CN101410362B - 脂质衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的脂质化合物或其任一可药用复合物、溶剂合物或前药：其中n＝0-2，R1和R2相同或不同，且可以选自下述取代基：氢原子、烷基、卤素原子和烷氧基；X为COR3或CH2OR4，其中-R3选自氢、羟基、烷氧基和氨基，X还包括羧酸衍生物(其中当R3为羟基时)；且-R4选自氢、烷基或酰基，Y为具有一个或多个E或Z构型双键的C9至C21烯烃。本发明也涉及包括这些脂质化合物的药物组合物，和这些脂质化合物用作药物或用于诊断目的用途。
Figure D2007800104009A00011

Description

脂质衍生物
技术领域
本发明涉及不饱和脂肪酸的新的α，β-不饱和脂肪酸衍生物，制备该化合物的方法，含有该化合物的药物和脂质组合物，和该化合物和组合物在医药中的用途。 
发明背景 
饮食多不饱和脂肪酸(PUFAs)对影响正常健康和慢性疾病的不同生理学进程具有影响，如调节血浆脂质水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用，和神经元发育和视觉功能。PUFAs(通常为酯的形式，如甘油酯或磷脂)的摄入将导致它们基本上分布于体内的每个具有对膜组成和功能、类花生酸的合成、细胞信号传导和基因表达的调节有影响的细胞。除细胞特异性脂质代谢外，对于不同组织的不同脂肪酸/脂质的分布中的变化，以及脂肪酸调节的转录因子的表达，很可能在决定细胞如何响应PUFA组成中的变化上起着重要的作用(Benatti，P.等人，J.Am.Coll.Nutr.2004，23，281)。 
已经发现PUFAs或它们的代谢产物通过影响一些核受体从而来调节基因转录。这些受体是过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)、肝核受体(HNF-4)、肝X受体(LXR)，和9-顺视黄酸受体(类视黄醇X受体，RXR)。以PUFAs的治疗也可以调节核中许多转录因子的丰度，包括SREBP、NFκB、c/EBPβ和HIF-1α。这些作用并不是由于脂肪酸与转录因子直接结合，而是涉及影响转录因子的核含量的机理。 
通过PUFAs的基因转录的调节对细胞和组织代谢具有巨大的作用，且对于疾病(如肥胖症、糖尿病、心血管疾病、免疫-炎性疾病和癌症)的引发和预防或改善中涉及营养-基因相互作用提供了合理的解释(Wahle，J.等人，Proceedings of the Nutrition Society，2003，349)。 
已经发现富含于ω-3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)中的鱼油部分地通过血三酸甘油酯浓度的降低，从而降低了心血管疾病的危险。这种有利的作用主要是由通过减少SPEBP-1抑制脂肪形成和 通过激活肝中的PPAR-α刺激脂肪酸氧化的组合作用而产生。 
已有报道，鱼油中的ω-3多不饱和脂肪酸改善了一些特征在于白细胞聚集和白细胞介导的组织损伤的慢性炎性疾病的预后，所属疾病包括动脉粥样硬化、IgA肾病、炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣等(Mishra，A.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2004，1621)。 
在大多数组织中，DHA是最大量的ω-3PUFA，且其高度富含于神经膜，构成大脑皮质的灰质和视网膜中感光细胞的大约30-40％的磷脂。DHA以高浓度聚集在出生后哺乳动物的CNS，表示DHA与CNS的成熟有关。在一些不同的物种中，在脑和视网膜中DHA水平降低与神经和视觉功能的损伤有关。DHA补充可有利地治疗抑郁、精神分裂症、多动症、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、退行性视网膜疾病，和过氧化物酶体病。(Horrocks和Farooqui，Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty acids，2004，70，361)。饮食DHA也可以有利地治疗动脉粥样硬化、炎症和癌症(Horrocks等人，Pharmacol Res1999，40：211；Rose，等人，1999，83，217)。 
虽然ω-3PUFAs具有许多有利的生物学作用，但是它们的治疗价值还是有限的，且ω-3PUFAs最有希望的治疗范围为在心血管领域作为三酸甘油酯降低剂。然而，高剂量的多不饱和脂肪酸势必引起血脂降低。其中一个原因是肝中的多不饱和脂肪酸通过氧化降解。 
核受体(NRs)构成大量且高度保守家族的配体激活的转录因子，这些转录因子调节多同生物学进程，例如发育、代谢和生殖。认识到可以使用这些受体的配体来治疗常见的疾病，如动脉粥样硬化、糖尿病、肥胖症和炎性疾病。因此，NRs已经变为重要的药物靶点，以及新NR配体的确定成为受广泛关注的课题。许多核受体的活性是通过小的亲脂性配体的结合来控制的，所述配体包括激素、代谢产物如脂肪酸、胆汁酸、氧甾醇和外源性-以及内源性物质。核受体可以作为单体、同源二聚体或RXR异源二聚体与DNA结合。存在三种类型的异源二聚体复合物包括：未占据型异源二聚体(unoccupied heterodimers)，非许可型异源二聚体(nonpermissive heterodimers)，其仅可以通过伙伴配体激活而不能单独通过RXR配体激活，和许可型异源 二聚体，其可以通过RXR或其伙伴配体激活且在两种配体均存在下协同激活(Aranda和Pascual，Phyliferator Reviews，2001，81，1269)。作为对于许多核受体(包括维生素D受体(VDR)、甲状腺激素受体(TR)、全-反式视黄酸受体(RAR)、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)、肝-X受体(LXR)等)的专性异源二聚体配偶体，RXR起到了多核受体途径的主调节物的角色。 
调节RXR异源二聚体配偶体的配体能够被粗略地分成两个亚类。一个亚类包含高亲和性、高度特异性的甾体/激素配体(VDR和TR)，且其作为内分泌物调节剂。另一个亚类与大量的、较低亲和性的脂质配体(PPAR，LXR)结合，且似乎起部分脂质生物传感器的作用。这些被RXR异源二聚体调节的基因包括那些在大量细胞进程(包括细胞循环调节和分化)中涉及的基因。它们也调节脂质转运、生物合成和代谢中涉及的基因(Goldstein，J.T.等人，Arch.Biochem and Biophys.，2003，420，185)。 
RXR的关联配体为9-顺式-视黄酸，其也为结合且反式激活具有相似亲和力和效力的RAR的分子。另一方面，全-反式-视黄酸，RAR的关联配体，不与RXR受体结合。 
Figure G2007800104009D00031
有证据表明RXR配体能够起胰岛素敏化剂的作用，且能够在ob/ob和db/db小鼠中降低高血糖、高血胰岛素和高血三酸甘油酯(Mukherjee等人，Nature，1997，386，407)。也已经公开的有，向Zucker fa/fa大鼠长期给药RXR激动剂可降低食物摄取和体重增加，降低血浆胰岛素浓度同时保持血糖正常(Liu，等人，Int.J.Obesity.，2000，997；Ogilvie，K.等人，Endocrinology，2004，145，565)。 
2000年公开了在基于细胞的测试中，从小鼠脑分离出的DHA选择性激活了RXR(Urquiza等人，Science2000，290，2140，WO01/73439)。在该研究中，DHA不激活RAR。此后，公开了一些不饱和脂肪酸(包括DHA、花生四烯酸和油酸)具有特异性结合和激活RXRαLBD(配体结合区域)的能力，且因此作为该受体的体内配体起作用(Lengquist J.，等人Molecular&Cellular Proteomics3，2004，692)。在Fan等人公开的研究中表明，相对于n-6 PUFA，DHA在结肠细胞(colonocytes)中起到了RXRα激活特异性配体的作用(Carcinogenesis，2003，24，1541)。 
虽然RXR激动剂是已知的，且已经在不同生物体系中检测了这些化合物，但现有技术中并没有描述经修饰的PUFAs作为RXR的强效配体的用途。 
转录因子NF-κB为rel家族的可诱导真核转录因子。其是应激级联的主要成分，该应激级联调节在炎性细胞因子、粘附分子、热休克蛋白、环氧合酶、脂氧化酶和氧化还原酶的表达中涉及的早期反应基因的激活。Zhao，G.等人(Biochemical and Biophysical Research Comm.，2005，909)指出在人单核细胞THP-1细胞中PUFAs的抗炎作用部分通过抑制经由PPAR-γ激活的NF-κB激活而介导的。其它已经指出PUFAs的抗炎是通过PPAR-α依赖性抑制NF-κB激活而介导的。 
在寻找基于NR的药物前导物中，高度优先为受体-选择性配体，这是因为天然的NR配体由于其缺乏结合特异性而存在全身副作用和毒性。 
9-顺式视黄酸通过与RXR和RAR同时结合的机理调节许多生物功能。这些受体在许多不同的功能中涉及。它们实现的生物效应已经引起了对于RAR-或RXR-选择性配体的寻找。当用作药物时，非选择性的类视黄醇配体具有副作用，如致畸和粘膜皮肤毒性，当使用特异性RXR激动剂时，副作用明显降低。而且，已经表明肿瘤-特异性调亡可通过RXR-选择性激动剂驱动。选择性RXR激动剂可以提供治疗代谢病症的替代方法。因此，存在对简单可行的RXR-特异性配体的需要，其可以提供上述益处而没有非特异性配体的副作用。 
因为许多核受体不同地分布在不同的组织中，所以使配体在体内能够靶向特异性细胞以结合和激活靶向受体是重要的。 
发明简述
本发明的一个目的是提供具有药学活性的脂质(lipid)化合物。 
该目的是通过式(I)的脂质化合物或其任一可药用复合物、溶剂合物或前药来实现的： 
Figure G2007800104009D00041
其中 
-R1和R2相同或不同，且可以选自下述取代基：氢原子、烷基、卤素原子和烷氧基；n＝0-2； 
-X为COR3或CH2OR4，其中 
-R3选自氢、羟基、烷氧基和氨基， 
-其中当R3为羟基时，X还包括羧酸衍生物；且 
-R4选自氢、烷基或酰基， 
-Y为具有一个或多个E-或Z-构型双键的C9至C21烯烃。 
尤其是，本发明涉及E-构型的式(II)脂质化合物： 
Figure DEST_PATH_G43982282150138000D000011
当X表示式COR3且R3为羟基时，本发明也涉及羧酸衍生物。例如，这些羧酸衍生物可以选自磷脂，或单-、二-或三酸甘油酯。 
在本发明的脂质化合物中，式(I)中R1和R2相同或不同，且可以选自下述取代基：氢原子、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基和卤素原子。 
优选地，R1和R2相同或不同，且选自下述取代基：氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素原子。更优选地，R1和R2相同或不同，且选自甲基、乙基和氢原子。 
当R1和/或R2为卤素原子时，其优选为氟原子。 
在本发明的脂质化合物中，X可以表示式COR3。在这种情况中，R3可以为C1-C7-烷氧基，或更具体地为C1-C3-烷氧基。或者，R3为羟基。 
在另外的实施方案中，X表示式CH2OR4。在这些实施方案中，R4可以为C1-C7-烷基，或更具体地为C1-C3-烷基。或者，R4为C1-C7酰基，尤其为C1-C3酰基。 
在本发明的脂质化合物中，碳原子2和3之间的双键优选地为E-构型。 
在本发明的实施方案中，其中R1和R2不同，且一个为C1-C3烷氧基且另一个为氢，碳原子2和3之间的双键可以为Z-构型。 
具体地在通式(I)中，Y可以为具有一个或多个E或Z构型双键的C9至C21烯烃。尤其是，Y为具有2-6个双键的C14-C19烯烃。在实施方案中，Y为具有2-6个被亚甲基间隔的Z构型双键的C14-C19烯烃。或者，Y为未被取代的。在本发明的优选实施方案中，所述脂质化合物在Y的ω-3位包含碳-碳双键。 
本发明的脂质化合物可以根据共轭体系的数目分类，其由式(I)或(II)中括号的整数n表示。具体地，n可以在0和2间变化。 
当n＝0时，本发明的脂质化合物涉及式(III)： 
Figure G2007800104009D00061
而且，本发明式(III)表示的脂质化合物可以被次分类为下述优选的组： 
IIIa：X＝COR 3
■X＝COR3，其中R3为羟基或C1-C3烷氧基； 
■R1和R2相同或不同，且选自氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素原子；且 
■Y为具有2-6个双键的C13-C19烯烃。 
IIIb：X＝COR 3 ，R 1 ≠R 2
■X＝COR3，其中R3为羟基或C1-C2烷氧基； 
■R1和R2不同，且一个表示氢原子且另一个表示C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；且 
■Y为具有3-5个双键的C17-C19烯烃。 
式(III)和亚类IIIa或IIIb的优选化合物为下述脂质化合物1-4、6-8和26： 
1： 
Figure G2007800104009D00062
2： 
Figure G2007800104009D00063
3： 
Figure G2007800104009D00064
4： 
6：
Figure G2007800104009D00071
7： 
Figure G2007800104009D00072
8. 
Figure G2007800104009D00073
26. 
IIIc：X＝CH 2 OR 4
■X＝CH2OR4，其中R4为氢或C1-C3酰基； 
■R1和R2相同或不同，且选自氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素原子；且 
■Y为具有2-6个双键的C13-C19烯烃。 
IIId：X＝CH 2 OR 4 ，R 1 ≠R 2
■X＝CH2OR4，其中R4为氢；且 
■R1和R2不同，且一个表示氢原子且另一个表示C1-C2烷基或C1-C2烷氧基； 
■Y为具有3-5个双键的C17-C19烯烃。 
式(III)和亚类IIIc和IIId的优选化合物为下述脂质化合物5、9和27： 
5. 
Figure G2007800104009D00075
9： 
Figure G2007800104009D00076
27. 
Figure G2007800104009D00077
当n＝1时，本发明的脂质化合物涉及式(IV)： 
而且，本发明式(IV)表示的脂质化合物可以次分类为下述优选的组： 
IVa：X＝COR 3
■X＝COR3，其中R3为羟基或C1-C3烷氧基； 
■R1和R2相同或不同，且选自氢原子、C1-C3烷基和卤素原子；且 
■Y为具有2-6个双键的C11-C17烯烃。 
IVb：X＝COR 3 ，R 1 ≠R 2
■X＝COR3，其中R3为羟基或C1-C2烷氧基；且 
■R1和R2不同，且一个表示氢原子且另一个表示C1-C2烷基； 
■Y为具有3-5个双键的C15-C17烯烃。 
式(IV)和亚类IVa和IVb的优选化合物为下述脂质化合物10-11、17-18、20和22。 
10： 
Figure G2007800104009D00081
11： 
Figure G2007800104009D00082
17： 
Figure G2007800104009D00083
18： 
Figure G2007800104009D00084
20： 
Figure G2007800104009D00085
22. 
IVc：X＝COR 3 ，R 1 ＝R 2
■X＝COR3，其中R3为羟基或C1-C2烷氧基； 
■R1和R2为氢；且 
■Y为具有2-6个双键的C11-C17烯烃。
IVd：X＝COR 3 ，R 1 ＝R 2
■X＝COR3，其中R3为羟基或C1-C2烷氧基； 
■R1和R2为氢；且 
■Y为具有4-5个双键的C15-C17烯烃。 
式(IV)和亚类IVc和IVd的优选化合物为下述脂质化合物12-15： 
12： 
Figure G2007800104009D00091
13： 
14： 
15： 
Figure G2007800104009D00094
IVe：X＝CH 2 OR 4
■X＝CH2OR4，其中R4为氢原子或C1-C3酰基； 
■R1和R2相同或不同，且选自氢原子、C1-C3烷基和卤素原子；且 
■Y为具有2-6个双键的C11-C17烯烃。 
IVf：X＝CH 2 OR 4 ，R 1 ≠R 2
■X＝CH2OR4，其中R4为氢； 
■R1和R2不同，且一个表示氢原子且另一个表示C1-C2烷基；且 
■Y具有3-5个双键的C15-C17烯烃。 
式(IV)和亚类IVe和IVf的优选化合物为下述脂质化合物19、21和23： 
19： 
Figure G2007800104009D00095
21： 
Figure G2007800104009D00096
23： 
Figure G2007800104009D00097
IVg：X＝CH 2 OR 4 ，R 1 ＝R 2
■X＝CH2OR4，其中R4为氢； 
■R1和R2相同，且表示氢原子；且 
■Y为具有2-6个双键的C11-C17烯烃。 
IVh：X＝CH 2 OR 4 ，R 1 ＝R 2
■X＝CH2OR4，其中R4为氢； 
■R1和R2相同，且表示氢原子；且 
■Y为具有5个双键的C17烯烃。 
式(IV)和亚类IVg和IVh的优选化合物为下述脂质化合物16： 
16： 
Figure G2007800104009D00101
当n＝2时，本发明的脂质化合物涉及式(V)： 
Figure G2007800104009D00102
而且，本发明式(V)的脂质化合物可以被次分类为下述优选组： 
Va：X＝COR 3
■X＝COR3，其中R3为羟基或C1-C3烷氧基； 
■R1和R2相同或不同，且选自氢原子、C1-C3烷基和卤素原子；且 
■Y为具有1-4个双键的C9-C16烯烃。 
Vb：X＝COR 3 ，R 1 ≠R 2
■X＝COR3，其中R3为羟基或C1-C2烷氧基； 
■R1和R2不同，且一个表示氢原子且另一个表示C1-C2烷基；且 
■Y为具有4个双键的C15烯烃。 
式(V)和亚类Va和Vb的优选化合物为下述脂质化合物24和25： 
24： 
Figure G2007800104009D00103
25： 
本发明也涉及制备本发明式(I)-(V)中任一项的脂质化合物的方法。 
而且，本发明涉及式(I)-(V)中任一项的脂质化合物，其用作药物或诊断目的，例如正电子成像术(PET)。 
本发明也涉及药物组合物，其包含通式(I)-(V)中任一项的脂质化合物。药物组合物可包含可药用载体、赋形剂或稀释剂或其任一组合，且适当地配制以用于口服给药。式(I)-(V)中任一项的脂质化合物的合适的日剂量为5mg至10g所述脂质化合物；50mg至1g所述脂质化合物，或50mg至200mg所述脂质化合物。 
本发明也涉及脂质组合物，其包含式(I)-(V)中任一项的脂质化合物。适合地，至少80％重量，或至少90％重量，或至少95％重量的脂质组合物由所述脂质化合物组成。脂质组合物还可以包含可药用抗氧化剂，如生育酚。 
而且，本发明涉及式(I)-(V)中任一项的脂质化合物在制备用于下述作用的药物中的用途： 
●活化或调节至少一种人过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)同工型α，γ和/或δ； 
●活化或调节RXR； 
●抑制或调节NF-κB； 
●治疗和/或预防炎性疾病或病症； 
●降低血浆胰岛素(plasma insulin)、血糖(blood glucose)和/或血清三酸甘油酯(serum triglycerides)； 
●预防和/或治疗三酸甘油酯水平、LDL胆固醇水平、和/或VLDL胆固醇水平升高； 
●预防和/或治疗高脂血症，如高三酸甘油酯血症(HTG)； 
●治疗和/或预防肥胖症或超重； 
●治疗和/或预防外周胰岛素抵抗和/或糖尿病； 
●降低体重和/或预防体重增加； 
●治疗和/或预防脂肪肝疾病，如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)； 
●治疗胰岛素抵抗、血脂过多和/或肥胖症或超重；和 
●治疗和/或预防2型糖尿病。 
本发明也涉及式(I)-(V)中任一项的脂质化合物，其用于治疗和/或预防上述病症。
而且，本发明涉及治疗和/或预防上述病症的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的式(I)-(V)中任一项的脂质化合物。 
发明详述 
令人惊奇地发现，与DHA和EPA相比，通式(I)-(V)表示的新的多不饱和衍生物对于PPAR家族的核受体具有更高的亲和性。该衍生物提供了比DHA更有效的RXR激动剂。 
RXR/PPAR为许可型异源二聚体，其在两种配体同时存在下被协同激活。因为本发明的新化合物为对于PPARs和RXR的配体，所以它们能够作为双重作用的激动剂。因为不同的PUFAs在不同的组织中不同地聚集，因此这些改性的PUFAs具有作为核受体的组织特异性配体的可能性。 
除了作为对于PPAR受体和RXR的更好的配体，本发明的衍生物不会像天然的PUFAs(由于在α-或β-位存在取代)一样容易地被α-和β-氧化途径降解。 
所述的新化合物可以单独用于治疗或与其它高亲和力的PPAR配体组合。在这种情况中，PUFA衍生物将起到RXR配体的作用，从而协同增强PPAR配体对于基因转录的作用。 
而且，本发明提供了具有类视黄醇功能性的新化合物：视黄醇和视黄醛。这些化合物为前药，它们在体内被氧化途径激活。 
术语和命名 
本发明的脂质化合物在从官能团(式(I)-(V)中表示为X)起数的碳2和/或3位上被取代。此类取代可以称作“α取代”或“β取代”。在本发明的脂质化合物中，双键位于碳2和3之间，优选为E-构型。 
本文所用的术语“ω-3位”是指第一个双键位于从碳链的末端CH3端(ω)起数第三个碳-碳键。 
Figure G2007800104009D00121
在化学领域中，碳原子的编号起始于α末端。脂肪酸为在一端(α)具有羧基(COOH)且在另一端(ω)(通常)为甲基的直链烃。 
本文所用的表述“被亚甲基间隔的双键(methylene interrupted个双键)”是指当亚甲基位于脂质化合物碳链中双键之间已将其分开的情况。 
在本发明的化合物中，所述烷基可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和正己基；所述卤素原子可以为氟；所述烷氧基可选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、OCH2CF3和OCH2CH2OCH3； 
本文中，所述的酰基为下式化合物： 
Figure 174430DEST_PATH_G43982282150138000D000021
其中A为C1-C7烷基。 
本发明的基本思想是为式(I)脂质化合物： 
Figure 996893DEST_PATH_G43982282150138000D000022
其中 
-R1和R2相同或不同，且可以选自下述取代基氢原子、烷基、卤素原子和烷氧基；n＝0-2； 
-X为COR3或CH2OR4，其中 
-R3选自氢、羟基、烷氧基和氨基， 
-其中当R3为羟基时，X还包含羧酸衍生物；且 
-R4选自氢、烷基或酰基， 
-Y为具有一个或多个E或Z构型双键的C9至C21烯烃； 
或其任一可药用复合物、溶剂合物或前药。 
优选地，本发明的脂质化合物为E-异构体且表示为式(II)： 
Figure 201609DEST_PATH_G43982282150138000D000023
当n＝0时，本发明的脂质化合物表示为式(III)： 
Figure 400509DEST_PATH_G43982282150138000D000031
当n＝1时，本发明的脂质化合物表示为式(IV)： 
Figure 69388DEST_PATH_G43982282150138000D000032
当n＝2时，本发明的脂质化合物表示为式(V)： 
Figure 498970DEST_PATH_G43982282150138000D000033
根据X为COR3或CH2OR4，取代基R1和R2(R1和R2不同或相同)，以及Y链的长度和双键的数目，上述化合物可以被次分类。尤其优选的化合物为上面所列的化合物(1)-(27)。 
本发明优选的脂质化合物可以被分为下述类别A-1、A-2、B-1和B-2。 
A类，-Z-和/或E-异构体
Figure 253300DEST_PATH_G43982282150138000D000034
通式(I) 
通式(I)描述的化合物的Z-和E-异构体可以通过不同的分离技术从混合物中分离出来。快速色谱法(硅胶)是常用的分离技术。上述通式描述的化合物的Z-和E-异构体可以以羧酸酯，有些为羧酸或醇的形式通过快速色谱法分离。羧酸可以通过使用伯醇和酸性催化剂(H2SO4，HCl，BF3)再次被酯化。醇可以被氧化得到羧酸。 
A-1类，Z-和/或E-异构体，n＝0，X＝COR 3
Figure DEST_PATH_G43982282150138000D000041
对于该类别的所有实例，(30)、(32)和(33)： 
n＝0 
X＝羧酸乙酯 
(2Z/E，11E，14E，17E)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸乙酯(30) 
(2Z/E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(32) 
Figure DEST_PATH_G43982282150138000D000043
(2Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(33) 
Figure DEST_PATH_G43982282150138000D000044
A-2类，Z-和/或E-异构体，n＝0，X＝CH 2 OR 4
Figure DEST_PATH_G43982282150138000D000045
对于该类中所有的实例，(29)、(31)和(34)： 
n＝0 
R4＝H 
(全-Z)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯-1-醇(31) 
Figure DEST_PATH_G43982282150138000D000046
(全-Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(29) 
Figure DEST_PATH_G43982282150138000D000051
(全-Z)-2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(34) 
A-1类，n＝1，X＝COR 3 和X＝CH 2 OR 4
Figure 317864DEST_PATH_G43982282150138000D000053
对于该类中所有的实例，(35)、(36)、(37)、(38)、(39)和(40)： 
n＝1 
(2Z，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(35) 
Figure 901292DEST_PATH_G43982282150138000D000054
(2Z，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯-1-醇(36) 
Figure 151008DEST_PATH_G43982282150138000D000055
(2E/Z，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸乙酯(37) 
Figure 136282DEST_PATH_G43982282150138000D000056
(2Z，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯-1-醇(38) 
Figure 446040DEST_PATH_G43982282150138000D000057
(2Z，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯-1-醇(39) 
Figure 454448DEST_PATH_G43982282150138000D000061
(2Z/2E，4E，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，13，16，19-七烯酸乙酯(40) 
Figure 507854DEST_PATH_G43982282150138000D000062
B类：E-异构体
Figure 347634DEST_PATH_G43982282150138000D000063
通式(II)，其中优选地
 Y＝具有一个或多个E-或Z-构型双键的C9至C21烯烃。 
X＝羟基甲基(-CH2OH)、醛(-C(O)H)或羧酸或其衍生物，羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺。R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、氟原子、烷氧基或烷基。 
B-1类；E-异构体，n＝0-2且X＝COR 3
Figure G2007800104009D00174
B-2类；E-异构体，n＝0-2且X＝CH 2 OR 4
Figure G2007800104009D00175
B-1类；n＝0，X＝COR 3 且R 3 ＝OCH 2 CH 3
对于该类中所有的实例，(1)、(3)、(6)和(8)： 
n＝0 
 X＝羧酸乙酯
(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(1) 
(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(3) 
Figure G2007800104009D00182
(2E，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸乙酯(6) 
Figure G2007800104009D00183
(2E，5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，5，8，11，14，17-六烯酸乙酯(8) 
Figure G2007800104009D00184
B-1类；n＝0，X＝COR 3 和R 3 ＝OH
对于该类中所有的实例，(2)、(4)、(7)和(26)： 
n＝0 
R3＝羟基(OH) 
(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸(2) 
Figure G2007800104009D00185
(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸(4) 
Figure G2007800104009D00186
(2E，11E，14E，17E)-2-甲基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸(7) 
Figure G2007800104009D00187
(2Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸(26) 
Figure G2007800104009D00191
B-2类，n＝0，X＝CH 2 OR 4 和R 4 ＝H
Figure G2007800104009D00192
对于该类中所有的实例；(5)、(9)和(27)： 
n＝0 
取代基为烷基或乙氧基。 
(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(5) 
Figure G2007800104009D00193
(2E，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯-1-醇(9) 
Figure G2007800104009D00194
(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(27) 
Figure G2007800104009D00195
B-1类，E-异构体，n＝1
Figure G2007800104009D00196
式(IV) 
n＝1 
B-1类，n＝1且X＝COR 3 且R 3 ＝OCH 2 CH 3
Figure G2007800104009D00201
对于该类中所有的实例，(10)、(12)、(14)、(17)和(22)： 
n＝1 
X＝COR3
R3＝OCH2CH3
(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(10) 
Figure G2007800104009D00202
(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-2，4，6，11，14，17-六烯酸乙酯(12) 
Figure G2007800104009D00203
(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯酸乙酯(14) 
(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(17) 
Figure G2007800104009D00205
(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯酸乙酯(22) 
Figure G2007800104009D00206
B-1类，E-异构体，n＝1且X＝COR 3 且R 3 ＝OH
Figure G2007800104009D00207
对于该类中所有的实例，(11)、(13)、(15)、(18)和(20)： 
n＝1
X＝COOH 
(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸(11) 
Figure G2007800104009D00211
(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸(13) 
Figure G2007800104009D00212
(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯酸(15) 
Figure G2007800104009D00213
(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸(18) 
(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸(20) 
Figure G2007800104009D00215
B-2类，E-异构体，n＝1，X＝CH 2 OR 4 且R 4 ＝H
Figure G2007800104009D00216
对于该类中所有的实例，(16)、(19)、(21)和(23)： 
n＝1 
X＝CH2OR4
R4＝氢(H) 
(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯-1-醇(16) 
Figure G2007800104009D00217
(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，11，14，17-六烯-1-醇(19)
(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯-1-醇(21) 
Figure G2007800104009D00222
(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，13，16，19-七烯-1-醇(23) 
Figure G2007800104009D00223
B类，反式异构体，n＝2
Figure G2007800104009D00224
式(V) 
n＝2 
B-1类，n＝2，X＝COR 3 且R 3 ＝OCH 2 CH 3
Figure G2007800104009D00225
对于该类中所有的实例，(24)； 
n＝2 
X＝COR3
R3＝OCH2CH3
(2E，4E，6E，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，6，10，13，16，19-七烯酸乙酯(24) 
Figure G2007800104009D00226
B-1类，n＝2，X＝COR 3 且R 3 ＝OH
Figure G2007800104009D00231
对于该类中所有的实例，(25)； 
n＝2 
X＝COR3
R3＝羟基(OH) 
(2E，4E，6E，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，6，10，13，16，19-七烯酸乙酯(25) 
Figure G2007800104009D00232
应该理解，本发明包括式(I)-(V)脂质化合物的任何可能的可药用复合物、溶剂合物或前药。 
“前药”是可具有或不具有药理学活性的实体，但同样的可以给药(如口服或胃肠外)，且因此在体内进行生物活化(例如代谢)以生成具有药理学活性的本发明的试剂。 
当X为羧酸时，本发明也包括羧酸衍生物。例如，这些羧酸衍生物可选自磷脂、或单-、二-或三酸甘油酯。 
而且，本发明也包括羧酸的盐。羧基的合适的可药用盐包括金属盐，例如铝盐，碱金属盐如锂、钠或钾，碱土金属盐如钙或镁，和铵或被取代的铵盐。 
“药学活性量”是指会导致所需的药理学和/或治疗作用的量，即有效实现其所希望的目的的脂质化合物的量。而个体患者的需要可以变化，脂质化合物有效量的最佳范围的确定是本领域的技术。通常，对于使用本发明的化合物和/或组合物治疗病症的剂量方案根据多种因素进行选择，所述因素包括患者类型、年龄、体重、性别、饮食和身体情况。 
“药物”是指式(I)-(V)中任一项的脂质化合物，以任一适合用于医药目的的形式，例如以药物产品、药物制剂或产品、饮食产品、食品或补品的形式。 
“治疗”包括任何能够对人或非人哺乳动物有利的治疗施用。人和兽的治疗都在本发明的范围内。治疗可以为对已有病症的治疗，或者治疗可以是预 防性的。 
式(I)-(V)的脂质化合物可以以其本身使用，但通常以药物组合物形式给药，在药物组合物中式(I)-(V)化合物(活性成分)与可药用载体、赋形剂或稀释剂(包括其组合)组合。 
用于治疗的可接受的载体、赋形剂和稀释剂是药学领域公知的，且可以根据希望的给药途径和标准药物使用选择。实例包括粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、助溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香味剂、气味剂(odourants)、缓冲剂、助悬剂、稳定剂和/或盐。 
本发明的药物组合物优选地被配制为向人或动物口服给药。药物组合物也可以被配制为通过任何途径给药，其中活性成分可以被有效地吸收或利用，所述途径如静脉内、皮下、肌内、鼻内、直肠、阴道或局部。 
在本发明的一个具体实施方案中，将药物组合物成形为胶囊形式，其也可以为产生粉末的微囊或小囊。胶囊可以被调味。该实施方案也可以包括下述胶囊，其中胶囊和包裹在其中的本发明的组合物被调味。通过调味胶囊，使用者更乐于使用。对于上述治疗用途，给药的剂量(当然)会根据所使用的化合物、给药方式、所需治疗和适应症而改变。 
可以配制药物组合物以提供日剂量如5mg至10g；50mg至1g；或50 
mg至200g的脂质化合物。日剂量是指每24小时的剂量。 
给药的剂量(当然)会根据所使用的化合物、给药方式、所需治疗和适应症而改变。通常，医师会确定对于个体受试者最合适的实际剂量。对于任何特定患者的特定剂量水平和给药频率可以且将根据多种因素而变化，所述因素包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、患者年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重度和正在接受治疗的个体。本发明的脂质化合物和/或药物组合物可以以每天1至10次，如每天1次或2次的给药方案给药。对于向人患者的口服和胃肠外给药，药物的日剂量水平可以为单剂量或分份(divided)剂量。 
本发明的另一方面涉及脂质组合物，其包含式(I)-(V)中任一项的脂质化合物。脂质组合物可以包含80至100％重量范围的式(I)-(V)脂质化合物，所有的重量百分比都基于脂质组合物的总重量。例如，至少80％，至少90％，或至少95％重量的脂质组合物由式(I)-(V)中任一项的脂质化合物构成。
在本发明的具体实施方案中，所述脂质组合物为药物组合物、营养组合物或饮食组合物。 
脂质组合物还可以包含有效量的可药用抗氧化剂，例如生育酚或生育酚混合物，所述量对于每克脂质组合物总重量最大为4mg的生育酚，例如0.05至0.4mg的生育酚。 
本发明的脂质化合物和组合物用于治疗多种疾病和病症，其在下面更详细地描述。 
适当地，式(I)-(V)中任一项的脂质化合物可以激活核受体PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)同工型α和/或γ和/或δ，以及RXR。 
而且，本发明的脂质化合物可以调节或抑制NFκB(细胞核因子κB)活性。 
对于抑制和/或调节NFκB尤其优选的化合物为式(IV)和(V)的化合物，即脂质化合物，其中n＝1或n＝2。优选地，R1表示为氢原子。 
本发明也提供了式(I)-(V)中任一项的脂质化合物在制备用于治疗和/或预防炎性疾病或病症的药物中的用途。 
用于治疗和/或预防炎性疾病或病症的尤其优选的化合物为式(IV)和(V)的化合物，即脂质化合物，其中n＝1或n＝2。优选地，R1表示为氢原子。 
在另一方面，本发明涉及式(I)-(V)中任一项的脂质化合物在制备用于降低血浆胰岛素、血糖和/或血清三酸甘油酯的药物中的用途。 
在另一方面，本发明涉及式(I)-(V)中任一项的脂质化合物在制备用于预防和/或治疗下述病症的药物中的用途：三酸甘油酯水平(triglyceride levels)、LDL胆固醇水平(LDL cholesterol levels)和/或VLDL胆固醇水平(VLDLcholesterol levels)升高、高脂血症(hyperlipidemic condition)如高三酸甘油酯血症(hypertriglyceridemia，HTG)、肥胖症或超重、体重增加、脂肪肝疾病尤其是非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、胰岛素抵抗(insulin resistance)、血脂过多(heperlipidemia)、外周胰岛素抵抗(peripheralinsulin resistance)和/或糖尿病尤其是2型糖尿病。 
本发明也涉及式(I)-(V)中任一项的脂质化合物，其用于治疗和/或预防上述病症。 
而且，本发明涉及治疗和/或预防上述病症的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的式(I)-(V)中任一项的脂质化合物。 
而且，式(I)-(V)中任一项的脂质化合物可以用于治疗下述疾病，所述疾 病选自动脉粥样硬化、炎症和癌症和慢性炎性疾病如牛皮癣、类风湿性关节炎等和脑疾病(MS，阿尔茨海默氏病)。 
除药物用途外，式(I)-(V)中任一项的脂质化合物可以用作饮食补品。因此，在另一方面，本发明提供了食品(food)、食品添加剂(food additive)、补品(food supplement)或营养制剂(neutraceutical preparation)，其包含式(I)-(V)中任一项的脂质化合物。 
本发明的另一方面为包含式(I)-(V)中任一项的脂质化合物的化妆品制剂(cosmetic formulation)或产品。 
在另一方面中，本发明提供了式(1)化合物的放射性标记的类似物。这些放射性标记的类似物尤其用于在诊断方法，如PET成像中使用。 
在制备本发明的脂质化合物期间形成的许多中间体本身是新的，且是有用的化合物，它们构成了本发明的另一方面。这些中间体的具体实例可见于下述反应方案中。 
本发明现在将通过下述非限制性实施例进一步描述。 
实施例1-一般合成
通式(I)的脂质化合物可以通过羰基的烯化反应(olefination)组合来制备，如Wittig类型的反应、Peterson反应或Julia反应。更具体地：通式(I)的脂质化合物(其中R1和R2为氢且X为羧酸酯)根据下述方法制备。 
Figure G2007800104009D00261
醛(i)与膦酰基-稳定的碳负离子[(RO)2P(O)C-HCO2R](ii)的反应主要得到(E)-α，β-不饱和酯(iii)作为主要产物。膦酰基-稳定的碳负离子可以在溶剂中通过用碱处理三乙基膦酰基乙酸酯或三甲基膦酰基乙酸酯来产生，所述碱例如碱金属氢化物如氢化钠、金属醇盐如甲醇钠、有机金属化合物如丁基锂、金属胺如二异丙基氨基锂(lithium diisopropyl amide)、或其它碱，所述溶剂如DME(二甲氧基乙烷)、四氢呋喃、苯、甲苯。反应可以在反应温度-78℃至室温下进行。酯(iii)可以通过加入碱(如锂/钠/钾氢氧化物水溶液)在溶剂(如乙醇或甲醇)中于10-90℃的温度下水解形成羧酸。然后，如果需要，该羧酸可以酯化或酰胺化。酯(iii)可以还原为醇或醛。
通式(I)的脂质化合物(其中R1为烷基、氟或烷氧基，R2为氢且X为羧酸酯)通过下述方法制备。 
该方法与步骤1类似，除了膦酸酯在2-位被烷基、氟或烷氧基取代。 
通式(I)的脂质化合物(其中R2为烷基且R1为氢且X为羧酸酯)可以通过下述方法制备。 
方法1，Homer-Wadsworth-Emmons反应： 
Figure G2007800104009D00272
方法2，Peterson反应： 
Figure G2007800104009D00273
步骤3与步骤1和2相似，除了反应温度升高至0至80℃。 
在步骤4中，使用α-三甲基硅烷基乙酸酯的烯醇化物(enolate)从酮(vi)合成α，β-不饱和酯(vii)。 
通式(I)的脂质化合物(其中R2为烷基且R1为氢且X为羧酸酯)可以通过下述方法制备。 
不饱和醛Y-C(O)H可以从天然存在的不饱和脂肪酸的羧酸酯来直接制备，其通过在-78℃下二异丁基氢化铝还原，或通过包括还原为醇然后氧化为醛的两步反应来制备，所述天然存在的不饱和脂肪酸如α-亚油酸、油酸、共轭亚油酸、亚油酸、二十碳五烯酸等。该醛也可以通过多不饱和脂肪酸EPA和DHA的降解来制备，如Holmeide等人所述(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1,2000,2271)。在该情况中，可以从纯EPA或DHA起始，但也可以从含有 EPA和DHA混合的鱼油起始。原因是，在碘代内酯化反应中，DHA的反应速度比EPA快，从而形成碘代δ-内酯(Corey等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1983，3581，Wright等人，J.Org.Chem.，1987，4399)，Kuklev等人，Phytochemistry，1992，2401)。醛也可以从本发明涉及的α，β-不饱和酯通过在-78℃下用二异丁基氢化铝还原制备或通过包括还原为醇然后氧化为醛的两步方法来制备。 
酮可以从天然存在的不饱和酸通过与2当量的烷基锂于-78℃在溶剂(如乙醚)中反应制备。它们也可以从醛(如已经描述的醛)通过与β-酮膦酸酯如((2-氧代-丙基)膦酸二乙酯)阴离子反应制备。 
通式(I)的脂质化合物(其中X为羧酸，且为磷脂形式)可以通过下述方法制备。 
Figure G2007800104009D00281
使用活化的脂肪酸(如脂肪酸咪唑化物(fatty acid imidazolides))酰化sn-甘油-3-胆碱磷酸(GPC)是磷脂酰胆碱合成中的标准方法。其通常在DMSO阴离子存在下以DMSO作为溶剂进行(Hermetter；Chemistry and Physics oflipids，1981，28，111)。Sn-甘油-3-胆碱磷酸，作为镉(II)加成物可以在DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯]存在下与咪唑活化的脂肪酸反应制备各个脂肪酸的磷脂酰胆碱(国际申请号PCT/GB2003/002582)。酶的转磷脂酰基化反应可以有效使磷脂酰胆碱转化为磷脂酰乙醇胺(Wang等人，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，10487)。 
含有磷脂的多不饱和脂肪酸可以通过多种方法制备，主要是通过所述磷脂的化学合成，通过酶的酯化和磷脂的酯交换反应或磷脂的酶转磷脂酰基化反应来制备(Hosokawa，J.Am.OilChem.Soc.1995，1287，Lilja-Hallberg，Biocatalysis，1994，195)。对于这些酶的应用，本发明的优选实施方案为通式 I的脂质化合物，其中R1和R2为氢。 
通式(I)的脂质化合物(其中X为羧酸，且为三酸甘油酯形式)可以通过下述方法制备。使用二甲基氨基吡啶(DMAP)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，过量的新的脂肪酸可以与甘油偶联。 
通式(I)的脂质化合物(其中X为羧酸，且为二酸甘油酯的形式)可以通过在1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，脂肪酸(2当量)与甘油(1当量)的反应来制备。 
通式(I)的脂质化合物(其中X为羧酸，且为单酸甘油酯的形式)可以通过下述方法制备。 
使用DCC和DMAP于氯仿中，1，2-O-亚异丙基-sn-甘油与脂肪酸的偶联(acylation)得到单二烯酰甘油(monodienoylglycerol)。亚异丙基的脱保护可以通过用酸(HCl、乙酸等)处理被保护的甘油来进行(O’Brian，J.Org.Chem.，1996，5914)。 
Figure G2007800104009D00291
存在一些制备在2-位带有脂肪酸的单酸甘油酯的常用合成方法。一种方法是在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，用缩水甘油酯化脂肪酸从而来制备缩水甘油基衍生物。用三氟乙酸酐(TFAA)处理缩水甘油基衍生物，然后进行单酸甘油酯的酯交换反应来得到(Parkkari等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，2437)。 
Figure G2007800104009D00292
制备脂肪酸的单-、二-和三酸甘油酯衍生物的其它常用方法描述于国际专利申请PCT/FR02/02831中。 
也可以使用将脂肪酸转化为单-、二-、三-酸甘油酯的酶的方法(脂肪酶反应)。可以使用来自真菌Mucor miehei的1，3-区域专一性脂肪酶从多不饱和脂肪酸和甘油制备三酸甘油酯或二酸甘油酯。不同的脂肪酶，来自Candidaantartica的非区域专一性酵母脂肪酶在从多不饱和脂肪酸产生三酸甘油酯中是非常有效的(Haraldsson，Pharmazie，2000，3)。对于这种酶的应用，本发明的优选实施方案为通式I的脂质化合物，其中R1和R2为氢。 
合成/制备本发明的脂质化合物
本发明现在将通过下述实施例更加详细地描述，这些实施例并不是为了限制本发明。 
而且，在下述实施例中，结构通过NMR确证。NMR波谱是在CDCl3中用Bruker Avance DPX200或Bruker Avance DPX300仪器记录的。J值以Hz为单位给出。质谱用LC/MS Agilent1100系列，G1956A质谱仪(电喷雾，3000V)记录。所有在惰性气氛下进行的反应是在氮气氛下进行的。 
缩写 
THF         四氢呋喃 
EtOAc       乙酸乙酯 
DBU         1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 
LAH         氢化铝锂 
BuLi        丁基锂 
NaH         氢化钠 
t           三重峰 
s           单峰 
d           二重峰 
q           四重峰 
m           多重峰 
bs          宽单峰
实施例1-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(1) 
Figure G2007800104009D00311
在0℃下，将2-膦酰基丙酸三乙酯(414μl，1.9mmol)加至氢化钠(81mg，60％分散于矿物油中，2.0mmol)于无水THF(5ml)中的混悬液中。室温下30分钟后，将混合物冷却至0℃，并加入于THF(1ml)中的(全-Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯醛(500mg，1.7mmol)。将该混合物在0℃下搅拌40分钟。加入饱和NH4Cl水溶液并分离各相。水相用己烷:EtOAc(8:2)的混合物萃取。混合的有机相用盐水、水洗涤，并干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂，然后在硅胶上进行快速色谱法(9:1己烷-EtOAc)，得到酯1(550mg，85％)，(2E:2Z＝7:1(GC))。 
δH(300MHz)：0.95(t，J7.5，3H，CH3)，1.25(t，J7.1，3H)，1.51(m，2H)，1.84(d，J1，CH3，3H)，1.9-2.2(m，6H)，2.7-2.9(m，8H)，4.20(q，J7.1，2H)，5.2-5.5(m，10H)，6.88(td，J7.5，J1，1H)。 
实施例2-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸(2) 
Figure G2007800104009D00312
将(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(1)水解，立体异构体通过硅胶快速色谱法(8:2己烷-EtOAc)分离。 
化合物2：E-异构体；δH(300MHz)：0.96(t，J7.5，3H，CH3)，1.53(m，2H)，1.82(d，J1，CH3，3H)，1.9-2.2(m，6H)，2.7-2.9(m，8H)，5.2-5.5(m，10H)，6.91(td，J7.5，J1，1H)；δc(75MHz)11.93，14.23，20.51，25.50，25.60，26.82，28.29，28.39，126.97，127.26，127.83，128.04，128.06，128.20，128.27，128.51，129.29，131.97，144.87，173.80； 
化合物28：Z-异构体：δH(300MHz)：0.95(t，J7.5，3H，CH3)，1.48(m，2H)，1.90(brd，J1.4，3H，CH3)，2.1-2.3(m，4H，)，2.53(m，2H，)，2.7-2.9(m，8H)，5.2-5.5(m，10H)，6.08(td，J7.4，J1.4，1H)；δc(75MHz)14.25，20.48，20.54， 25.53，25.62，26.92，29.35，29.45，126.83，127.02，127.89，128.01，128.14，128.17，128.20，128.38，128.54，129.69，132.02，146.45，173.21。 
实施例3-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(3)的制备 
Figure G2007800104009D00321
室温下，将膦酰基乙酸三乙酯(288μl，1.4mmol)加至氢化钠(58mg，60％分散在矿物油中，1.4mmol)于无水苯(8ml)中的混悬液中。30分钟后，加入(全-Z)-二十一碳-6，9，12，15，18-五烯-2-酮(400mg，1.3mmol)于苯(4ml)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌48小时。加入水，然后用己烷萃取混合物。萃取液用水洗涤，并干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂，然后通过硅胶快速色谱法(95:5己烷-EtOAc)，得到酯3(270mg，53％)，为油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.94(t，3H)，1.23(t，3H)，1.49-1.57(m，2H)，1.99-2.12(m，6H)，2.12(s，3H)，2.76-2.83(m，8H)，4.10(q，2H)，5.30-5.37(m，10H)，5.63(s，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ14.18，14.25，18.61，20.48，25.46，25.56，25.59，26.63，27.26，28.06.40.33，59.33，126.93，127.78，128.00(2个信号)，128.16，128.17，128.42，128.47(2个信号)，129.29，131.92，159.64，166.68。 
实施例4-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸(4)的制备 
Figure G2007800104009D00322
将(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(3)溶解于甲醇(9ml)中，并加入在水(3ml)中的LiOH(220mg，4.89mmol)，然后将该混合物在50℃下加热2小时。冷却混合物，并加入稀盐酸至pH2。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，然后减压下蒸发溶剂得到酸4。该酸通过硅胶快速色谱法(8:2己烷-EtOAc)纯化； 
δH(300MHz)0.95(t，J7.5，3H，CH3)，1.55(m，2H)，2.0-2.2(m，6H)，2.15 (d，J1.3，3H，CH3)，2.7-2.9(m，8H)，5.2-5.5(m，10H)，5.68(brs，1H)；δc(75MHz)14.24，19.04，20.53，25.51，25.60，25.62，25.64，26.67，27.28，40.67，115.24，126.99，127.84，128.05，128.11，128.19，128.22，128.53，128.57，129.23，132.00，163.05，172.31。 
实施例5-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(5) 
将(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(2E:2Z＝9:1)(0.40g，1.08mmol)溶解于无水THF(5mL)中，并滴加至冷的LAH(0.045g，1.19mmol)于无水THF(10mL)中的混悬液中。将该混合物于0℃和惰性气氛下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌18小时。通过加入10％NH4Cl(20mL)淬灭反应，然后用庚烷(30mL)萃取混合物。合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法(庚烷：EtOAc4:1)纯化，得到0.16g(45％)的3-甲基-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇，为无色油状物。 
化合物3，E-异构体：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.32-1.50(m，2H)，1.64(s，3H)，1.97-2.09(m，6H)，2.76-2.85(m，8H)，4.11(d，J6.8，2H)，5.27-5.42(m，11H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ14.21，16.12，20.50，25.48(2个信号)，25.58(3个信号)，26.79，27.59，39.04，59.28，123.42，126.96，127.83，127.94，127.98，128.08，128.16，128，37，128.50，130，23，131.98；MS(电喷雾)：351.2[M+Na]+。 
化合物29，Z-异构体： 
进一步洗脱得到0.01g(28％)的(全-Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(29)，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.30-1.50(m，2H)，1.71(s，3H)，2.02-2.09(m，6H)，2.76-2.85(m，8H)，4.09(d，J7.1，2H)，5.28(s，1H)，5.31-5.41(m，10H)；MS(电喷雾)：351.2[M+Na]+。 
Figure G2007800104009D00341
 实施例6-(2E，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸乙酯(6) 
Figure 828294DEST_PATH_G43982282150138000D000072
在0℃下，将膦酰基丙酸三乙酯(386μl，1.8mmol)加至氢化钠(72mg，60％分散在矿物油中，1.8mmol)于无水THF(5ml)中的混悬液中。30分钟后，加入(全-Z)-十八碳-9，12，15-三烯醛(300mg，1.15mmol)于THF(2ml)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌1小时。加入NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取混合物。用水洗涤萃取液，然后干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂，然后通过硅胶快速色谱法(95∶5己烷-EtOAc)，得到酯6(180mg，45％)。 
δH(300MHz)0.95(t，J7.5，3H，CH3)，1.2-1.5(m，13H)，1.80(s，CH3，3H)，2.0-2.2(m，)，2.78(t，J5.8，4H)，4，16(q，J7.1，2H，CH2)，5.2-5.4(m，6H)，6.73(dt，J7.5，J1.3，1H，)；δc(75MHz)12.31，14，25，20，53，25，51，25.60，27.20，28，56，28.66，29.178，29.34，29.60，60.33，127.10，127.70，128.26，130.27，131.94，142.37，168.30。 
实施例7-(2E，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸(7) 
Figure 809151DEST_PATH_G43982282150138000D000073
将(2E，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸乙酯(6)(160mg，0,46mmol)溶解于甲醇(3ml)，并加入在水(3ml)中的LiOH(193mg，4,6mmol)，且将该混合物在50℃下加热2小时。冷却混合物，并加入稀盐酸至pH 2。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，然后减压下蒸发溶剂得到酸7。该酸通过硅胶快速色谱法(8∶2己烷-EtOAc)纯化； 
δH(300MHz)0.95(t，J7.5，3H，CH3)，1.2-1.5(m，10H)，1.81(s，3H，CH3)，2.0-2.2(m，6H)，2.79(t，J5.8，4H)，5.2-5.4(m，6H)，6.90(dt，J7.5，J 1.3，1H)；δc(75MHz)11.93，14.25，20.53，25.51，25.60，27.19，28.40，28.87，29.16，29.31， 29.58，126.94，127.10，127.71，128.24，128.25，130.25，131.93，145.41，173.76。 
实施例8-(2Z/E，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸乙酯(30)
Figure 666248DEST_PATH_G43982282150138000D000081
在惰性气氛下，将NaH(60％，于矿物油中，0.080g，2.00mmol)混悬于无水THF(10mL)中。将该混悬液冷却至0℃，滴加2-膦酰基丁酸三乙酯(0.47mL，2.00mmol)，且在0℃下搅拌20分钟。向该混合物中加入(全Z)-十八碳-9，12，15-三烯醛(PRB-73，0.35g，1.33mmol)于无水THF(5mL)中的溶液，然后将所得混合物在环境温度下搅拌30分钟。混合物用乙醚(25mL)稀释，用水(20mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法(庚烷∶EtOAc 98∶2)纯化，得到0.47g(99％)的标题化合物30(2E∶2Z＝1∶1混合物)。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)： 
 E-异构体：δ0.91-1.04(m，6H)，1.23-1.41(m，13H)，2.01-2.26(m，8H)，2.76-2.81(m，4H)，4.17(q，2H)，5.28-5.41(m，6H)，6.86(t，J7.53，1H)。 
Z-异构体：δ0.91-1.04(m，6H)，1.23-1.41(m，13H)，2.01-2.26(m，8H)，2.76-2.81(m，4H)，4.17(q，2H)，5.28-5.41(m，6H)，5.80(t，J7.39，1H)。 
13C-NMR(50MHz，CDCl3)： 
 Z-和E-异构体：δ13.65，13.94，14.26(2个信号)，20.01，20.54，25.51，25.60，27.23(2个信号)，27.54，28.33，28.87，29.18，29.23，29.30，29.38，29.51，29.63，59.63，60.22，127.10，127.65，127.70，128.25(2个信号)，130.27，130.33，131.93，133.63，133.93，140.30，142.01，168.35(2个信号)。 
MS(电喷雾)：383.8[M+Na]+。 
实施例9-(2E，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯-1-醇(9)
Figure 360535DEST_PATH_G43982282150138000D000082
在惰性气氛下，将LAH(0.027g，0.70mmol)于无水THF(7mL)中的混悬液冷却至0℃，然后滴加(2E/Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸乙酯(30)(2E:2Z＝1:1)(0.23g，0.68mmol)溶液。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌30分钟。加入饱和NH4Cl(15mL)，然后用庚烷(20mL)萃取混合物2次。合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法(庚烷：EtOAc8:1)纯化，得到0.050g(23％)的(2E，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯-1-醇(9)，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.82-1.04(2xt，6H)，1.20-1.40(m，10H)，1.99-2.17(m，8H)，2.78(m，4H)，4.12(s，2H)，5.24-5.44(m，7H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ12.87，14.24，20.52，25.49，25.58，27.19，27.48，27.78，29.22(2个信号)，29.39，29.61，30.08，60.30，127.09，127.59，127.64，128.23(2个信号)130.29，131.91，139.84；MS(电喷雾)：341.3[M+Na]+。 
进一步洗脱(庚烷：EtOAc6:1)，得到0.020g(18％)的(全-Z)2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯-1-醇(31)，为淡黄色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.82-0.99(2xt，6H)，1.15-1.40(m，10H)，1.95-2.15(m，8H)，2.79(m，4H)，4.02(s，2H)，5.23-5.44(m，7H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)；MS(电喷雾)：341.3[M+Na]+。 
实施例10-(2E，5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，5，8，11，14，17-六烯酸乙酯(8) 
Figure G2007800104009D00361
在0℃下，将2-膦酰基丙酸三乙酯(366μl，1.7mmol)加至氢化钠(70mg，60％分散在矿物油中，1.75mmol)于无水THF(5ml)中的混悬液中。在0℃下50分钟后，将该混合物冷却至-25℃，并加入在THF(1ml)中的(全-Z)-十八碳-3，6，9，12，15-五烯醛(400mg，1.55mmol)。将该混合物在-25℃下搅拌50分钟。加入饱和NH4Cl水溶液，并分离各相。用己烷萃取水相。混合的有机相用盐水、水洗涤，并干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂，然后通过硅胶快速色谱法(95:5己烷-EtOAc)，得到酯8。 
δH(300MHz)：0.95(t，J7.5，3H，CH3)，1.26(t，J7.1，3H)，1.84(d，J1.3，3H，CH3)，2.05(m，2H)，2.7-2.9(m，8H)，2.92(t，J6.9，2H)，4.16(q，J7.1，2H)，5.2-5.5(m，11H)；δc(75MHz)12.36，14.22，20.52，25.50，25.59，25.61，25.68， 26.95，60.42，125.86，126.95，127.72，127.78，127.92，128.09，128.30，128.41，128.56，129.48，131.99，139.69，168.03。 
实施例11-(2E/Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(32) 
Figure G2007800104009D00371
在惰性气氛下，将NaH(60％在矿物油中，0.28g，7.07mmol)混悬于无水THF(10mL)中，并达到0℃。滴加三乙基-2-乙氧基-2-膦酰基乙酸酯(3.79g，14.1mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，然后将所得的淡黄色溶液在0℃下搅拌20分钟。然后加入在无水THF(10mL)中的十八碳-2E，6Z，9Z，12Z，15Z-五烯醛(1.35g，4.71mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌2.5小时，然后用乙醚(100mL)稀释。有机层用水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法(庚烷：EtOAc98:2)纯化，得到1.36g(72％)的标题化合物32，为1:1的2E-和2Z-异构体的混合物，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.23-1.34(m，6H)，1.35-1.52(m，2H)，1.95-2.10(m，4H)，2.20-2.50(2xm，2H)，2.70-2.90(m，8H)，3.60-3.90(2xq，2H)，4.10-4.30(2xq，2H)5.21-5.45(m，10.5H)，6.23(t，0.5H)；MS(电喷雾)：423.3[M+Na]+。 
实施例12-(2Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(33) 
在催化量的苯硫酚(一滴)存在下，在惰性气氛下，将50mg的标题化合物(1:1的异构体混合物)加热至100℃，持续3小时。冷却混合物，然后通过快速色谱法纯化，得到20mg(40％)的纯(2Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯，为淡黄色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，J7.50，3H)，1.23-1.34(m，6H)，1.40-1.54(m，2H)，1.95-2.10(m，4H)，2.22(q，J7.60，2H)，2.70-2.90(m，8H)，3.82(q，J7.05，2H)，4.15-4.26(q，J7.11，2H)5.21-5.45(m，11H)，6.23(t，J7.60，1H)；MS(电喷雾)：423.3[M+Na]+。
实施例13-2-乙氧基-二十二碳-2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-六烯酸(26) 
Figure G2007800104009D00381
在惰性气氛下，向(2E/Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(32)(E:Z＝1:1，0.40g，1.00mmol)在乙醇(8mL)中的混合物中加入LiOHx H2O(0.33g，8.00mmol)于水(3mL)中的溶液。使所得混浊混合物达到70℃，保持30分钟，然后在环境温度搅拌18小时。加入1M的HCl直到pH＝1，然后用庚烷(15mL)萃取混合物两次。合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，然后通过快速色谱法(庚烷：EtOAc9:1然后4:1)纯化，得到0.18g(48％)的标题化合物26，为无色油状物(2E：2Z＝1:3)。 
Z-异构体：δ0.91-0.99(t，J7.5，3H)，1.28(t，J7.0，3H)，1.48(五重峰，J7.4，2H)，1.98-2.09(m，4H)，2.24(q，J7.5，2H)，2.70-2.90(m，8H)，3.85(q，J7.0，2H)，5.25-5.40(m，10H)，6.42(t，J7.6，1H)，10.74(s，宽峰，1H)； 
E-异构体：δ0.86(t，3H)，1.34(t，J7.0，3H)，1.42(m，2H)，1.98-2.09(m，4H)，2.54(q，J7.6，2H)，2.70-2.90(m，8H)，3.75(q，J6.9，2H)，5.20-5.40(m，11H)，10.74(s，宽峰，1H)，(次要的异构体)； 
E-和Z-异构体：13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.23，15.33，20.53，25.52(2个信号)，25.61(3个信号)，26.94，28.45，28.55，30.05，30.34，68.30，98.01，126.99，127.85，128.05，128.07(2个信号)，128.18，128.22，128.25，128.46，128.53，129.33，131.72，132.00，174.90，(两种异构体)；MS(电喷雾)：371.2[M-H]-。 
实施例14-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(27)和(全-Z)2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(34)： 
将LAH(0.021g，0.55mmol)混悬于无水THF(8mL)中，并保持于0℃和惰性气氛下。向该混悬液中滴加(2E/Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(32)(1:1，0.20g，0.50mmol)在无水THF(2 mL)中的溶液。将该所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在环境温度搅拌50分钟。加入饱和NH4Cl(15mL)，然后用庚烷(20mL)萃取混合物两次。合并的有机萃取液用盐水(15mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法(庚烷：EtOAc9:1)纯化，得到0.033g(18％)的2-乙氧基-二十二碳-2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-六烯-1-醇(27)，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，J＝7.49Hz，3H)，1.28(t，J＝6.96Hz，3H)，1.30-1.44(五重峰，J＝7.62HZ，2H)，1.95-2.09(m，6H)，2.70-2.90(m，8H)，3.68(q，J＝6.97Hz，2H)，4.12(d，J＝5.31Hz，2H)，4.46(t，J＝7.58Hz，1H)，5.26-5.38(m，10H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ14.24，14.56，20.53，25.51，25.60，25.74，26.62，30.91，59.43，62.20，99.42，126.99，127.86，127.98，128.05，128.11，128.20，128.39，128.54，129.85，132.01，153.48(2个隐藏信号)；MS(电喷雾)：381.3[M+Na]+。 
也分离出0.11g(61％)的(全-Z)2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(34)，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.94(t，J＝7.51Hz，3H)，1.25(t，J＝7.02Hz，3H)，1.30-1.50(五重峰，J＝7.82Hz，2H)，1.98-2.15(m，6H)，2.70-2.85(m，8H)，3.84(q，J＝7.02Hz，2H)，4.05(s，宽峰，1H)，4.78(t，J＝7.21Hz，1H)，5.20-5.45(m，10H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ14.24，15.53，20.52，24.45，25.51，25.60，26.94，29.61，62.45，64.77，112.63，126.99，127.86，127.92，128.12，128.18，128.45，128.53，129.99，131.99，152.87(3个隐藏信号)；MS(电喷雾)：381.3[M+Na]+。 
实施例15-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-2，4，6，11，14，17-六烯酸乙酯(12) 
Figure G2007800104009D00391
于室温下，将于水(286μl)中的碳酸钾(395mg，2.9mmol)加入到剧烈搅拌的(2E，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-2，6，9，12，15-五烯醛(370mg，1.4mmol)和膦酰基乙酸三乙酯(344ml，1.72mmol)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌48小时，加入水，并分离各相。水相用己烷萃取。混合的有机相用水洗涤，并干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂，然后通过硅胶快速色谱法(95:5己烷 -EtOAc)，得到酯(180mg，39％)并回收醛(80mg)。 
δH(300MHz)：0.95(t，J7.5，3H，CH3)，1.26(t，J7.1，3H)，2.04(m，2H)，2.1-2.3(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，4.17(q，J7.1，2H)，5.2-5.5(m，8H)，5.77(d，J15.4，1H)，6.1-6.2(m，2H)，7.22(dd，J15.4，J9.9，1H)；δc(75MHz)14.23，14.28，20.53，25.51，25.60，25.65，26.41，32.88，60.14，119.56，126.97，127.81，128.02，128.20，128.53，128.64，128.75，132.00，143.45，144.77，167.18。 
实施例16-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸(13) 
Figure G2007800104009D00401
将(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-2，4，6，11，14，17-六烯酸乙酯(340mg，1.04mmol)溶解于异丙醇(13ml)中并加入在水(5ml)中的LiOH(87mg，2.1mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用HCl调节pH至pH2-3。溶液用乙酸乙酯/己烷萃取，干燥(MgSO4)，然后减压下蒸发溶剂得到酸13。该酸通过硅胶快速色谱法(8:2己烷-EtOAc)纯化； 
0.96(t，J7.5，3H，CH3)，2.04(m，2H)，2.1-2.3(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，5.2-5.5(m，8H)，5.77(d，J15.3，1H)，6.1-6.2(m，2H)，7.31(dd，J15.4，J10.1，1H)；δc(75MHz)14.25，20.55，25.54，25.63，25.67，26.33，32.96，118.49，126.99，127.82，128.00，128.26，128.58，128.64，128.88，132.05，145.05，147.26，172.08。 
实施例17-(2E，4E，7Z，10Z，13Z-16Z-19Z)-二十二碳-2，4，7，13，16，19-七烯酸乙酯(14) 
Figure G2007800104009D00402
步骤1： 
Figure G2007800104009D00403
惰性气氛下，将(全-Z)-2-甲硫基-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(2.00g，4.97mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)，并冷却至-20℃。经5分钟向3-氯过苯甲酸(mCPBA，1.01g，4.97mol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液滴加该混合物，然后于-20℃搅拌所得混合物1小时。将冷的混合物分配在饱和Na2SO3 (100mL)和乙醚(100mL)之间。有机层用饱和NaHCO3(100mL)洗涤2次，并干燥(Na2SO4)。 
通过快速色谱法(庚烷：EtOAC4:1，然后1:1，然后庚烷:EtOAc)纯化，得到0.73g(35％)的(全-Z)-2-甲亚磺酰基-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.28(t，3H)，2.05(m，2H)，2.64(s，3H)，2.71-2.86(m，12H)，3.48(m，1H)，4.21(q，2H)，5.27-5.49(m，12H)；MS(电喷雾)：441.2[M+Na]+。 
步骤2 
Figure G2007800104009D00411
将(全-Z)-2-甲亚磺酰基-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(PRB-66，0.68g，1.62mmol)溶解于无水甲苯(40mL)中，并加入CaCO3(0.16g，1.62mmol)。将该混合物在105℃和惰性气氛下搅拌3小时，冷却，用庚烷(50mL)稀释，用1M的HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，然后通过快速色谱法(庚烷：EtOAc97:3)纯化，得到0.38g(66％)的标题化合物14，为淡黄色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3.)：δ0.95(t，J7.51，3H)，1.25(t，J7.13，3H)，2.05(五重峰，J7.35，2H)，2.76-2.88(m，8H)，3.06(t，J7.25，2H)，4.19(q，J7.13，2H)，5.28-5.44(m，10H)，5.70-5.79(m，1H)，5.87(d，J15.22，1H)，6.12(dt，J11.53，0.71，1H)，7.53-7.67(ddd，J15.24，J11.61，J1.02，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.20，14.24，20.49，25.48，25.57，25.59，25.62，26.50，60.23，121.80，126.45，126.58，126.96，127.68，127.79，127.92，128.26，128.43，128.50，129.40，131.94，138.53，138.86，167.01；MS(电喷雾)：377.2[M+Na]+。 
实施例18-(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯酸(15) 
Figure G2007800104009D00412
将(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，13，16，19-七烯酸乙酯(14) (0.26g，0.73mmol)溶解于EtOH(10mL)中，并加入LiOH(0.25g，5.9mmol)在水(2.5mL)中的混合物。将该混合物在环境温度和惰性气氛下搅拌17小时，加入水(20mL)和1M的HCl直到pH＝1。该混合物用庚烷(20mL)萃取两次，然后干燥有机层(Na2SO4)。通过快速色谱法(庚烷：EtOAc2:1然后1:1)纯化，得到0.050g(21％)的标题化合物15，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3.)：δ0.95(t，J7.54，3H)，2.05(五重峰，J7.51，2H)，2.76-2.88(m，9H)，3.06(t，2H)，5.31-5.43(m，10H)，5.84-5.91(m，1H)，5.88(d，J15.17，1H)，6.16(dt，J11.36，0.70，1H)，7.63-7.77(ddd，J15.21，11.66，0.90，1H)；MS(电喷雾)：325.1[M-H]-。 
实施例19-(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯-1-醇(16) 
Figure G2007800104009D00421
在0℃下，将(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯酸乙酯(14)(0.12g，0.34mmol)溶解于无水THF(3mL)中，然后滴加至搅拌的LAH(0.013g，0.35mmol)在无水THF(7mL)中的混悬液中。将该混合物在0℃下搅拌45分钟，加入饱和NH4Cl(5mL)，然后通过短硅藻土垫过滤。用水(10mL)和庚烷(10mL)洗涤该硅藻土，然后合并的水层用庚烷(10mL)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，然后通过快速色谱法(庚烷：EtOAc7:1)纯化，得到0.070g(66％)的标题化合物16，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，J7.52，3H)，2.05(五重峰，J7.34，2H)，2.76-2.91(m，8H)，2.96(m，2H)，4.20(d，J5.67，2H)，5.28-5.46(m，11H)，5.78-5.87(dt，J15.12，5.80，1H)，6.00(t，J10.81，1H)，6.52(dd，J15.12，11.05，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ14.26，20.55，22.68，25.53，25.65，26.08，31.87，63.49，126.37，127.00，127.60，127.86，127.91，128.02(2个信号)，128.30(2个信号)，128.59，130.40，132.05，132.32(1个隐藏信号)；MS(电喷雾)：335.2[M+Na]+。 
实施例20-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(10)
Figure G2007800104009D00431
在0℃下，将2-膦酰基丙酸三乙酯(458μl，2.13mmol)加至氢化钠(88mg，60％分散在矿物油中，2.2mmol)在无水THF(6ml)中的混悬液中。在0℃下50分钟后，将混合物冷却至-40℃，然后加入在THF(1ml)中的(2E，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-2，6，9，12，15-五烯醛(500mg，1.94mmol)。将该混合物在-40℃至-20℃下搅拌60分钟。加入饱和的NH4Cl水溶液，并分离各相。用乙醚萃取水相。混合的有机相用盐水、水洗涤，并干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂得到酯10。 
实施例21-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸(11) 
Figure G2007800104009D00432
向(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(10)于甲醇中的溶液中加入KOH(8当量)水溶液，且将混合物加热至60-70℃，持续2小时。冷却该溶液，加入水，酸化混合物。然后混合物用乙酸乙酯萃取。混合的有机相用水洗涤，并干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂，然后通过硅胶快速色谱法(8:2己烷-EtOAc)，得到酸11。 
δH(300MHz)：0.96(t，J7.5，3H，CH3)，1.91(d，J0.75，3H，CH3)，2.08(m，2H)，2.2-2.4(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，5.2-5.5(m，8H)，6.11(dt，J15.0，J6.5，1H，)，6.37(dd，J15.0，J11.3，1H)，7.26(brd，J11.3，1H)；δc(75MHz)12.16，14.24，20.53，25.52，25.61，25.67，26.57，33.24，124.44，126.34，126.97，127.82，128.04，128.21，128.54，128.70，128.74，132.01，140.79，143.47，174.28。 
实施例22-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(17) 
在惰性气氛下，使NaH(60％在矿物油中，0.11g，2.79mmol)在无水THF(15mL)中的混悬液达到0℃，并滴加2-膦酰基丁酸三乙酯(0.66mL，2.79mmol)。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，加入(2E，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-2，6，9，12，15-五烯醛(0.48g，1.86mmol)在无水THF(5mL)中的溶液，在0℃下再搅拌30分钟。混合物用乙醚(30mL)稀释，用水(30mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法(庚烷：EtOAc98:2)纯化，得到0.39g(59％)的酯17(2E:2Z＝9:1)，为无色油状物。 
将该产物混合物第二次纯化，这次通过快速色谱法使用快色设备(庚烷：EtOAc99:1)纯化，得到0.095g(14％)的纯乙基-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸酯(17)，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，J7.53，3H)，1.01(t，J7.44，3H)，1.28(t，J7.12，3H)，1.98-2.15(m，2H)，2.15-2.29(m，4H)，2.38(q，J7.44，2H)，2.70-2.90(m，6H)，4.18(q，J7.11，2H)，5.22-5.44(m，8H)，5.98-6.12(m，1H)，6.28-6.41(dd，J11.20，J11.20，1H)，7.09(d，J11.17，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ14.22，14.30，20.24，20.54，25.52，25.61，25.67，26.65，33.18，60.30，126.05，126.98，127.84，128.09，128.17，128.54，128.64，128.82，131.86，132.01，137.93，142.14，173.05，(1个被隐藏的信号)；MS(电喷雾)：379.2[M+Na]+。 
也分离出少量(20mg，3％)的(2Z，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(35)，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，J7.52，3H)，1.04(t，J7.36，3H)，1.29(t，J7.14，3H)，1.95-2.12(m，2H)，2.15-2.25(m，6H)，2.27(q，J7.36，2H)，2.75-2.90(m，6H)，4.18(q，J7.14，2H)，5.22-5.44(m，8H)，5.77-5.95(m，1H)，6.29-6.34(dd，J0.82，11.09，1H)，6.97-7.11(dd，J11.10，11.08，1H)。 
实施例23-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸(18) 
Figure G2007800104009D00441
将(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(17)(0.040g，0.112mmol)溶解于乙醇(4mL)中，并加入LiOHxH2O(0.038g， 0.898mmol)在水(1mL)中的溶液。将该混合物在环境温度下搅拌15小时，然后在70℃搅拌5小时。冷却混合物，加入1M的HCl直到pH＝1，然后用水(2mL)稀释。该混合物用庚烷(10mL)萃取两次，然后干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)。通过快速色谱法(庚烷：EtOAc95:5然后4:1)纯化，得到0.028g(76％)的标题化合物，为淡黄色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.90-1.07(2xt，6H)，2.00-2.10(m，2H)，2.20-2.30(m，4H)，2.35-2.50(q，2H)，2.75-2.90(m，6H)，5.27-5.44(m，8H)，6.05-6.20(m，1H)，6.30-6.43(m，1H)，7.50-7.70(m，1H)；MS(电喷雾)：327.2[M-H]-。 
实施例24-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，11，14，17-六烯-1-醇(19) 
Figure G2007800104009D00451
在惰性气氛下，将LAH(0.007g，0.168mmol)在无水THF(2mL)中的混悬液冷却至0℃。向该混悬液中滴加乙基-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸酯(17)(E:Z＝9:1，0.060g，0.168mmol)溶液。将该混合物在0℃下搅拌2小时，然后在环境温度搅拌17小时，然后加入饱和的NH4Cl(5mL)。混合物用庚烷(10mL)萃取两次，且合并的有机萃取液用盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。 
通过快速色谱法(庚烷：EtOAc6:1)纯化，得到0.030g(57％)的(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯-1-醇(19)，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，J7.5，3H)，1.02(t，J7.5，3H)，1.98-2.09(m，2H)，2.12-2.26(m，6H)，2.77-2.89(m，6H)，4.07(s，2H)，5.27-5.41(m，8H)，5.61-5.75(m，1H)，5.96(d，J10.9，1H)，6.20-6.34(dd，J10.9，14.9，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ13.46，14.24，20.53，21.52，25.51，25.59，25.67，27.11，32.89，66.63，124.91，125.95，127.00，127.90，128.07，128.25(2个信号)，128.51，129.28，132.01，134.33，141.07；MS(电喷雾)：337.2[M+Na]+。 
也分离出少量的(2Z，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六 烯-1-醇(36，0.004g，7％)，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，J7.5，3H)，1.05(t，J7.5，3H)，1.95-2.09(m，2H)，2.14-2.24(m，6H)，2.76-2.84(m，6H)，4.23(s，2H)，5.23-5.45(m，8H)，5.59-5.74(m，1H)，5.89(d，J10.9，1H)，6.29-6.42(dd，J10.9，16.8，1H)。 
Figure G2007800104009D00461
实施例25-(2E/Z，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸乙酯(37) 
在惰性气氛下，将三乙基-3-甲基-4-膦酰基-2-丁酸酯(0.32mL，1.09mmol)溶解于无水THF(12mL)和无水DMPU(3mL)中，并达到至0℃。滴加n-BuLi(0.68ml，1.09mmol)，将该混合物在0℃下搅拌20分钟，然后冷却至-78℃。将该混合物在-78℃下搅拌5分钟，滴加在无水THF(3mL)中的(全-Z)-十八碳-9，12，15-三烯醛(0.22g，0.84mmol)，然后经80分钟使混合物缓慢达到-10℃。加入饱和的NH4Cl(20mL)，然后混合物用庚烷(30mL)萃取两次。干燥有机层(Na2SO4)，然后通过快速色谱法(庚烷：EtOAc98:2)纯化，得到0.31g(95％)的标题化合物，1:1的E-和Z-异构体混合物，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，6H)，1.20-1.50(m，26H)，1.95(s，3H)，1.98-2.35(m，12H)，2.40(s，3H)，2.78(m，8H)，4.13(q，4H)，5.25-5.40(m，12H)，5.57(s，1H)，5.66(s，1H)，6.04-6.16(m，2H)，7.54(d，1H)；MS(电喷雾)：395.3[M+Na]+。 
实施例26-(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸(20) 
将(2E/Z，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸乙酯(37)(2E:2Z＝1:1，0.30g，0.81mmol)溶解于EtOH(10mL)中，并加入在水(2.5mL) 中的LiOHxH2O(0.27g，6.44mmol)。将该混合物在70℃和惰性气氛下搅拌2小时，冷却并加入1M的HCl直到pH＝1。混合物用庚烷(30mL)萃取2次，然后干燥合并的有机层(Na2SO4)通过快速色谱法(庚烷：EtOAc4:1)纯化，得到0.090g(32％)的标题化合物，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.25-1.50(m，10H)，1.98-2.15(m，7H)，2.20-2.30(m，2H)，2.79(m，4H)，5.27-5.42(m，6H)，5.61(s，1H)，6.11-6.21(dt，J15.8，J7.0，1H)，7.53(d，J15.8，1H)，11.70(brs，1H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.25，20.53，21.33，25.51，25.60，27.21，29.06，29.20，29.26，29.36，29.61，33.41，115.01，127.11，127.59，127.66，128.24，128.26，130.32，131.92，140.31，153.89，171.81； 
MS(电喷雾)：345.3[M+H]+，367.3[M+Na]+。 
实施例27-(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸(21) 
Figure G2007800104009D00471
在惰性气氛下，使LAH(0.011g，0.282mmol)在无水THF(8mL)中的混悬液达到0℃，然后滴加(2E/Z，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸乙酯(2E：2Z＝1:1，0.10g，0.268mmol)在无水THF(2mL)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后在环境温度搅拌30分钟，然后加入10％NH4Cl(10mL)。混合物用庚烷(20mL)萃取2次，且合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法(庚烷：EtOAc9:1)纯化，得到0.030g(34％)的(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯-1-醇(21)，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.96(t，J7.5，3H)，1.20-1.40(m，10H)，1.76(s，3H)，1.99-2.13(m，6H)，2.76-2.82(m，4H)，4.24(d，J6.93，2H)，5.26-5.41(m，6H)，5.54(t，J6.9，1H)，5.60-5.75(dt，J15.6，6.9，1H)，6.05(d，J15.6，1H)； 13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ12.59，14.26，20.54，25.51，25.61，27.22，29.18，29.23，29.38，29.48，29.62，32.83，59.35，127.11，127.66(2个信号)，128.26(2个信号)，130.34，130.66，131.94，133.88，136.62；MS(电喷雾)：353.3[M+Na]+。
分离出(2Z，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯-1-醇(38)，为无色油状物(0.04g，45％)。 
Figure G2007800104009D00481
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.96(t，J7.5，3H)，1.20-1.45(m，10H)，1.83(s，3H)，1.98-2.15(m，6H)，2.76-2.82(m，4H)，4.25(d，J7.19，2H)，5.26-5.49(m，7H)，5.68-5.83(dt，J15.50，6.95，1H)，6.39(d，J15.5，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ14.07，20.59，22.68，25.51，25.60，27.22，29.01，29.22，29.39，29.63，31.87，33.24，58.38，126.06，126.21，127.11，127.67，128.25(2个信号)，130.32，131.93，133.16，135.76；MS(电喷雾)：353.3[M+Na]+。 
实施例28-(2Z/2E，4E，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，13，16，19-七烯酸乙酯(22) 
Figure G2007800104009D00482
步骤1： 
Figure G2007800104009D00483
在惰性气氛下，将二异丙基胺(0.84mL，5.98mmol)溶解于无水THF(20mL)中，并冷却至0℃。滴加n-BuLi(1.6M的己烷溶液，3.58mL，5.72mmol)，将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。经20分钟滴加(全Z)-2-乙基-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(2.00g，5.20mmol)在无水THF(20mL)中的混合物，将所得深绿色溶液在-78℃下搅拌10分钟，然后加入I2(1.98g，7.80mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。然后经80分钟使混合物达到环境温度，并在饱和Na2SO3(40mL)和庚烷(40mL)中分配。水层用庚烷(40mL)萃取，且合并的有机萃取液用1M的HCl(40mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法(庚烷：EtOAc98:2)纯化，得到1.70g(64％)的(全-Z)-2-乙基-2-碘-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.88-0.99(m，6H)，1.19-1.31(m，4H)， 1.98-2.19(m，4H)，2.75-2.95(m，12H)，5.28-5.45(m，12H)；MS(电喷雾)：533.2[M+Na]+。 
步骤2： 
Figure G2007800104009D00491
在惰性气氛下，将(全-Z)-2-乙基-2-碘-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(1.55g，3.04mmol)溶解于无水乙醚(50mL)中，并加入DBU(0.45mL，3.04mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌23小时，用庚烷(50mL)稀释，且有机层用饱和NH4Cl(50mL)洗涤。水层用庚烷(40mL)萃取，且合并的有机萃取液用0.1M的HCl(40mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法(庚烷：EtOAc98:2)纯化，得到1.16g(定量)的标题化合物22(E/Z＝4:1)，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)： 
E-异构体：δ0.84-0.99(2xt，6H)，1.19-1.28(t，3H)，2.01-2.09(m，4H)，2.76-2.95(m，10H)，4.11(q，2H)，5.20-5.45(m，10H)，5.55-5.75(m，1H)，6.00-6.20(m，2H)。 
Z-异构体：δ0.84-0.99(2xt，6H)，1.19-1.28(t，3H)，1.70-1.90(m，2H)，2.01-2.09(m，2H)，2.76-2.95(m，10H)，4.23(q，2H)，5.20-5.45(m，11H)，5.55-5.75(m，1H)，6.10-6.20(m，1H)。 
MS(电喷雾)：405.3[M+Na]+。 
实施例29-(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，13，16，19-七烯-1-醇(23) 
在惰性气氛下，使LAH(0.044g，1.15mmol)在无水THF(10mL)中的混悬液达到0℃，并滴加(2E/Z，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯酸乙酯(2E:2Z＝1:1，0.40g，1.05mmo1)在无水THF(5mL)中的混合物。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌 1小时，然后通过加入饱和NH4Cl(10mL)淬灭。混合物用庚烷(20mL)萃取2次，然后合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法(庚烷：EtOAc9:1)纯化，得到0.110(31％)的(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯-1-醇(23)，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.84-0.99(2xt，6H)，2.01-2.20(m，4H)，2.77-2.90(m，8H)，2.92-2.98(m，2H)，3.50(m，2H)，5.28-5.41(m，10H)，6.00-6.45(m，3H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ11.64，14.25，20.54，24.00，25.52，25.62，25.63，26.16，47.80，65.78，126.80，126.99，127.70，127.83，127.97，128.30，128.50，128.56，128.71，130.03，132.02，132.68，133.09，135.51；MS(电喷雾)：363.2[M+Na]+。 
也分离出了0.040g(11％)的(2Z，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯-1-醇(39)，为无色油状物。 
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.86-0.99(2xt，6H)，2.02-2.19(m，4H)，2.76-2.90(m，10H)，3.53(m，2H)，5.23-5.44(m，13H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ11.38，14.25，20.54，23.41，25.52，25.63(2个信号)，28.51，42.58，65.23，126.99，127.86，128.10，128.12，128.14，128.16，128.26(2个信号)，128.56，129.09，132.03，(3个隐藏信号)。 
Figure G2007800104009D00501
实施例30-(2E，4E，6E，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，6，10，13，16，19-七烯酸乙酯(24) 
Figure G2007800104009D00502
将3-甲基-4-膦酰基-2-丁烯酸三乙酯(485μl，1.96mmo1)在5:1无水THF-DMPU(20ml)混合物中的溶液冷却至0℃，并加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，760μl，1.90mmol)。将该混合物在0℃下搅拌20分钟，然后冷却至-78℃。加入(2E，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-2，4，6，10，13，16，19-五烯醛在THF(2ml)中的溶液，且将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。然后在1小时内将混合物温热至0℃。然后加入饱和NH4Cl水溶液，并分离各相。水相用乙酸乙酯萃取。混合的有机相用水洗涤，然后干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂，然后通过硅胶快速色谱法(95∶5己烷-EtOAc)得到酯(120mg)。 
实施例31-(2E，4E，6E，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，6，10，13，16，19-七烯酸乙酸(25)
Figure 12096DEST_PATH_G43982282150138000D000091
向酯在甲醇中的溶液中加入KOH(8当量)的水溶液，且将混合物加热至60-70℃，持续2小时。冷却溶液，加入水，并酸化混合物。然后混合物用乙酸乙酯萃取。混合的有机相用水洗涤，然后干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂得到酸。 
δH(300MHz)：0.95(t，J7.5，3H，CH3)，2.05(2H，m)，2.15-2.25(4H，m)，2.28(d，J0.93，3H)，2.7-2.9(m，6H)，5.2-5.5(m，8H)，5.75(bs，1H)，5.85-5.95(m，1H)，6.10-6.25(2H，m)，6.60(dd，J15.3，J10.4，1H)；δc(75MHz)13.91，14.27，20.55，25.54，25.63，25.69，26.76，32.92，117.70，126.99，127.86，128.13，128.17，128.56，128.60，128.92，130.48，132.05，133.54，135.78，139.02，155.21，172.15。 
生物活性
测试实施例1：对人PPARα，β，γ和RXRα配体结合域的活化与结合
检测新化合物对人(h)核受体PPARα、PPARγ、PPARδ或RXRα的配体结合域(LBD)的活化与结合。 
为对此进行研究，使用瞬时转染基因/细胞体系。嵌合体构建由人LBDs构成。PPARα、PPARγ、PPARδ或RXRα的DBD被GAL4DBD替换。制备下述质粒构建体：pSG5-GAL4-hPPARα、pSG5-GAL4-hPPARγ、pSG5-GAL4-hPPARδ和pSG5-GAL4-hRXRα。将质粒、嵌合体和报告子LUC转染至COS-1细胞，并按方法中所述对荧光素酶蛋白进行分析。 
使用PPARα配体(Wy 14.643)、RXRα配体(9-顺式-视黄酸)和PPARγ配体：罗格列酮和PPARδ配体：苯扎贝特作为阳性对照。 
方法： 
脂肪酸/配体
将Wy-14.643、9-顺式-视黄酸(9-顺式-RA)或罗格列酮和新化合物(储备液)溶解，得到终浓度为0.1M的DMSO溶液。然后，稀释得到10mM的DMSO溶液，并储存在用氩气冲洗的1.5ml试管(均聚物，塑料管)中，且在-20℃下储存。 
细胞培养
将COS-1细胞(ATCC号CRL1650)在的DMEM中培养，其补充有L-谷氨酰胺(2MM)、青霉素(50U/ml)、链霉素(50μG/mL)、两性霉素B(2.5μg/mL)和10％灭活的FBS。将细胞在5％CO2和95％空气的潮湿环境中于37℃下孵育，并用于瞬时转染。每三天，将每个培养瓶中的细胞分到含新鲜培养基的新培养瓶中。 
转染
在转染前1天，将细胞(1.5X1mil)置于30mm组织培养皿(6孔板)中。通过Lipofectamin2000按照所述进行瞬时转染(Invitrogen，Carlsbad，CA)。每孔含990ng质粒：320ng报告子((UAS)5-tk-LUC(UAS＝上游激活序列，且LUC＝荧光素酶)，640ng pGL3基质(空载体)和30ng的pSG5-GAL4-hPPARα、pSG5-GAL4-hPPARγ、pSG5-GAL4-hPPARδ或pSG5-GAL4-hRXRα的表达质粒，所述pSG5-GAL4-hPPARα、pSG5-GAL4-hPPARγ、pSG5-GAL4-hPPARδ或pSG5-GAL4-hRXRα为含有人(h)PPARα、PPARγ、PPARδ和RXRα的配体结合域(LBD)的嵌合体表达构建体。转染后5小时，将LPGs、Wy14.643、9顺RA或BRL(10μM)和DMSO(对照)加入到培养基中。将转染的细胞保持24小时，然后通过报告子裂解缓冲液裂解。LPGs或配体与PPAR的LBD结合激活GAL4与UAS的结合，然后刺激tk启动子驱动荧光素酶表达。使用光度计(TD-20/20光度计；Turner Designs，Sunnycvale，CA)检测荧光素酶活性并对蛋白含量标准化。 
结果：
表1的结果表明本发明涉及的一些新化合物具有成为选择性PPARα调节剂/激活剂(化合物4、11和13)的可能。结果也表明除了为RXRα配体外，一些化合物是PPAR泛(pan)调节剂/激活剂(化合物25)。
  
化合物 hPPARα                     hPPARγ              hPPARδ              hRXRα
阴性对照    Wy14643     9-(Z)-视黄酸苯扎贝特    罗格列酮    DHA         4           11          13          25           1.00 1.00 1.00 1.002.27±0.04 2.72±0.32 0.99±0.01 13.27±0.561.57±0.19 1.86±0.17 1.09±0.01 0.83±0.094.51±0.52 1.56±0.12 1.28±0.08 0.90±0.086.79±0.21 1.67±0.11 1.17±00.20 0.84±0.094.89±0.31 1.63±0.061.1 1±0.16 0.81±0.058.27±0.81 4.32±0.291.4 7±0.38 1.57±0.08
表1：荧光素酶活化(活化倍数)，其由10μM浓度的新化合物与人PPARα，β和δ以及人RXRα的配体结合域的结合所产生。 
检测实施例2：抑制人单核细胞株中的NF-κB
方法 
物质
将新化合物和DHA溶解，得到12.5μM的DMSO(用氩气除气)溶液，并在-20℃下储存。使用10μM地塞米松的DMSO溶液作为阳性对照。 
细胞培养
在37℃和5％CO2下，将U937-3xkB-LUC细胞(Carlsen，J.Immun，2002)在RPMI-1640培养基中培养，其含有L-谷氨酰胺(2nM)、青霉素(50U/ml)、链霉素(50mg/ml)、潮霉素(75ug/ml)、10％胎牛血清。将细胞接种在24-孔板中，其中向培养基加入1％胎牛血清。通过脂多糖(LPS)(1ug/ml)或人TNF-α(10ng/ml)诱导NF-κB活性。通过锥虫蓝染色检测细胞存活率。 
荧光素酶活性测试
通过使用Xenogen Corp.，USA的IVIS Imaging System检测荧光素酶活 性。以每ml细胞培养基加入0.2mg d-荧光素计，在加入后1分钟和5分钟后检测发光。使用Living Image Software(Xenogen Corp.，USA)计算每秒每孔中的光子数量。 
结果
本发明的一些化合物(化合物13和25)是NF-κB途径的强效抑制剂。这两个化合物具有与地塞米松类似的抑制能力，见图1。

Claims (54)

1.下式的脂质化合物，
Figure FSB00001063196100011
其中
n＝0-2；
R1和R2相同或不同，且可以选自下述取代基：氢原子、C1-C7烷基、卤素原子和C1-C7烷氧基；
X为COR3或CH2OR4，其中
R3选自氢、羟基、C1-C7烷氧基和氨基，
其中当R3为羟基时，X还选自磷脂，或单-、二-或三酸甘油酯；且
R4选自氢、C1-C7烷基或酰基，
Y为具有一个或多个E或Z构型双键的C9至C21烯烃，其中Y链未被取代，
条件是R1以及R2不都为H。
2.权利要求1的脂质化合物，其由下式表示：
Figure FSB00001063196100012
3.权利要求1-2中任一项的脂质化合物，其中R1和R2相同或不同，且可以选自下述取代基：氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素原子。
4.上述权利要求中任一项的脂质化合物，其中R3为C1-C7烷氧基。
5.权利要求4的脂质化合物，其中R3为C1-C3烷氧基。
6.权利要求1-3中任一项的脂质化合物，其中R3为羟基。
7.权利要求1-3中任一项的脂质化合物，其中R4为C1-C7烷基。
8.权利要求1-3或权利要求7中任一项的脂质化合物，其中R4为C1-C3烷基。
9.权利要求1-3中任一项的脂质化合物，其中R4为C1-C7酰基。
10.权利要求9的脂质化合物，其中R4为C1-C3酰基。
11.上述权利要求中任一项的脂质化合物，其中碳原子2和3之间的双键为E-构型。
12.上述权利要求中任一项的脂质化合物，其在Y的ω-3位包含碳-碳双键。
13.权利要求1-3中任一项的脂质化合物，其中R1和R2相同或不同，且选自甲基、乙基和氢原子。
14.权利要求1-3中任一项的脂质化合物，其中R1和R2不同，且一个为C1-C3烷氧基和另一个为氢。
15.权利要求14的脂质化合物，其中碳原子2和3之间的双键为Z-构型。
16.权利要求1-3中任一项的脂质化合物，其中所述卤素原子为氟。
17.上述权利要求中任一项的脂质化合物，其中Y为具有2-6个双键的C14-C19烯烃。
18.权利要求17的脂质化合物，其中Y为C14-C19烯烃，其具有2-6个被亚甲基间隔的Z构型的双键。
19.权利要求1-18中任一项的脂质化合物，其中n＝0，该化合物由下式表示：
Figure FSB00001063196100021
其中在碳原子2和3之间的双键为E-构型。
20.权利要求1-18中任一项的脂质化合物，其中n＝1，由下式表示：
Figure FSB00001063196100031
其中在碳原子2和3之间以及碳原子4和5之间的双键为E-构型。
21.权利要求1-18中任一项的脂质化合物，其中n＝2，由下式表示：
其中在碳原子2和3之间、碳原子4和5之间以及碳原子6和7之间的双键为E-构型。
22.根据权利要求1的脂质化合物，其中R1和R2不同，并且一个表示氢原子，并且另外一个选自C1-C7烷基、卤素原子和C1-C7烷氧基。
23.根据权利要求22的脂质化合物，其中：
当n＝0的时候，在碳原子2和3之间的双键为E-构型；
当n＝1的时候，在碳原子2和3之间以及碳原子4和5之间的双键为E-构型；以及
当n＝2的时候，在碳原子2和3之间、碳原子4和5之间以及碳原子6和7之间的双键为E-构型。
24.根据权利要求22或23的脂质化合物，其中：
●n＝0；
●X＝COR3，其中R3为羟基或者C1-C3烷氧基；
●R1和R2不同并且一个表示氢原子并且另一个为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，或者卤素原子；以及
●Y为具有2-6个双键的C13-C19烯烃。
25.根据权利要求22-24中任一项的脂质化合物，其中：
●n＝0；
●X＝COR3，其中R3为羟基或者C1-C2烷氧基；
●R1和R2不同并且一个表示氢原子并且另一个为C1-C2烷基或者C1-C2烷氧基；以及
●Y为具有3-5个双键的C17-C19烯烃。
26.根据权利要求22-25中任一项的脂质化合物，选自下述脂质化合物1-4和6-8、26、33和41-44：
Figure FSB00001063196100041
Figure FSB00001063196100051
27.根据权利要求26的脂质化合物，选自下述脂质化合物33和41-44：
Figure FSB00001063196100062
28.根据权利要求22或者23的脂质化合物，其中：
●n＝0；
●X＝CH2OR4，其中R4为氢或者C1-C3酰基；
●R1和R2不同并且一个表示氢原子，并且另外一个为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素原子；以及
●Y为具有2-6个双键的C14-C20烯烃。
29.根据权利要求22-23和28中任一项的脂质化合物，其中
●n＝0；
●X＝CH2OR4，其中R4为氢；以及
●R1和R2不同并且一个表示氢原子，并且另外一个为C1-C2烷基或者C1-C2烷氧基；
●Y为具有3-5个双键的C17-C19烯烃。
30.根据权利要求22或者23的脂质化合物，选自下述脂质化合物5、9和27：
Figure FSB00001063196100072
Figure FSB00001063196100081
31.根据权利要求22或者23的脂质化合物，其中：
●n＝1；
●X＝COR3，其中R3为羟基或者C1-C3烷氧基；
●R1和R2不同并且一个表示氢原子，并且另外一个为C1-C3烷基以及卤素原子；以及
●Y为具有2-6个双键的C11-C17烯烃。
32.根据权利要求22-23和31中任一项的脂质化合物，其中：
●X＝COR3，其中R3为羟基或者C1-C2烷氧基；以及
●R1和R2不同并且一个表示氢原子，并且另外一个为C1-C2烷基；
●Y为具有3-5个双键的C15-C17烯烃。
33.根据权利要求22-23中任一项的脂质化合物，选自下述脂质化合物10-11、17-18、20和22：
Figure FSB00001063196100082
34.根据权利要求22或23的脂质化合物，其中：
●n＝1；
●X＝CH2OR4，其中R4为氢原子或者C1-C3酰基；
●R1和R2不同并且一个表示氢原子，并且另外一个为C1-C3烷基或卤素原子；和
●Y为具有2-6个双键的C11-C17烯烃。
35.根据权利要求22-23和34中任一项的脂质化合物，其中：
●X＝CH2OR4，其中R4为氢；
●R1和R2不同并且一个表示氢原子，并且另外一个为C1-C2烷基；和
●Y为具有3-5个双键的C15-C17烯烃。
36.根据权利要求22-23和34中任一项的脂质化合物，选自下述的脂质化合物19、21和23：
Figure FSB00001063196100092
Figure FSB00001063196100101
37.根据权利要求22或23的脂质化合物，其中：
●n＝2；
●X＝COR3，其中R3为羟基或者C1-C3烷氧基；
●R1和R2不同并且一个表示氢原子，并且另外一个为C1-C3烷基和卤素原子；以及
●Y为具有1-4个双键的C9-C16烯烃。
38.根据权利要求22-23和37中任一项的脂质化合物，其中：
●n＝2；
●X＝COR3，其中R3为羟基或者C1-C2烷氧基；
●R1和R2不同并且一个表示氢原子，并且另外一个为C1-C2烷基；以及
●Y为具有4个双键的C15烯烃。
39.根据权利要求22-23和37-38中任一项的脂质化合物，选自下述脂质化合物24-25：
Figure FSB00001063196100102
40.权利要求1的脂质化合物，其中R1和R2相同或者不同，并选自C1-C7烷基、卤素原子和C1-C7烷氧基。
41.权利要求40的脂质化合物，其中：
当n＝0的时候，在碳原子2和3之间的双键为E-构型；
当n＝1的时候，在碳原子2和3之间以及碳原子4和5之间的双键为E-构型；以及
当n＝2的时候，在碳原子2和3之间、碳原子4和5之间以及碳原子6和7之间的双键为E-构型。
42.权利要求40或41的脂质化合物，其中：
n＝0；
X＝COR3，其中R3为羟基或者C1-C3烷氧基；
R1和R2相同或者不同并且选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素原子；以及
Y为具有2-6个双键的C13-C19烯烃。
43.权利要求40或41的脂质化合物，其中：
n＝0；
X＝CH2OR4，其中R4为氢或者C1-C3酰基；
R1和R2相同或者不同并选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素原子；以及
Y为具有2-6个双键的C14-C20烯烃。
44.权利要求40或41的脂质化合物，其中：
n＝1；
X＝COR3，其中R3为羟基或者C1-C3烷氧基；
R1和R2相同或者不同并选自C1-C3烷基和卤素原子；以及
Y为具有2-6个双键的C11-C17烯烃。
45.权利要求40或41的脂质化合物，其中：
n＝1；
X＝CH2OR4，其中R4为氢原子或者C1-C3酰基；
R1和R2相同或者不同并选自C1-C3烷基和卤素原子；以及
Y为具有2-6个双键的C11-C17烯烃。
46.权利要求40或41的脂质化合物，其中：
n＝2；
X＝COR3，其中R3为羟基或者C1-C3烷氧基；
R1和R2相同或者不同并选自C1-C3烷基和卤素原子；以及
Y为具有1-4个双键的C9-C16烯烃。
47.药物组合物，其包含权利要求1-46中任一项的化合物，所述的药物组合物用于治疗和/或预防与NF-κB功能增强有关的疾病、用于治疗和/或预防炎性疾病或病症、用于降低血浆胰岛素和/或血糖、用于治疗胰岛素抵抗、用于治疗和/或预防外周胰岛素抵抗和/或糖尿病。
48.权利要求47的药物组合物，所述糖尿病为2型糖尿病。
49.权利要求47或48的药物组合物，其还包括可药用载体、赋形剂或稀释剂，或其任一组合。
50.权利要求1-46中任一项的化合物在制备涉及抑制或调节NFκB的药物中的用途。
51.权利要求1-46中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防炎性疾病或病症的药物中的用途。
52.权利要求1-46中任一项的化合物在制备用于降低血浆胰岛素和/或血糖和/或胰岛素抵抗的药物中的用途。
53.权利要求1-46中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防外周胰岛素抵抗和/或糖尿病的药物中的用途。
54.权利要求53的用途，其中所述糖尿病为2型糖尿病。
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