CN102159200A - 用作食品补充剂或药物的新的含硫脂质 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的脂质化合物：其中R1选自C10-C22烷基、具有1-6个双键的C10-C22烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；R2和R3相同或不同，且可选自不同的取代基；Y选自硫、亚砜和砜；且X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺；或其药学上可接受的盐、复合物或溶剂合物。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和脂质组合物，以及用作药物或用于治疗的所述化合物，其特别用于治疗与心血管、代谢和炎性疾病领域有关的疾病。

Description

用作食品补充剂或药物的新的含硫脂质
技术领域
本发明涉及通式(I)的脂质化合物：
Figure BPA00001330351600011
其中
●R1选自C10-C22烷基、具有1-6个双键的C10-C22烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
●R2和R3相同或不同，且可选自以下取代基：氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰基氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，条件是R2和R3不能同时为氢原子；或
●R2和R3可相连形成环烷烃，如环丙烷，环丁烷，环戊烷或环己烷；
●Y选自硫、亚砜和砜；
●X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯或羧酰胺(carboxamide)；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、该盐的溶剂合物或其前药。
在R2和R3不同的情况下，式(I)化合物能够以立体异构的形式存在。应当理解，本发明包括式(I)化合物的所有光学异构体及其混合物。
本发明还涉及包含该化合物的药物组合物和脂质组合物，以及用作药物或用于治疗的所述化合物，其特别是用于治疗与心血管、代谢和炎性疾病领域有关的疾病。
发明背景
至今为止，已经对脂肪酸类似物以及他们对多种影响正常健康和慢性疾病的生理过程的作用进行了大量研究。
例如，已经显示饮食性多不饱和脂肪酸(PUFAs)调节血浆脂质水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用和神经元发育以及视觉功能。
十四烷基硫基乙酸(TTA)为改良的脂肪酸，其具有许多体内和体外可证明的强效作用。
TTA具有与天然脂肪酸非常相似的性质，主要区别在于其不能被线粒体β-氧化作用所氧化，但是显著增加其他脂肪酸的氧化。尽管TTA不能发生β-氧化的事实，但是它可以与正常的饱和脂肪酸的多数方式代谢。
通过具有改变抗氧化剂防卫系统的效力，以及由于其自由基清除能力自身为抗氧化剂，TTA在不同水平影响氧化状态。
此外，TTA可预防血浆中的低密度脂蛋白(LDL)颗粒的氧化修饰，并降低脂质过氧化物的产生。
已经制备了多种在3-位具有硫的多不饱和脂肪酸衍生物(Flock等人，Acta Chemica Scand.，1999，53，436)。在Wistar大鼠模型中测试了(全-Z)-3-硫杂-6，9，12，15-十八碳四烯酸甲酯，并将其的作用与TTA的作用比较。结果显示饱和以及不饱和脂肪酸均将血浆甘油三酯降低至相似程度(Willumsen等人，J.Lipid Mediators Cell Signalling，1997，17，115)。
已经惊人地发现，通式(I)表示的新脂肪酸衍生物具有比TTA和(全-Z)-3-硫杂-6，9，12，15-十八碳四烯酸更高的受体PPARα和PPARγ的亲和力。与TTA和(全-Z)-3-硫杂-6，9，12，15-十八碳四烯酸相比，通式(I)表示的脂肪酸衍生物还在脂质异常小鼠模型中将甘油三脂、胆固醇和游离脂肪酸浓度降低至更大的程度。
发明概述
本发明的一个目的在于提供与3-硫杂脂肪酸相比，具有改善生物活性的脂质化合物。该目标通过式(I)的脂质化合物达成
Figure BPA00001330351600022
尤其是，本发明涉及式(I)化合物，其中：
●R1选自C10-C22烷基、具有1-6个双键的C10-C22烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
●R2和R3相同或不同，且可选自以下取代基：氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰基氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，条件是R2和R3不能同时为氢原子；或者
●R2和R3可相连形成环烷烃，如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
●Y选自硫、亚砜和砜；
●X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯或羧酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、该盐的溶剂合物或其前药。
在根据本发明的化合物中，所述烷基可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和正己基；所述烯基可选自烯丙基、2-丁烯基和3-己烯基；所述炔基可选自炔丙基、2-丁炔基和3-己炔基；所述卤素原子可选自氟、氯、溴和碘；所述烷氧基可选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、苯氧基、苄基氧基、OCH2CF3和OCH2CH2OCH3；所述酰基氧基可选自乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基；所述芳基为苯基；所述烷硫基可选自甲硫基、乙硫基、异丙硫基和苯硫基；所述烷氧基羰基可选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基；所述烷基亚磺基可选自甲烷亚磺基、乙烷亚磺基和异丙烷亚磺基；所述烷基磺酰基可选自甲烷磺酰基、乙烷磺酰基和异丙烷磺酰基；所述烷基氨基可选自甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和二乙基氨基；所述羧酸酯可选自羧酸乙酯、羧酸甲酯、羧酸正丙酯、羧酸异丙酯、羧酸正丁酯、羧酸仲丁酯和羧酸正己酯；所述羧酰胺可选自羧酰胺例如N-甲基羧酰胺、N，N-二甲基羧酰胺、N-乙基羧酰胺和N，N-二乙基羧酰胺。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物的取代基R2和R3之一为氢，且另一个选自以下取代基：羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰基氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基。
在优选的实施方案中，R2和R3独立地选自氢原子、烷基、烷氧基或芳基；或R2和R3可相连形成环烷烃。
在另一个优选的实施方案中，R2和R3独立地选自氢原子、烷基、甲氧基或乙氧基。
在又一个优选的实施方案中，R2和R3独立地选自氢原子、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基；或R2和R3相连形成环丁烷基团。
在本发明另一个实施方案中，式(I)化合物的取代基R2和R3相同或不同，且可选自以下取代基：羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰基氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基。优选R2和R3为选自以下的烷基：甲基、乙基、正丙基、或异丙基，更优选选自甲基或乙基，且最优选地R2和R3为乙基。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物的取代基R1为C10-C22烷基、且所述化合物来源于饱和脂肪酸。
优选地，式(I)化合物的取代基R2和R3相同或不同，且可选自上述取代基，和取代基R1为C10-C22烷基，且所述化合物来源于饱和脂肪酸。
当来源于多不饱和脂肪酸时，R1典型为C10-C22烯基，其具有2-6个双键，例如具有3-6个双键、例如3-6个Z构型的亚甲基间隔的双键。例如，R1为：
●具有4个Z-构型的亚甲基间隔的双键的C15烯基
●具有3-5个双键的C18烯基，例如具有5个Z构型的亚甲基间隔的双键的C18烯基
●具有至少一个具有Z构型的双键，且在自碳链的ω端的第三个碳碳键处具有第一个双键的C14-C22烯基
●具有5个Z构型的亚甲基间隔的双键的C20烯基
●具有6个Z构型的亚甲基间隔的双键C22烯基。
另外，R1可为具有1-6个叁键的C10-C22炔基，例如C16-C22炔基。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物的取代基Y为硫。
在本发明另一个实施方案中，式(I)化合物的取代基Y为亚砜。
在本发明的还一个实施方案中，式(I)化合物的取代基Y为砜。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物的取代基X为以酯、游离酸、甘油三酯或磷脂形式的羧酸。
优选地，取代基X为以酯或游离酸形式的羧酸，且更优选X为以游离酸形式的羧酸。
在本发明的另一个实施方案中，取代基R1为C10-C22烷基，且所述脂质化合物来源于饱和脂肪酸；R2和R3相同或不同，且可选自以下取代基：羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰基氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基；优选R2和R3为烷基；且
X为以游离酸形式的羧酸。
本发明还涉及式(I)化合物的盐。此类盐可表示为：
Figure BPA00001330351600051
其中X为COO-，
Z+选自Li+、Na+、K+、NH4 +、
Figure BPA00001330351600052
Figure BPA00001330351600061
其中X＝COO-，Z2+选自Mg2+、Ca2+、
Figure BPA00001330351600062
另一种代表性的盐为：
Figure BPA00001330351600063
其中X为COO-，Zn+为
Figure BPA00001330351600064
在式(I)化合物为磷脂形式的情况下，此类化合物可表示为下式(II-IV)：
Figure BPA00001330351600065
Figure BPA00001330351600071
Figure BPA00001330351600081
本发明还包括其中X为以甘油三酯、1，2-甘油二酯、1，3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯形式的羧酸的式(I)化合物。这些化合物在下文中分别表示为式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)。
Figure BPA00001330351600101
式(I)化合物能够以立体异构的形式存在。可以理解，本发明包括式(I)化合物的所有光学异构体及其混合物。因此，式(I)化合物表示为非对映异构体、外消旋体和对映异构体。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物为
Figure BPA00001330351600102
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酸乙酯。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)化合物为
Figure BPA00001330351600103
1-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)-环丁烷羧酸乙酯。
本发明还涉及式(I)的脂质化合物，其用作药物。
在另一个方面，本发明提供包含式(I)的脂质化合物的食品补充剂、食品添加剂或营养辅助品制品。
可以制备此类食品补充剂用于以任何给药途径给药。例如，所述食品补充剂可以液体营养品或饮料给药。
所述食品补充剂可为胶囊的形式，例如明胶胶囊且所述胶囊可经调味。
在另一个方面，本发明提供包含式(I)化合物的药物组合物，优选含有一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。
本发明的新的脂质化合物及组合物可配制为常规的口服给药剂型，例如片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、溶液、分散液、悬浮液、糖浆剂、乳剂、喷雾剂等，使用常规赋形剂，例如溶剂、稀释剂、粘合剂、甜味剂、芳香剂、pH调节剂、粘度改进剂、抗氧化剂、玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、乙醇、甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质，例如硬脂或其合适的混合物等。可使用本领域已知的常规的制剂技术。
同样，所述组合物可通过常规的给药途径给药，即口服。特别优选使用可口服给药的组合物，例如片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆剂等。
式(I)化合物合适的日剂量为1mg至10g所述化合物；50mg至1g所述化合物或50mg至200mg所述化合物。
本发明的药物组合物可用作药物。
本发明还涉及包含式(I)脂质化合物的脂质组合物。适宜地，至少60％重量或至少80％重量的脂质组合物为所述化合物。
所述脂质组合物还可包括药学上可接受的抗氧化剂，例如生育酚。
而且，本发明涉及脂质组合物，其用作药物。
此外，本发明涉及式(I)的脂质化合物的用途，其用于：
●激活或调节至少一种人过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)亚型α、γ或δ，其中所述的化合物例如为泛-激动剂或调节剂(pan-agonistor modulator)
●预防和/或治疗脂质异常病症，例如高甘油三酯血症(HTG)
●预防和/或治疗升高的甘油三酯水平、LDL胆固醇水平和/或VLDL胆固醇水平
●治疗和/或预防肥胖或超重
●降低体重和/或预防体重增加
●治疗和/或预防脂肪肝疾病，例如非-酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)
●治疗和/或预防动脉粥样硬化
●预防心肌梗塞
●治疗和/或预防外周胰岛素抵抗和/或糖尿病
●治疗和/或预防II型糖尿病
●降低血浆胰岛素、血糖和/或血清甘油三酯
●治疗和/或预防炎性疾病或病症。
本发明还涉及用于治疗上述病症的式(I)脂质化合物，以及治疗和/或预防上述病症的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药药学有效量的式(I)化合物。
另外，本发明包括制备式(I)的脂质化合物的方法。原料可例如来源于植物、微生物和/或动物，例如海洋鱼油。优选使用海鱼油或磷虾油。
发明内容
本发明的发明人已经发现上述式(I)化合物具有特别优良的药学活性。
此处所用的术语“脂质化合物”是指来源于例如饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸和包括1-6个叁键的脂质的脂肪酸类似物。
“药学活性量”是指产生所需药理学和/或治疗效果的量，即有效达到其既定目标的组合产品的量。虽然个体患者的需要可能变化，组合产品的有效量的最佳范围的测定在本领域的技术内。一般地，根据以下各种因素选择了使用本发明组合产物治疗病症的剂量方案：包括类型、年龄、重量、性别、饮食和患者的医疗条件。
术语“药物组合物”是指以任何适合用于医疗目的的形式的本发明脂质化合物。
“治疗”包括任何可有益于人或非-人哺乳动物的治疗应用。人用和兽用治疗均在本发明的范围内。治疗可关于现有病症或可为预防性的。
命名和术语
脂肪酸为在一端(α端)具有羧基(COOH)且(通常)在另一端(ω端)具有甲基的直链烃化合物。在化学上，碳原子的编号从α端开始。
Figure BPA00001330351600121
α碳是指连接在官能团上的碳之后的第一个碳，且第二个碳为β碳。
此处所用的术语“亚甲基间隔的双键”是指以下情况：在脂质化合物的碳链中，亚甲基位于双键之间从而将双键分开。
发明详述
本发明人惊奇地发现以A-E类表示的以下脂质化合物特别优选。
A类
●来源于饱和脂肪酸
●R1为C10-C22烷基
●X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯或羧酰胺
实施例i：
Figure BPA00001330351600131
B类
●来源于单不饱和脂肪酸
●R1为具有1个双键的C10-C22烯基
●X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯或羧酰胺
实施例ii：
R1＝C18，Y＝S
实施例iii：
R1＝C14，Y＝S
Figure BPA00001330351600133
C类
●来源于多不饱和脂肪酸
●R1为具有2-6个双键的C10-C22烯基
●X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯或羧酰胺
实施例iv：
R1＝具有5个Z构型的亚甲基间隔的双键的C20烯基，Y＝S
Figure BPA00001330351600134
实施例v：
R1＝具有6个Z构型的亚甲基间隔的双键的C22烯基，Y＝S
Figure BPA00001330351600141
实施例vi：
R1＝具有3个Z构型的亚甲基间隔的双键的C18烯基，Y＝S
Figure BPA00001330351600142
实施例vii：
R1＝具有4个Z构型的亚甲基间隔的双键的C15烯基，Y＝S
Figure BPA00001330351600143
实施例viii：
R1＝具有3个Z构型的亚甲基间隔的双键和1个E-构型的双键的C15烯基，Y＝S
Figure BPA00001330351600144
实施例ix：
R1＝C18烯基具有5个Z构型的亚甲基间隔的双键，Y＝S
Figure BPA00001330351600145
实施例x：
R1＝具有4个Z构型的亚甲基间隔的双键和1个E-构型的双键的C18烯基，Y＝S
Figure BPA00001330351600151
D类
●来源于含有1-6个叁键的脂质
●R1为C10-C22炔基
●X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯或羧酰胺
实施例xi：
R1＝具有1个叁键的C14炔基，Y＝S
E类
●R1选自C10-C22烷基、具有1-6个双键的C10-C22烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基
●X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯或羧酰胺
●Y为亚砜或砜
实施例xii：
R1＝具有4个Z构型的亚甲基间隔的双键的C15烯基，Y＝SO
实施例xiii：
R1＝具有4个Z构型的亚甲基间隔的双键的C15烯基，Y＝SO2
Figure BPA00001330351600154
本发明优选的脂质化合物的具体实例为：
A类-饱和脂肪酸：
Figure BPA00001330351600161
2-(十四烷基硫基)丁酸(1)
R1＝C14H29，R2＝乙基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600162
2-甲氧基-2-(十四烷基硫基)乙酸(2)
R1＝C14H29，R2＝甲氧基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600163
2-(二十烷基硫基)丁酸(3)
R1＝C20R41，R2＝乙基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600164
2-乙基-2-(十四烷基硫基)丁酸(4)
R1＝C14H29，R2＝R3＝乙基，Y＝S且X＝COOH
B类-单不饱和脂肪酸：
Figure BPA00001330351600165
2-乙基-3-硫杂-12Z-二十一烷酸(5)
R1＝C18H35，R2＝乙基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600171
(Z)-2-乙基-2-(十八碳-9-烯基硫基)丁酸(6)
R1＝C18H35，R2＝R3＝乙基，Y＝S且X＝COOH
C类-多不饱和脂肪酸衍生物：
Figure BPA00001330351600172
2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基硫基)丁酸(7)
R1＝C15H23，R2＝乙基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600173
2-乙基-2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基硫基)丁酸(8)
R1＝C15H23，R2＝R3＝乙基，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600174
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丙酸(9)
R1＝C20H31，R2＝甲基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝COOH
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丙酸(10)
R1＝C20H31，R2＝乙基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600181
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)-2-甲基丙酸(11)
R1＝C20H31，R2＝甲基，R3＝甲基，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600182
2-乙基-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酸(12)
R1＝C20H31，R2＝R3＝乙基，Y＝S且X＝COOH
1-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)环丁烷羧酸(13)
R1＝C20H31，R2和R3组合形成环丁烷环，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600184
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)-2-苯基乙酸(14)
R1＝C20H31，R2＝苯基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600191
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)-2-甲氧基乙酸(15)
R1＝C20H31，R2＝甲氧基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600192
2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯基硫基)丁酸(16)
R1＝C22H33，R2＝乙基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600193
2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯基硫基)-2-乙基丁酸(17)
R1＝C22H33，R2＝R3＝乙基，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600194
2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳-9，12，15-三烯基硫基)丁酸(18)
R1＝C18H31，R2＝乙基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600195
2-乙基-2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳-9，12，15-三烯基硫基)丁酸(19)
R1＝C18H31，R2＝R3＝乙基，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600201
三(2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酸)丙烷-1，2，3-三酯(20)
R1＝C20H31，R2＝乙基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝以甘油三酯形式的羧酸
D类-含叁键的脂肪酸：
Figure BPA00001330351600202
2-(十四碳-12-炔基硫基)丁酸(21)
R1＝C14H25，R2＝乙基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600203
2-乙基-2-(十四碳-12-炔基硫基)丁酸(22)
R1＝C14H25，R2＝R3＝乙基，Y＝S且X＝COOH
Figure BPA00001330351600204
2-甲氧基-2-(十四碳-12-炔基硫基)乙酸(23)
R1＝C14H25，R2＝甲氧基，R3＝氢原子，Y＝S且X＝COOH
E类-砜和亚砜：
Figure BPA00001330351600211
2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基亚磺酰基)丁酸(24)
R1＝C15H23，R2＝乙基，R3＝氢原子，Y＝SO且X＝COOH
Figure BPA00001330351600212
2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基磺酰基)丁酸(25)
R1＝C15H23，R2＝乙基，R3＝氢原子，Y＝SO2且X＝COOH
Figure BPA00001330351600213
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基亚磺酰基)丁酸(26)
R1＝C20H31，R2＝乙基，R3＝氢原子，Y＝SO且X＝COOH
Figure BPA00001330351600214
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基磺酰基)丁酸(27)
R1＝C20H31，R2＝乙基，R3＝氢原子，Y＝SO2和X＝COOH
Figure BPA00001330351600215
2-乙基-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基亚磺酰基)丁酸(28)
R1＝C20H31，R2＝R3＝乙基，Y＝SO且X＝COOH
Figure BPA00001330351600221
2-乙基-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基磺酰基)丁酸(29)
R1＝C20H31，R2＝R3＝乙基，Y＝SO2且X＝COOH
其中R2和R3不同的上述A-E类化合物能够以立体异构的形式存在，即包括所述化合物的所有光学异构体及其混合物。因此，所述化合物可呈现非对映异构体、外消旋体和对映异构体。
本文化合物的一般合成方法
通式(I)化合物可通过以下基本步骤制备：
Figure BPA00001330351600222
Figure BPA00001330351600231
可通过使用还原剂如氢化铝锂或二异丁基氢化铝在-10至0℃还原，由例如天然存在的脂肪酸的羧酸酯直接制备方法I和II中所述的醇，所述脂肪酸例如α-亚麻酸、共轭的亚油酸、二十碳五烯酸(EPA)等。还可通过降解多不饱和脂肪酸EPA和DHA制备所述醇，如Holmeide等人(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2000，2271)所述。在以上情况，可由从纯化的EPA或DHA开始，但也可以从含EPA和DHA混合物的鱼油开始。
式(X)和式(XI)化合物可市购获得，或在文献中已知，或可通过本领域已知的标准方法制备。式(XI)化合物中的离去基团(LG)可为例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或合适的卤素，例如溴。
使用方法I，通过本领域技术人员熟悉的方法(步骤I)，可使用官能团互变反应将所得醇转化为末端羟基已经转变为合适离去基团(LG)的化合物。合适的离去基团包括溴、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。然后可在碱的存在下，将这些化合物在取代反应中与适当取代的巯基乙酸衍生物(X)反应(步骤II)。
使用方法II，通过本领域技术人员熟悉的方法，将所述醇转化为相应的硫醇(步骤IV)。然后可在碱的存在下，在合适的溶剂系统中，将所述硫醇在取代反应中与式(XI)化合物反应(步骤V)。
可通过使用合适的氧化剂氧化硫醚(Y＝S)，制备相应的亚砜和砜(Y＝SO或SO2)(步骤III)。氧化剂的实例为间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢(H2O2)和过Oxone(过氧单硫酸钾)。通过使用1当量或更少的氧化剂，主要产物将为亚砜。通过使用过量的氧化剂，主要产物将为砜。
如果所用的酸衍生物为羧酸酯，则可进行水解得到游离脂肪酸。可例如通过碱性水解，使用例如碱金属氢氧化物的碱，例如LiOH、NaOH或KOH，或通过使用有机碱，例如Et3N以及无机盐，例如在合适的溶剂系统中的LiCl除去酯化基团，例如甲基酯或乙基酯。可例如通过使用酸处理，例如有机酸例如三氟乙酸或在合适的溶剂系统中的甲酸除去叔丁基酯。可例如通过催化氢化，例如在合适的溶剂系统中的钯/碳除去芳基甲基酯。
根据方法I或II，式I化合物的制备可得到立体异构体的混合物。需要时，可通过手性拆分试剂和/或手性柱色谱的方式，经过本领域技术人员已知的方法分离这些异构体。
方法III
其中X为以磷脂形式的羧酸的式(I)化合物可经过以下方法制备：
Figure BPA00001330351600241
使用活化的脂肪酸，例如脂肪酸咪唑(fatty acid imidazolides)进行的sn-甘油-3-磷酸胆碱(GPC)的酰化是磷脂酰胆碱合成中的标准操作。其通常在DMSO阳离子的存在下以DMSO为溶剂进行(Hermetter；Chemistry and Physics of lipids，1981，28，111)。也可在DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)的存在下，将镉(II)加合物形式的Sn-甘油-3-磷酸胆碱与咪唑活化的脂肪酸反应，制得各自脂肪酸的磷脂酰胆碱(国际申请号PCT/GB2003/002582)。酶转磷脂酰化可将磷脂酰胆碱有效转化至磷脂酰乙醇胺(Wang等人，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，10487)。
还可通过磷脂的酶酯化和酯交换，或磷脂的酶转磷脂酰化，制备磷脂(Hosokawa，J.Am.Oil Chem.Soc.1995，1287，Lilja-Hallberg，Biocatalysis，1994，195)。
方法IV
其中X为以甘油三酯形式的羧酸的式(I)化合物可经过以下方法制备。使用二甲基氨基吡啶(DMAP)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BPA00001330351600251
六氟磷酸盐(HBTU)，将过量的脂肪酸与甘油偶联。
方法V
其中X为以甘油二酯形式的羧酸的式(I)化合物可通过以下方法制备：在1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，将脂肪酸(2当量)与甘油(1当量)反应。
方法VI
其中X为以甘油一酯形式的羧酸的式(I)化合物可经过以下方法制备：
在氯仿中使用DCC和DMAP用脂肪酸酰化1，2-O-亚异丙基-sn-甘油，得到单二烯酰基甘油(monodienoylglycerol)。亚异丙基的脱保护可通过使用酸(HCl、乙酸等)处理保护的甘油完成(O’Brian，J.Org.Chem.，1996，5914)。
存在几种用于制备脂肪酸在2-位的甘油一酯的合成方法。一种方法在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，使用缩水甘油酯化所述脂肪酸，得到缩水甘油基衍生物。使用三氟乙酸酐(TFAA)处理缩水甘油基衍生物，然后获得酯交换的甘油一酯(Parkkari等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，2437)。
Figure BPA00001330351600261
在国际专利申请PCT/FR02/02831中描述制备脂肪酸衍生物的单-、二-和三-甘油酯的其它方法。
使用酶法(脂肪酶反应)将脂肪酸转化为单-、二-和三-甘油酯是可行的。可以使用来自真菌毛霉菌(Mucor miehei)的1，3-区域专一性脂肪酶，由多不饱和脂肪酸和甘油制备甘油三酯或甘油二酯。另一种脂肪酶(来自南极假丝酵母(Candida antartica)的非-区域专一性酵母脂肪酶)非常有效地由多不饱和脂肪酸产生甘油三酯(Haraldsson，Pharmazie，2000，3)。
具体的式(I)脂肪酸衍生物的制备、表征和生物学测试
通过以下非限制性实施例进一步描述本发明，其中在恰当时可使用熟练的化学人员已知的标准技术和这些实施例中所述的相似技术。除非另外指出：
●通过在真空中的旋转蒸发进行蒸发；
●所有反应在室温进行，典型地在18-25℃之间，使用HPLC级无水溶剂；
●通过快速操作在硅胶40-63μm(Merck)上，或通过Armen Spotflash使用预装填硅胶柱“MiniVarioFlash”、“SuperVarioFlash”、“SuperVarioPrep”或“EasyVarioPrep”(Merck)进行柱色谱；
●给出产率仅用于例示目的，且不必然为最大可获得量；
●在Bruker Avance DPX 200或300仪器上记录核磁共振(NMR)位移值，且峰的多重性如下所示：s，单峰；d，双重峰；dd，双二重峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；m，多重峰；br，宽峰；
●使用LC/MS仪记录质谱。使用Agilent 1100系列模块，在Eclipse XDB-C182.1x 150mm柱上用梯度体系进行分离。洗脱剂使用含0.01％三氟乙酸或0.005％甲酸钠的5-95％乙腈的缓冲溶液梯度。用G 1956A质谱仪(电喷雾，3000V)记录质谱，切换正负离子模式。
中间体的制备
实施例1
硫代乙酸S-(3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基酯的制备
Figure BPA00001330351600271
在惰性气氛下于0℃，将三苯基磷(PPh3)(41.7g，159mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)(250mL)，并加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(30.8mL，159mmol)。将混合物在0℃搅拌40分钟，然后滴加(全-Z)-3，6，9，12-十五烷基四烯基醇(17.5g，79.4mmol)和硫代乙酸(11.4mL，159mmol)在无水THF(150mL)中的溶液。将所得混浊混合物在0℃搅拌40分钟，然后在环境温度搅拌2小时。加入庚烷(300mL)，将混合物搅拌10分钟，并通过过滤除去沉淀的白色固体。重复该操作两次，最后将浓缩后的残余物在庚烷(100mL)中搅拌16小时。过滤，通过快速色谱法(1％EtOAc的庚烷溶液)纯化该残余物，得到13.7g(62％产率)的标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.96(t，3H)，2.05(m，2H)，2.31(s+m，5H)，2.76-2.92(m，8H)，5.32-5.45(m，8H)。
实施例2
(3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯-1-硫醇的制备
Figure BPA00001330351600281
在惰性气氛下于0℃，将LiAlH4(2.05g，54.1mmol)悬浮在无水乙醚(100mL)中。向该悬浮液中滴加硫代乙酸S-(3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基酯(13.7g，49.2mmol)在无水乙醚(50mL)中的溶液，并将所得灰色混合物在0℃搅拌10分钟，然后在环境温度搅拌30分钟。将混合物冷却至～5℃，加入1M HCl直至pH＝2，并经短的硅藻土(Celite)垫过滤。用水和乙醚洗涤所述垫，分离各相，并将水相用乙醚萃取两次(每次100mL)。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液、过滤并在减压下浓缩，得到7.8g(67％产率)标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.96(t，3H)，2.06(m，2H)，2.39(m，2H)，2.51(m，2H)，2.81(m，6H)，5.28-5.54(m，8H)；MS(ESI)：235[M-H]-。
实施例3
硫代乙酸S-(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基酯的制备
Figure BPA00001330351600282
在惰性气氛下于0℃，将三苯基磷(21.0g，80mmol)溶于无水THF(170mL)，并滴加DIAD(15.8mL，80mmol)。40分钟后，在0℃于15分钟内将该白色悬浮液滴加至(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-醇(11.5g，40mmol)和硫代乙酸(5.7mL，80mmol)在无水THF(50mL)中的溶液。将所得的混浊混合物在0℃搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌1.5小时。加入庚烷(200mL)，将混合物搅拌10分钟，通过过滤除去沉淀的白色固体，并使用庚烷(150mL)冲洗。浓缩残余物以除去绝大多数THF，并在环境温度搅拌18小时。将混合物过滤、浓缩并加入庚烷(200mL)。将所得混合物搅拌2小时，过滤，蒸发。通过快速硅胶色谱，使用EtOAc∶庚烷(2∶98)，然后使用EtOAc∶庚烷(4∶96)，最后使用EtOAc∶庚烷(5∶95)纯化残余物。浓缩合适的级分得到11.0g(79％产率)标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H，J＝7.5Hz)，1.40(m，2H)，1.58(m，2H)，2.06(m，4H)，2.29(s，3H)，2.77-2.87(m，10H)，5.25-5.42(m，10H)；MS(CI(CH4))：387[M+C3H5]+，375[M+C2H5]+，347[M+H]+，333[M-CH2]+，305[R-SH]+。
实施例4
(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二+碳-5，8，11，14，17-五烯-1-硫醇的制备
将硫代乙酸S-(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基酯(7.00g，20.2mmol)溶于MeOH(100mL)，搅拌10分钟直至油滴溶解，然后一次性加入无水K2CO3(2.79g，20.2mmol)。将混合物在环境温度搅拌1小时20分钟，并通过加入1M HCl(50mL)和水(150mL)终止。向白色混浊混合物中加入Et2O(250mL)，并分离各相。使用Et2O(2×250mL)萃取水相。使用饱和食盐水(250mL)洗涤合并的有机相并干燥(MgSO4)。过滤，蒸发得到标题化合物，其为油状物(5.99g，97％产率)，其不经进一步纯化直接使用。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(t，3H，J＝7.5Hz)，1.31(t，1H，J＝7.8Hz)，1.44(m，2H)，1.61(m，2H)，2.06(m，4H)，2.51(m，2H)，2.77-2.85(m，8H)，5.28-5.41(m，10H)；MS(CI(CH4))：345[M+C3H5]+，333[M+C2H5]+，305[M+H]+，271[M-SH]+。
实施例5
甲磺酸(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基酯的制备
Figure BPA00001330351600301
在氮气下于0℃，将Et3N(1.50mL，10.8mmol)和甲磺酰氯(402μL，5.20mmol)加入(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-醇(1.15g，4.0mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1小时，并倒入冰-水(100g)中，使用Et2O(50mL)萃取水相。向合并的有机萃取液中加入0.5MH2SO4(35mL)，使用NaHCO3(饱和水溶液)(25mL)洗涤有机相，然后干燥(Mg2SO4，10克)。过滤，在真空中浓缩，得到1.24克粗品油状物。在装填30克15-40μm Merck二氧化硅的Armen，SVP D26柱上，以20mL/min流速，在UV 210nm进行纯化，并收集15mL级分，使用梯度洗脱：(开始于庚烷∶EtOAc(100∶0)并在10分钟内升高至10％EtOAc，然后在5分钟内升高至20％EtOAc(维持10分钟)，然后在5分钟内升高至40％EtOAc(维持0分钟)。级分6-14得到1.16g(79％产率)标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.97(t，3H)，1.50(m，2H)，1.75(m，2H)，2.03-2.15(m，4H)，2.76-2.86(m，8H)，2.99(s，3H)，4.22(t，2H)，5.27-5.40(m，10H)；MS(电喷雾)：389.2[M+Na]+。
实施例6
(4S，5R)-3-((S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BPA00001330351600302
唑烷-2-酮和
(4S，5R)-3-((R)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BPA00001330351600303
唑烷-2-酮的制备
Figure BPA00001330351600304
在氮气下于0℃，向2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酸(3.0g，7.9mmol)在无水二氯甲烷(40mL)的混合物中加入DMAP(1.0g，9.5mmol)和1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(1.8g，8.7mmol)。将所得混合物在0℃搅拌20分钟，然后加入(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-2-唑烷酮(1.7g，9.5mmol)，并将所得混浊混合物在环境温度搅拌24小时。过滤混合物并在减压下浓缩，得到含所需产物的以两种非对映异构体的混合物的粗产物。通过在Armen Spotflash仪器上的快速色谱法，使用硅胶和2％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂纯化残余物。分离两种非对映异构体，并浓缩合适的级分。(4S，5R)-3-((R)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BPA00001330351600312
唑烷-2-酮首先被洗脱，得到0.95g(47％产率)油状物。获得1.47g(67％产率)的(4S，5R)-3-((S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BPA00001330351600313
唑烷-2-酮，其为油状物。
(4S，5R)-3-((R)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BPA00001330351600314
唑烷-2-酮(E1)：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93-1.06(m，9H)，1.45-1.60(m，4H)，1.75-1.85(m，1H)，2.05-2.15(m，5H)，2.55-2.70(m，2H)，2.87(m，8H)，4.69(t，1H)，4.79(p，1H)，5.30-5.45(m，10H)，5.72(d，1H)，7.32(m，2H)，7.43(m，3H)。
(4S，5R)-3-((S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(d，3H)，0.99(t，3H)，1.05(t，3H)，1.40-1.56(m，4H)，1.50-1.75(m，1H)，2.00-2.15(m，5H)，2.47-2.65(m，2H)，2.83(m，8H)，4.62(t，1H)，4.85(p，1H)，5.25-5.45(m，10H)，5.70(d，1H)，7.32(m，2H)，7.43(m，3H)。
目标分子的制备
实施例7
2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基硫基)丁酸乙酯(30)的制备
Figure BPA00001330351600316
在惰性气氛下于0℃，向(3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯-1-硫醇(9.80g，41.5mmol)在无水二甲基甲酰胺(DMF)(70mL)的溶液中加入NaH(60％矿油悬浮液，1.82g，45.6mmol)，并在该温度搅拌10分钟。加入溴丁酸乙酯(6.39mL，43.5mmol)，并将混合物在环境温度搅拌30分钟。将混合物在饱和的NH4Cl(150mL)和庚烷(150mL)之间分配。使用庚烷萃取水层两次(每次100mL)，并将合并的有机萃取物使用水(100mL)和饱和食盐水(100
mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，浓缩。通过快速硅胶色谱(庚烷∶EtOAc 99∶1然后95∶5)纯化残余物。浓缩适当级分得到14.1g(97％产率)标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.92-1.01(2x t，6H)，1.27(t，3H)，1.60-1.80(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，2.00-2.15(m，2H)2.25-2.45(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，2.80(m，6H)，3.15(t，1H)，4.17(q，2H)，5.31-5.43(m，8H)；MS(ESI)：373[M+Na]+。
实施例8：
2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基磺酰基)丁酸乙酯(31)的制备
Figure BPA00001330351600321
在惰性气氛下，将2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基硫基)丁酸乙酯(2.7g，7.7mmol)溶于无水CHCl3(40mL)，并将溶液冷却至-20℃。滴加溶于无水CHCl3(10mL)的间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(～77％，4.0g，18mmol)，并将所得溶液在-20℃搅拌30分钟，缓慢升温至环境温度，然后搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，向残余物中加入庚烷(30mL)，并通过过滤除去所得白色沉淀。将滤液在真空中进行浓缩，并向残余物中加入庚烷(10mL)。再次通过过滤除去白色沉淀。将滤液在真空中进行浓缩，并通过快速硅胶色谱(庚烷∶EtOAc 4∶1)纯化残余物。浓缩合适的级分得到0.37g(13％产率)标题化合物，其为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001330351600322
0.96(t，3H)，1.03(t，3H)，1.31(t，3H)，2.02-2.15(m，4H)，2.62(m，2H)，2.82(m，6H)，3.05(m，1H)，3.20(m，1H)，3.70(dd，J＝10.3Hz，J＝4.7Hz，1H)，4.28(q，2H)，5.26-5.41(m，7H)，5.46-5.52(m，1H)；MS(电喷雾)：405.2[M+Na]+。
实施例9
2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基硫基)丁酸(7)的制备
Figure BPA00001330351600331
将2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基硫基)丁酸乙酯(14.1g，40.2mmol)溶于乙醇(200mL)，并加入LiOH x H2O(13.5g，322mmol)在水(50mL)中的溶液。在惰性气氛下，将所得混浊溶液在70℃搅拌90分钟，冷却，加入水(100mL)和3M HCl直至pH＝2。将混合物用庚烷萃取三次(每次100mL)。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到11.8g(91％产率)标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.91-1.06(2x t，J＝7.2Hz，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.80(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，2.05(p，J＝7.2Hz，2H)，2.35(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，2.75-2.90(m，6H)，3.14(t，J＝7.1Hz，1H)，5.31-5.47(m，8H)；MS(ESI)：321[M-H]-。
实施例10：
2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基亚磺基)丁酸(24)的制备
Figure BPA00001330351600332
在惰性气氛下，将2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基硫基)丁酸(0.20g，0.62mmol)溶于无水CHCl3(10mL)，并将溶液冷却至-20℃。滴加溶于无水CHCl3(2mL)的mCPBA(～77％，0.15g，0.68mmol)，并将所得溶液在-20℃搅拌35分钟。在真空中蒸发溶剂，向残余物中加入庚烷(10mL)，并通过过滤除去所得白色沉淀。将滤液在真空中进行浓缩，并向残余物中加入庚烷(10mL)。再次通过过滤除去所得白色沉淀。将滤液在真空中进行浓缩，并通过快速硅胶色谱(庚烷∶EtOAc+w/1％HCOOH 4∶1-1∶1)纯化残余物。浓缩合适的级分得到100mg(48％产率)标题化合物，其为油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.10(2x q，3H)，1.70-1.80(m，1H)，2.05(m，3.5H)，2.20-2-40(m，0.5H)，2.60(m，2H)，2.81(m，7H)，2.90-3.00(m，0.5H)，3.10-3.25(m，1H)，3.70(dd，0.5H)，5.25-5.55(m，8H)；MS(电喷雾)：337.1[M-H]-。
实施例11
2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基磺酰基)丁酸(25)的制备
将2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基磺酰基)丁酸乙酯(370mg，0.97mmol)溶于乙醇(10mL)，并加入LiOH在H2O中的溶液(1M，3.9mL，3.9mmol)。将所得混合物在60℃搅拌3小时，冷却，加入0.1M HCl直至pH＝2，并用乙醚萃取两次(每次15mL)。将合并的有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤、干燥、过滤、在真空中进行浓缩，并通过快速硅胶色谱(庚烷∶EtOAc w/5％HCOOH 4∶1)纯化。浓缩合适的级分得到250mg(73％产率)标题化合物，其为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(t，3H)，1.09(t，3H)，2.02-2.25(m，4H)，2.65(m，2H)，2.82(m，6H)，3.10(m，1H)，3.20(m，1H)。
实施例12
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丙酸乙酯(32)的制备
在惰性气氛下于0℃，将(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-硫醇(305mg，1.00mmol)加入NaH(60％矿油悬浮液，44mg，1.10mmol)在无水DMF(10mL)的溶液中。10分钟后，加入溴丙酸乙酯(136μL，1.05mmol)，并将混合物在0℃搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)和庚烷(50mL)。分离各相，并将水相用庚烷(2×25mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，蒸发，得到376mg标题化合物，其为粗品油状物。通过快速硅胶色谱，使用梯度洗脱(开始于纯庚烷，并逐步升高至庚烷∶EtOAc 95∶5)纯化，得到318mg(79％产率)标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.25(t，3H)，1.41(d，3H)，1.44(m，2H)，1.58(m，2H)，2.06(m，4H)，2.60(m，2H)，2.71-2.85(m，8H)，3.36(d，1H)，4.17(m，2H)，5.25-5.40(m，10H)；MS(CI(CH4))：445[M+C3H5]+，433[M+C2H5]+，405[M+H]+，359[M-OEt]+，331[M-CO2Et]+，303[R-S]·+。
实施例13
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酸乙酯(33)的制备
Figure BPA00001330351600352
在惰性气氛下于0℃，向(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-硫醇(305mg，1.00mmol)在无水DMF(10mL)的溶液中加入NaH(60％矿油悬浮液，44mg，1.1mmol)。15分钟后，加入溴丁酸乙酯(154μL，1.05mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。加入NH4Cl饱和水溶液(20mL)、水(20mL)和庚烷(50mL)。分离各相，并将水相用庚烷(2×25mL)萃取。将合并的有机相用水(25mL)和饱和食盐水(25mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，蒸发，得到379mg标题化合物，其为粗油状物。通过快速硅胶色谱，使用梯度洗脱(开始于纯庚烷，并逐步升高至庚烷∶EtOAc 95∶5)纯化，得到345mg(82％产率)标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93-1.00(m，6H)，1.25(t，3H)，1.44(m，2H)，1.59(m，2H)，1，68(m，1H)，1.87(m，1H)，2.07(m，4H)，2.57(m，2H)，2.73-2.88(m，8H)，3.12(m，1H)，4.17(m，2H)，5.27-5.46(m，10H)；MS(CI(CH4))：459[M+C3H5]+，447[M+C2H5]+，419[M+H]+，373[M-OEt]+，345[M-CO2Et]+，303[R-S]·+。
实施例14
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酸(10)的制备
将2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酸乙酯(209mg，0.50mmol)溶于乙醇(2.5mL)，并加入LiOH×H2O(168mg，4.0mmol)在水(2.5mL)中的溶液。在惰性气氛下，将所得混浊溶液在70℃搅拌2小时，冷却并加入水(10mL)和1M HCl(5mL)至pH＝1-2。将混合物用庚烷(2×20mL)和乙醚(20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)、过滤，在减压下浓缩，得到154mg标题化合物，其为粗品油状物。通过快速硅胶色谱，使用梯度洗脱(开始于纯庚烷，并逐步升高至庚烷∶EtOAc(含5％HOAc)80∶20)纯化，得到151mg(77％产率)标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.02(t，3H)，1.46(m，2H)，1.52-1.78(m，3H)，1.90(m，1H)，2.05(m，4H)，2.63(m，2H)，2.75-2.90(m，8H)，3.14(t，1H)(m，1H)，4.17(m，2H)，5.27-5.46(m，10H)。
实施例15
(S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酸(34)的制备
Figure BPA00001330351600371
在氮气下于0℃，将过氧化氢(30％的水溶液，0.71mL，6.91mmol)和氢氧化锂一水合物(0.15g，3.46mmol)加入至(4S，5R)-3-((S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BPA00001330351600372
唑烷-2-酮(0.95g，1.73mmol)在四氢呋喃(12mL)和水(4mL)的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入10％Na2SO3(水溶液)(30mL)。用5M HCl将pH调节至～2，并将混合物用庚烷萃取两次(30mL)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤，浓缩。将残余物进行快速硅胶色谱，使用极性递增的庚烷和乙酸乙酯(98∶8→1∶1)的混合物作为洗脱剂纯化。浓缩合适的级分得到0.15g(17％产率)标题产物，其为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.00(t，3H)，1.07(t，3H)，1.46(m，2H)，1.60-1.75(m，3H)，1.85(m，1H)，2.10(m，4H)，2.66(m，2H)，2.80-2.90(m，8H)，3.21(t，1H)，5.35-5.45(m，10H)；MS(电喷雾)：389.3[M-H]-；[α]D-49°(c＝0.12，乙醇)。
实施例16
(R)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酸(35)的制备
Figure BPA00001330351600373
在氮气下于0℃，将过氧化氢(30％的水溶液，1.04mL，10.2mmol)和氢氧化锂一水合物(0.21g，5.09mmol)加入(4S，5R)-3-((R)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BPA00001330351600381
唑烷-2-酮(1.40g，2.55mmol)在四氢呋喃(15mL)和水(5mL)的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌45分钟。加入10％Na2SO3(水溶液)(35mL)，使用5M HCl将pH调节至～2，并将混合物用庚烷萃取两次(35mL)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。将残余物进行快速硅胶色谱，使用极性递增的庚烷和乙酸乙酯(98∶8→1∶1)作为洗脱剂纯化。浓缩合适的级分，得到0.17g(22％产率)标题产物，其为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.00(t，3H)，1.07(t，3H)，1.46(m，2H)，1.60-1.75(m，3H)，1.85(m，1H)，2.10(m，4H)，2.66(m，2H)，2.80-2.90(m，8H)，3.21(t，1H)，5.35-5.45(m，10H)；MS(电喷雾)：389.3[M-H]-；[α]D+50°(c＝0.14，乙醇)。
实施例17
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(36)的制备
Figure BPA00001330351600382
在氮气下于0℃，向(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-硫醇(305mg，1.00mmol)在无水DMF(10mL)的溶液中加入NaH(60％矿油悬浮液，44mg，1.1mmol)。15分钟后，加入2-溴-2-甲基丁酸乙酯(154μL，1.05mmol)，并将混合物在0℃搅拌1.5小时。通过加入NH4Cl饱和水溶液(20mL)淬灭反应混合物。加入水(20mL)和庚烷(50mL)，并分离各相。将水相用庚烷(2×25mL)萃取。将合并的有机相用水(25mL)和饱和食盐水(2×25mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，蒸发，得到377mg标题化合物，其为粗品油状物。通过快速硅胶色谱，使用无梯度洗脱(庚烷∶EtOAc 98∶2)纯化，得到307mg(77％产率)标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.28(t，3H)，1.42(m，2H)，1.48(s，6H)，1.54(m，2H)，2.06(m，4H)，2.58(m，2H)，2.71-2.85(m，8H)，4.15(m，2H)，5.22-5.48(m，10H)；MS(CI(CH4))：459[M+C3H5]+，447[M+C2H5]+，419[M+H]+，373[M-OEt]+，345[M-CO2Et]+，303[R-S]·+。
实施例18
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)-2-甲基丙酸(11)的制备
Figure BPA00001330351600391
将2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(209mg，0.50mmol)溶于乙醇(2.5mL)，并加入LiOH×H2O(168mg，4.0mmol)在水(2.5mL)中的溶液。在惰性气氛下，将所得混浊溶液在70℃搅拌2小时，冷却并加入水(10mL)和1M HCl(5mL)至pH＝1-2。将混合物使用庚烷萃取三次(3×20mL)。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)、过滤，在减压下浓缩，得到101mg标题化合物，其为粗品油状物。通过快速硅胶色谱，使用梯度洗脱(开始于纯庚烷，并逐步升高至庚烷∶EtOAc(含5％HOAc)80∶20)纯化，得到78mg(40％)标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.35-1.66(m，4H)，1.50(s，6H)，2.07(m，4H)，2.63(t，3H)，2.70-2.92(m，8H)，5.13-5.50(m，10H)。
实施例19
1-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)环丁烷羧酸乙酯(37)的制备
Figure BPA00001330351600401
在氮气下于0℃，向(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-硫醇(305mg，1.00mmol)在无水DMF(10mL)的溶液中加入NaH(60％矿油悬浮液，44mg，1.1mmol)。15分钟后，加入2-溴-环丁烷羧酸乙酯(170μL，1.05mmol)，并将混合物在0℃搅拌1.5小时。通过加入NH4Cl饱和水溶液(20mL)淬灭反应。加入庚烷(50mL)，并分离各相。将水相用庚烷(2×25mL)萃取。将合并的有机相用水(25mL)和饱和食盐水(25mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，蒸发，得到409mg标题化合物，其为粗品油状物。通过快速硅胶色谱，使用无梯度洗脱(庚烷∶丙酮98∶2)纯化，得到243mg(56％产率)标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.27(t，3H)，1.42(d，3H)，1.54(m，2H)，1.84(m，1H)，1.96-2.23(m，7H)，2.51(m，2H)，2.60(m，2H)，2.73-2.90(m，8H)，4.18(m，2H)，5.23-5.43(m，10H)；MS(CI(CH4))：471[M+C3H5]+，459[M+C2H5]+，431[M+H]+，385[M-OEt]+，357[M-CO2Et]+，303[R-S]·+。
实施例20
2-乙基-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酸(12)的制备
在氮气下于0℃，将NaOEt(21wt.％的EtOH溶液，0.37mL，0.98mmol)滴加至2-巯基-2-乙基丁酸(0.08g，0.49mmol)在无水EtOH(7mL)的溶液中。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后滴加甲磺酸(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基酯(0.15g，0.41mmol)在无水EtOH(3mL)的溶液。将所得混浊混合物在环境温度搅拌24小时，倒入NH4Cl(饱和)(水溶液)(15mL)，加入3M HCl至pH～2，然后用EtOAc(2x20mL)萃取两次。将合并的有机萃取液用饱和食盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，在真空中蒸发。通过快速硅胶色谱，使用10-25％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度作为洗脱剂纯化残余物。浓缩合适的级分，得到0.12g(70％产率)标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88-1.02(m，9H)，1.45-1.58(2xm，4H)，1.72(m，2H)，1.82(m，2H)2.09(m，4H)，2.53(t，2H)，2.76-2.86(m，8H)，5.29-5.39(m，10H.MS(电喷雾)：417.3[M-H]-。
实施例21
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)-2-苯基乙酸乙酯(38)的制备
在氮气下于0℃，向(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-硫醇(305mg，1.00mmol)在无水DMF(10mL)的溶液中加入NaH(60％矿油悬浮液，44mg，1.1mmol)。15分钟后，加入2-溴-2-苯基乙酸乙酯(255mg，1.05mmol)，并将混合物在0℃搅拌1.5小时。通过加入NH4Cl饱和水溶液(25mL)淬灭反应混合物。加入庚烷(50mL)，并分离各相。将水相用庚烷(2×25mL)萃取。将合并的有机相用水(25mL)和饱和食盐水(25mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，蒸发，得到453mg标题化合物，其为粗品油状物。通过快速硅胶色谱，使用无梯度洗脱(庚烷∶EtOAc 98∶2)纯化，得到177mg(38％产率)标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.24(t，3H)，1.41(m，2H)，1.56(m，2H)，2.05(m，2H)，2.51(m，2H)，2.60(m，2H)，2.67-2.92(m，8H)，4.17(m，2H)，4.53(s，1H)，5.21-5.46(m，10H)，7.27-7.35(m，3H)，7.43-7.46(m，2H)；MS(CI(CH4))：507[M+C3H5]+，495[M+C2H5]+，467[M+H]+，421[M-OEt]+，393[M-CO2Et]+，303[R-S]·+。
生物测试
实施例22
体外PPAR激活的评估
在3个稳定的报道子细胞系(reporter cell line)PPARα、PPARδ或PPARγ中进行体外测试，所述细胞系各自分别表达含融合于酵母反式作用子GAL4 DNA结合区域(DBD)的人PPARα，人PPARδ或人PPARγ的嵌合蛋白质。
萤光素酶(Luc)报道基因受β-球蛋白启动子之前的GAL4识别序列的五聚体驱动。GAL4-PPARα、GAL4-PPARδ和GAL4-PPARγ嵌合受体的使用消除了来自内源性受体的背景活性，并促使用相同报道基因定量三个PPAR亚型交叉的相对活性。
两个未取代的参考物质：参考1和参考2；以及五个测试物质：(7)、(10)、(11)、(24)和(25)在10μM的浓度下进行了测试。测试物质的结构式如下所示：
Figure BPA00001330351600421
通过与设定为100％活性的已知参照药物(1μM GW7647，对PPARα；1μM L-165041，对于PPARδ；以及1μM BRL49653，对于PPARγ)比较，确定测试物质的PPAR选择性。
在图1中呈现结果。
实施例23
体外PPARα激活的评估(浓度响应数据)
该测试在体外利用哺乳动物单杂交(mammalian-one-hybrid)测试(M1H)，在短暂转染的HEK293细胞中进行，其包括GAL4-DNA结合域-PPARα-LBD融合结构，并连接5xGAL4-位点驱动的萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶报道结构。
在不同浓度测试了化合物(12)和阳性对照(GW7647)。结果显示于表1中。
表1
Figure BPA00001330351600431
实施例24
在脂质异常模型中对体内脂质代谢作用的评估(APOE*3Leiden转基因小鼠)
已经证明该动物模型代表了人关于血浆脂蛋白质水平、脂蛋白质概况、其对降血脂药物(如他汀类、贝特类等)的响应以及营养状况。另外，取决于血浆胆固醇水平，APOE*3Leiden小鼠在大动脉产生了粥样硬化病变，类似于在人中发现的细胞组成和形态学以及免疫组织化学特征。
雌性APOE*3Leiden小鼠用半合成的Western-型食物(WTD，15％可可脂，40％蔗糖和0.25％胆固醇；均为w/w)喂养。对于该食物，血浆胆固醇水平达到轻度升高，大约为12-15mmol/l。进行4周后，将小鼠分为小组，每组10只，根据其血浆胆固醇、甘油三酯和体重(t＝0)。
以与Western-型食物混合的形式口服给药测试物质。为了便于混合该化合物，加入葵花籽油使总油体积至10mL/kg食物。
治疗3周(t＝3周)后，将小鼠禁食过夜(o/n)，并取血样测量血浆酮体和游离脂肪酸。在t＝0和4周时，4小时禁食期后取血样测量血浆胆固醇和甘油三酯。
以0.3mmol/kg体重/天的剂量给药两种未取代的参考物质：参考3和参考2；以及三种测试物质：(7)、(10)和(12)。测试物质的结构式如下所示：
Figure BPA00001330351600441
结果显示于图2中。
实施例25
在II型糖尿病模型(雄性ob/ob小鼠)中对葡萄糖代谢作用的评估
Ob/ob小鼠可用作II型糖尿病模型。将小鼠与肥胖自发突变(Lepob)同型结合，产生瘦素缺陷。除了肥胖(ob/ob小鼠可达到野生型对照的正常体重的三倍)，ob/ob小鼠还显示出II型糖尿病样综合征：高血糖症、葡萄糖不耐受、升高的血浆胰岛素、不育、伤口治愈受损以及脑垂体和肾上腺激素产生增加。
用正常低脂食物喂养雄性ob/ob小鼠几周，使之适应环境。适应期后，将小鼠分为3小组，每组10只，根据其体重、血浆葡萄糖和胰岛素(t＝0)。
以与AM II食物混合口服给药所有化合物。为了便于混合所述化合物，加入葵花籽油至10ml/kg食物的总油体积。
在t＝0、2和4周，测量体重和食物摄入。在t＝0、2和4周，4小时禁食期后取血样测量全血HbA1c和血浆葡萄糖、胰岛素、胆固醇和甘油三酯。
吡格列酮用作参考(15mg/kg体重/天)。化合物(10)以0.6mmol/kg体重/天的剂量给药。结果显示于图3-6中(t＝4)。

Claims (86)

1.式(I)的脂质化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、该盐的溶剂合物或其前药：
Figure FPA00001330351500011
其中
●R1选自C10-C22烷基、具有1-6个双键的C10-C22烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
●R2和R3相同或不同，且可选自以下取代基：氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰基氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，条件是R2和R3不能同时为氢原子；或
●R2和R3可相连形成环烷烃，如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
●Y选自硫、亚砜和砜；
●X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯或羧酰胺。
2.权利要求1的脂质化合物，其中R2和R3独立地选自氢原子、烷基、烷氧基或芳基；或R2和R3可相连形成环烷烃。
3.权利要求2的脂质化合物，其中R2和R3独立地选自氢原子、烷基、甲氧基或乙氧基。
4.权利要求2的脂质化合物，其中R2和R3独立地选自氢原子、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基；或R2和R3相连形成环丁烷基团。
5.权利要求1的脂质化合物，其中R2和R3之一为氢，且另一个选自以下取代基：羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰基氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基。
6.权利要求1的脂质化合物，其中R2和R3相同或不同，且可选自以下取代基：羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰基氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基。
7.权利要求6的脂质化合物，其中R2和R3为烷基。
8.权利要求7的脂质化合物，其中R2和R3相同或不同，且选自甲基或乙基。
9.权利要求7的脂质化合物，其中R2和R3为乙基。
10.上述权利要求中任一项的脂质化合物，其中R1为C10-C22烷基，所述脂质化合物来源于饱和脂肪酸。
11.权利要求6-9中任一项的脂质化合物，其中R1为C10-C22烷基，所述脂质化合物来源于饱和脂肪酸。
12.权利要求1-9中任一项的脂质化合物，其中R1为具有1-6个双键的C10-C22烯基。
13.权利要求12的脂质化合物，其中所述脂质化合物来源于单不饱和脂肪酸。
14.权利要求12的脂质化合物，其中所述脂质化合物来源于多不饱和脂肪酸。
15.权利要求12或14中任一项的脂质化合物，其中R1为具有3-6个双键的C10-C22烯基。
16.权利要求15的脂质化合物，其中R1为C10-C22烯基，其具有3-6个Z构型的亚甲基间隔的双键。
17.权利要求1的化合物，其中R1为C14-C22烯基，其具有至少一个具有Z构型的双键，且在自碳链的ω端的第三个碳碳键处具有第一个双键。
18.权利要求17的化合物，其中R1为具有5-6个双键的C14-C22烯基。
19.权利要求1的脂质化合物，其中R1为C10-C22炔基，所述脂质化合物来源于包含1-6个叁键的脂质。
20.上述权利要求中任一项的脂质化合物，其中Y为硫。
21.上述权利要求中任一项的脂质化合物，其中Y为亚砜。
22.上述权利要求中任一项的脂质化合物，其中Y为砜。
23.上述权利要求中任一项的脂质化合物，其中X为酯、游离酸、甘油三酯或磷脂形式的羧酸。
24.权利要求23的脂质化合物，其中X为酯或游离酸形式的羧酸。
25.权利要求23或24的脂质化合物，其中X为游离酸形式的羧酸。
26.权利要求1的脂质化合物，其中
R1为C10-C22烷基，所述脂质化合物来源于饱和脂肪酸；
R2和R3相同或不同，且可选自以下取代基：羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰基氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基；以及
X为游离酸形式的羧酸。
27.权利要求26的脂质化合物，其中R2和R3为烷基。
28.权利要求1的脂质化合物，其中所述脂质化合物的盐包括一价阳离子，例如Li+、Na+、K+、NH4 +、葡甲胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、二乙胺、精氨酸；二价离子，例如Mg2+、Ca2+、乙二胺、哌嗪；或多价阳离子，例如壳聚糖。
29.上述权利要求中任一项的脂质化合物，其为非对映异构体的混合物或外消旋体的形式。
30.权利要求29的脂质化合物，其为非对映异构体或对映异构体的形式。
31.权利要求29的脂质化合物，其为R立体异构体的形式。
32.权利要求29的脂质化合物，其为S立体异构体的形式。
33.权利要求1的脂质化合物，其中所述化合物为：
Figure FPA00001330351500031
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)丁酸乙酯；或
Figure FPA00001330351500032
1-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基硫基)-环丁烷羧酸乙酯。
34.权利要求1的脂质化合物，其中
R1为C10-C22烷基，所述脂质化合物来源于饱和脂肪酸；
X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯或羧酰胺；以及
Y为硫。
35.权利要求1的脂质化合物，其中
R1为具有1个双键的C10-C22烯基，所述脂质化合物来源于单不饱和脂肪酸；
X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯或羧酰胺；以及
Y为硫。
36.权利要求1的脂质化合物，其中
R1为具有2-6个双键的C10-C22烯基，所述脂质化合物来源于多不饱和脂肪酸；和
X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯或羧酰胺；以及
Y为硫。
37.权利要求1的脂质化合物，其中
R1为C10-C22炔基，所述脂质化合物来源于含有1-6个叁键的脂质；和
X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯或羧酰胺；以及
Y为硫。
38.权利要求1的脂质化合物，其中
R1选自C10-C22烷基、具有1-6个双键的C10-C22烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
X表示羧酸或其衍生物、羧酸酯或羧酰胺；以及
Y为亚砜或砜。
39.食品补充剂组合物，其包含权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
40.药物组合物，其包含权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
41.权利要求40的药物组合物，其还包含药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂，或它们的任一组合。
42.权利要求40或41的药物组合物，其还包含药学上可接受的抗氧化剂。
43.权利要求42的药物组合物，其中所述抗氧化剂为生育酚。
44.权利要求40至43中任一项的药物组合物，其配制为口服给药。
45.权利要求44的药物组合物，其为胶囊或片剂的形式。
46.权利要求40-45中任一项的药物组合物，其配制为提供日剂量为1mg至10g的所述脂质化合物。
47.权利要求46药物组合物，其配制为提供日剂量为50mg至1g的所述脂质化合物。
48.权利要求47的药物组合物，其配制为提供日剂量为50mg至200mg的所述脂质化合物。
49.权利要求40-48中任一项的药物组合物，其用作药物或用于诊断目的。
50.脂质组合物，其包含权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
51.权利要求50的脂质组合物，其中至少60％重量的所述脂质组合物为所述脂质化合物.
52.权利要求51的脂质组合物，其中至少80％重量的所述脂质组合物为所述脂质化合物.
53.权利要求50-52中任一项的脂质组合物，其还包含药学上可接受的抗氧化剂。
54.权利要求53的脂质组合物，其中所述抗氧化剂为生育酚。
55.权利要求50-54中任一项的脂质组合物，其用作药物。
56.权利要求1-38中任一项的脂质化合物，其用于激活或调节至少一种人过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)亚型α、γ或δ。
57.权利要求56的脂质化合物，其中所述化合物为泛-激动剂或调节剂。
58.权利要求1-38中任一项的脂质化合物，其用于预防和/或治疗脂质异常病症。
59.权利要求58的脂质化合物，其中所述脂质异常病症为高甘油三酯血症(HTG)。
60.权利要求1-38中任一项的脂质化合物，其用于预防和/或治疗升高的甘油三酯水平、LDL胆固醇水平和/或VLDL胆固醇水平。
61.权利要求1-38中任一项的脂质化合物，其用于治疗和/或预防肥胖或超重。
62.权利要求1-38中任一项的脂质化合物，其用于降低体重和/或预防体重增加。
63.权利要求1-38中任一项的脂质化合物，其用于治疗和/或预防脂肪肝疾病。
64.权利要求63的脂质化合物，中所述脂肪肝疾病为非-酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
65.权利要求1-38中任一项的脂质化合物，其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化。
66.权利要求1-38中任一项的脂质化合物，其用于预防心肌梗塞。
67.权利要求1-38中任一项的脂质化合物，其用于治疗和/或预防外周胰岛素抵抗和/或糖尿病。
68.权利要求1-38中任一项的脂质化合物，其用于治疗和/或预防II型糖尿病。
69.权利要求1-38中任一项的脂质化合物，其用于降低血浆胰岛素、血糖和/或血清甘油三酯。
70.权利要求1-38中任一项的脂质化合物，其用于治疗和/或预防炎性疾病或病症。
71.治疗与激活或调节至少一种人过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)亚型α、γ或δ有关的病症的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药药学有效量的权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
72.权利要求71的治疗与激活或调节至少一种人过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)亚型有关的病症的方法，其中所述化合物为泛-激动剂或调节剂。
73.预防和/或治疗脂质异常病症的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药药学有效量的权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
74.权利要求73的预防和/或治疗脂质异常病症的方法，其中所述脂质异常病症为高甘油三酯血症(HTG)。
75.预防和/或治疗升高的甘油三酯水平、LDL胆固醇水平和/或VLDL胆固醇水平的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药药学有效量的权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
76.治疗和/或预防肥胖或超重的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药药学有效量的权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
77.降低体重和/或预防体重增加的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药药学有效量的权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
78.治疗和/或预防脂肪肝疾病的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药药学有效量的权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
79.权利要求78的治疗和/或预防脂肪肝疾病的方法，其中所述脂肪肝疾病为非-酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
80.治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药药学有效量的权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
81.预防心肌梗塞的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药药学有效量的权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
82.治疗和/或预防外周胰岛素抵抗和/或糖尿病的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药药学有效量的权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
83.治疗和/或预防II型糖尿病的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药药学有效量的权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
84.降低血浆胰岛素、血糖和/或血清甘油三酯的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药药学有效量的权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
85.治疗和/或预防炎性疾病或病症的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药药学有效量的权利要求1-38中任一项的脂质化合物。
86.制备权利要求1-38中任一项的脂质化合物的方法。
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