 방법은 인자 Ⅷ 및 폰 빌브랜트 인자를 순환계에 방출하고, 조직형 플라스미노겐 활성제(t-PA)를 혈액 순환에 방출하게 하거나 물의 신장 보유 및 뇨 농축에 영향을 주는 질병, 상태 또는 질환에 대한 치료 방법을 포함한다. 이러한 치료 방법은 이에 제한되지 않지만, 요붕증, 야간 유뇨증, 야뇨증, 신부전증 또는 사람 또는 기타 포유류에게서의 출혈 및 응고 장애를 치료함을 포함한다.
본원에서 방법은 또한, 시도시 일시적으로 지연된 배뇨 불능증을 조절하거나 치료한다고 기술될 수 있는 사람 또는 기타 포유류의 일시적으로 지연된 배뇨를 촉진함을 포함한다. 이 방법은 야간 유뇨증 및 야뇨증으로 공지된 상태의 치료와는 별개이고 이를 포함하지 않는 일시적으로 지연된 배뇨를 촉진하는 치료를 포함한다고 사료된다.
본 발명은 따라서, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 또는 이와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
조성물은 바람직하게는 경구 투여용으로 적용된다. 그러나, 이들은 기타 투여 형태, 예를 들면 심장 질환을 앓고 있는 환자를 위해 비경구 투여용으로 적용될 수 있다.
일관된 투여를 수득하기 위해, 본 발명의 조성물은 단위 용량 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 적합한 단위 용량 형태는 정제, 캡슐제 및 카세 또는 비아알 중의 분제를 포함한다. 이러한 단위 용량 형태는 본 발명의 화합물 0.1 내지 1000㎎, 바람직하게는 2 내지 50㎎을 함유할 수 있다. 더욱 바람직한 단위 용량 형태는 본 발명의 화합물 5 내지 25㎎을 함유한다. 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 100㎎/kg의 용량 범위, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/kg의 용량 범위로 경구 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 1일 1 내지 6회, 더욱 일반적으로 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 통상의 부형제, 예를 들면 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 향료 등과 제형될 수 있다. 이들은, 예를 들면 공지된 고혈압억제제제, 이뇨제 및 β-차단제로 사용된 방법과 유사한 통상의 방식으로 제형된다.
또한, 본 발명에 따라서 본 발명의 화합물을 제조하는 공정을 제공한다.
발명의 방법
본 발명의 화합물은 하기에 나타낸 일반법중의 하나에 따라서 제조될 수 있다. W가 산소 또는 NR6이고, R6가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 Ⅰ에 나타낸 바와 같이 통상적으로 제조될 수 있다.
따라서, 화학식 (1)의 피리도벤조디아제핀( 또는 벤즈옥스아제핀)은 디메틸포름아미드와 같은 극성, 반양자성 용매중의 탄산칼륨과 같은 무기 염기 또는 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반양자성 용매중의 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 -40℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 적합하게 치환된 할로아로일(헤테로아로일) 할라이드, 바람직하게는 화학식(2, J=COCl)의 플루오로아로일 또는 플루오로(클로로)헤테로아로일 클로라이드로 처리하여 중간체 아실화된 유도체 (3)을 수득한다.
또는, 아실화 종류는 상기 산을 문헌[참조: Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 52, 1989 (1979)]의 방법에 따라 디클로로메탄과 같은 반양자성 유기 용매중의 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드로 처리하여 제조된 바와 같은 상응하는 카복실산의 혼합 무수물일 수 있다. 화학식 (2)의 상기 혼합 무수물을 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매중의 화학식 (1)의 피리도벤조디아제핀( 또는 벤즈옥스아제핀)으로 0℃ 내지 용매의 환류온도의 온도 범위에서 처리하여 반응식 Ⅰ의 중간체 아실화된 유도체 (3)을 수득한다.
이어서, 화학식 (3)의 화합물은 디메틸포름아미드(또는 테트라하이드로푸란)과 같은 반양자성 유기 용매중의 화학식 (4, 여기서 R1은 상기 정의된 헤테로사이클 그룹 a, b, c, d, l, n 또는 o로부터 선택된다)의 적합하게 치환된 헤테로사이클의 나트륨(칼륨 또는 리튬) 염으로 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 처리하여 화학식 Ⅰ(여기서, W가 산소 또는 NH이고 A, B, X, Y, Z, R2, R3및 R5가 상기 정의한 바와 같고 R6이 수소이고 R1이 상기 정의되고 하기 예시된 바와 같은 헤테로사이클 그룹 a, b, c, d, l, n 또는 o로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이다)의 화합물을 수득한다.
화학식 (3)의 중간체와 화학식 (4)의 중간체 염의 죽합반응으로 크로마토그래피 및/또는 경정화에 의해 분리되는 화학식 Ⅰ의 다양한 비율의 레지오이성체를 수득한다.
반응식 Ⅰ의 화학식 (2)의 바람직하게 치환된 플루오로아로일 및 플루오로(클로로)헤테로아로일 클로라이드는 시판되거나 당해 기술분야에서 공지되거나 공지된 화합물에 대한 문헌의 방법과 유사한 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
반응식 Ⅰ의 화학식 (4, 여기서 R1이 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클 그룹 a, b, c, d, l, n 또는 o로부터 선택된다)의 헤테로사이클의 나트륨( 칼륨 또는 리튬) 염은 상기 헤테로사이클을 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반양자성 유기 용매중에서 -40℃ 내지 실온의 온도 범위에서 나트륨, 칼륨 또는 리튬 수소화물과 같은 강 염기 또는 금속 알콕사이드로 처리하여 제조한다.
또는, 반응식 Ⅰ에서 기술된 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 Ⅱ에서 나타낸 공정에 따라서 제조할 수 있다.
따라서, 화학식 5의 적합하게 치환된 플루오로아릴 또는 플루오로(클로로)헤테로아릴 카복실산은 당해 기술분야의 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에 메탄올과 같은 알콜 용매중의 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로 처리하거나 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 파라-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에 메탄올과 같은 알콜과 축합반응하여 에스테르화한다.
수득한 화학식 (6)의 에스테르는 디메틸포름아미드와 같은 극성 반양자성 유기 용매에서 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 화학식 (4, 여기서 R1이 상기 정의된 그룹 a, b, c, d, l, n 또는 o로부터 선택된다)의 적합하게 치환된 헤테로사이클의 나트륨( 칼륨 또는 리튬) 염과 반응시켜 화학식 (7)의 중간체 에스테르를 수득한다. (6)을 (4)와 축합반응시켜 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 분리되는 화학식 (7)의 다양한 비율의 레지오이성체를 수득한다.
메탄올 중의 수산화나트륨( 또는 테트라하이드로푸란 중의 수산화리튬)과 같은 수성 염기를 사용한 화학식 (7)의 중간체 에스테르의 연속 가수분해로 화학식 (8)의 카복실산을 수득한다.
이어서, 중간체 카복실산 (8)은 상기한 방법 중의 어느 하나를 사용하여 아실화제, 바람직하게는 산 클로라이드 또는 화학식 (9)의 혼합 무수물로 전환된다.
상기한 방법 중의 어느 하나에 따르는 화학식 (1)의 피리도벤조디아제핀( 또는 벤즈옥스아제핀)의 화학식 (9)의 중간체 아실화제와의 연속 축합반응으로 반응식 Ⅰ의 목적하는 화학식 Ⅰ(여기서, R1은 상기한 헤테로사이클 그룹 a, b, c, d, l, n 또는 o로부터 선택된다)의 화합물을 수득한다.
반응식 Ⅱ의 화학식 (5)의 적합하게 치환된 플루오로아릴 또는 플루오로(클로로)헤테로아릴 카복실산은 시판되거나 당해 기술분야에서 공지되어 있거나 공지된 화합물에 대한 문헌에서와 유사한 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
또는, 반응식 Ⅱ의 화학식 (8)의 치환된 카복실산은 반응식 Ⅲ에서 나타낸 방법에 따라서 제조할 수 있다.
따라서, 화학식 (10)의 플루오로아릴 또는 플루오로(클로로)헤테로아릴 니트릴은 디메틸포름아미드와 같은 극성 반양자성 유기 용매에서 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 화학식 (4, 여기서 R1은 상기 정의된 헤테로사이클 그룹 a, b, c, d, l, n 또는 o로부터 선택된다)의 적합하게 치환된 헤테로사이클의 나트륨(칼륨 또는 리튬) 염과 반응시켜 화학식 (11)의 중간체를 수득한다. (10)을 중간체(4)와 축합반응시켜 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 분리되는 화학식 (11)의 다양한 비율의 레지오이성체를 수득한다. 화학식 (11, 여기서 Y는 CF3가 아니다)의 중간체 니트릴의 가수분해는 바람직하게는 희석 황산과 같은 무기산을 사용하여 실온 내지 60℃의 온도범위에서 수행된다.
또는, 니트릴(11)의 가수분해는 에탄올과 같은 알콜 용매에서 수산화나트륨과 같은 강 알칼리성 염기의 존재하에 벤질디메틸테트라데실 암모늄 클로라이드와 같은 상 전이 촉매의 존재 또는 부재하에 가열함으로써 수행할 수 있다.
이어서, 수득한 화학식 (8)의 카복실산은 상기한 방법과 유사한 방법에 의해 반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅰ(여기서, R1은 상기 정의된 헤테로사이클 그룹 a, b, c, d, l, n 및 o로부터 선택된다)의 화합물로 전환시킨다.
반응식 Ⅲ의 화학식 (10)의 적합하게 치환된 플루오로아릴 또는 플루오로(클로로)헤테로아릴 니트릴은 시판되거나 당해 기수분야에서 공지되어 있거나 공지된 화합물에 대한 문헌에서와 유사한 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
또는, 반응식 Ⅱ의 화학식 (8, 여기서 R1은 b 또는 d가 아니다)의 중간체 치환된 카복실산은 실제로 문헌[참조: Katritzky et al., Synthesis, 949 (1989)]의 방법에 따라서 화학식 (11, 여기서 A 및 B는 탄소원자이고 R1은 상기 정의된 헤테로사이클 그룹 b 또는 d를 제외한, a, c, e, l, n 및 o로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이다)의 니트릴을 디메틸설폭사이드중의 염기성 과산화수소로 연속처리하고, 이어서 화학식 (12)의 수득한 아미드를 가수분해하고 바람직하게는 문헌[참조: Hales et al., Tetrahedron, 51, 7403 (1995)]의 방법에 따라서 희석 황산 및 아질산나트륨으로 처리함으로서 반응식 Ⅳ에 기술된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
반응식 Ⅱ의 화학식 (8, 여기서 R1은 상기 정의된 R1헤테로사이클 그룹 a로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이다)의 중간체 치환된 카복실산을 제조하는 바람직한 방법은 반응식 Ⅴ에 나타낸다.
따라서, 화학식 (13)의 적합하게 치환된 아닐린을 디아조화반응 후, 농 염산에서 문헌[참조: Street et al., J. Med. Chem., 36, 1529 (1993)]의 방법에 따라서 염화주석(Ⅱ)을 사용하여 수득한 화학식 (14)의 디아조늄 염을 환원시킴으로써 화학식 (15)의 중간체 하이드라진 염산염을 수득한다. (15)를 수성 메탄올과 같은 용매에서 실온 내지 100℃ 온도범위에서 아세틸아세트알데히드 디메틸 아세탈과 같은 화학식 (35, 여기서 R2및 R5는 상기 정의한 바와 같고 R3은 수소이고 P는 디알킬아세탈이다)의 알데히드 유도체 또는 화학식 (35, 여기서 R2및 R5는 상기 정의한 바와 같고 R3은 수소가 아니고 P는 O 또는 케탈이다)의 케톤( 또는 케톤 유도체)와 연속 축합반응하여 결정화한 후 목적하는 화학식 (7, 여기서 R1은 상기 정의하고 하기 예시한 헤테로사이클 그룹 a로부터 선택된다)의 중간체 에스테르를 수득하고, 이어서 상기 반응식 Ⅱ에 나타낸 바와같은 화학식 Ⅰ(여기서, R1은 상기 정의되고 하기 예시된 헤테로사이클 그룹 a로부터 선택된다)의 화합물로 전환시킨다.
화학식 Ⅰ(여기서, W는 NR6이고 R6는 수소 이외의 것이고 R1은 상기 정의된 헤테로사이클 그룹 a, b, c, d, l, n 또는 o로부터 선택된다)의 화합물은 반응식 Ⅵ에 나타낸 바와 같이 반응식 Ⅰ의 화학식 (3, W=NH)의 중간체의 알킬화 또는 아실화에 의해 제조한다.
따라서, 반응식 Ⅰ의 중간체 화합물(3, W=NH)은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반양자성 용매에서 0℃ 내지 80℃의 온도범위에서 수소화나트륨(또는 칼륨)과 같은 염기 및 알킬 할라이드, 바람직하게는 알킬 클로라이드(브로마이드 또는 요오다이드)와 같은 알킬화제로 처리하여 알킬화시켜 화학식 (16, 여기서 A, B, X, Y, Z 및 R6은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 수득한다.
또는, 반응식 Ⅰ의 화학식 (3, W=NH)의 화합물은 디클로로메탄과 같은 반양자성 용매중의 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에 또는 피리딘이 염기로서 사용되는 경우 용매 부재하에 -40℃ 내지 실온의 온도범위에서 카복실산 할라이드 또는 카복실산 무수물로 처리함으로써 아실화시켜 구조식 (16, 여기서 A, B, X, Y, Z 및 R6은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 수득한다.
화학식 (16, 여기서 R6은 알킬 또는 아실 잔기 중의 하나이다)의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 극성 반양자성 유기 용매에서 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 적절하게 치환된 화학식 (4, 여기서 R1은 상기 정의된 헤테로사이클 그룹 a, b, d, l, n 또는 o로부터 선택된다)의 헤테로사이클의 나트륨(또는 칼륨 또는 리튬) 염으로 연속 처리하여 화학식 Ⅰ(여기서, W는 NR6이고 R6은 알킬 또는 아릴 잔기이고 A, B, X, Y, Z, R2, R3및 R5가 상기 정의한 바와 같고 R1이 상기 정의되고 하기 나타낸 a, b, c, d, l, n 또는 o로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이다)의 화합물을 수득한다.
반응식 Ⅵ의 알킬화제 및 아실화제는 시판되거나 당해 기술분야에서 공지되어 있거나 공지된 화합물에 대한 문헌의 방법과 유사한 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
또는, 반응식 Ⅵ이 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 Ⅶ에 나타낸 1 단계 방법에 의해 제조할 수 있다.
따라서, 반응식 Ⅰ(여기서, W는 NH이다)의 화학식 (3)의 플루오로아릴 또는 플루오로(클로로)헤테로아릴 중간체는 디메틸포름아미드와 같은 극성 반양자성 유기 용매에서 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 화학식 (4, 여기서 R1은 상기 정의된 헤테로사이클 그룹 a, b, c, d, l, n 또는 o로부터 선택된다)의 적합하게 치환된 헤테로사이클의 나트륨(칼륨 또는 리튬)염과 반응시키고 미리 정제하지 않고 수득한 화학식 Ⅰ(여기서, W는 NH이다)의 중간체는 상기한 반응 조건을 사용하여 추가로 아킬화(또는 아실화)시켜 목적하는 화학식 Ⅰ(여기서, W는 NR6이고 R6는 알킬 또는 아실 잔기이다)의 화합물을 수득한다. 이 방법으로 또한 다양한 비율의 화학식 Ⅰ(여기서, W는 NR6이고 R6는 알킬 또는 아실 잔기이고 A, B, X, Y, Z, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고 R1은 반응식 Ⅵ에서 정의한 바와 같이 헤테로사이클릭 잔기이다)의 레지오이성체를 수득한다. 화학식 Ⅰ의 레지오이성체는 크로마토그래피 및/또는 결정화 방법으로 분리할 수 있다.
A 및 B가 탄소원자이고 R2가 수소이고 R1이 상기 정의된 헤테로사이클 그룹 g로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 Ⅷ에 나타낸 일반법에 따라서 제조할 수 있다.
따라서, 화학식 (17, 여기서 A 및 B는 탄소원자이다)의 적합하게 치환된 할로아릴 카복실산 에스테르, 바람직하게는 브로모( 또는 요오도)페닐 메틸에스테르는 실제로 문헌[참조: Alami et al., Tetrahedron Lett., 34, 6403 (1993) 및 Sanogashira et al., Tetrahedron Lett., 4467 (1975)]의 방법에 따라서 용매로서 트리에틸아민과 같은 유기 염기에서 실온 내지 80℃의 온도범위에서 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드 및 구리(Ⅰ)와 같은 촉매의 존재하에 디알킬아미노 프로핀과 커플링시켜 화학식 (18)의 치환된 아세틸렌 중간체를 수득한다.
중간체(18)은 디클로로메탄과 같은 반양자성 유기 용매에서 실온 이하의 온도에서 다수의 표준 산화 방법[참조: Albini Synthesis, 263, (1993)]중의 하나를 사용하는 산화제로 또는 디옥시란 시약[참조: Murray, Chem. Rev., 1187 (1989)]로 처리함으로써 이의 N-산화물로 연속적으로 전환시킨다. 중간체 N-산화물은 분리되지 않고 메탄올과 같은 하이드록실산 용매에서 가열하거나 문헌(참조: Dushin et al.)의 방법 중의 어느 하나를 사용함으로써 동일 반응계에서 화학식 (19)의 에논으로 재배치된다. 이러한 방법은 반응의 절대적 생성물에 영향을 주는 하이드록실산 용매에서 프로파길산 아민(또는 이의 N-산화물)로부터 엔아미논 화합물의 신규한 합성 방법을 제공한다. 이러한 신규한 엔아미논 합성 방법은 현존하는 방법에 보다 편리한 대안을 제공하고 엔아미논 생성물로 전환될 수 있는 출발 물질의 범위를 추가로 확대시킨다.
정확한 메카니즘에 의해 프로파길 N-산화물이 엔아미논 생성물로 전환되는 것이 정밀하게 측정되진 않지만, 두개의 공지된 방법: 프로파길 아민 N-산화물의 고온 [2,3]-시그마성 재배치[참조: Craig, et al., Tetrahedron Lett. 4025, (1979); Hallstrom, et al., Tetrahedron Lett., 667, (1980); Khuthier, A-H, et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, (1979)] 및 특정 이속사졸에서 엔아미논으로의 전환[참조: Liguori et al., Tetrahedron, 44, 1255 (1988)]은 유사한 것 같다.
(19)를 아세트산 중의 치환된 하이드라진(36)으로 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 처리하여 다양한 비율의 화학식 (20) 및 (21)의 레지오이성체성 화합물의 혼합물을 수득한다. 화학식 (20, 여기서 R2는 H이다)의 주요 이성체는 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 분리되고 연속적으로 가수분해되어 목적하는 화학식 (22)의 카복실산을 수득한다.
이어서, 중간체(22)는 상기한 방법과 유사한 방법에 의해 아실화 종류, 바람직하게는 산 클로라이드(브롬마이드 또는 요오다이드) 또는 화학식 (23)의 혼합 무수물로 전환시킨다. 이어서, 아실화제(23)는 상기한 방법중의 하나에 의해 화학식 (1)의 피리도벤조디아제핀( 또는 벤즈옥스아제핀)을 아실화하는데 사용하여 목적하는 화학식 Ⅰ(여기서, W는 O 또는 NH이고 A 및 B는 탄소원자이고, X, Y, Z 및 R4는 상기 정의된 바와 같고 R2는 수소이고 R1은 상기 정의되고 하기 예시한 헤테로사이클 그룹 g로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이다)의 화합물을 수득한다.
이와 마찬가지로, 아세트산 중의 비치환된 하이드라진(36, 여기서 R4는 H이다)을 사용하여 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 처리하여 반응식 Ⅸ에 나타낸 화학식 (24, 여기서 R2및 R4는 H이다)의 중간체 피라졸 에스테르를 수득한다. 이러한 경우에, (24)의 헤테로사이클릭 질소는 알킬화되거나 아실화되어 화학식 Ⅰ(여기서, W는 O 또는 NH이고 A 및 B는 탄소원자이고 X, Y, Z 및 R4는 상기 정의된 바와 같고 R2는 수소이고 R1은 상기 정의된 헤테로사이클 그룹 f로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기이다)의 화합물로 전환될 수 있는 중간체를 수득한다.
따라서, 화학식 (24, 여기서 R2는 H이고 A 및 B는 탄소원자이다)의 중간체 에스테르는 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반양자성 용매중의 수소화나트륨 또는 칼륨과 같은 염기 및 알킬 할라이드, 바람직하게는 알킬 클로라이드(브로마이드 또는 요오다이드)와 같은 알킬화제로 0℃ 내지 80℃의 온도범위에서 처리함으로써 알킬화시켜 다양한 비율의 화학식 (20) 및 (21)의 레지오이성체의 혼합물을 수득한다. 다수의 화학식 (21)의 레지오이성체는 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 분리하고 연속 가수분해시켜 목적하는 화학식 (25)의 카복실산을 수득하고 이어서, 상기한 방법과 유사한 방법으로 아실화제, 바람직하게는 산 클로라이드 또는 혼합 무수물로 전환시킨다. 이어서 화학식 (26)의 아실화 종류는 화학식 (1)의 피리도벤조디아제핀( 또는 벤즈옥스아제핀)을 아크릴화시키는데 사용하여 목적하는 화학식 Ⅰ(여기서, W는 O 또는 NH이고 A 및 B는 탄소원자이고 X, Y, Z 및 R4는 상기 정의한 바와같고 R2는 수소이고 R1은 상기 정의되고 하기 예시된 헤테로사이클 그룹 f로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기이다)의 화합물을 수득한다.
화학식 Ⅰ(여기서, W는 O 또는 NH이고 A 및 B는 탄소원자이고 R1은 상기 정의된 헤테로사이클 그룹 h로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기이다)의 화합물은 반응식 Ⅹ에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 (27)의 적합하게 치환된 말론디알데히드는 먼저 아세트산 중의 하이드라진을 사용하여 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 처리하고 중간체 피라졸은 바람직하게는 염기성 수용액 중의 과망간산칼륨을 사용하여 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 산화시켜 화학식 (28)의 카복실산 중간체를 수득한다. 산 (28)은 상기 정의된 방법과 유사한 방법에 의해 아실화제, 바람직하게는 산 클로라이드(브로마이드 또는 요오다이드) 또는 혼합 무수물로 전환시킨다. 화학식 (29)의 아실화제는 최종적으로 화학식 (1)의 피리도벤조디아제핀( 또는 벤즈옥스아제핀)과 반응시켜 화학식 Ⅰ(여기서, W는 O 또는 NH이고 A 및 B는 탄소원자이고 X, Y, Z 및 R4는 상기 정의된 바와 같고 R1은 상기 정의되고 하기 예시된 헤테로사이클 그룹 h로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기이다)의 화합물을 수득한다.
반응식 X의 바람직한 화학식 (27)의 말론디알데하이드 및 하이드라진(36)은 시판되거나 당해 기술분야에서 공지되어 있거나 공지된 화합물에 대해 문헌[참조: Knorr et al., J. Org. Chem., 49, 1288 (1984) 및 Coppola et al., J. Het. Chem., 51 (1974)]의 방법과 유사한 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
반응식 X(여기서, Y는 상기 정의된 바와 같고 R4는 수소 이외의 것이다)의 화학식 (28)의 중간체 카복실산의 또 다른 제법은 반응식 XI에 나타낸다.
화학식 31의 유기주석 시약은 스틸(Stille) 커플링 반응에서 적합하게 치환된 아릴(헤테로아릴) 할라이드, 바람직하게는 화학식 (34)의 브로마이드(또는 요오다이드)와 디메틸포름아미드와 같은 유기 반양자성 용매중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) 및 요오드화구리(Ⅰ)와 같은 촉매의 존재하에 실온 내지 150℃의 온도범위에서 실제로 문헌[참조: Farina et al., J. Org. Chem. 59, 5905 (1994)]의 방법과 유사한 방법에 따라서 반응시킨다. 수득한 화학식 (32)의 에스테르를 수성 테트라하이드로푸란 중의 수성 알콜 또는 수산화리튬 중의 수산화나트륨을 사용하여 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 염기성 가수분해시켜 반응식 Ⅹ의 목적하는 화학식 (28)의 카복실산을 수득한다.
또는, 반응식 XI(여기서, R은 바람직하게는 알킬 그룹이다)의 화학식 (31)의 유기주석 시약은 트리알킬주석 할라이드, 바람직하게는 염화(또는 브롬화)트리부틸주석을 사용하여 디에틸 에테르와 같은 반양자성 유기 용매에서 n-부틸 리튬과 같은 메탈화제의 존재하에 -40℃ 내지 실온의 온도범위에서 문헌[참조: Martina et al., Synthesis, 8, 613 (1991)]에 밝힌 방법과 유사한 방법에 따라서 화학식 (30)의 4-브로모-N-알킬피라졸의 메탈화시킴으로써 편리하게 제조한다.
반응식 XI의 화학식 (30)의 바람직한 N-알킬 치환된 피라졸은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반양자성 유기 용매 중의 수소화나트륨(또는 칼륨)과 같은 염기의 존재하에 알킬 할라이드, 바람직하게는 알킬 클로라이드(브로마이드 또는 요오다이드)을 사용하여 0℃ 내지 80℃의 온도범위에서 알킬화시켜 4-브로모피라졸로부터 편리하게 제조한다. 또는, 4-브로모피라졸의 알킬화는 상기한 알킬화제 및 벤질디메틸테트라데실 암모늄 클로라이드 또는 벤질트리메틸암모늄 클로라이드와 같은 상 전이 촉매의 존재하에 수산화나트륨과 같은 강 알칼리성 염기를 사용하여 수행할 수 있다[참조: Jones, Aldrichimica Acta, 9. 35 (1976)].
반응식 XI의 화학식 34의 바람직한 아릴(헤테로아릴) 요오다이드는 화학식 (33)의 상응하게 치환된 아닐린의 다아조화에 의해, 이어서 상응하는 디아조늄 염을 수성 산성 매질중의 요오딘 및 요오드화칼륨과 반응시킴으로써 실제로 문헌[참조: Street et al., J. Med. Chem., 36, 1529 (1993) 및 Coffen et al., J. Org. Chem., 49, 296 (1984)]의 방법에 따라서 편리하게 제조한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 하기 나타낸 일반법 중의 하나에 따라서 제조할 수 있다.
반응식 XⅡ에서 나타낸 바와 같이, 화학식 (1)의 피리도벤조디아제핀(또는 벤즈옥스아제핀)은 상기한 방법 중의 하나에 따르는 화학식 (37, J=COCl)의 적합하게 치환된 아세틸아로릴(헤테로아로일)할라이드, 바람직하게는 아세틸아로일(헤테로아로일)클로라이드로 처리하여 화학식 (38)의 아실화 유도체를 수득한다. (38)을 디클로로메탄과 같은 반양자성 유기 용매 중의 화학식 (39, 여기서 알킬은 CH3이다)의 디메틸아미드 디메틸 아세탈과 같은 디알킬아미드 디알킬아세탈을 사용하여 0℃ 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 문헌[참조: Lin et al., J. Het. Chem., 345 (1977)]에 따라서 처리하여 화학식 (40)의 에논을 수득한다. (40)을 하이드록실아민 또는 아세트산 중의 화학식 (36)의 치환된 하이드라진을 사용하여 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 처리하여 화학식 Ⅰ(여기서, W는 O 또는 NH이고 A, B, X, Y, Z, R2및 R4는 상기 정의된 바와 같고 R1은 상기 정의되고 하기 나타낸 그룹 f, g 또는 j로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이다)의 목적 화합물을 수득한다.
반응식 XⅡ의 화학식 (37)의 바람직하게 치환된 아세틸아로일(헤테로아로일) 클로라이드는 상응하는 카복실산을 티오닐 클로라이드를 사용하여 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 처리하거나 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반양자성 용매중의 옥살릴 클로라이드를 사용하여 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에 0℃ 내지 40℃의 온도범위에서 편리하게 제조한다.
반응식 XⅡ의 화학식 (39)의 바람직한 디알킬아미드 디알틸아세탈은 시판되거나 문헌에서 공지되어 있거나 공지된 화합물에 대한 문헌[참조: Kantlehner, Chem. Ber., 105, 1340 (1972)]에 방법과 유사한 방법에 따라서 편리하게 제조할 수 있다.
반응식 XⅡ의 화학식 (38)의 또 다른 제조방법은 하기 반응식 ⅩⅢ에 예시한다.
따라서, 화학식 (1)의 피리도벤조디아제핀(또는 벤즈옥스아제핀)은 화학식 (42)의 적합하게 치환된 브로모아로일(헤테로아로일) 할라이드, 바람직하게는 브로모아로일(헤테로아로일) 클로라이드를 사용하여 상기한 방법 중의 하나에 따라서 처리하여 화학식 (43)의 아크릴화 중간체를 수득한다. 중간체 (43)은 화학식 (53, 여기서 R9는 바람직하게 트리에틸실릴 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이다)의 일치환된 아세틸렌과 피리딘 및 용매로서 트리에틸아민과 같은 유기 염기중의 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 및 요오드화구리(Ⅰ)과 같은 촉매하에 밀봉된 압력 튜브에서 실온 내지 100℃의 온도범위에서 실제로 문헌[참조: Martinez et al., J. Med. Chem., 52, 3491 (1987)]에 따라서 연속적으로 커플링한다. 이어서, 수득한 화학식 (44)의 아세틸렌 중간체는 수은(Ⅱ) 설페이트로 포화된 테트라하이드로푸란과 같은 반양자성 유기 용매중에서 1% 황산으로 처리하여 실온에서 실제로 문헌[참조: Reed et al., J. Org. Chem., 52, 3491 (1987)]에 따라서 수화시킴으로써 화학식 (38, 여기서 W는 O 또는 NH이고 A, B, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고 R9는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이다)의 목적하는 아실 화합물을 수득한다.
또는, R9가 트리메틸실릴인 화합물 (44)는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 용매중의 n-테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 R9가 수소인 화합물 (44)을 수득한다.
반응식 XⅢ의 화학식 (42)의 바람직한 아실화제는 화학식 (41)의 적합하게 치환된 아릴(헤테로아릴)카복실산을 티오닐 클로라이드를 사용하여 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 또는 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반양자성 용매중의 옥살릴 클로라이드를 사용하여 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에 0℃ 내지 40℃의 온도범위에서 처리함으로서 편리하게 제조한다.
반응식 XⅢ의 아세틸렌 중간체 (53)은 시판되거나 당해 기술분야에서 공지되어 있거나 공지된 화합물에 대한 문헌의 방법과 유사한 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
반응식 XⅣ에 나타낸 바와 같이, 반응식 XⅡ의 중간체 아세틸 화합물 (38)은 또한 실제로 문헌[참조: Kosugi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767 (1987)]의 방법에 따라서, 반응식 XⅢ의 화학식 (43)의 브로모 아릴 (헤테로아릴) 화합물을 톨루엔과 같은 반양자성 유기 용매중에서 촉매량의 비스(트리페닐포르핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드의 존재하에 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위에서 (α-알콕시비닐)트리알킬주석, 바람직하게는 화학식 45의 (α-에톡시비닐)트리브틸주석과 스틸 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
아세틸 화합물 (38)의 제조는 또한 비닐 부틸에테르와 같은 비닐 알킬에테르 의 팔라듐-촉매된 아릴화를 통해 문헌[참조: Cabri et al., Tetrahedron Lett., 32, 1753 (1991)]에 따르는 화학식 (43)의 아릴 할라이드 중간체를 사용하여 수행할 수 있다.
반응식 XⅣ의 (α-알콕시비닐)트리알킬주석 중간체 (45)는 시판되거나 당해 기술분야에서 공지되어 있거나 공지된 화합물에 대해 문헌의 방법과 유사한 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
R1이 3개의 헤테로원자를 함유하는 화합물은 반응식 XV에 따라서 제조한다.
따라서, 화학식 (1)의 피리도벤조디아제핀(또는 벤즈옥스아제핀)은 적합하게 치환된 화학식 46의 시아노아로일 (헤테로아로일) 할라이드, 바람직하게는 상기한 방법 중의 어느 한 방법에 따르는 화학식 (46)의 시아노아로일(헤테로아로일) 클로라이드로 처리하여 실온 내지 50℃의 온도범위에서 황산과 같은 무기산으로 처리함으로써 화학식 (47)의 아미드 중간체로 차례로 전환되는 화학식 (54)의 중간체 니트릴을 수득한다. 아미드 (47)을 0℃ 내지 80℃의 온도범위에서 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반양자성 유기 용매 중의 화학식 (39, 여기서 알킬은 CH3이다)의 디메틸아미드 디메틸아세탈과 같은 디알킬아미드 디알킬아세탈로 처리하여 화학식 (48)의 중간체를 수득한다. (48)을 실온 내지 환류 온도의 온도범위에서 아세트산 중의 화학식 (36)의 하이드록실아민 또는 하이드라진으로 처리하여 W가 O 또는 NH이고 A, B, X, Y, Z, R2및 R4가 상기 정의한 바와 같고 R1이 상기정의하고 하기 제시된 헤테로사이클의 그룹 e, i 또는 k로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 목적하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
반응식 XV중의 화학식 (47, 여기서 A, B는 탄소원자이다)의 중간체 아미드의 또 다른 바람직한 제조 방법은 반응식 XVI에 나타낸다. 화학식 (49, 여기서 A 및 B 둘 다가 탄소원자이다)의 적합하게 치환된 아릴 니트릴은 실제로 문헌[참조: Katritzky et al., Synthesis, 949 (1989)]의 방법에 따라서 디메틸설폭사이드 중의 염기성 과산화수소를 사용하여 수화시켜 중간체 아미드(50)을 수득한다. 에스테르 잔기의 연속 가수분해로 카복실산 중간체(51)을 수득하고 이어서 상기한 방법중의 어느 한 방법을 사용하여 화학식 (52)의 아실화류로 전환된다. 화학식 (1)의 피리도벤즈아제핀(또는 벤즈옥스아제핀)을 상기한 방법 중의 어느 한 방법을 사용하여 (52)로 처리하면 목적하는 중간체 아미드 (47, 여기서 A 및 B는 탄소원자이다)를 수득한다.
W가 O 또는 NH이고, R1이 상기 정의한 헤테로사이클 그룹 e 또는 i로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고, R4가 수소가 아닌 반응식 XV의 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 반응식 XⅦ에 나타낸다.
따라서, 반응식 XⅥ의 화학식 (50)의 적합하게 치환된 아미드는 0℃ 내지 100℃의 온도범위에서 화학식 (39, 여기서 알킬은 CH3이다)의 디메틸아미드 디메틸아세탈과 같은 디알킬아미드 디알킬아세탈로 처리하여 화학식 (55)의 중간체를 수득한다. (55)를 실온 내지 환류 온도의 온도범위에서 아세트산 중의 화학식 (36)의 치환된 하이드라진으로 처리하면 목적하는 화학식 (56)의 중간체 트리아졸 에스테르를 수득한다. 에스테르(56)은 연속적으로 화학식 (57, 여기서 R1은 상기 정의한 헤테로사이클 그룹 e 또는 i로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고 R4는 수소가 아니다)의 카복실산으로 가수분해시키고, 이어서 상기한 방법과 유사한 방법에 의해 아실화제, 바람직하게는 산 클로라이드 또는 화학식 (58)의 혼합 무수물로 전환시킨다. 아실화제류(58)는 화학식 (1)의 피리도벤조디아제핀(또는 벤즈옥스아제핀)을 아실화시키는데 사용하여 W가 O 또는 NH이고 A, B, X, Y, Z 및 R2가 상기 정의한 바와 같고 R1이 상기 정의하고 하기 나타낸 바와 같이 헤테로사이클 그룹 e 또는 i로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고, R4가 수소가 아닌 목적하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
또는, W가 O 또는 NH이고, R1이 상기 정의한 헤테로사이클 그룹 e 또는 i로부터 선택된 헤테로클릭 잔기이고, R4가 수소가 아닌 반응식 XV의 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 XⅧ에 나타낸 바와같이 제조할 수 있다.
반응식 XⅦ의 화학식 (55)의 중간체 에스테르를 실온 내지 환류 온도의 온도범위에서 아세트산중에서 비치환된 하이드라진 (36, 여기서 R4가 H이다)으로 처리하여 화학식 59의 중간체 트리아졸 에스테르를 수득한다. 이러한 경우에 헤테로사이클릭 질소를 상기한 방법과 유사한 방법에 의해 알킬화시키거나 아실화시켜 화학식 (60)의 치환된 트리아졸 에스테르를 수득할 수 있다. 에스테르 (60)은 화학식 (61)의 카복실산으로 연속적으로 가수분해되고 이어서 상기한 방법과 유사한 방법에 의해 아실화제류, 바람직하게는 산 클로라이드 또는 화학식 (62)의 혼합 무수물로 전환된다. 아실화제(62)는 화학식 (1)의 피리도벤조디아제핀(또는 벤즈옥스아제핀)을 아실화시키는데 사용하여 W가 O 또는 NH이고 X, Y, Z, A, B 및 R2가 상기 정의한 바와 같고 R1이 상기 정의한 헤테로사이클 그룹 e 또는 i로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고, R4가 수소가 아닌 목적하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
또는, 반응식 XⅤ의 화학식 Ⅰ(여기서, W가 O 또는 NH이고 A, B, X, Y, Z 및 R2가 상기 정의한 바와 같고 R1이 상기 정의하고 하기 나타낸 바와 같은 헤테로사이클 그룹 e 및 i로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고 R4가 수소이다)의 화합물은 실제로 문헌[참조: Buckle et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 627 (1982)]에 따라서 가수소분해하거나 0℃ 내지 환류 온도의 온도범위에서 트리플루오로아세트산과 같은 강산으로 처리함을 포함하는 다수의 방법을 사용함으로써 반응식 XⅧ의 화학식 Ⅰ(여기서, R4는 임의로 치환된 아르알킬 그룹, 바람직하게는 p-메톡시벤질 그룹이다)의 화합물로부터 편리하게 제조할 수 있다.
R1이 4개의 헤테로원자를 함유하고 W가 O 또는 NH이고 R4가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 반응식 XⅨ에 나타낸다.
반응식 XⅤ의 화학식 (54)의 니트릴 중간체를 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도범위에서 디메틸포름아미드와 같은 반양자성 유기 용매중의 나트륨 아지드 및 염화암모늄으로 처리하면 W가 O 또는 NH이고 A, B, X, Y 및 Z이 상기 정의한 바와 같고 R1이 상기 정의하고 하기 나타낸 바와 같은 헤테로사이클 그룹 m으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고, R4가 수소인 목적하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
R1이 그룹 e, f, g, h, i, j 또는 k로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고 W가 NR6이고 R6가 수소이외의 것인 화학식 Ⅰ의 화합물은 바람직하게는 반응식 ⅩⅩ에 나타낸 바와 같이 반응식 Ⅷ, Ⅸ, Ⅹ, ⅩⅡ 및 ⅩⅤ의 화학식 Ⅰ(W가 NH이다)의 화합물을 알킬화하거나 아실화함으로써 제조할 수 있다.
따라서, 반응식 Ⅷ, Ⅸ, Ⅹ, XⅡ 및 ⅩⅤ의 화학식 Ⅰ(W가 NH이다)의 화합물은 0℃ 내지 80℃의 온도범위에서 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반양자성 용매중의 수소화나트륨(또는 칼륨)과 같은 염기 및 알킬 할라이드, 바람직하게는 알킬 클로라이드(브로마이드 또는 요오다이드)와 같은 알킬화제로 처리함으로써 W가 NR6이고 R6가 알킬이고 A, B 및 R1이 반응식 ⅩⅩ에서 정의하고 하기 나타낸 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
또는, 반응식 Ⅷ, Ⅸ, Ⅹ, ⅩII 및 ⅩⅤ의 화학식 Ⅰ(W가 NH이다)의 화합물은 디클로로메탄과 같은 반양자성 용매중의 피리딘과 같은 아민 염기 또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민의 존재하에 또는 피리딘이 염기로서 사용되는 경우 용매 부재하에 -40℃ 내지 실온의 온도범위에서 카복실산 할라이드 또는 카복실산 무수물로 처리함으로써 W가 NR6이고 R6가 아실이고 A, B 및 R1이 반응식 ⅩⅩ에서 정의하고 하기 나타낸 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
R1이 그룹 e, i, k 또는 m으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고 W가 NR6이고 R6이 수소 이외의 것인 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 ⅩⅩI에 나타낸 바와 같이 편리하게 제조할 수 있다.
따라서, 반응식 ⅩⅤ의 화학식 (54, 여기서 W가 NH이다)의 니트릴은 0℃ 내지 80℃의 온도범위에서 수소화나트륨(또는 칼륨)과 같은 염기 및 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반양자성 용매중의 알킬 할라이드, 바람직하게는 알킬 클로라이드(브로마이드 또는 요오다이드)와 같은 알킬화제로 처리하여 화학식 (63, 여기서 W가 NR6이고 R6가 알킬이다)의 알킬화 니트릴을 수득한다.
역으로, (54)는 디클로로메탄과 같은 반양자성 용매중의 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민의 존재하에 또는 피리딘이 염기로서 사용되는 경우 용매 부재하에 -40℃ 내지 실온의 온도범위에서 카복실산 할라이드 또는 카복실산 무수물로 처리함으로써 아실화시켜 화학식 (63, 여기서 W가 NR6이고 R6가 아실이다)의 화합물을 수득한다.
유사한 방식으로, 상기 니트릴 (54, W=NH)에 대해 사용한 것과 유사한 방법을 사용하여 반응식 ⅩⅤ의 화학식 (47, W가 NH이다)의 아미드를 알킬화시키거나 아실화시켜 화학식 (64, W가 NR6이고 R6가 알킬 또는 아실 잔기이다)의 알킬화 또는 알실화 중간체를 수득할 수 있다.
이어서, 반응식 ⅩⅩⅠ의 중간체 니트릴 (63) 및 아미드 (64)는 각각 동일한 반응식에 나타낸 방법과 동일한 방법을 사용함으로써 W가 NR6이고 R6가 알킬 또는 아실이고 R1이 반응식 ⅩⅨ에 정의한 헤테로사이클 그룹 m으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 W가 NR6이고 R6가 알킬 또는 아실이고 R1이 반응식 ⅩⅤ에 정의하고 하기 나타낸 바와 같은 헤테로사이클 그룹 e, i 또는 k로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 주요 화합물은 하기 방법에 따라서 생물학적 활성을 시험한다.
정상 의식의 함수된 쥐에서 시험 화합물의 바소프레신 V2의 효능제 효과
체중이 350 내지 500g인 정상 혈압의 숫컷 또는 암컷 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 래트에게 표준 쥐 식이(Purina Rodent Lab. Chow 5001) 및 리비튬 첨가된 물을 공급한다. 시험 당일에, 래트를 각각 뇨로부터 배설물을 분리하는 장치 및 뇨 회수 용기가 장착된 대사 케이지에 넣는다. 시험 화합물 또는 참조 제제는 10㎖/kg 용적내에 10㎎/kg의 경구 용량으로 투여한다. 사용된 비히클은 예비비등된 옥수수 전분 2.5% 중의 20% 디메틸설폭사이드(DMSO)이다. 시험 화합물을 투여하고 30분 후 래트를 공급 니틀을 사용하여 물 30㎖/kg을 위로 위관 영양법으로 처리한다. 시험중, 래트는 물 또는 음식을 삼가시킨다. 뇨를 시험 화합물을 투여한 후 4시간 동안 회수한다. 4시간이 종료될때, 뇨 용적을 측정한다. 뇨의 삽투도는 피스케 원-텐 삼투측정기(Fiske One-Ten Osmometer, Fiske Associates, Norwood, MA, 02062) 또는 어드밴스드 크라이오매틱 삼투측정기 모델 3C2(Advanced CRYOMATIC Osmometer, Model 3C2, Advanced Instruments, Norwood, MA)를 사용하여 측정한다. Na+, K+및 Cl-이온의 측정은 백크만 신크론 엘-리제 전해질성 시스템 분석기(Beckmann SYNCHRON EL-ISE Electrolyte System Analyzer)에서 이온 특이적 전기로드를 사용하여 수행한다. 뇨 삼투도는 비례적으로 증가해야 한다. 스트리닝 시험에서, 두마리의 래트를 각 화합물에 대해 사용된다. 두마리 래트의 뇨 용적에서의 차이가 50% 이상인 경우, 제3의 래트를 사용한다. 이러한 연구의 결과는 하기 표 Ⅰ에 나타낸다.
| 실시예 | 뇨 용적(% 감소)a | 뇨의 삼투도의 변화b | 래트 유형c |
| 1 | 80 | 272 | CD |
| 2 | 61 | 288 | CD |
| 3 | 85 | 346 | CD |
| 4 | 87 | 339 | CD |
| 6 | 25 | 103 | CD |
| 7 | 69 | 283 | CD |
| 8 | 72 | 298 | CD |
| 9 | 59 | 372 | CD |
| 10 | 63 | 276 | CD |
| 11 | 71 | 375 | CD |
| 12 | -2 | 101 | CD |
| 13 | 6 | 106 | CD |
| 14 | 83(1㎎/kg) | 321 | CD |
| 15 | 98(1㎎/kg) 전분만 | 1363 | CD |
| 16 | 41 | 142 | CD |
| 17 | 72 | 262 | CD |
| 18 | 76 | 234 | CD |
| 20 | 10 | 89 | CD |
| 24 | 86 | 615 | CD |
a 뇨 용적 대 대조군의 10㎎/kg 용량에서의 % 감소
b 10㎎/kg 용량에서의 대조군 %로서 표현한 삼투도의 변화
c 사용된 래트의 모델: 스프라그-도울리(DC)
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 보다는 예시하기 위해 나타낸다.
실시예 1
[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2.3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온
단계 A. 6,11-디하이드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-5-온과 염산과의 1:1 염
사이클로헥산올(480㎖) 중의 1,2-페닐렌 디아민(52g, 480mmol) 및 클로로니코틴산(76g, 482mmol)의 혼합물은 질소하에 2.5시간 동안 환류시킨다. 가열시킨 후 곧 침전이 나타나기 시작한다. 가온 반응 혼합물을 주의하여 격렬하게 교반하면서 빙냉 디클로로메탄(1000㎖)로 붓는다. 반고체 덩어리를 회수하고 디클로로메탄으로 철저하게 세척하고 진공에서 건조시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물 98.9g(83%)를 수득한다.
단계 B. 6,11-디하이드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀
디보란 디메틸설파이드 착물(35㎖)을 질소하에 디옥산(230㎖) 중의 단계 A의 6,11-디하이드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-5-온 1:1 염산과의 염(25g, 0.1mol)의 현탁액에 시린지를 통해 첨가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 초음파분해한 다음, 진공에서 증발 건조시킨다. 녹색 잔사를 2N 냉 염산 및 디에틸 에테르로 처리한다. 냉 수성층을 50% 수성 수산화나트륨(pH 9)으로 염기화시키고 염기성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물은 무수 탄산칼륨에서 건조시키고 증발 건조시켜 포도주색 고체(24.35g, 61.4%)를 수득한다. 이러한 조 물질은 디에틸 에테르로 연마 정제한다. 고체를 회수하고 세척하고 진공에서 건조시킨다. 상이한 작업으로부터 모액을 합하고 혼합물(18.5g)을 플래쉬 크로마토그래피하여(실리카 머크-60, 용출제: 헥산중의 20% 에틸 아세테이트) TLC(황색 고체, 11g)에 의해 균질화된 추가의 물질을 수득한다.
단계 C. 2-클로로4-플루오로벤조일 클로라이드
디메틸포름아미드 몇 방울을 함유하는 디클로로메탄(85㎖) 중의 2-클로로-4-플루오로벤조산(13.61g, 78mmol)의 현탁액을 질소하에 디클로로메탄(1.2 당량) 중의 옥살릴 클로라이드 2M 용액으로 적가 처리한다. 생성된 기체가 제거된 후, 반응 혼합물을 25분 동안 더 환류시킨 다음 진공에서 증발 건조시키다. 조 산 클로라이드는 다음 단계에서 그대로 사용된다.
단계 D. (2-클로로-4-플루오로페닐)-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온
디메틸포름아미드(120㎖)중의 단계 B의 6,11-디하이드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 용액(12.8g, 65mmol)에 질소하에 탄산칼륨(19.76g, 143mmol)을 첨가한다. 혼합물을 냉각시키고 디메틸포름아미드(50㎖)중의 단계 C의 조 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드(78mmol) 용액으로 적가 처리한다. 실온에서 75분 동안 교반한 후 혼합물을 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로(실리카 머크-60, 헥산-에틸 아세테이트, 95:5 내지 80:20 구배) 정제하여 일부 덜 순수한 물질(2.7g)과 함께 순수한 표제 화합물(14.25g, 62%)을 수득한다. 순수한 물질은 회백색 결정성 고체이고 이들은 다음 단계에서 그대로 사용한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 4.13 및 5.42 (dd, 2H, CONCH2), 6.52 (m, 1H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.98-7.16 (2m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 9.53 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 353/355 [M]+, 196
단계 E. [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 1.8g, 45.19mmol)을 헥산으로 세척하고 질소하에 건조시키고 무수 디메틸포름아미드(130㎖)에 재현탁시킨다. 순수한 3-메틸 피라졸(3.71g, 45.19mmol)을 0℃에서 적가한다. 생성된 가스가 제거된 후, 냉욕을 제거하고 실온에서 계속 교반한다. 단계 D의 (2-클로로-4-플루오로페닐)-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온(8.11g, 22.59mmol)을 부가하고 혼합물을 오일욕(130℃에서 예열)에 2시간 동안 넣는다. 냉각 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분배시킨다. 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 진공에서 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 헥산-에틸 아세테이트 구배(95:5 내지 3:2)로 용출시키고 표제 화합물을 함유하는 일부 혼합 분획과 함께 목적하는 생성물과 실시예 2의 더욱 극성인 5-메틸피라졸 레지오이성체를 수득한다. 초음파분해하여 헥산-에탄올로부터 결정화시킨 표제 화합물(6.4g, 68%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 207℃.
NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 2.21 (s, 3H), 4.14 및 5.45 (dd, 2H, CONCH2), 6.32 (m, 1H, 피라졸 CH), 6.51 (m, 1H), 6.74-6.79 (2m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.58 내지 7.70 (mm, 3H), 8.11 (m, 1H), 8.38 (m, 1H, 피라졸 CH), 9.55 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 415/417 [M]+; (+FAB, m/z): 416/418 [M+H]+
C23H18ClN5O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 66.43; H 4.36; N 16.84
실측치 C: 66.11; H 4.42; N 16.64
실시예 2
[2-클로로-4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐](5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온
실시예 1, 단계 E에 기술한 바와 같이 수득한 3-메틸 및 5-메틸피라졸 레지오이성체의 혼합물을 함유하는 분획(0.543g)은 플래시 크로마토그래피하여(실리카 겔 머크-60, 용출제: 톨루엔-에틸 아세테이트 90:10 이후, 톨루엔-에틸 아세테이트-아세토니트릴 90:10:5) 이미 언급한 실시예 1의 3-메틸 이성체 0.327g 및 표제 화합물 0.105g을 에테르-헥산으로부터 초음파분해하여 무정형 고체로서 수득한다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.27 (s, 3H), 4.16 및 5.45 (dd, 2H, CONCH2), 6.25 (m, 1H), 6.54 (m, 1H, 피라졸 CH), 6.79 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.40-7.54 (mm, 3H), 7.61 (m, 1H), 8.11 (m, 1H, 피라졸 CH), 9.56 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 415/417 [M]+; 219/221, 196
실시예 3
[2-브로모-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온
단계 A. 2-브로모-4-플루오로벤조일 클로라이드
디메틸포름아미드 몇 방울을 함유하는 디클로로메탄(70㎖) 중의 2-브로모-4-플루오로벤조산(6.87g, 31.37mmol)의 현탁액을 질소하에 디클로로메탄(1.16 당량) 중의 옥살릴 클로라이드 2M 용액으로 처리한다. 생성된 기체를 제거한 후 반응 혼합물을 25분 동안 더 환류시킨 후 용액을 진공에서 증발 건조시킨다. 조 산 클로라이드를 다음 단계에서 그대로 사용한다.
단계 B. [2-브로모-4-플루오로페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온
디메틸포름아미드(70㎖) 중의 실시예 1, 단계 B의 6,11-디하이드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 용액(5.15g, 26.1mmol)에 질소하에 탄산칼륨(7.95g, 57.51mmol)을 첨가한다. 혼합물을 냉각시키고 디메틸포름아미드(30㎖) 중의 단계 A의 조 2-브로모-4-플루오로벤조일 클로라이드(31.37mmol) 용액으로 적가 처리한다. 실온에서 75분 동안 교반한 후 혼합물을 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발 건조시켜 갈색 고체 발포체를 수득한다. 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 헥산-에틸 아세테이트 구배(95:5 내지 75:25)로 용출시켜 일부 불순 물질(1.2g)과 함께 순수한 표제 화합물(6.18g, 59.5%)을 수득한다. 순수한 물질은 헥산으로 연마시켜 회백색 고체 발포체를 수득하고 이들은 다음 단계에서 그대로 사용한다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 4.13 및 5.42 (dd, 2H, CONCH2), 6.53 (m, 1H), 6.74-6.79(m, 2H), 6.98-7.16 (2m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.40 내지 7.50 (광범위한 s, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 9.54 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 397/399 [M]+, 196
단계 C. [2-브로모-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 1.2g, 30.15mmol)을 헥산으로 세척하고 질소하에 건조시키고 무수 디메틸포름아미드(110㎖)에 재현탁시킨다. 순수한 3-메틸피라졸(2.47g, 30.15mmol)을 0℃에서 적가한다. 생성된 기체를 제거한 후 냉욕을 제거하고 실온에서 연속 교반시킨다. 단계 B의 [2-브로모-4-플루오로페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온(6g, 18.07mmol)을 투명 용액에 일부 가한다. 혼합물을 오일욕(130℃로 예열)에 40분 동안 넣고 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기 추출물을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 헥산-에틸 아세테이트 구배(95:5 내지 75:25)로 용출시키면 3- 및 5-메틸피라졸 레지오이성체(0.860g)의 혼합물과 함께 덜 극성인 표제 화합물(3.87g)을 수득한다. 초음파분해로 헥산-에탄올로부터 결정화시킨 표제 화합물(3.5g, 51%)을 수득한다. 융점: 208 내지 209℃(분해)
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.21 (s, 3H), 4.15 및 5.44 (dd, 2H, CONCH2), 6.31 (m, 1H, 피라졸 CH), 6.52 (m, 1H), 6.77 내지 6.80 (2m, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.59 내지 7.63 (2m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.37 (s, 1H, 피라졸 CH), 9.55 (s, 1H, NH)
MS (+EI, m/z): 459/461 [M]+, 265/263
C23H18BrN5O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 60.01; H 3.94; N 15.21
실측치 C: 59.92; H 4.05; N 15.01
실시예 4
(5,11)-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온
단계 A. 2-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조일 클로라이드
디메틸포름아미드 몇 방울을 함유하는 디클로로메탄(150㎖) 중의 2-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조산(16.85g, 81mmol)의 현탁액을 질소하에 옥살릴 클로라이드(8.5㎖, 97.4mmol)로 적가 처리한다. 발생된 기체를 제거한 후 반응 혼합물을 10분 더 환류시킨 후 진공에서 증발 건조시킨다. 조 산 클로라이드를 다음 단계에서 그대로 사용한다.
단계 B. (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
디메틸포름아미드(125㎖) 중의 실시예 1, 단계 B의 6,11-디하이드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 용액(10.6g, 53.8mmol)에 질소하에 탄산칼륨(22.4g, 162mmol)을 첨가한다. 혼합물을 냉각시키고 디메틸포름아미드(25㎖) 중의 단계 A의 2-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조일 클로라이드(81mmol)의 용액으로 적가 처리한다. 실온에서 2시간 교반한 후 혼합물을 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 플래시 크로마토그래피로(실리카 머크-60, 헥산-에틸 아세테이트 80:20) 정제하여 에탄올-헥산으로부터 초음파분해에 의해 결정화된 순수한 표제 화합물(6.9g, 33.1%)을 수득한다. 융점 183 내지 185℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 4.16 및 5.43 (dd, 2H, CONCH2), 6.56 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.26 내지 7.40 (m, 3H), 7.58-7.65 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 9.59 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 387 [M]+
C20H13F4N3O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 62.02; H 3.38; N 10.85
실측치 C: 62.06; H 3.22; N 10.67
단계 C. (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 0.83g, 20.8mmol)을 헥산으로 1회 세척하고 질소하에 건조시키고 무수 디메틸포름아미드(60㎖)에 재현탁시킨다. 3-메틸 피라졸(0.90㎖, 11.2mmol)을 일부 가한다. 발생한 기체를 제거한 후 실온에서 연속 교반한다. 단계 B의 (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸 페닐)-메탄온(3.6g, 9.3mmol)을 일부 가하고 혼합물을 오일욕(130℃에서 예열)에 30분 동안 넣는다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기 추출물을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 헥산중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시켜 초음파분해에 의해 에탄올-헥산으로부터 결정화된 목적 생성물을 발포체로서 3.3g(70%) 수득한다. 융점: 212 내지 214℃. 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 추가로 용출시켜 실시예 6의 더욱 극성인 5-메틸피라졸 레지오이성체를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.23 (s, 3H, CH3), 4.17 및 5.45 (dd, 2H, CONCH2), 6.35 (m, 1H, 피라졸 CH), 6.54 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.46 (m, 1H, 피라졸 CH), 9.61 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 449 [M]+
C24H18F3N5O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 64.14; H 4.04; N 15.58
실측치 C: 64.01; H 4.01; N 15.45
실시예 5
(5,11)-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온
단계 A. 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 몇 방울을 함유하는 디클로로메탄(250㎖) 중의 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조산(25.6g, 123.0mmol)의 현탁액을 질소하에 옥살릴 클로라이드(11.3㎖, 129.5mmol)로 적가 처리한다. 발생된 기체를 제거한 후 반응 혼합물을 15분 더 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 메탄올(50㎖)을 가한다. 2시간 동안 교반한 후 반응을 농축시키고 잔사를 디클로로메탄 및 물로 분배시키고 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 증발 건조시켜 황금색 오일로서 표제 화합물 18.0g(65.9%)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 3.85 (s, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (m, 1H) MS (EI, m/z): 222 [M]+
수성층을 2N 염산으로 산성화시키고 백색 고체를 여과 회수하고 출발 화합물 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조산 7.5g(29.3%)를 수득한다.
단계 B. 4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-플루오로메틸 벤조산 메틸 에스테르
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 3.85g, 96.3mmol)을 헥산으로 세척하고 질소하에 건조시키고 무수 디메틸포름아미드(150㎖)에 재현탁시킨다. 디메틸포름아미드(50㎖) 중의 3-메틸피라졸(7.75㎖, 96.3mmol)을 실온에서 적가한다. 발생한 기체가 제거될때까지 계속 교반한 후 디메밀포름아미드(50㎖) 중의 단계 A의 메틸 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조산 메틸에스테르 용액(17.8g, 80.1mmol)을 투명 용액에 적가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응을 염화암모늄 포화 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄과 헥산의 1:1 혼합물에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 디클로로메탄-헥산 구배(1:1 내지 4:1)로 용출시켜 백색 고체로서 표제 화합물(13.6g, 59.7%)를 수득한다. 융점: 59 내지 61℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.28 (s, 3H), 3.86 (s, 3H, CO2CH3), 6.43 (m, 1H, 피라졸 CH), 7.97 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.62 (m, 1H, 피라졸 CH).
MS (EI, m/z): 284 [M]+
C13H11F3N2O2에 대한 원소 분석:
계산치 C: 54.93; H 3.90; N 9.86
실측치 C: 54.80; H 3.73; N 9.81
단계 C. 4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸 벤조산
메탄올(10㎖) 중의 단계 B의 4-(3-메틸피라졸-1-일)-2-플루오로메틸벤조산 메틸에스테르 용액(1.19g, 4.2mmol)에 2.5 N 수소화나트륨(3.3㎖, 8.3mmol)을 가한다. 혼합물을 90분 동안 환류 가열하고 냉각 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N 염산으로 분배시킨다. 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 증발 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(1.14g, 정량적 수율)을 수득한다. 융점: 192 내지 194℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.28 (s, 3H), 6.42 (m, 1H, 피라졸 CH), 7.95 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.61 (m, 1H, 피라졸 CH), 13.4 내지 13.7 (광범위한 s, 1H, COOH)
MS (+FAB, m/z): 271 [M+H]+
C12H9F3N2O2에 대한 원소 분석:
계산치 C: 53.34; H 3.36; N 10.37
실측치 C: 53.35; H 3.29; N 10.21
단계 D. (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온
단계 C의 4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸 벤조산(1.1g, 4.1mmol) 용액 및 디클로로메탄(20㎖) 중의 트리에틸아민(0.57㎖, 4.1mmol)에 1,3,5-트리클로로벤조일 클로라이드(0.63㎖, 4.0mmol)를 가한다. 5.5시간 동안 교반한 후 실시예 1, 단계 B의 6,11-디하이드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(0.67g, 3.4mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.42g, 3.4mmol)을 가한다. 18시간 더 교반한 후 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 가한다. 유기상을 브린으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 헥산-에틸 아세테이트(8:2 내지 7:3 구배)로 용출시켜 초음파분해에 의해 에탄올-헥산으로부터 결정화되는 표제 생성물(0.89g, 58.2%)를 발포체로서 수득한다. 융점: 212 내지 214℃. 이 물질은 실시예 4의 화합물과 동일하다.
실시예 6
디클로로메탄 0.09 및 에틸 아세테이트 0.13과 (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[4-(5-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온의 용매화물
표제 화합물(0.350g, 8%)는 상기 실시예 4에 기술된 바와 같이 에탄올-헥산으로부터 초음파분해에 의해 결정화된 발포체로서 수득한다. 융점: 238 내지 240℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.29 (s, 3H), 4.19 및 5.46 (dd, 2H, CONCH2), 6.28(m, 1H, 피라졸 CH), 6.57 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.58 내지 7.67(m, 4H), 7.81 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 9.63 (s, 1H, NH)
MS (+FAB, m/z): 450 [M+H]+
C24H18F3N5O + 0.09CH2Cl2+ 0.13C4H8O2에 대한 원소 분석:
계산치 C: 63.09; H 4.13; N 14.95
실측치 C: 63.39; H 4.23; N 14.89
실시예 7
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[2-트리플루오로메틸-4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 0.17g, 4.25mmol)을 헥산으로 세척하고 질소하에 건조시키고 무수 디메틸포름아미드(10㎖)에 재현탁시킨다. 3-트리플루오로메틸 피라졸(0.34g, 2.5mmol)을 일부 가한다. 발생한 기체가 제거될때까지 실온에서 계속 교반한다. 실시예 4, 단계 B의 (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(0.75g, 1.94mmol)을 부가하고 혼합물을 오일욕(130℃에서 예열)에 밤새 넣는다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배시킨다. 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 진공에서 증발 건조시킨다. 잔사를 에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물(0.57g, 57.3%)을 회백색 고체로서 수득한다. 융점 127 내지 129℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 4.19 및 5.46 (dd, 2H, CONCH2), 6.54 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.07 (m, 1H, 피라졸 CH), 7.29 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.05 내지 8.16 (m, 2H), 8.84 (m, 1H, 피라졸 CH), 9.63 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 503 [M]+
C24H15F6N5O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 57.26; H 3.00; N 13.91
실측치 C: 57.07; H 2.97; N 13.58
실시예 8
(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]메탄온
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 0.12g, 3.0mmol)을 헥산으로 세척하고 질소하에 건조시키고 무수 디메틸포름아미드(20㎖)에 재현탁시킨다. 순수한 3-메틸피라졸(0.13㎖, 1.61mmol)을 실온에서 적가한다. 발생한 기체가 제거될때까지 실온에서 계속 교반한 다음, 실시예 4, 단계 B의 (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)메탄온(0.52g, 1.34mmol)을 투명한 용액에 일부 가한다. 혼합물을 오일욕(130℃에서 예열)에 30분 동안 넣는다. 냉각시킨 후, 수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 0.080g, 2.0mmol, 헥산으로 세척) 및 메틸 요오다이드(0.25㎖, 4.0mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 15분 더 교반하고 이어서 물 및 에틸 아세테이트로 분배시킨다. 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시켜 에탄올-헥산으로부터 초음파분해에 의해 결정화되는 표제 화합물(0.28g, 45.1%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 188 내지 190℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.23 (s, 3H, CCH3), 3.55 (s, 3H, NCH3), 4.37 내지 4.43 (광범위한 s, 1H, CONCH2), 5.71 내지 5.76 (광범위한 s, 1H, CONCH2), 6.35 (m, 1H, 피라졸 CH), 6.89 내지 6.93 (m, 3H), 7.19 내지 7.24 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.48 (m, 1H, 피라졸 CH)
MS (EI, m/z): 463 [M]+
C25H20F3N5O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 64.79; H 4.35; N 15.11
실측치 C: 64.55; H 4.29; N 15.04
실시예 9
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[2-플루오로-4-(3-메틸--피라졸-1-일)-페닐]-메탄온 0.19 수화물
단계 A. 2,4-디플루오로 벤조일클로라이드
디메틸포름아미드 몇 방울을 함유하는 디클로로메탄(40㎖) 중의 2,4-디플루오로벤조산(3.6g, 22.8mmol)의 현탁액을 질소하에 옥살릴 클로라이드(2.4㎖, 27.5mmol)로 적가 처리한다. 발생한 기체를 제거한 후 반응 혼합물을 15분 더 환류시키고 이어서 용액을 진공에서 증발 건조시킨다. 조 산 클로라이드를 다음 단계에서 그대로 사용한다.
단계 B. (2,4-디플루오로-페닐)-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
질소하에 디메틸포름아미드(35㎖) 중의 실시예 1, 단계 B의 6,11-디하이드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(3.0g, 15.2mmol)에 탄산칼륨(6.3g, 45.6mmol)을 가하고 이어서 디메틸포름아미드(15㎖) 중의 단계 A의 조 2,4-디플루오로벤조일클로라이드(22.8mmol)을 수득한다. 실온에서 20분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 물로 세척하고 교반하여 여과 회수하여 고체를 수득한다. 고체를 클로로포름에 용해시키고 1N 수산화나트륨 및 브린으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시켜 표제 화합물(2.6g, 51%)을 초음파분되어 헥산-에탄올로부터 결정화되는 백색 발포체로서 수득한다. 융점 161 내지 163℃.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 4.12 내지 5.46 (dd, 2H, CONCH2), 6.52 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.98 내지 7.07 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 9.56 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 337 [M]+
C19H13F2N3O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 67.65; H 3.88; N 12.46
실측치 C: 67.30; H 3.98; N 12.10
단계 C. (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[2-플루오로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온 0.19 수화물
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 0.48g, 12.0mmol)을 헥산으로 세척하고 질소하에 건조시키고 무수 디메틸포름아미드(60㎖)에 재현탁시킨다. 순수한 3-메틸피라졸(0.48㎖, 6.0mmol)을 가한다. 발생한 기체가 제거될때까지 계속 교반한다. 단계 B의 (2,4-디플루오로-페닐)-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(2.0g, 5.9mmol)을 투명한 용액에 부가한다. 혼합물을 오일욕(130℃에서 예열)에 1시간 동안 넣고 냉각시키고 물 및 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 헥산-에틸 아세테이트(9:1 내지 1:1 구배)로 용출시켜 실시예 10의 더욱 극성인 4-플루오로 레지오이성체와 함께 표제 화합물을 수득한다. 표제 화합물(0.30g, 12.7%)은 헥산-에탄올로부터 초음파분해에 의해 결정화되는 발포체로서 수득한다. 융점: 122 내지 125℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.21 (s, 3H, CH3), 4.13 및 5.48 (dd, 2H, CONCH2), 6.32 (m, 1H, 피라졸 CH), 6.51 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.53 내지 7.59 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.35 (m, 1H, 피라졸 CH), 9.57 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 399 [M]+
C23H18FN5O + 0.19 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 68.57; H 4.60; N 17.38
실측치 C: 68.53; H 4.68; N 17.56
실시예 10
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[4-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온과 0.20에탄올의 용매화물
표제 화합물은 실시예 9에 기술한 바와 같은 2-플루오로 레지오이성체와 함께 수득한다. 물질은 예비 HPLC(워터스 실리카 카트리지, 용출제: 헥산-에틸 아세테이트 55:45, 유속 150㎖/분, 254nm에서 검출)로 추가로 정제하여 순수한 표제 화합물(0.25g, 10.6%)를 초음파분해에 의해 헥산-에탄올로부터 결정화되는 발포체로서 수득한다. 융점 180 내지 181℃
MS (EI, m/z): 399 [M]+
C23H18FN5O + 0.20 C2H6O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 68.78; H 4.74; N 17.14
실측치 C: 68.67; H 4.76; N 16.97
실시예 11
[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
단계 A. (2-클로로-4-플루오로-페닐)-(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 0.76g, 19mmol)을 헥산으로 1회 세척하고 질소하에 건조시켜 무수 디메틸포름아미드(10㎖)에 재현탁시킨다. 디메틸포름아미드(50㎖) 중의 실시예 1, 단계 D의 (2-클로로-4-플루오로페닐)-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온(6.12g, 17.3mmol)을 0℃에서 적가한다. 발생한 기체를 제거한 후 냉욕을 제거하고 실온에서 계속 교반한다. 메틸 요오디드(2.51g, 17.7mmol)을 황색 액체에 일부 가하고 1시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 20% 염화나트륨 수용액 및 디클로로메탄에 분배시킨다. 유기 추출물을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 헥산-에틸 아세테이트(95:5 내지 85:15 구배)로 용출시켜 표제 화합물(4.55g, 72%)를 백색 고체로서 수득한다. 융점: 222 내지 223℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 3.46 (s, 3H, NCH3), 4.37 및 5.67 (광범위한 m, 2H, CONCH2), 6.87 내지 6.97 (m, 2H), 7.06 내지 7.14 (m, 2H), 7.20 내지 7.32 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.21 (m, 1H)
MS (EI, m/z): 367/369 [M]+; (+FAB, m/z): 368/370[M+H)+
C20H15ClFN3O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 65.31; H 4.11; N 11.42
실측치 C: 65.04; H 4.14; N 11.27
단계 B. [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 0.264g, 6.6mmol)을 헥산으로 세척하고 질소하에 건조시켜 무수 디메틸포름아미드(8㎖)에 재현탁시킨다. 순수한 3-메틸피라졸(0.541g, 6.6mmol)을 0℃에서 적가한다. 발생한 기체를 제거한 후 냉욕을 제거하고 실온에서 계속 교반한다. 단계 A의 (2-클로로-4-플루오로-페닐)-(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온을 투명한 용액에 일부 가한다. 혼합물을 오일욕(130℃로 예열)에 30분 동안 넣고 냉각시키고 20% 염화나트륨 수용액 및 디클로로메탄에 분배시킨다. 유기 추출물을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 헥산-에틸 아세테이트(95:5 내지 70:30 구배)로 용출시켜 3- 및 5-메틸피라졸 레지오이성체(0.220g)의 일부 혼합물과 함께 덜 극성인 표제 화합물(0.936g, 66%)를 수득한다. 표제 화합물은 초음파분해에 의해 헥산-에탄올로부터 백색 고체로서 결정화된다. 융점: 218 내지 219℃(분해)
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.21 (s, 3H, 피라졸 C-CH3), 3.49 (s, 3H, NCH3), 4.39 및 5.69 (광범위한 dd, 2H, CONCH2), 6.32 (m, 1H, 피라졸 CH), 6.88 내지 6.94 (mm, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.18 내지 7.24 (m, 1H), 7.26 내지 7.30 (mm, 2H), 7.59 내지 7.65 (mm, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.38 (s, 1H, 피라졸 CH)
MS (EI, m/z): 429/431 [M]+, 219, 195
C24H20ClN5O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 67.05; H 4.69; N 16.29
실측치 C: 67.26; H 4.69; N 16.15
실시예 12
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[2-메틸-5-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온
단계 A. 5-플루오로-2-메틸 벤조일클로라이드
디메틸포름아미드 몇 방울을 함유하는 디클로로메탄(30㎖) 중의 5-플루오로-2-메틸 벤조산(2.31g, 15.0mmol)의 현탁액을 질소하에 옥살릴 클로라이드(1.6㎖, 18.3mmol)로 적가 처리한다. 발생한 기체를 제거한 후 반응 혼합물을 10분 더 환류시킨 후 증발 건조시킨다. 조 산 클로라이드는 다음 단계에서 그대로 사용한다.
단계 B. (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄온
디메틸포름아미드(15㎖) 중의 실시예 1, 단계 B의 6,11-디하이드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(2.0g, 10.1mmol) 용액에 질소하에 탄산칼륨(4.1g, 29.7mmol)을 가한다. 혼합물을 디메틸포름아미드(10㎖) 중의 단계 A의 조 5-플루오로-2-메틸 벤조일 클로라이드(15.0mmol) 용액으로 적가 처리한다. 실온에서 15분 동안 교반한 후 혼합물을 물로 희석 교반하고 여과 회수하여 고체 덩어리를 수득한다. 고체를 클로로포름에 용해시키고 1N 수산화나트륨 및 브린으로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 증발 건조시켜 자주색 오일을 수득한다. 조 물질을 클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼에 흡수시킨다. 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시켜 표제 화합물 1.88g(55.8%)을 에탄올-헥산으로부터 초음파분해에 의해 결정화되는 발포체로서 수득한다. 융점: 138 내지 140℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 1.95 (s, 3H, CH3), 4.11 및 5.46 (dd, 2H, CONCH2), 6.53 (m, 1H), 6.75 내지 6.80 (m, 2H), 6.81 내지 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 9.57 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 333 [M]+
C20H16FN3O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 72.06; H 4.84; N 12.60
실측치 C: 71.88; H 4.78; N 12.67
단계 C. (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[2-메틸-5-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 0.25g, 6.25mmol)을 헥산으로 세척하고 질소하에 건조시켜 무수 디메틸포름아미드(10㎖)에 재현탁시킨다. 순수한 3-메틸피라졸(0.28㎖, 3.5mmol)을 실온에서 일부 가한다. 발생한 기체가 제거될 때까지 계속 교반한다. 단계 B의 (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄온(0.75g, 1.94mmol)을 투명한 용액에 일부 가한다. 혼합물을 환류에서 26시간 동안 가열하고 냉각시키고 물 및 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 헥산-에틸 아세테이트(8:2 내지 7:3 구배)로 용출시켜 헥산-에탄올로부터 초음파분해에 의해 결정화되는 담황색 발포체로서 표제 생성물(0.55g, 51.5%)를 수득한다. 융점 209-210℃.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 1.94 (s, 3H, CH3), 2.23 (s, 3H, 피라졸 CH3), 4.13 및 5.49 (dd, 2H, CONCH2), 6.28 (m, 1H, 피라졸 CH), 6.50 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.11 (m, 1H, 피라졸 CH), 8.19 (m, 1H), 9.60 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 395 [M]+
C24H21N5O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 72.89; H 5.35; N 17.71
실측치 C: 72.57; H 5.49; N 17.46
실시예 13
[4-(3급-부틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 0.12g, 3.0mmol)을 헥산으로 세척하고 질소하에 건조시켜 무수 디메틸포름아미드(10㎖)에 재현탁시킨다. 3-3급-부틸피라졸(0.20㎖, 1.6mmol)을 실온에서 일부 가하고 발생한 기체가 제거될때까지 계속 교반한다. 실시예 4, 단계 B의 (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온(0.50g, 1.3mmol)을 투명한 용액에 일부 가한다. 혼합물을 오일욕에(130℃로 예열) 30분 동안 넣은 다음 5시간 동안 환류 가열한다. 냉각시킨 후 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 조 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시켜 표제 화합물(0.23g, 36.0%)를 헥산-에테르로부터 연마에 의해 결정화되는 발포체로서 수득한다. 융점 136 내지 140℃.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 1.26 (s, 9H, C(CH3)3), 4.17 및 5.45 (dd, 2H, CONCH2), 6.47 (m, 1H, 피라졸 CH), 6.54 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.47 (m, 1H, 피라졸 CH), 9.62 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 491 [M]+
C27H24F3N5O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 65.98; H 4.92; N 14.25
실측치 C: 65.75; H 4.92; N 13.95
실시예 14
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온 1:1 0.15 헥산과 메탄설폰산 용매화물과의 염
디클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 4, 단계 C의 (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[2-트리플루오로메틸-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온(0.51g, 1.13mmol) 용액에 메탄설폰산(0.074㎖, 1.14mmol)을 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후 헥산을 가하고 침전물을 여과 회수하여 표제 염(0.54g, 87.6%)를 백색 고체로서 수득한다. 융점: 256 내지 257℃.
MS (+FAB, m/z): 450 [M+H]+
C24H18F3N5O + CH4O3S + 0.15C6H14에 대한 원소 분석:
계산치 C: 55.70; H 4.35; N 12.54
실측치 C: 55.37; H 4.48; N 12.45
실시예 15
(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온 1:1 염산 0.10과 디클로로메탄 용매화물과의 염
디클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 4, 단계 C의 (5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[2-트리플루오로메틸-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온(0.55g, 1.22mmol) 용액에 에테르(1.22㎖) 중의 1N 염산을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과 회수하여 표제 염(0.50g, 84.1%)를 무정형 백색 고체로서 수득한다.
MS (EI, m/z): 449 [M]+
C24H18F3N5O + 1.04 HCl + 0.10CH2Cl2에 대한 원소 분석:
계산치 C: 58.38; H 3.91; N 14.12
실측치 C: 58.23; H 4.07; N 14.03
실시예 16
[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온
단계 A. 6H-피리도[2,3-b][1,5]벤즈옥스아제핀
질소 대기하에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.258g, 6.877mmol)를 테트라하이드로푸란 25㎖ 중의 6H-피리도[2,3-b][1,5]벤즈옥스아제핀-5-온(0.636g, 3mmol)에 교반하면서 일부 가한다. 3시간 동안 환류 가열한 후, 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 물 0.3㎖, 1N 수산화나트륨 0.3㎖, 물 0.9㎖ 및 황산나트륨 3.8g을 차례로 가함으로써 분해시킨다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 감압하에 증발시켜 플래시 크로마토그래피(실리카 머크 60, 디클로로메탄-에틸 아세테이트, 19:1)에 의해 정제되는 조 생성물(0.45g)을 수득한다. 표제 화합물을 황색 고체(0.10g, 17%)로서 수득한다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 4.32 (d, 2H, CH2N), 6.09 (t, 1H, NH), 6.56 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.165 (m, 1H)
MS (EI, m/z): 198 [M]+
단계 B. (2-클로로-4-플루오로-페닐)-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온
무수 조건하에 촉매량의 디메틸포름아미드를 함유하는 디클로로메탄 10㎖ 중의 2-클로로-4-플루오로벤조산(0.37g, 2.12mmol) 및 옥살릴 클로라이드(0.303㎖, 2.3mmol)의 혼합물을 기체 발생에 정지될 때까지 실온에서 교반한다. 이어서 조 산 클로라이드 용액을 디클로로메탄 15㎖ 중의 단계 A의 6H-피리도[2,3-b][1,5]벤즈옥스아제핀(0.45g, 2.12mmol) 및 트리에틸아민(0.35㎖, 2.5mmol)의 교반 용액에 일부 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 검성 고체로서 조 표제 화합물을 수득하고 이를 다음 단계에서 그대로 사용한다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 5.1 (광범위, 2H, CH2N), 6.9 내지 7.5 (m, 8H), 7.92 (d, 1H), 8.22 (m, 1H)
MS (EI, m/z): 354 [M]+, 319, 198, 157
단계 C. [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온
질소 대기하에 3-메틸피라조(0.161㎖, 2.0mmol)을 무수 디메틸포름아미드 5㎖ 중의 수소화칼륨(0.08g, 2.0mmol)으로 세척한 헥산 슬러리에 첨가한다. 혼합물을 기체 발생이 정지될때까지 실온에서 교반한다. 디메틸포름아미드 10㎖ 중의 단계 B의 2-클로로-4-플루오로-페닐-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온(0.79g, 2.14mmol)을 첨가한다. 혼합물을 130℃에서 3.5시간 동안 가열하고 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 브린으로 분배시킨다. 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 진공에서 농축 건조시킨다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로(실리카 머그 60, 디클로로메탄-에틸 아세테이트 19:1 내지 9:1 구배) 정제하여 백색 고체(0.18g, 21%)로서 표제 화합물을 수득한다. 융점: 220 내지 222℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.218 (s, 3H, CH3), 5.106 (광범위한 2H, CH2N), 6.325 (d, 1H), 6.927 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.397 (d, 1H)
MS (EI, m/z): 416 [M]+, 219
실시예 17
[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 0.195g)을 헥산으로 세척하고 질소하에 건조시켜 무수 디메틸포름아미드(10㎖)에 재현탁시킨다. 3-트리플루오로메틸 피라졸(0.364g)을 0℃에서 적가한다. 발생한 기체를 제거한 후 용액을 실온으로 한다. 실시예 1, 단계 D의 (2-클로로-4-플루오로페닐)-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온(0.787g, 2.23mmol)을 일부 가하고 혼합물을 오일욕에(130℃로 예열) 4.5시간 동안 넣는다. 혼합물을 냉각시키고 염화암모늄 포화 수용액 및 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 진공에서 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼 상에 흡수시킨다. 헥산-에틸 아세테이트로 용출시켜(95:5 내지 3:2 구배) 목적 생성물(0.727g, 69%)를 헥산-에탄올로부터 초음파분해에 의해 결정화되는 회백색 고체로서 수득한다. 융점 183 내지 185℃.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 4.16 및 5.45 (dd, 2H, CONCH2), 6.52 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.04 (m, 1H, 피라졸 CH), 7.26 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.74 내지 7.84 (2m, 2H), 8.12 (m, 1H), 8.74 (m, 1H, 피라졸 CH), 9.58 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 469/471 [M]+, 273/275, 196
C23H15ClF3N5O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 58.80; H 3.22; N 14.91
실측치 C: 58.67; H 3.14; N 14.83
실시예 18
[2-클로로-4-(1-메틸-1-H-피라졸-3-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
단계 A. 2-클로로-4-(3-디메틸아미노프로핀-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
질소 대기하에, 트리에틸아민 100㎖ 중의 4-브로모-2-클로로벤조산 메틸 에스테르(25.13g, 101mmol), 1-디메틸아미노-2-프로핀(16㎖, 150mmol), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(1.0g) 및 요오드화구리(Ⅰ)(0.15g)의 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열한다. 냉 반응 혼합물을 솔카 플록 케익을 통해 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 에틸 아세테이트 및 희석 나트륨 티오설페이트로 분배시킨다. 유기층을 물, 브린으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨다. 어두운 용액을 머크-60 실리카 겔 플럭을 통해 여과하고 여액을 진공 농축시켜 표제 화합물(23.8g, 95%)을 오렌지색 오일로서 수득하여 다음 단계에서 사용한다.
NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 2.25 (s, 6H, NCH3), 3.475 (s, 2H, CCH2N), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.5 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.8 (d, 1H)
단계 B. 2-클로로-4-(3-디메틸아미노-2-프로펜-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
질소 대기하에, 정제된 메타-클로로퍼벤조산(16.0g, 93mmol)을 디클로로메탄 200㎖ 중의 단계 A의 2-클로로-4-(3-디메틸아미노프로핀-1-일)-벤조산 메틸 에스테르(23.5g, 93.4mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 일부 가한다. 첨가가 완료된 후, 용액을 하강 온도에서 30분 동안 교반한 후, 디클로로메탄-메탄올(9:1, v/v)으로 충전된 염기성 알루미나(400g, 브로크만 활성 Ⅰ) 컬럼을 통해 여과한다. 중간체 N-산화물은 상기 용매 시스템으로 용출시킨다. 이어서 디클로로메탄을 주의하여 실온 또는 실온 이하의 온도에서 증발시켜 메탄올로 대체하고 혼합물은 증발 건조되지 않게 조심한다. 메탄올성 용액을 60℃에서 밤새 가열하고 이어서 진공에서 농축시킨다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(머크-60 실리카 겔상, 헥산-에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 약간 불순한 생성물 12.1g을 수득한다. 디에틸 에테르로 연마시켜 오렌지색 고체로서 순수한 표제 화합물(6.15g, 48%)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 2.98 (s, 3H, NCH3), 3.2 (s, 3H, NCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 5.85 (d, 1H, 비닐 H), 7.75 내지 8.0 (m, 4H, 비닐 H + ArH)
단계 C. 2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
무수 아세트산 15㎖ 중의 단계 B의 2-클로로-4-(3-디메틸아미노-2-프로펜-1-일)-벤조산 메틸 에스테르(6.13g, 22.9mmol) 및 무수 하이드라진(1.44㎖, 45.8mmol) 용액을 90℃에서 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배시킨다. 유기층을 물 및 브린으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔류 고체를 디에틸 에테르-헥산으로 연마하여 표제 화합물(5.1g, 94%)를 오렌지색 고체로서 수득한다.
NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.9 (d, 1H), 7.9 (m, 3H), 8.0 (d, 1H), 13.15 (광범위, 1H, NH)
단계 D. 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
질소 대기하에, 무수 디메틸포름아미드 50㎖ 중의 단계 C의 2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 용액(5.0g, 21.1mmol)을 무수 디메틸포름아미드 5㎖ 중의 수소화나트륨(0.51g, 21.1mmol)으로 세척된 헥산의 교반 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 메틸 요오다이드(2.7㎖, 42.2mmol)을 수득한 용액에 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물, 브린로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 오렌지색 오일 4.8g을 수득한다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피하여(실리카 겔 머크-60 상에, 헥산-에틸 아세테이트 4:1) 목적하는 1-메틸피라졸 레지오이성체 2.9g(55%)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 3.84 (s, 3H, CH3), 3.9 (s, 3H, CH3), 6.875 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.95 (s, 1H)
단계 E. 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산
2.5N 수산화나트륨 5㎖을 함유하는 메탄올 20㎖ 중의 단계 D의 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 용액(2.9g, 11.6mmol)을 실온에서 밤새 교반한다. 2.5N 수산화나트륨 2.0㎖을 추가로 가하고 용액을 30분 동안 천천히 가열한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물로 희석하고 2N 염산으로 산성화시킨다. 침전물을 회수하고 철저히 건조시켜 표제 화합물 2.55g(93%)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 3.9 (s, 3H, NCH3), 6.85 (d, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 13.3 (광범위, 1H, COOH)
단계 F. [2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
무수 조건에서, 디클로로메탄 75㎖ 중의 단계 E의 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산(2.1g, 8.88mmol) 및 트리에틸아민(1.3㎖, 9.2mmol) 용액의 일부를 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(1.48㎖, 9.2mmol)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 실시예 1, 단계 B의 6,11-디하이드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(1.74g, 8.9mmol)을 가하고 이어서 4-디메틸아미노피리딘(1.1g, 8.9mmol)을 가하고 18시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 브린으로 계속 세척한다. 황산나트륨에서 건조시킨 후 용액을 소 용적으로 농축시키고 실리카 머크-60 상에 흡수시킨다. 에틸 아세테이트-헥산(4:3 내지 2:1 구배)으로 용출시켜 순수한 표제 화합물을 디에틸에테르로부터 결정화되는 시럽으로서 수득한다. 백색 고체(0.78g, 회수된 초기 물질을 기초로 하는 수율, 23%)는 196 내지 197℃에서 용융된다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 3.831 (s, 3H, NCH3), 4.13 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 6.497 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.705 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 9.544 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 415/417 [M]+, 219/221
C23H18ClN5O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 66.42; H 4.36; N 16.84
실측치 C: 66.20; H 4.49; N 16.59
실시예 19
[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
무수 조건하에, 촉매량의 디메틸포름아미드를 함유하는 디클로로메탄 20㎖ 중의 실시예 18, 단계 E의 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산(1.9g, 8.05mmol) 및 옥살릴 클로라이드(0.79㎖, 9.0mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 증발시키고 고체 산 클로라이드를 디메틸포름아미드 5㎖ 중에 용해시키고 실시예 1, 단계 B의 6,11-디하이드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(1.59g, 8.05mmol) 및 탄산칼륨(1.25g, 9.0mmol)의 혼합물에 직접 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배시킨다. 유기상을 물 및 브린으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 소량으로 농축시킨다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 머크 60, 에틸 아세테이트-헥산, 4:3 내지 2:1 구배)하여 디에틸 에테르(1.8g, 회수된 출발 물질을 기초로 하는 수율 61%)로부터 결정화되는 시럽으로서 생성물을 수득한다. 융점: 196 내지 197℃. 에탄올-디에틸 에테르로부터의 또 다른 재결정화로 시차 주사 열량법에 의해 측정된 융점이 202℃인 더 높은 용융 다형질을 수득한다.
MS (+FAB, m/z): 416/418 [M+H]+
C23H18ClN5O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 66.42; H 4.36; N 16.84
실측치 C: 66.20; H 4.42; N 16.80
실시예 20
[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
무수 조건하에, 테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 실시예 19의 [2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.382g, 0.92mmol) 용액을 테트라하이드로푸란 2㎖ 중의 수소화나트륨(0.025g, 1.02mmol)로 세척한 헥산의 교반 슬러리에 적가한다. 기체 발생이 정지된 후, 메틸 요오다이드(1㎖)를 가하고 2시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시킨다. 유기층을 브린으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨다. 용매를 제거하고 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 머크-60, 디클로로메탄-에틸 아세테이트 2:1)하여 표제 화합물(0.18g, 47%)를 수득한다. 디에틸 에테르로부터 결정화하여 담황색 고체(0.16g)로서 수득한다. 융점: 249 내지 250℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 3.491 (s, 3H, NCH3), 3.835 (s, 3H, NCH3), 4.18 (광범위, 1H), 5.7 (광범위, 1H), 6.497 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.19(m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.71 (d, 1H). 8.215 (dd, 1H)
MS (EI, m/z): 429/431 [M]+, 219/221
실시예 21
[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온
단계 A. 2-클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조산 메틸 에스테르
무수 조건하에, 디메틸포름아미드 5㎖ 중의 수소화칼륨(0.424g, 10.6mmol)로 세척한 헥산의 교반 현탁액 일부를 3-메틸 피라졸(0.85㎖, 10.6mmol)로 처리한다. 기체 발생이 정지된 후 2-클로로-4-플루오로벤조산 메틸 에스테르(2.0g, 10.6mmol)을 투명한 용액에 첨가한다. 혼합물을 15분 동안 130℃에서 가열하고 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 브린으로 분배시킨다. 유기층을 물 및 브린으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 3-메틸 및 5-메틸피라졸 레지오이성체의 혼합물로 이루어진 황색 오일 2.2g을 수득한다. 또한, 에스테르의 가수분해로부터 유도된 산 약 20%를 조 생성물의 NMR 스펙트럼 분석으로 검출한다. 목적하는 3-메틸피라졸 레지오이성체를 플래시 크로마토그래피(실리카 머크-60, 디클로로메탄-헥산 2:1)에 의해 실시예 22의 5-메틸 이성체로부터 분리하고 백색 고체로서(1.55g, 56%) 분리한다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.264 (s, 3H, CCH3), 3.845 (s, 3H, OCH3), 6.40 (d, 1H), 7.865 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.535 (d, 1H)
MS (EI, m/z): 250/252 [M]+, 219
단계 B. 2-클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-벤조산
1M 수산화리튬 수용액 6㎖을 함유하는 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 단계 A의 2-클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르(1.42g, 5.6mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N 염산에 분배시킨다. 유기층을 물 및 브린으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 표제 화합물(1.05g, 78%)를 수득한다. 융점: 192 내지 193℃.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.268 (s, 3H, CCH3), 6.40 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.00(s, 1H), 8.53 (d, 1H). 13.32 (광범위, 1H, COOH)
MS (EI, m/z): 236/238 [M]+, 219
C11H9ClN2O2에 대한 원소 분석:
계산치 C: 55.83; H 3.83; N 11.84
실측치 C: 55.79; H 3.98; N 11.73
단계 C. [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일]-메탄온
실시예 5, 단계 D의 방식으로, 디클로로메탄(20㎖) 중의 단계 B의 2-클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-벤조산(0.971g, 4.1mmol), 트리에틸아민(0.57㎖, 4.1mmol), 1,3,5-트리클로로벤조일클로라이드(0.63㎖, 4.0mmol), 실시예 1, 단계 B의 6.11-디하이드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(0.67g, 3.4mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘(0.42g, 3.4mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 화합물을 수득한다.
실시예 22
2-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 21, 단계 A에서 기술한 바와같이 제조하고 실시예 21의 3-메틸피라졸 이성체로부터 플래시 크로마토그래피에 의해(실리카 머크-60, 용출제: 디클로로메탄) 분리한다. 표제 화합물은 백색 고체로서(0.20g, 7.5%)수득한다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.425 (s, 3H, CCH3), 3.875 (s, 3H, OCH3), 6.33 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.95 (d, 1H)
MS (EI, m/z): 250/252 [M]+, 219
실시예 23
(2-클로로-4-플루오로페닐)-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일-메탄온
테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 실시예 1, 단계 B의 6,11-디하이드로-5H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀 용액(10.100g, 0.51mmol)에 4-디메틸아미노 피리딘(0.190g, 1.55mmol)을 가하고 이어서 2-클로로-4-플루오로벤조일클로라이드(0.100㎖, 0.76mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 증발 건조시킨다. 잔사를 염화암모늄 포화 수용액 및 디클로로메탄에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 증발 건조시켜 실시예 1, 단계 D에 기술한 물질과 동일한 표제 화합물을 수득한다.
실시예 24
[2-클로로-4-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온
단계 A. 2-클로로-테레프탈아민산 메틸 에스테르
디메틸설폭사이드(40㎖) 중의 2-클로로-4-시아노 벤조산 메틸 에스테르(12.4g, 63.4mmol) 및 탄산칼륨(1.3g, 9.4mmol)의 혼합물을 30% 과산화수소(7.6㎖)을 사용하여 냉각하에 적가 처리한다. 혼합물을 실온에서 가온시키고 밤새 교반한다. 용액을 물로 급냉시키고 수득한 침전물을 여과 회수한다. 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 겔 머크-60 플래시 컬럼에 흡수시킨다. 디클로로메탄-메탄올 구배(98:2 내지 90:10)로 용출시켜 표제 화합물(10g, 74%)를 백색 고체로서 수득한다. 융점: 154 내지 156℃.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 3.87 (s, 3H), 7.67 (s, 1H, NH), 7.86 내지 7.91 (m, 2H), 8.00 내지 8.01 (m, 1H), 8.20 (s, 1H, NH)
MS (EI, m/z): 213 [M]+
C9H8ClNO3에 대한 원소 분석:
계산치 C: 50.60; H 3.77; N 6.56
실측치 C: 50.36; H 3.66; N 6.44
단계 B. 2-클로로 N-(1-디메틸아미노에틸리덴)-테레프탈아민산 메틸 에스테르
단계 A의 2-클로로-테레프탈아민산 메틸 에스테르(1.02g, 4.8mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(3.5㎖, 23.9mmol)의 혼합물을 90℃에서 30분 동안 질소하에 가열한다. 용액을 냉각시키고 과량의 시약을 고 진공하에 제거하여 갈색 오일을 수득하고 이를 다음 단계에서 그대로 사용한다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.29 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.83 내지 7.85 (m, 1H), 8.00 내지 8.06 (m, 2H)
MS (EI, m/z): 282 [M]+
단계 C. 2-클로로-4-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
무수 하이드라진(0.30㎖, 9.6mmol)을 질소 대기하에 주사기를 통해 무수 아세트산(6㎖)중의 단계 B의 중간체 용액(4.8mmol)에 가한다. 반응을 90℃에서 30분 동안 가열한 후 냉각시키고 진공에거 농축시켜 담갈색 고체를 수득한다. 고체를 수성 메탄올에 재용해시키고 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시킨다. 혼합물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 합하고 황산나트륨에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 에테르로 연마하여 고체를 수득하고 회백색 고체로서 표제 생성물(0.81g, 67%)를 수득한다. 융점: 196 내지 198℃.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.41 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.90 내지 8.05 (m, 3H), 13.94 (s, 1H)
MS (EI, m/z): 251 [M]+
C11H10ClN3O2에 대한 원소 분석:
계산치 C: 52.50; H 4.01; N 16.70
실측치 C: 52.68; H 3.83; N 16.50
단계 D. 디클로로메탄과 2-클로로-4-[1-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤조산 메틸 에스테르 0.03의 용매화물
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 0.30g, 7.5mmol)을 헥산으로 세척하고 무수 디메틸포름아미드(20㎖)에 질소 대기하에 재현탁시킨다. 단계 C의 트리아졸 중간체(1.36g, 5mmol)를 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. p-메톡시벤질 클로라이드(0.75㎖, 5.5mmol)을 가하고 3시간 동안 교반한 후 반응을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 합하고 무수 황산나트륨에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 머크 60 플래시 컬럼에 흡수시킨다. 디클로로메탄 중의 3% 에틸 아세테이트로 용출시켜 표제 화합물(1.23g, 666.2%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 102 내지 104℃.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.48 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.90 내지 6.92 (m, 2H), 7.23 내지 7.25 (m, 2H), 7.89 내지 8.02 (m, 3H)
MS (EI, m/z): 371 [M]+
C19H18ClN3O3+ 0.03 CH2Cl2에 대한 원소 분석:
계산치 C: 61.05; H 4.86; N 11.22
실측치 C: 60.83; H 4.96; N 11.18
단계 E. 에틸 아세테이트와 2-클로로-4-[1-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-일]-벤조산 0.10 수화물 0.04 용매화물
메탄올(15㎖) 중의 단계 D의 에스테르 중간체 용액(1.6g, 4.3mmol)을 질소 대기하에 2.5N 수산화나트륨(3.5㎖, 8.8㎖)로 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 냉각시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 분배시킨다. 수성층을 1N 수성 HCl로 산성화시킨다. 침전물을 여과 회수하고 백색 고체로서 표제 화합물(1.25g, 81.2%)을 수득한다. 융점: 154 내지 156℃.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.47 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.90 내지 6.93 (m, 2H), 7.23 내지 7.25 (m, 2H), 7.87 내지 7.99 (m, 3H), 13.40 (s, 1H)
MS (EI, m/z): 357 [M]+
C18H16ClN3O3+ 0.10 H2O + 0.04 C4H8O2에 대한 원소 분석:
계산치 C: 60.07; H 4.59; N 11.57
실측치 C: 59.75; H 4.41; N 11.43
단계 F. 2-클로로-4-[1-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-일]-벤조일 클로라이드
디메틸포름아미드 몇 방울을 함유하는 디클로로메탄 중의 단계 E의 산 현탁액(1g, 2.8mmol)을 질소하에 옥살릴 클로라이드(0.30㎖, 3.4mmol)로 처리한다. 발생한 기체가 제거된 후, 반응 혼합물을 15분 더 환류시킨 후 진공에서 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하고 다음 단계에서 그대로 사용한다.
단계 G. {2-클로로-4-[1-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온 0.06 디클로로메탄 용매화물
질소하에 디메틸포름아미드(10㎖) 중의 실시예 1, 단계 B의 6,11-디하이드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 용액(0.55g, 2.8mmol)에 고체 탄산칼륨(0.39g, 2.8mmol)을 가한다. 혼합물을 디메틸포름아미드(10㎖) 중의 단계 F의 조 산 클로라이드(2.8mmol) 용액으로 적가 처리한다. 실온에서 90분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 플래시 실리카 머크-60 컬럼에 흡수시킨다. 덜 극성인 불순물을 에틸 아세테이트-헥산 1:1로 용출시킨다. 디클로로메탄 중의 2% 메탄올로 추가로 용출시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.57g, 38%)을 수득한다. 융점: 218 내지 221℃.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.42 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.14 및 5.44 (dd, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.74 내지 6.80 (m, 2H), 6.88 내지 6.99 (m, 3H), 7.18 내지 7.26 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.65 내지 7.75 (m, 2H, ArH), 8.11 (m, 1H), 9.55 (s, 1H)
MS (ESI, m/z): 537 [M+H]+
C30H25ClO2+ 0.06 CH2Cl2에 대한 원소 분석:
계산치 C: 66.60; H 4.67; N 15.50
실측치 C: 66.24; H 4.85; N 15.23
단계 H. [2-클로로-4-(5-메틸-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온
트리플루오로아세트산(15㎖) 중의 단계 G의 트리아졸 중간체 용액(0.54g, 1.01mmol)을 질소 대기하에 7일 동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 트리플루오로아세트산을 진공에서 제거한다. 잔사를 물에 용해시키고 표준 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 담황색 고체를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트-메탄올에 용해시키고 실리카 머크-60 플래시 컬럼에 흡수시킨다. 용매 구배(100% 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)로 용출시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.23g, 54.6%)를 수득한다. 융점 > 270℃.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 2.36 (s, 3H), 4.15 및 5.45 (dd, 2H, CONCH2), 6.50 (m, 1H), 6.75 내지 6.80 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.19 내지 7.27 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.70 내지 7.79 (m, 2H), 8.11 (m, 1H), 9.54 (s, 1H), 13.78 (s, 1H)
MS (+FAB. m/z): 417 [M+H]+
C22H17ClN6O에 대한 원소 분석:
계산치 C: 63.39; H 4.11; N 20.16
실측치 C: 63.14; H 4.13; N 19.90
실시예 25
[2-브로모-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온
표제 화합물은 실시예 16, 단계 A의 6H-피리도[2,3-b][1,5]벤즈옥스아제핀을 실시예 3, 단계 A의 2-브로모-4-플루오로벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 실시예 16의 2-클로로 동족체와 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 중간체 (2-브로모-4-플루오로-페닐)-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온을 3-메틸피라졸의 나트륨 염과 실시예 16, 단계 C와 유사한 방식으로 연속 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 26
[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온
표제 화합물은 실시예 16, 단계 A의 6H-피리도[2,3-b][1,5]벤즈옥스아제핀을 실시예 4, 단계 A의 2-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 실시예 16의 2-클로로 동족체와 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 중간체 (4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온을 3-메틸피라졸의 나트륨 염과 실시예 16, 단계 C와 유사한 방식으로 연속 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 27
[2-플루오로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온
표제 화합물은 실시예 16, 단계 A의 6H-피리도[2,3-b][1,5]벤즈옥스아제핀을 실시예 9, 단계 A의 2,4-디플루오로 벤조일클로라이드와 반응시킴으로써 실시예 16의 2-클로로 동족체와 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 중간체 (2,4-디플루오로-페닐)-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온을 3-메틸피라졸의 나트륨 염과 실시예 16, 단계 C와 유사한 방식으로 연속 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 28
[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온
표제 화합물은 실시예 19의 중간체 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조일클로라이드를 실시예 16, 단계 A의 6H-피리도[2,3-b][1,5]벤즈옥스아제핀과 반응시킴으로써 실시예 19의 피라졸 동족체와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명은 바소프레신 효능제로서 작용하는 트리사이클릭 피리도 화합물 또는 이의 약제학적 염, 이러한 화합물을 이용한 치료 방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Claims (14)
- 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 Ⅰ상기식에서,W는 O 또는 NR6이고,A 및 B는 독립적으로 탄소 또는 질소원자이고,R1은 -C≡C-R9, 탄소수 2 내지 7의 알카노일 또는로부터 선택된 잔기이고,R2, R3및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고,R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 12의 아르알킬, 또는 탄소수 2 내지 7의 알카노일, 탄소수 3 내지 7의 알케노일, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알카노일, 탄소수 1 내지 6의 알칸쇄를 갖는 아릴알카노일, 탄소수 7 내지 13의 아로일 또는 헤테로아로일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실 치환체이고,R6은 수소, 탄소수 2 내지 6의 아실, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬이고,X 및 Y는 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 하이드록시, CF3또는 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬이고,Z는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 할로겐, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 또는 CH2NR7R8이고,R7및 R8은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이거나, 질소원자와 함께 임의로 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 형성하고,R9는 독립적으로 수소, 실릴 함유 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이고,R10은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다.
- 제1항에 있어서, R7및 R8이 함께 그룹,,,,,,또는로부터 선택된 5 또는 6원환을 형성하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 화학식 Ⅰa의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 Ⅰa상기식에서,R1은 탄소수 2 내지 7의 알카노일 또는로부터 선택된 그룹이고,R2, R3및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고,R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 12의 아르알킬, 또는 탄소수 2 내지 7의 알카노일, 탄소수 3 내지 7의 알케노일, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알카노일, 하나 또는 두개의 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 7 내지 12의 아로일 또는 헤테로아로일 또는 탄소수 1 내지 6의 아릴알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아실 치환체이고,R6은 수소, 탄소수 2 내지 6의 아실, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬이고,X 및 Y는 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 할로겐(염소, 브롬, 불소 및 요오드원자 포함), 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 하이드록시, CF3또는 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬이고,Z는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 할로겐, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 또는 CH2NR7R8이고,R7및 R8은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬이거나, 질소원자와 함께 임의로 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 형성하고,R10은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다.
- 제3항에 있어서, R7및 R8은 함께 그룹,,,,,,또는로부터 선택되는 5 또는 6원환을 형성하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 화학식 Ⅰb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 Ⅰb상기식에서,R1은 탄소수 2 내지 7의 알카노일 또는로부터 선택되는 그룹이고,R2, R3및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고,R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 12의 아르알킬, 또는 탄소수 2 내지 7의 알카노일, 탄소수 3 내지 7의 알케노일, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알카노일, 탄소수 1 내지 6의 하나 또는 두개의 알킬 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 7 내지 12의 아로일 또는 헤테로아로일 또는 탄소수 1 내지 6의 아릴알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아실 치환체이고,R6은 수소, 탄소수 2 내지 6의 아실, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬이고,X 및 Y는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 할로겐(염소, 브롬, 불소 및 요오드원자 포함), 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 하이드록시, CF3또는 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬이고,Z는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 할로겐, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 또는 CH2NR7R8이고,R7및 R8은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬이거나, 질소원자와 함께 임의로 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 형성하고,R10은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다.
- 제5항에 있어서, R7및 R8이 함께 그룹로부터 선택되는 5 또는 6원환을 형성하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온;[2-클로로-4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온;[2-브로모-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온;(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-(4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온;(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온과 메탄설폰산과의 1:1 염;(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온과 염산과의 1:1 염;[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸에스테르;[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르;(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[4-(5-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온;(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[2-트리플루오로메틸-4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온;(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-메탄온;(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[2-플루오로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온;(2,4-디플루오로-페닐)-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[4-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온;[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;(2-클로로-4-플루오로-페닐)-(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-[2-메틸-5-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온;(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-[5-플루오로-2-메틸-페닐]-메탄온;[4-(3-3급-부틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온;[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5-메틸-5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-10-일)-메탄온;6,11-디하이드로-5H-피리도-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온;[2-클로로-4-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온;[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,11-디하이드로-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-6-일)-메탄온;[2-브로모-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온;[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온;[2-플루오로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온; 또는[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(11H-5-옥사-4,10-디아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)-메탄온인 화합물.
- 질환 치료를 필요로 하는 포유류에게 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에서 청구된 약제학적 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태와 적합한 약제학적 담체를 투여함을 포함하여, 바소프레신 효능제 활성에 의해 질환을 완화시키거나 경감시킴으로써 포유류의 질환을 치료하는 방법.
- 제8항에 있어서, 바소프레신 효능제 활성에 의해 완화되거나 경감되는 질환이 요붕증, 야간 유뇨증, 야뇨증, 신부전증, 출혈 및 응고 질환 또는 일시적으로 지연된 배뇨 불능증의 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에서 청구된 약제학적 유효량의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 또는 이와 함께 포함하는, 포유류에게서 바소프레신 효능제 활성에 의해 질환을 완화시키거나 경감시킴으로써 질환을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 포유류에게서 바소프레신 효능제 활성에 의해 완화되거나 경감되는 질환이 요붕증, 야간 유뇨증, 야뇨증, 신부전증, 출혈 및 응고 질환 또는 일시적으로 지연된 배뇨 불능증의 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물의 약제로서의 용도.
- 요붕증, 야간 유뇨증, 야뇨증, 신부전증, 출혈 및 응고 질환 또는 일시적으로 지연된 배뇨 불능증의 치료용 약제 제조시 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
- a) 화학식(여기서, W, A, B, X, Y 및 Z는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 화학식 R1H(여기서, R1은 제1항에 정의된 그룹 a, b, c, d, l, n 및 o로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이다)의 적합한 화합물과 반응시켜 R1이 제1항에서 정의된 그룹 a, b, c, d, l, n 및 o로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,b) 화학식(여기서, W, X 및 Z는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 화학식 9(여기서, A 및 B는 제1항에서 정의된 바와 같고, J는 아실화 잔기이고, R1은 제1항에서 정의된 그룹 a, b, c, d, l, n 및 o로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기이다)의 아실화제와 반응시켜 R1이 제1항에 정의된 그룹 a, b, c, d, l, n 및 o로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 수득하거나,c) 화학식(여기서, W는 산소 또는 NH이고, X 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 화학식(여기서, A 및 B는 둘 다 탄소원자이고, J는 아실화 잔기이고, R1은 제1항에서 정의된 그룹 g, f 및 h로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기이다)의 화합물과 반응시켜 W가 산소 또는 NH이고 A 및 B가 둘 다 탄소원자이고 R1이 제1항에서 정의된 그룹 g, f 및 h로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하거나,d) 화학식 40(여기서, W, A, B, X, Z 및 R2는 각각 제1항에 정의된 바와 같다)의 화합물을 화학식 R4-NHNH2(여기서, R4는 제1항에서 정의된 바와 같다)의 하이드록실아민 또는 적합하게 치환된 하이드라진과 반응시켜 W, A, B, X, Y 및 Z가 각각 제1항에서 정의된 바와 같고 R1이 제1항에서 정의된 그룹 f, g 및 j로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기인 목적하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하거나,e) 화학식 48(여기서, W는 산소 또는 NH이고 A, B, X, Y 및 Z는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 화학식 R4-NHNH2(여기서, R4는 제1항에서 정의된 바와 같다)의 하이드록실아민 또는 적합하게 치환된 하이드라진과 반응시켜 W가 산소 또는 NH이고 A, B, X, Y 및 Z가 각각 제1항에서 정의된 바와 같고 R1이 제1항에서 정의된 그룹 e, i 및 k로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기인 목적하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하거나,f) 화학식(여기서, W는 산소 또는 NH이고 X 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 화학식(여기서, J는 아실화 잔기이고 R1은 제1항에서 정의된 바와 같은 그룹 e 및 i로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기이고, R4는 수소이외의 것이다)의 화합물과 반응시켜 W가 산소 또는 NH이고 R1이 제1항에서 정의된 그룹 e 및 i로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기이고 R4가 수소이외의 것인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하거나,g) W가 산소 또는 NH이고 A, B, X, Y, Z 및 R2가 각각 제1항에서 정의된 바와 같고 R1이 제1항에서 정의된 그룹 e 및 i로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기이고 R4가 임의로 치환된 아르알킬 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물을 W가 산소 또는 NH이고 A, B, X, Y, Z 및 R2가 각각 제1항에서 정의된 바와 같고 R1이 제1항에서 정의된 그룹 e 및 i로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기이고 R4가 수소인 상응하는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키거나,h) 화학식 54(여기서, W, A, B, X, Y 및 Z는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 W, A, B, X, Y 및 Z이 각각 제1항에서 정의된 바와 같고 R1이 제1항에서 정의된 헤테로사이클릭 잔기 m인 목적하는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키거나,i) W가 NR6이고 R6이 수소이고 X, Y 및 Z가 각각 제1항에서 정의된 바와 같고 A 및 B가 둘 다 C이고 R1이 제1항에서 정의된 그룹 e, f, g, h, i, j 및 k로부터 선택되는 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 알킬화시키거나 아실화시켜 W가 NR6이고 R6가 수소이외의 것인 상응하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하거나,j) 화학식 63(여기서, A, B, X 및 Z는 각각 제1항에서 정의된 바와 같고 R6은 수소이외의 것이다)의 화합물을 A, B, X 및 Z이 각각 제1항에서 정의된 바와 같고 W가 NR6이고 R6이 수소이외의 것이고 R1이 제1항에서 정의된 헤테로사이클릭 잔기 m인 상응하는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키거나,k) 화학식 64(여기서, A, B, X 및 Z는 각각 제1항에서 정의한 바와 같고 R6은 수소이외의 것이다)의 화합물을 A, B, X 및 Z이 각각 제1항에서 정의된 바와 같고 W가 NR6이고 R6이 수소이외의 것이고 R1이 제1항에서 정의된 그룹 e, i 및 k로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 상응하는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키거나,l) 화학식 1(여기서, W, X 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 화학식(여기서, A, B 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같고 J는 아실화 그룹이고 R10은 알킬 그룹이다)의 화합물과 반응시켜 W, A, B, X 및 Z가 각각 제1항에서 정의된 바와 같고 R1이 알카노일 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하거나,m) 화학식(여기서, W, A, B, X 및 Z는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 화학식 53 HC≡C-R9(여기서, R9는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 W, A, B, X 및 Z가 각각 제1항에서 정의된 바와 같고 R1이 -C≡C-R9(여기서, R9는 제1항에서 정의된 바와 같다)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하거나, 또는n) 유리 염기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 상응하는 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하여, 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90337097A | 1997-07-30 | 1997-07-30 | |
| US94170797A | 1997-07-30 | 1997-07-30 | |
| US8/941,707 | 1997-07-30 | ||
| US8/903,370 | 1997-07-30 | ||
| PCT/US1998/015487 WO1999006403A1 (en) | 1997-07-30 | 1998-07-24 | Tricyclic vasopressin agonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010022397A true KR20010022397A (ko) | 2001-03-15 |
Family
ID=27129361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020007000976A KR20010022397A (ko) | 1997-07-30 | 1998-07-24 | 트리사이클릭 바소프레신 효능제 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1000059B1 (ko) |
| JP (1) | JP2001512120A (ko) |
| KR (1) | KR20010022397A (ko) |
| CN (1) | CN1162429C (ko) |
| AT (1) | ATE277926T1 (ko) |
| AU (1) | AU8592598A (ko) |
| BR (1) | BR9811559A (ko) |
| CA (1) | CA2297407A1 (ko) |
| DE (1) | DE69826677T2 (ko) |
| DK (1) | DK1000059T3 (ko) |
| ES (1) | ES2229523T3 (ko) |
| HU (1) | HUP0003394A3 (ko) |
| IL (1) | IL133787A0 (ko) |
| NO (1) | NO20000241L (ko) |
| NZ (1) | NZ502448A (ko) |
| PT (1) | PT1000059E (ko) |
| WO (1) | WO1999006403A1 (ko) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1149097A2 (en) * | 1999-02-04 | 2001-10-31 | American Home Products Corporation | Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists |
| EP1149096B1 (en) * | 1999-02-04 | 2002-12-18 | Wyeth | Tricyclic pyridine n-oxides vasopressin agonists |
| GB0000079D0 (en) * | 2000-01-05 | 2000-02-23 | Ferring Bv | Novel antidiuretic agents |
| GB0015601D0 (en) * | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Ferring Bv | Novel antidiuretic agents |
| BR0115852A (pt) | 2000-12-01 | 2003-12-23 | Ajinomoto Kk | Composto de lactama ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, agente para aumentar a capacidade de transporte de açúcar, agentes hipoglicêmico e para prevenir e/ou tratar diabetes, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, macroangiopatia diabética, tolerância prejudicada à glicose ou adipose, e, composição farmacêutica |
| US7183271B2 (en) | 2003-04-28 | 2007-02-27 | Astellas Pharma Inc. | 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivative or salt thereof |
| GB201005623D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Vantia Ltd | New polymorph |
| AR094929A1 (es) | 2013-02-28 | 2015-09-09 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2 |
| US9828345B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1251767B (de) * | 1964-02-28 | 1968-04-18 | Dr Karl Thomae Gesellschaft mit beschrankter Haftung Biberach/Riß | Verfahren zur Herstellung von neuen m 6 Stellung substituierten 5 6 Dihydro-5oxo HH pyrido[2,3-b] [l,5]benzodiazepinen |
| US5512563A (en) * | 1993-07-29 | 1996-04-30 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
| US5420270A (en) * | 1993-10-07 | 1995-05-30 | G. D. Searle & Co. | Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| AR002459A1 (es) * | 1995-01-17 | 1998-03-25 | American Cyanamid Co | Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion. |
| TW359669B (en) * | 1995-12-15 | 1999-06-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzazepine derivatives |
-
1998
- 1998-07-24 NZ NZ502448A patent/NZ502448A/xx unknown
- 1998-07-24 DK DK98937144T patent/DK1000059T3/da active
- 1998-07-24 CA CA002297407A patent/CA2297407A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-24 DE DE69826677T patent/DE69826677T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-24 EP EP98937144A patent/EP1000059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-24 AT AT98937144T patent/ATE277926T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-24 AU AU85925/98A patent/AU8592598A/en not_active Abandoned
- 1998-07-24 CN CNB988096420A patent/CN1162429C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-24 BR BR9811559-6A patent/BR9811559A/pt active Search and Examination
- 1998-07-24 IL IL13378798A patent/IL133787A0/xx unknown
- 1998-07-24 WO PCT/US1998/015487 patent/WO1999006403A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-24 KR KR1020007000976A patent/KR20010022397A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-24 HU HU0003394A patent/HUP0003394A3/hu unknown
- 1998-07-24 PT PT98937144T patent/PT1000059E/pt unknown
- 1998-07-24 JP JP2000505161A patent/JP2001512120A/ja active Pending
- 1998-07-24 ES ES98937144T patent/ES2229523T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-18 NO NO20000241A patent/NO20000241L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999006403A1 (en) | 1999-02-11 |
| EP1000059B1 (en) | 2004-09-29 |
| NZ502448A (en) | 2002-12-20 |
| NO20000241L (no) | 2000-03-06 |
| DE69826677T2 (de) | 2005-02-10 |
| CN1272110A (zh) | 2000-11-01 |
| IL133787A0 (en) | 2001-04-30 |
| ES2229523T3 (es) | 2005-04-16 |
| NO20000241D0 (no) | 2000-01-18 |
| DK1000059T3 (da) | 2005-01-10 |
| CN1162429C (zh) | 2004-08-18 |
| DE69826677D1 (de) | 2004-11-04 |
| PT1000059E (pt) | 2004-12-31 |
| BR9811559A (pt) | 2000-09-12 |
| HUP0003394A3 (en) | 2003-04-28 |
| AU8592598A (en) | 1999-02-22 |
| EP1000059A1 (en) | 2000-05-17 |
| JP2001512120A (ja) | 2001-08-21 |
| ATE277926T1 (de) | 2004-10-15 |
| HUP0003394A2 (hu) | 2001-08-28 |
| CA2297407A1 (en) | 1999-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6194407B1 (en) | Tricyclic pyrido vasopressin agonists | |
| US6090803A (en) | Tricyclic vasopressin agonists | |
| US7465722B2 (en) | Biphenyl vasopressin agonists | |
| JP2001512125A (ja) | 三環系バソプレシンアゴニスト | |
| US7329653B2 (en) | Cyclohexylphenyl vasopressin agonists | |
| KR20010022397A (ko) | 트리사이클릭 바소프레신 효능제 | |
| US6235900B1 (en) | Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists | |
| US6268360B1 (en) | 1H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazipine vasopressin agonists | |
| KR20000052978A (ko) | 5Ｈ-피롤로[2,1-ｃ][1,4]-벤조디아제핀의 3-카복스아미드 유도체 | |
| EP1149096B1 (en) | Tricyclic pyridine n-oxides vasopressin agonists | |
| EP1149103A1 (en) | Thienylbenzoylbenzazepines as vasopressin agonists | |
| MXPA01007917A (es) | Agonistas de la vasopresina de n-oxidos piridina triciclica | |
| JP2002536378A (ja) | ピロロベンゾジアゼピンカルボキシアミドバソプレシンアゴニスト | |
| CA2358895A1 (en) | Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists | |
| MXPA00000749A (en) | Tricyclic vasopressin agonists | |
| MXPA01007916A (en) | Thienylbenzoylbenzazepines as vasopressin agonists | |
| MXPA01007918A (en) | Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |