JP6374551B2 - 酸化的網膜疾患 - Google Patents

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Description

背景
関連出願の相互参照
本出願は、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる、２０１１年４月２
６日に出願された米国仮特許出願第６１／４７９，２８１号の優先権の利益を主張する。
分野
特定の疾患、特に、ウェット型およびドライ型の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）；網膜色
素変性症（ＲＰ）；糖尿病性網膜症（ＤＲ）；白内障；およびＳｔａｒｇａｒｄｔ病（Ｓ
Ｄ）の治療のための同位体修飾された多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）および他の修飾
されたＰＵＦＡ。
関連技術の説明
酸化ストレスは、ミトコンドリア病、神経変性疾患、先天性代謝異常、糖尿病、眼疾患
、腎疾患、肝疾患、および心疾患などの様々な疾患に関与している。具体的には、そのよ
うな疾患としては、ウェット型およびドライ型の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）；網膜色素
変性症（ＲＰ）；糖尿病性網膜症（ＤＲ）；白内障；およびＳｔａｒｇａｒｄｔ病（ＳＤ
）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、米国特許出願公開第２０
１１００４６２１９号および同第２００８０２７５００５号ならびにそこに引用される参
考文献を参照されたい。
酸化ストレスに関連する疾患の数は、多く、多様であるが、酸化ストレスが細胞内での
正常な酸化還元状態に対する乱れによって引き起こされることは充分に確立されている。
過酸化物やフリーラジカルなどの活性酸素種（「ＲＯＳ」）の決まった生成と解毒の間の
不均衡が、細胞構造や機構への酸化的損傷をもたらし得る。通常の条件下では、好気性生
物のＲＯＳの潜在的に重要な供給源は、通常の酸化的呼吸時のミトコンドリアからの活性
酸素の漏出である。さらに、マクロファージと酵素反応は、また、細胞内のＲＯＳの発生
に寄与することも知られている。細胞とその内部の細胞小器官は、脂質膜結合型であるの
で、ＲＯＳが容易に膜成分と接触し、脂質酸化を引き起こすことができる。最終的には、
このような酸化的損傷は、活性酸素、酸化膜の成分、または他の酸化細胞成分との直接お
よび間接的な接触を介して、ＤＮＡやタンパク質などの細胞内で他の生体分子に伝えるこ
とができる。したがって、内部成分の移動性と細胞経路の相互連絡を考えると、細胞を通
じての酸化損傷の伝播は容易に想定することができる。
脂質形成脂肪酸は、生細胞の主要な成分の１つとしてよく知られている。このように、
それらは、多くの代謝経路に関与し、そして様々な病理の重要な役割を果たしている。多
価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）は、脂肪酸の重要なサブクラスである。必須栄養素は、
直接、または変換を介して、本質的な生物学的機能を果たし、内因的に、あるいは必要量
をカバーするのに十分な程大量には産生されない食物成分である。恒温動物にとって、２
つの厳密に必須のＰＵＦＡは、リノール酸（シス，シス−９，１２−オクタデカジエン酸
；（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸；「ＬＡ」；１８：２；ｎ−６）お
よびα−リノレン酸（シス，シス，シス−９，１２、１５−オクタデカトリエン酸；（９
Ｚ，１２Ｚ、１５Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸；「ＡＬＡ」；１８：３
；ｎ−３）であり、以前はビタミンＦ（Ｃｕｎｎａｎｅ ＳＣ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ
Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００３；４２：５４４−５６８）として知られてい
た。ＬＡは、さらに酵素的不飽和化と伸長により、アラキドン酸（ＡＡ；２０：４；ｎ−
６）などの高級ｎ−６系ＰＵＦＡに変換される；ここで、ＡＬＡは、限定されないが、エ
イコサペンタエン酸（ＥＰＡ；２０：５；ｎ−３）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ；
２２：６；ｎ−３）を含む高級ｎ−３系列を生じる（Ｇｏｙｅｎｓ ＰＬ．ら、Ａｍ．Ｊ
．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．２００６；８４：４４−５３）。特定のＰＵＦＡやＰＵＦＡ前駆
体の本質的な性質のために、それらの欠乏の多くの例が知られており、これらは多くの場
合、病状に関連している。さらに、多くのＰＵＦＡサプリメントは、店頭入手が可能であ
り、特定の病気に対して有効性が証明されている（例えば、米国特許第７，２７１，３１
５号および米国特許第７，３８１，５５８号を参照されたい）。
ＰＵＦＡは、最適な酸化的リン酸化の遂行のために必要な適切な流動性を、ミトコンド
リア膜に授ける。ＰＵＦＡはまた、酸化ストレスの開始および伝播に重要な役割を果たす
。ＰＵＦＡは、元の事象を増幅する連鎖反応を通じてＲＯＳと反応する（Ｓｕｎ Ｍ，Ｓ
ａｌｏｍｏｎ ＲＧ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４；１２６：５６９９−５７
０８）。しかし、高レベルの脂質ヒドロペルオキシドの非酵素的形成は、いくつかの有害
な変化をもたらすことが知られている。確かに、コエンザイムＱ１０は、ＰＵＦＡの過酸
化を介して増加したＰＵＦＡ毒性および得られる生成物の毒性に関係している（Ｄｏ Ｔ
Ｑら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ １９９６；９３：７５３４−７５３９）。そのような酸化生成
物は、それらの膜の流動性と透過性に悪影響を与える；それらは膜タンパク質の酸化をも
たらす；そして、それらは高反応性の多数のカルボニル化合物に変換することができる。
後者は、アクロレイン、マロン酸ジアルデヒド、グリオキサール、メチルグリオキサール
、その他などの反応性種を含む（Ｎｅｇｒｅ−Ｓａｌｖａｙｒｅ Ａら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；１５３：６−２０）。しかし、ＰＵＦＡ酸化で最も突出
した生成物は、４−ヒドロキシノン−２−エナール（４−ＨＮＥ；ＬＡまたはＡＡのよう
なｎ−６系ＰＵＦＡから形成される）、４−ヒドロキシヘキサ−２−エナール（４−ＨＨ
Ｅ；ＡＬＡまたはＤＨＡのようなｎ−３系ＰＵＦＡから形成される）、および対応するケ
トアルデヒド類（Ｅｓｔｅｒｆｂａｕｅｒ Ｈら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ
．１９９１；１１：８１−１２８；Ｌｏｎｇ ＥＫ，Ｐｉｃｋｌｏ ＭＪ．Ｆｒｅｅ Ｒ
ａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０１０；４９：１−８）などのα，β−不飽和アルデヒドで
ある。これらの反応性カルボニルは、ミカエル付加またはシッフ塩基形成経路を介して（
生体）分子を架橋し、数多くの病理学的プロセス（上で紹介したものなど）、加齢関連お
よび酸化ストレス関連の状態、ならびに老化に関与している。重要なことに、いくつかの
ケースでは、ＰＵＦＡは、特定の部位で酸化するように見えるが、これは１，４−ジエン
系（ビス−アリル位）のメチレン基が、アリルメチレンに比べて、ＲＯＳ、ならびにシク
ロゲナーゼおよびリポキシゲナーゼなどの酵素に対する安定性が実質的に小さいからであ
る。
我々は今度、耐酸化性のＰＵＦＡ、ＰＵＦＡ模倣物、ＰＵＦＡプロドラッグおよび／ま
たは耐酸化性のＰＵＦＡとＰＵＦＡ模倣物を含む脂肪が酸化的網膜疾患の軽減および／ま
たは治療に有用であることを発見した。
要約
いくつかの実施形態は、酸化的網膜疾患の進行を治療または阻害する方法を提供し、こ
の方法は、有効量の多価不飽和物質を、治療を必要とするウェット型またはドライ型の加
齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）；網膜色素変性症（ＲＰ）；糖尿病性網膜症（ＤＲ）；白内障
；またはＳｔａｒｇａｒｄｔ病（ＳＤ）の患者に投与することを含み、ここで、多価不飽
和物質は、１つ以上の結合が酸化に対して安定化されるように化学的に修飾されており、
前記１つ以上の安定化された結合を含む多価不飽和物質またはその多価不飽和代謝物が、
投与後に患者の体内に取り込まれるものとする。
いくつかの実施形態では、多価不飽和物質は栄養要素である。他の実施形態では、栄養
要素は、脂肪酸、脂肪酸模倣物、および／または脂肪酸プロドラッグである。他の実施形
態では、栄養要素は、脂肪酸、脂肪酸模倣物、および／または脂肪酸プロドラッグを含む
、トリグリセリド、ジグリセリド、および／またはモノグリセリドである。いくつかの実
施形態では、脂肪酸、脂肪酸模倣物、または脂肪酸プロドラッグは、１つ以上のビス−ア
リル位で安定化される。他の実施形態では、安定化は、ビス−アリル位において、少なく
とも１つの１３Ｃ原子または少なくとも１つの重水素原子を含む。いくつかの実施形態で
は、安定化は、１つ以上のビス−アリル位において、少なくとも２つの重水素原子を含む
。他の実施形態では、安定化は、天然の存在量レベルより上のレベルの同位体の量を利用
する。いくつかの実施形態では、安定化は、同位体の天然の存在量レベルをかなり超える
同位体の量を利用する。
いくつかの実施形態では、脂肪酸、脂肪酸模倣物、または脂肪酸プロドラッグは、約２
０％〜９９％の同位体純度を有する。他の実施形態では、同位体的に安定化された脂肪酸
、脂肪酸模倣物、または脂肪酸プロドラッグは、安定化されていない、脂肪酸、脂肪酸模
倣物、または脂肪酸プロドラッグと一緒に患者に投与される。いくつかの実施形態では、
同位体的に安定化された、脂肪酸、脂肪酸模倣物、または脂肪酸プロドラッグは、患者に
投与される脂肪酸、脂肪酸模倣物、または脂肪酸プロドラッグの総量の約１％〜１００％
、約５％〜７５％、約１０％〜３０％、または約２０％以上を含む。いくつかの実施形態
では、患者は、脂肪酸、脂肪酸模倣物、または脂肪酸プロドラッグを摂取する。いくつか
の実施形態では、患者の細胞または組織は、天然に存在する多価不飽和脂肪酸、模倣物、
またはエステルプロドラッグの自動酸化を防止するために、脂肪酸、脂肪酸模倣物、脂肪
酸プロドラッグ、トリグリセリド、ジグリセリド、および／またはモノグリセリドの十分
な濃度を維持する。いくつかの実施形態では、安定化は前記同位体の天然の存在量レベル
を超える同位体の量を利用する。
いくつかの実施形態では、当該方法は、ω−３脂肪酸および／またはω−６脂肪酸であ
る、脂肪酸、脂肪酸模倣物、または脂肪酸プロドラッグを利用する。他の実施形態では、
脂肪酸は、１１，１１−Ｄ２−リノレン酸、１４，１４，Ｄ２−リノレン酸、１１，１１
，１４，１４−Ｄ４−リノレン酸、１１、１１−Ｄ２−リノール酸、１４，１４−Ｄ２−
リノール酸、１１，１１，１４，１４−Ｄ４−リノール酸、１１−Ｄ−リノレン酸、１４
−Ｄ−リノレン酸、１１，１４−Ｄ２−リノレン酸、１１−Ｄ−リノール酸、１４−Ｄ−
リノール酸、および１１，１４−Ｄ２−リノ−ル酸からなる群から選択される。他の実施
形態では、脂肪酸は、プロ−ビス−アリル位でさらに安定化される。いくつかの実施形態
では、脂肪酸は、α−リノレン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン
酸、アラキドン酸、および／またはドコサテトラエン酸である。いくつかの実施形態では
、脂肪酸は、ミトコンドリア膜に組み込まれる。他の実施形態では、脂肪酸プロドラッグ
はエステルである。いくつかの実施形態では、エステルは、トリグリセリド、ジグリセリ
ド、またはモノグリセリドである。
いくつかの実施形態は、抗酸化剤の併用投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、
抗酸化剤は、コエンザイムＱ、イデベノン、ミトキノン、またはミトキノールである。他
の実施形態では、抗酸化剤は、ミトコンドリア標的化抗酸化剤である。いくつかの実施形
態では、抗酸化剤は、ビタミン、ビタミン模倣物、またはビタミンプロドラッグである。
他の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンＥ、ビタミンＥ模倣物、ビタミンＥプロドラッ
グ、ビタミンＣ、ビタミンＣ模倣物、および／またはビタミンＣプロドラッグである。
ＰＵＦＡのＲＯＳによる酸化の図である。 毒性カルボニル化合物の形成の図である。 実施例１〜４に記載された重水素化ＰＵＦＡの１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲ分析の図である。 実施例１〜４に記載された重水素化ＰＵＦＡの１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲ分析の図である。 リノレン酸処置に対するｃｏｑヌル変異体の感受性は、同位体補強によって抑制されることを示す図である。酵母ｃｏｑ３、ｃｏｑ７およびｃｏｑ９ヌル変異体を、Ｗ３０３酵母の遺伝的環境（ＷＴ）で調製した。酵母菌株を、ＹＰＤ培地（１％バクト酵母エキス、２％バクトペプトン、２％デキストロース）で増殖させ、対数期増殖の間に集菌した（ＯＤ６００ｎｍ＝０．１〜１．０）。細胞を滅菌水で２回洗浄し、リン酸緩衝液（０．１０Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ６．２、０．２％デキストロース）に再懸濁して、ＯＤ６００ｎｍ＝０．２にした。サンプルを除去し、０．２０ＯＤ／ｍｌから開始した１：５の系列希釈物を、ＹＰＤ平板培地上に蒔いて、ゼロ時間未処理対照を提供した（左上パネルに示す）。指定の脂肪酸を、リン酸緩衝液中２０ｍｌの酵母に添加して最終濃度２００μＭにした。２時間、４時間および１６時間目にサンプルを除去し、１：５系列希釈液を調製し、ＹＰＤ平板培地上にスポットした。３０℃で２日間増殖後、写真撮影をした。このパネルは、異なる日に実施した２つの独立したアッセイを表す。 同位体強化したＤ４−リノレン酸で処理した酵母ｃｏｑ変異体が、ＰＵＦＡ媒介性の細胞死滅に耐性を有することを示す図である。アリコート１００μｌを、１、２および４時間目に除去し、希釈した後にＹＰＤプレート上に広げたことを除き、図６−１に記載の通り、脂肪酸感度アッセイを実施した。２〜２．５日後に写真を撮り、コロニー数を計数した。酵母菌株は、野生型（○）、ａｔｐ２（△）またはｃｏｑ３（□）を含む；脂肪酸処理は、オレイン酸Ｃ１８：１（実線）、リノレン酸、Ｃ１８：３、ｎ−３系（破線）または１１，１１，１４，１４−Ｄ４−リノレン酸、Ｃ１８：３、ｎ−３系（点線）を含む。 ＧＣ−ＭＳによる脂肪酸メチルエステル（ＦＡＭＥ）標準の分離および検出を示す図である。ＦＡＭＥを記載（Ｍｏｓｓ ＣＷ、Ｌａｍｂｅｒｔ ＭＡ、Ｍｅｒｗｉｎ ＷＨ．Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９７４；１，８０−８５）の通り調製し、指示量の遊離脂肪酸およびＣ１７：０（内部標準）２００μｇを、メチル化および抽出に付した。サンプル分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０−６９７５のＧＣ−ＭＳによりＤＢ−ワックスカラム（０．２５ｍｍ×３０ｍ×フィルムの厚さ０．２５ｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ、カタログ１２２−７０３１）で実施した。 外因的に供給した脂肪酸の酵母による取込みを示す図である。ＷＴ（Ｗ３０３）酵母を、対数期に集菌し、０時間または４時間のいずれかにわたって、２００μＭの指定の脂肪酸の存在下でインキュベーションした。酵母細胞を集菌し、滅菌水で２回洗浄し、次いでアルカリメタノリシスおよび鹸化に付し、記載（Ｍｏｓｓ ＣＷ，Ｌａｍｂｅｒｔ ＭＡ，Ｍｅｒｗｉｎ ＷＨ．Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９７４；１，８０−８５（Ｓｈａｗ，１９５３ Ｓｈａｗ，Ｗ．Ｈ．Ｃ．；Ｊｅｆｆｅｒｉｅｓ，Ｊ．Ｐ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｒｇｏｓｔｅｒｏｌ ｉｎ ｙｅａｓｔ．Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ２５：１１３０；１９５３）の通り脂質を抽出した。各指定の脂肪酸を、μｇ／ＯＤ６００ｎｍ酵母として与え、Ｃ１７：０内部標準の回収に対して補正した。 Ｏ２消費の動力学は、３７℃での４０ｍＭのＡＭＶＮによって開始されたクロロベンゼン中での０．７１ＭのＬＡ（プロット１と２）および０．７１ＭのＤ２−ＬＡ（プロット３）の酸化を伴ったことを示す。プロット２−０．２３ｍＭのＨＰＭＣを０．７１ＭのＬＡに添加した。 クロロベンゼン溶液中のＬＡとＤ２−ＬＡの混合物の酸化速度の混合組成に対する依存性を示す図である。条件：［ＬＡ］＋［１１，１１−ｄ２−ＬＡ］＝０．７７５Ｍ；［ＡＭＶＮ］＝０．０２１７Ｍ；３７℃。ＲＩＮ＝（１．１０±０．０８）×１０−７Ｍ／秒。 多価不飽和脂肪酸のビス−アリル位での同位体補強による、脂質の自動酸化の減衰を示す図である。野生型、酵母Ｑ−レスｃｏｑ３、あるいは呼吸欠損ｃｏｒ１のヌル変異体を、ＰＵＦＡの異なる割合でＬＡとＤ２−ＬＡの２００μＭの存在下でインキュベーションした。０．２ＯＤ／ｍｌで開始した系列希釈液（１：５）をＹＰＤ固体平板培地上にスポットした。ゼロ時間の未処理対照が左上に表示される。３０℃での増殖である。 多価不飽和脂肪酸のビス−アリル位での同位体補強による、脂質の自動酸化の減衰を示す図である。野生型、酵母Ｑ−レスｃｏｑ３、あるいは呼吸欠損ｃｏｒ１のヌル変異体を、ＰＵＦＡの異なる割合でＡＬＡとＤ４−ＬＡの２００μＭの存在下でインキュベーションした。０．２ＯＤ／ｍｌで開始した系列希釈液（１：５）をＹＰＤ固体平板培地上にスポットした。３０℃での増殖である。 酵母抽出物をＧＣ−ＭＳ分析に付したクロマトグラムの図である。異なるトレースは、０時間のインキュベーションと４時間のインキュベーションをそれぞれ表す。各ＦＡＭＥ（Ｃ１８：１、Ｃ１８：３、およびＤ４−リノレン酸）のピーク面積を、Ｃ１７：０標準のピーク面積で割り、検量線を用いて定量した。内因性の１６：０と１６：１のものは、殆ど変化せず、外因的に添加された脂肪酸が著しく増加した。 パラコートによる急性中毒後のＨ−ＰＵＦＡおよびＤ−ＰＵＦＡ処理したＭＶＥＣ細胞の生存率を示す図である。試験したすべての細胞型について、対照と比較して、Ｄ−ＰＵＦＡは、ＭＶＥＣ細胞について図示されたものと同様の保護作用を有していた。 重水素による組織濃縮を示す１：１のＤ２−ＬＡ／Ｄ４−ＡＬＡの動物の用量試験を示す図である。 脂肪分布の変化を比較した、１：１のＤ２−ＬＡ／Ｄ４−ＡＬＡの動物の用量試験を示す図である。 重水素による組織濃縮を示す１：１のＤ２−ＬＡ／ＡＬＡの動物の用量試験を示す図である。 ９０日間の動物の用量試験後の対照肝脂肪プロファイルを示す図である。 肝臓脂肪プロファイルと重水素による濃縮を示す１：１のＤ２−ＬＡ／Ｄ４−ＡＬＡの動物の用量試験を示す図である。 Ｄ２−ＬＡによる９０日間の動物の用量試験後の肝脂肪プロファイルを示す図である。 脳脂肪プロファイルと重水素による濃縮を示す１：１のＤ２−ＬＡ／Ｄ４−ＡＬＡの動物の用量試験を示す図である。 脳脂肪プロファイルと重水素による濃縮を示す１：１のＤ２−ＬＡ／ＡＬＡの動物の用量試験を示す図である。 ９０日間の動物の用量試験後の対照脳脂肪プロファイルを示す図である。
好ましい実施形態の詳細な説明
本明細書で使用する場合、略語は以下のように定義される：
αＬｎｎ：α−リノレン酸
４−ＨＨＥまたはＨＨＥ：４−ヒドロキシヘキサ−２−エナール
４−ＨＮＥ：４−ヒドロキシノン−２−エナール（４−ＨＮＥ；ＬＡまたはＡＡのような
ｎ−６系ＰＵＦＡから形成される）
ＡＡ：アラキドン（ＡＡ；２０：４；ｎ−６）酸
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＬＡ：α−リノレン酸
ＡＭＤ：加齢性黄斑変性症
ＡＭＶＮ：２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）
Ｄ：重水素化
Ｄ１：モノ重水素化
Ｄ２：ジ重水素化
Ｄ２−ＬＡ：ジ重水素化リノール酸
Ｄ３：トリ重水素化
Ｄ４：テトラ重水素化
Ｄ５：ペンタ重水素化
Ｄ６：ヘキサ重水素化
ＤＨＡ：ドコサヘキサエン（２２：６；ｎ−３）酸
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＲ：糖尿病性網膜症
ＥＰＡ：エイコサペンタエン（２０：５；ｎ−３）酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＡＭＥ：脂肪酸メチルエステル
ＨＰＭＣ：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルベンゾクロマン
Ｈ−ＰＵＦＡ：非重水素化多価不飽和脂肪酸
ＩＰ：腹腔内
ＩＲ：赤外線
ＫＩＥ：動力学的同位体効果
ＬＡ：リノール酸
ＬＤＬ：低密度リポタンパク質
ＭＤＡ：マロンジアルデヒド
ＭＰＴＰ：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ＭＶＥＣ：微小血管内皮細胞
ＮＩＮＣＤＳ：神経／伝達障害・脳卒中
ＰＵＦＡ（ｓ）：多価不飽和脂肪酸（複数も可）
ＲＩＮ：開始速度
ＲＯＳ：活性酸素種
ＲＯＸ：酸化速度
ＲＰ：網膜色素変性症
ＲＰＥ：網膜色素上皮
ＳＤ：Ｓｔａｒｇａｒｄｔ病
ＳＮＯＭＥＤ：医学の体系化された命名法
ＳＯＤ：スーパーオキシドジスムターゼ
ＴＤＭＳ：毒性データ管理システム
ＴＨ：チロシンヒドロキシラーゼ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｖ−ＳＭＯＷ：ウィーン標準平均海水
ＷＴ：野生型
ＹＰＤ：１％バクト−酵母エキス、２％バクト−ペプトン、および２％デキストロースを
含む培地
ウェット型およびドライ型の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）；網膜色素変性症（ＲＰ）；糖
尿病性網膜症（ＤＲ）；白内障；およびＳｔａｒｇａｒｄｔ病（ＳＤ）
酸化ストレスが、多くの網膜変性状態において主要な役割を果たしていることは長い間
認められてきた（Ｗｉｎｋｌｅｒ ＢＳら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｓｉｏｎ １９９
９；５：３２）。酸素レベルの増加、光への曝露、および高ＰＵＦＡ含量は、眼の組織に
おけるＰＵＦＡ過酸化の増加につながる。ＡＭＤは、先進国の高齢者人口の失明の主要な
原因であり、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）の変性を伴う。喫煙、アテローム性動脈硬化症
、遺伝的要因およびフィブリノゲンは、この疾患の病因と関連しているが、ＡＭＤの正確
な原因は不明のままである（Ｂａｓｋｏｌ Ｇ．ら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００６；
２２０：１２−１６）。酸化ストレスは、ＡＭＤの病因に重要な役割を果たしている（Ｂ
ｅａｔｔｙ Ｓら、Ｓｕｒｖｅｙ Ｏｐｈｔａｌｍ．２０００；４５：１１５−１３４）
。網膜色素上皮（ＲＰＥ）は、レチノイドのリサイクルと光受容体の食作用に不可欠であ
る。比較プロテオミクスの方法は、ＲＰＥの酸化ストレスによって誘導される変性を伝達
するＲＰＥタンパク質の全体的な変化を明らかにするために適用されている（Ａｒｎｏｕ
ｋ Ｈら、Ｊ．Ｐｒｏｔｅｏｍ．２０１１；７４：２５４−２６１）。ＨＮＥおよびＨＨ
Ｅ（Ｌｏｎｇ ＥＫら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０１０；４９：１−８
）などのＰＵＦＡ過酸化生成物、ならびに、ＭＤＡ（Ｓｉｎｇｈ ＳＢら、Ｊ．Ｃｌｉｎ
．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｒｅｓ．２０１０；４：２７６８−２７６９）のレベルの増加
が、網膜で報告されており、一方、光受容体およびＲＰＥでの酸化リン脂質のレベルの増
加は、老化とＡＭＤに関連付けられている（Ｓｕｚｕｋｉ Ｍら、Ｍｏｌｅｃ．Ｖｉｓｉ
ｏｎ ２００７；１３：７７２−７７８）。ＰＵＦＡ過酸化生成物は、網膜色素上皮（Ｒ
ＰＥ）リポフスチンの形成において主要な役割を果たしており、それ自体および大部分は
、そのＡ２Ｅ成分を介して、可視光の照射によりＲＯＳを生成することができ、ＡＭＤの
病因に重要な役割を果たしている（Ｋａｔｚ ＭＬ，Ａｒｃｈ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．Ｇｅ
ｒｉａｔｒ．２００２；３４：３５９−３７０）。Ｓｔａｒｇａｒｄｔ病（ＳＤ）では、
光受容体外側セグメントとＲＰＥにおけるリポフスチン含量は、ＡＢＣＡ４変異により増
加している（Ｗｅｎｇ Ｊら、ＰＮＡＳ ２０００；９７：７１５４−７１５９）。ＭＤ
Ａを含むＰＵＦＡ過酸化生成物は、白内障の形成を含む水晶体病理において非常に重要な
役割を果たすため、ＰＵＦＡの過酸化はヒト白内障発病の開始段階であることが示された
（Ｂｏｒｃｈｍａｎ Ｄ．ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１０；５１：２４７３−２
４８８）。同様に重要なのは、翼状片や円錐角膜を含むヒトの角膜疾患の病態生理におけ
るＰＵＦＡ過酸化生成物の役割である（Ｓｈｏｈａｍ Ａら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｅｄ．２００８；４５：１０４７−１０５５）。糖尿病性網膜症はまた、酸化スト
レスおよびＰＵＦＡの過酸化と関連している（Ｂａｙｎｅｓ ＪＷ，Ｔｈｏｒｐｅ ＳＲ
．Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９９９；４８：１−９）。リノール酸およびＬＤＬを構成する他
のＰＵＦＡの過酸化は、滲出性ＡＭＤに影響を及ぼすことが示されている（Ｊａｖａｄｚ
ａｄｅｈ ａら、Ｍｏｌｅｃ．Ｖｉｓｉｏｎ ２０１０；１６：２７５−２７６）。
酸化ストレスがこれらの変性状態で演じる重要な役割にもかかわらず、抗酸化療法の成
功は、これまでのところ限られていた。これは、いくつかの理由が原因であり得る：（ａ
）抗酸化剤が通常、高濃度（事実上飽和）で細胞に存在し、さらなる補充はごくわずかな
増加をもたらすだけである（Ｚｉｍｎｉａｋ Ｐ、Ａｇｅｉｎｇ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２０
０８，７：２８１−３００）。したがって、ＲＯＳが負わせた損傷の確率的性質は、抗酸
化療法に感受性を示さない；（ｂ）ＲＯＳ自体は、細胞シグナル伝達および他のプロセス
（保護メカニズムの閾下増進効果のある（適応型）アップレギュレーションのための低レ
ベルＲＯＳの必要条件を含む）において重要である；（ｃ）いくつかの抗酸化剤（ビタミ
ンＥなど）は、ＰＵＦＡ自動酸化を開始することができる強力な酸化剤自体となることが
できる（Ｂｏｗｒｙ ＶＷら、ＪＡＣＳ １９９３；１１５：６０２９−６０４４）。ま
た、ビタミンＡは、照射暴露時にＲＯＳを生成することができるＲＰＥ関連リポフスチン
発蛍光団Ａ２Ｅおよびその誘導体の形成に主要な役割を演じている（Ｓｐａｒｒｏｗ Ｊ
Ｒら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９９；４
０：２９８８−２９９５）；および（ｄ）抗酸化剤は、ＨＮＥやＨＨＥのようなカルボニ
ル化合物を中和するのに有効ではないが、これは、ＨＮＥとＨＨＥは、一度形成されると
、フリーラジカルメカニズムに比べて、異なる方法で反応するので、一般的な抗酸化剤に
よりクエンチすることができないからである。
いくつかの態様において、ＡＭＤ、ＲＰ、ＤＲ、白内障および／またはＳＤを有するか
、またはそれらに罹りやすい対象の識別は、例えば、フルオレセイン血管造影法などの当
技術分野で公知の診断試験によって、あるいは血管プロセスの異常を識別することによっ
て、決定することができる。また、光干渉断層撮影による診断は、そのような対象を識別
するために使用され得る。
本発明のいくつかの態様は、以下のことから生じる：（１）必須ＰＵＦＡは、脂質膜、
特にミトコンドリア膜が適切に機能するのに極めて重要であるが、それらの固有の欠点、
すなわち有害な転帰を伴うＲＯＳによって酸化される傾向は、ウェット型およびドライ型
の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）；網膜色素変性症（ＲＰ）；糖尿病性網膜症（ＤＲ）；白
内障；およびＳｔａｒｇａｒｄｔ病（ＳＤ）に関与しているという理解；（２）抗酸化剤
は、そのプロセスの確率的性質および抗酸化剤による治療に対するＰＵＦＡ過酸化生成物
（反応性カルボニル）の安定性に起因して、ＰＵＦＡ過酸化を防止できないこと；ならび
に（３）ＰＵＦＡ内の酸化されやすい部位がＲＯＳによって受ける損傷は、それらの部位
がこのような酸化を受けにくくなるようにする手法を使用することによって、それらの有
益な物理的特性のいずれも損なうことなく克服できること。本発明のいくつかの態様は、
酸化にとって最も問題となる必須ＰＵＦＡおよびＰＵＦＡ前駆体の部位のみにおいて、こ
のことを達成する同位体効果の使用を説明するものであり、他の態様では、酸化にとって
最も問題となる部位に加えて、他の部位も想定する。
同位体で標識された実施形態が重要な生物学的プロセスに対して有する効果は最小限ま
たは非存在とするべきである。例えば、生物学的基質に存在する同位体の天然存在量は、
低レベルの同位体標識化合物の生物学的プロセスに対する効果が無視し得るものであるべ
きであることを意味する。また、水素原子が水から生体基質に組み込まれており、Ｄ２Ｏ
または重水の消費は、ヒトの健康への脅威をもたらさないことが知られている。例えば、
“Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｅａｖｙ ｗａｔｅｒ．”Ｅｌ
ｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｓｏｔｏｐｅｓ：ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｔｒａｎｓｆｏｒｍａ
ｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ．Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ：Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄ．
Ｐｕｂｌ．（２００３）ｐｐ．１１１−１１２（体重７０ｋｇの人が深刻な影響なしで重
水４．８リットルを飲むことができることを示す）を参照されたい。さらに、多くの同位
体標識された化合物は、診断や治療目的について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認
されている。
なお、同位体効果と同様の効果が他の化学的アプローチを用いて、ＰＵＦＡ内の酸化を
起こしやすい位置を保護することによって達成することができることは、当業者に理解さ
れるであろう。特定のＰＵＦＡ模倣物は、天然のＰＵＦＡと構造的類似性を有するが、そ
れにもかかわらず、構造強化によりＲＯＳによる酸化に対して安定である。
組成物：
いくつかの実施形態では、同位体修飾された多価不飽和脂肪酸または模倣物は、化学的
に、または１つもしくは複数の同位体、例えば１３Ｃおよび／もしくは重水素を用いた補
強によって安定化されている、天然に存在するＰＵＦＡと構造的な類似性を有する化合物
を指す。一般に、重水素が補強に使用される場合、メチレン基上の１つまたは両方の水素
が補強され得る。
本発明のいくつかの態様は、重同位体によって１つ、数個、またはすべてのビス−アリ
ル位のいずれかが置換されている必須ＰＵＦＡの類似体である化合物を提供する。いくつ
かの実施形態では、酵素的変換時にＰＵＦＡのビス−アリル位になるＣＨ２基は、１つま
たは２つの重同位体で置換される。そのような化合物は、ＰＵＦＡ酸化が一因であるか、
または疾患進行の一因となり得る疾患の予防または治療に有用である。
ビス−アリル位は、一般に、１，４−ジエン系のメチレン基に相当する、多価不飽和脂
肪酸またはその模倣物の位置を指す。プロ−ビス−アリル位は、酵素的不飽和化の際にビ
ス−アリル位になるメチレン基を指す。
いくつかの実施形態では、ＰＵＦＡの化学的同一性、すなわち化学的構造は、同位体置
換または同位体置換を模倣する置換に関係なく、摂取時、同じままである。例えば、必須
ＰＵＦＡ、すなわちヒトなどの哺乳動物が一般に合成しないＰＵＦＡの化学的同一性は、
摂取時に同じままであり得る。しかし、ある場合には、ＰＵＦＡは、哺乳動物においてさ
らなる伸展／不飽和化を受け、したがって摂取時にそれらの化学的同一性が変化すること
がある。化学的同一性は、模倣物に関しても同様に未変化のままであるか、または類似の
伸展／不飽和化を受け得る。いくつかの実施形態では、伸展され、場合により不飽和化さ
れるＰＵＦＡは、摂取およびさらなる代謝時に、高級同族体と呼ばれ得る。
いくつかの実施形態では、天然の存在量レベルは、天然の同位体の天然存在量と関連の
ある、ＰＵＦＡに組み込むことができる同位体、例えば１３Ｃおよび／または重水素のレ
ベルを指す。例えば１３Ｃは、すべての炭素原子において約１％の１３Ｃ原子の天然存在
量を有する。したがって、ＰＵＦＡにおいて天然存在量を超える１３Ｃを有する炭素の相
対的百分率は、そのすべての炭素原子のうち１３Ｃで補強されたものが２％などの約１％
を超える天然存在量レベルを有することができるが、好ましくは各ＰＵＦＡ分子内の１つ
または複数の炭素原子に対して約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５
％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５
％、９０％、９５％、または１００％が１３Ｃである。他の実施形態では、１３Ｃで補強
された全ての炭素原子の百分率は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、
３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、
８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％である。
水素に関して、いくつかの実施形態では、重水素は、地球上の海洋においてすべての天
然に存在する水素の約０．０１５６％の天然存在量を有する。したがって、重水素のその
天然存在量を超える存在量を有するＰＵＦＡは、このレベルを超えるか、またはその水素
原子のうち重水素で補強されたものが０．０２％などの約０．０１５６％を超える天然存
在量レベルを有することができるが、好ましくは各ＰＵＦＡ分子内の１つまたは複数の水
素原子に対して約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４
５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９
５％または１００％が重水素である。他の実施形態では、重水素で補強された全ての水素
原子の百分率は、少なくとも、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％
、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％
、９０％、９５％または１００％である。
いくつかの態様では、ＰＵＦＡの組成物は、同位体修飾されたＰＵＦＡおよび同位体修
飾されていないＰＵＦＡの両方を含有する。同位体純度は、ａ）同位体修飾されたＰＵＦ
Ａ分子の相対数と、ｂ）同位体修飾されたＰＵＦＡおよび重原子を伴わないＰＵＦＡの両
方のすべての分子、との間の比較である。いくつかの実施形態では、同位体純度は、重原
子を除いてその他は同じであるＰＵＦＡを指す。
いくつかの実施形態では、同位体純度は、同位体修飾されたＰＵＦＡと重原子を伴わな
いＰＵＦＡの分子の総数に対する、組成物中の同位体修飾されたＰＵＦＡ分子の百分率を
指す。例えば、同位体純度は、同位体修飾されたＰＵＦＡと重原子を伴わないＰＵＦＡの
両方の分子の総数に対して、同位体修飾されたＰＵＦＡ分子が約５％、１０％、１５％、
２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、
７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％であり得る。他の実施
形態では、同位体純度は、少なくとも、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％
、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％
、８５％、９０％、９５％または１００％である。いくつかの実施形態では、ＰＵＦＡの
同位体純度は、組成物中のＰＵＦＡ分子の総数の約１０％〜１００％、１０％〜９５％、
１０％〜９０％、１０％〜８５％、１０％〜８０％、１０％〜７５％、１０％〜７０％、
１０％〜６５％、１０％〜６０％、１０％〜５５％、１０％〜５０％、１０％〜４５％、
１０％〜４０％、１０％〜３５％、１０％〜３０％、１０％〜２５％、または１０％〜２
０％であり得る。他の実施形態では、ＰＵＦＡの同位体純度は、組成物中のＰＵＦＡ分子
の総数の約１５％〜１００％、１５％〜９５％、１５％〜９０％、１５％〜８５％、１５
％〜８０％、１５％〜７５％、１５％〜７０％、１５％〜６５％、１５％〜６０％、１５
％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜４５％、１５％〜４０％、１５％〜３５％、１５
％〜３０％、１５％〜２５％、または１５％〜２０％であり得る。いくつかの実施形態で
は、ＰＵＦＡの同位体純度は、組成物中のＰＵＦＡ分子の総数の約２０％〜１００％、２
０％〜９５％、２０％〜９０％、２０％〜８５％、２０％〜８０％、２０％〜７５％、２
０％〜７０％、２０％〜６５％、２０％〜６０％、２０％〜５５％、２０％〜５０％、２
０％〜４５％、２０％〜４０％、２０％〜３５％、２０％〜３０％、または２０％〜２５
％であり得る。同位体修飾されたＰＵＦＡと重原子を伴わないＰＵＦＡの合計１００個の
すべての分子のうち、２個の同位体修飾されたＰＵＦＡ分子は、その２個の同位体修飾さ
れた分子が含有する重原子の数にかかわらず、２％の同位体純度を有することになる。
いくつかの態様では、同位体修飾されたＰＵＦＡ分子は、メチレン基の２個の水素の１
個が、重水素によって置き換えられる場合など、１個の重水素原子を含有することができ
、したがって「Ｄ１」ＰＵＦＡと呼ぶことができる。同様に、同位体修飾されたＰＵＦＡ
分子は、メチレン基の２個の水素が、共に重水素によって置き換えられる場合など、２個
の重水素原子を含有することができ、したがって「Ｄ２」ＰＵＦＡと呼ぶことができる。
同様に、同位体修飾されたＰＵＦＡ分子は、３個の重水素原子を含有することができ、し
たがって、「Ｄ３」ＰＵＦＡと呼ぶことができる。同様に、同位体修飾されたＰＵＦＡ分
子は、４個の重水素原子を含有することができ、したがって、「Ｄ４」ＰＵＦＡと呼ぶこ
とができる。いくつかの実施形態では、同位体修飾されたＰＵＦＡ分子は、５個の重水素
原子または６個の重水素原子を含有することができ、したがって、「Ｄ５」ＰＵＦＡまた
は「Ｄ６」ＰＵＦＡと、それぞれ呼ぶことができる。
分子内の重原子の数または同位体負荷は変わり得る。例えば、同位体負荷が比較的低い
分子は、約１個、２個、３個、４個、５個、または６個の重水素原子を含有することがで
きる。中程度の同位体負荷を有する分子は、約１０個、１１個、１２個、１３個、１４個
、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の重水素原子を含有すること
ができる。負荷が非常に高い分子では、それぞれの水素が重水素で置き換えられ得る。し
たがって同位体負荷は、各ＰＵＦＡ分子の重原子の百分率を指す。例えば、同位体負荷は
、同タイプの重原子を伴わないＰＵＦＡと比較して、同タイプの原子の数が約５％、１０
％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０
％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％であり得
る（例えば、水素は、重水素と「同タイプ」となる）。いくつかの実施形態では、同位体
負荷は、少なくとも、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％
、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％
、９５％または１００％である。意図しない副作用は、ＰＵＦＡ組成物内の同位体純度が
高いが、所定の分子内の同位体負荷が低い場合に減少すると予想される。例えば、代謝経
路は、同位体純度は高いが同位体負荷が低いＰＵＦＡ組成物を使用することによって受け
る影響が少なくなる。
メチレン基の２個の水素のうち１個が、重水素原子で置換されている場合、得られた化
合物が立体中心を有し得ることは容易に認められるであろう。いくつかの実施形態では、
ラセミ化合物を使用することが望ましい場合がある。他の実施形態では、エナンチオマー
として純粋な化合物を使用することが望ましい場合がある。さらなる実施形態では、ジア
ステレオマー的に純粋な化合物を使用することが望ましい場合がある。いくつかの実施形
態では、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、
５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、
または１００％のエナンチオマー過剰率および／またはジアステレオマー過剰率を有する
化合物の混合物を使用することが望ましい場合がある。他の実施形態では、エナンチオマ
ー過剰率および／またはジアステレオマー過剰率は、少なくとも、５％、１０％、１５％
、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％
、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％である。いくつか
の実施形態では、キラル分子との接触が酸化的損傷を減衰させるための標的になっている
場合などの実施形態の立体化学的に純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマ
ーを利用することが好ましい場合がある。しかしながら、多くの状況において、非キラル
分子は酸化損傷を減衰させるための標的とされている。このような状況では、実施形態は
、それらの立体化学的純度を気にせずに利用され得る。さらに、いくつかの実施形態では
、エナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物は、化合物が酸化的損傷を減衰するた
めのキラル分子を標的とした場合であっても使用され得る。
いくつかの態様では、同位体修飾されたＰＵＦＡは、特定の組織においてある量の重原
子を付与する。したがって、いくつかの態様では、重分子の量は組織における同タイプの
分子の特定の百分率となる。例えば、重分子の数は同タイプの分子の総量の約１％〜１０
０％であり得る。いくつかの態様では、分子の１０〜５０％が同タイプの重分子で置換さ
れている。
いくつかの実施形態では、必須ＰＵＦＡと同じ化学的結合構造であるが、特定の位置に
異なる同位体組成を有する化合物は、非置換化合物とは著しく、有益に異なる化学特性を
有することになる。ＲＯＳによる酸化を含む酸化に関する特定の位置は、図１に示す通り
、必須の多価不飽和脂肪酸およびそれらの誘導体のビス−アリル位を含む。以下に示す、
ビス−アリル位において同位体的に補強された必須ＰＵＦＡは、酸化に対してより安定に
なる。したがって、本発明のいくつかの態様は、式（１）の化合物またはその塩を使用す
る特定の方法を提供する（それらの部位は炭素−１３でさらに補強され得る。Ｒ１＝アル
キル、Ｈ、またはカチオン；ｍ＝１〜１０；ｎ＝１〜５であり、各ビス−アリル位におい
て、１個または両方のＹ原子は、重水素原子である）。例えば、
Figure 0006374551
１１，１１−ジジュウテロ−シス，シス−９，１２−オクタデカジエン酸（１１，１１−
ジジュウテロ−（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸；Ｄ２−ＬＡ）；およ
び１１，１１，１４，１４−テトラジュウテロ−シス，シス，シス−９，１２，１５−オ
クタデカトリエン酸（１１，１１，１４，１４−テトラジュウテロ−（９Ｚ，１２Ｚ，１
５Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸；Ｄ４−ＡＬＡ）である。いくつかの実
施形態では、前記位置は、重水素化に加えて、炭素−１３によって、それぞれ天然に存在
する存在量レベルを超える同位体存在量のレベルでさらに補強され得る。ＰＵＦＡ分子に
おけるすべての他の炭素−水素結合は、場合により天然存在量レベル以上で重水素および
／または炭素−１３を含有することができる。
必須ＰＵＦＡは、不飽和化および伸長によって高級同族体に生化学的に変換される。し
たがって、前駆体ＰＵＦＡにおいてビス−アリルではないいくつかの部位は、生化学的変
換時にビス−アリルになる。次いで、このような部位は、ＲＯＳによる酸化を含む酸化に
対して感受性となる。さらなる実施形態では、既存のビス−アリル部位に加えて、このよ
うなプロ−ビス−アリル位が、以下に示す通り同位体置換によって補強される。したがっ
て、本発明のこの態様は、式（２）の化合物またはその塩の使用を提供する（各ビス−ア
リル位および各プロ−ビス−アリル位において、ＸまたはＹ原子の１つ以上は、重水素原
子であり得る。Ｒ１＝アルキル、カチオン、またはＨ；ｍ＝１〜１０；ｎ＝１〜５；ｐ＝
１〜１０である）。
Figure 0006374551
重水素化に加えて、前記位置は、炭素−１３によって、それぞれ天然に存在する存在量
レベルを超える同位体存在量のレベルでさらに補強され得る。ＰＵＦＡ分子におけるすべ
ての他の炭素−水素結合は、場合により天然存在量レベル以上で重水素および／または炭
素−１３を含有することができる。
異なるビス−アリル位におけるＰＵＦＡの酸化は、異なるセットの酸化生成物をもたら
す。例えば、４−ＨＮＥは、ｎ−６系ＰＵＦＡから形成され、４−ＨＨＥは、ｎ−３系Ｐ
ＵＦＡから形成される（Ｎｅｇｒｅ−Ｓａｌｖａｙｒｅ Ａら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．２００８；１５３：６−２０）。このような酸化生成物は、様々な調節特性
、毒性、シグナル伝達、その他の特性を有する。したがって、そのような酸化の相対的程
度を制御することが望ましい。それゆえ、本発明のいくつかの態様は、異なる部位におけ
る酸化の相対的収率を制御するために、以下に示す通り、ＰＵＦＡのビス−アリルまたは
プロ−ビス−アリル位におけるＹ１−Ｙｎおよび／またはＸ１−Ｘｍの対のいずれかが重
水素原子を含み得るように、選択されたビス−アリルまたはプロ−ビス−アリル位におい
て安定な重同位体で特異的に補強された式（３）の化合物またはその塩の使用を提供する
。Ｒ１＝アルキル、カチオン、またはＨ；ｍ＝１〜１０；ｎ＝１〜６；ｐ＝１〜１０であ
る。
Figure 0006374551
重水素化に加えて、前記位置は、炭素−１３によってさらに補強され得る。ＰＵＦＡ分
子におけるすべての他の炭素−水素結合は、天然存在量レベル以上で重水素を含有するこ
とができる。先に示した構造における破断線は、様々な数の２重結合、様々な数のすべて
の炭素、ならびに同位体補強されたビス−アリルおよびプロ−ビス−アリル位の様々な組
み合わせを有するＰＵＦＡを表すことが理解されるであろう。
同位体補強されたｎ−３（ω−３）およびｎ−６（ω−６）必須多価不飽和脂肪酸、な
らびに不飽和化／伸長によってそれらから生化学的に生成されたＰＵＦＡの両方を提供す
る上に例示した化合物の正確な構造を以下に示す。これらの化合物のうちのいずれか１つ
は、酸化を遅らせるために使用され得る。次の化合物では、ＰＵＦＡは、酸化感受性部位
および／または生化学的な不飽和化／伸長時に酸化感受性となり得る部位において同位体
的に補強される。Ｒ１は、Ｈ、アルキル、またはカチオンであってもよく；Ｒ２は、Ｈま
たはＤであってもよく；＊は、１２Ｃまたは１３Ｃのいずれかを表す。
Ｄ−リノール酸には、以下のものが含まれる。
Figure 0006374551
Figure 0006374551
以下の過重水素化リノール酸は、微生物学的方法によって、例えば、重水素および／ま
たは炭素−１３を含有する培地で増殖させることによって生成され得る。
Figure 0006374551
Ｄ−アラキドン酸には、以下のものが含まれる。
Figure 0006374551
以下の過重水素化アラキドン酸は、微生物学的方法によって、例えば、重水素および／
または炭素−１３を含有する培地で増殖させることによって生成され得る。
Figure 0006374551
Ｄ−リノレン酸には、以下のものが含まれる。
Figure 0006374551
Figure 0006374551
以下の過重水素化リノレン酸は、重水素および炭素−１３を含有する培地で増殖させる
などの微生物学的方法によって生成され得る。
Figure 0006374551
本発明のいくつかの態様では、必須であるかどうかにかかわらず、食物から摂取され、
体内で使用され得る任意のＰＵＦＡを利用することができる。必須もしくは非必須のＰＵ
ＦＡまたは前駆体の場合、栄養補助された安定化材料は、他の食物摂取および生物学的生
産と競合して、利用可能な疾患誘発種濃度を低減することができる。
本発明のいくつかの態様では、先の構造を用いて記載の通り酸化感受性位置において同
位体補強されたＰＵＦＡは、適切な同位体、重水素および／または炭素−１３の天然存在
量と比較して、前記位置において重同位体強化されている。
いくつかの実施形態では、開示の化合物は、９９％以上の同位体純度まで強化されてい
る。いくつかの実施形態では、前記位置における重同位体強化は、５０％〜９９％が重水
素および／または炭素−１３である。
いくつかの実施形態では、修飾脂肪酸は、薬物または栄養補助剤として食物を介して投
与される場合、限定されるものではないが、エチルエステルまたはグリセリンエステルな
どの、親脂肪酸または模倣物の非毒性の薬学的に適切なエステルを含むプロドラッグとし
て投与され得る。このエステルは、腸内の薬物の耐性の一助になり、消化を助け、吸着す
る薬物の活性酸形態にエステルプロドラッグを脱エステル化する腸内の高レベルのエステ
ラーゼに依存する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書の修飾脂
肪酸のプロドラッグエステルを包含する。市場、栄養学および臨床試験の文献におけるこ
のタイプの薬物の例には、ＧｌａｘｏのＬｏｖａｚａ（ω３系脂肪酸エステル、ＥＰＡ、
ＤＨＡおよびα−リノレン酸の混合物）、ＡｂｂｏｔｔのＯｍａｃｏｒ（ω−３−脂肪酸
エステル）およびほとんどの魚油栄養補助剤（ＤＨＡおよびＥＰＡエステル）が含まれる
。いくつかの態様では、組織または細胞へのエステルプロドラッグの組込みは、修飾され
た親ＰＵＦＡが体成分として使用されるときのその組込みを指す。
いくつかの実施形態では、安定化組成物は、それらの元素組成を変化させることなく、
天然に存在する脂肪酸を模倣する。例えば、置換基は、化学的な原子価殻を保持すること
ができる。いくつかの実施形態は、特定の疾患機構の防止に有効になるように化学的に修
飾されるが、材料の元素組成を変化させない（同位体置換など）ように修飾される天然に
存在する脂肪酸、模倣物およびそれらのエステルプロドラッグを含む。例えば、重水素は
、同じ元素の水素の一形態である。いくつかの態様では、これらの化合物は元素組成を維
持し、酸化に対して安定化される。酸化に対して安定化されたいくつかの化合物は、酸化
感受性位置において安定化される。いくつかの化合物は、重同位体置換により酸化に対し
て安定化され、次いでビス−アリルの炭素−水素結合等において安定化される。
さらなる実施形態では、ＰＵＦＡの酸化されやすいビス−アリル位は、以下に示す通り
、ビス−アリル水素を活性化する２重結合の距離をさらに離し、したがって、ビス−アリ
ル位を排除すると同時に、特定のＰＵＦＡ流動性を保持することによって、水素引き抜き
反応から保護され得る。これらのＰＵＦＡ模倣物は、ビス−アリル位を有しない。
Figure 0006374551
さらなる実施形態では、ＰＵＦＡの酸化されやすいビス−アリル位は、以下に示す通り
、ＩＩ価のヘテロ原子を使用し、したがって、ビス−アリル水素を排除することによって
、水素引き抜き反応から保護され得る。これらのＰＵＦＡ模倣物もまた、ビス−アリル水
素を有していない。
Figure 0006374551
さらなる実施形態では、ＰＵＦＡ模倣物、すなわち天然ＰＵＦＡに構造的に類似してい
るが、構造的差異に起因して酸化を受けることができない化合物を、前述の目的で使用す
ることができる。ＰＵＦＡの酸化されやすいビス−アリル位は、以下に示す通り、ジメチ
ル化またはハロゲン化によって水素引き抜き反応から保護され得る。これらのメチル基上
の水素原子は、場合によっては、フッ素などのハロゲンまたは重水素であってもよい。こ
れらのＰＵＦＡ模倣物は、ビス−アリル位においてジメチル化される。
Figure 0006374551
さらなる実施形態では、ＰＵＦＡの酸化されやすいビス−アリル位は、以下に示す通り
、アルキル化によって水素引き抜き反応から保護され得る。これらのＰＵＦＡ模倣物は、
ビス−アリル位においてジアルキル化される。
Figure 0006374551
さらなる実施形態では、以下に示す通り、２重結合の代わりにシクロプロピル基を使用
することができ、酸に特定の流動性を付与すると同時に、ビス−アリル位を排除すること
ができる。これらのＰＵＦＡ模倣物は、２重結合の代わりにシクロプロピル基を有する。
Figure 0006374551
さらなる実施形態では、以下に示す通り、適切な立体構造内に２重結合の代わりに１，
２−置換シクロブチル基を使用することができ、酸に特定の流動性を付与すると同時に、
ビス−アリル位を排除することができる。これらのＰＵＦＡ模倣物は、２重結合の代わり
に１，２−シクロブチル基を有する。
Figure 0006374551
２重結合の代わりに１，２−シクロブチル基を有する模倣物の先の実施形態の修飾では
、適切な立体構造の１，３−置換シクロブチル基を２重結合の代わりに使用することがで
き、酸に特定の流動性を付与すると同時に、ビス−アリル部位を排除することができる。
以下のＰＵＦＡ模倣物は、２重結合の代わりに、１，３−シクロブチル基を有する。
Figure 0006374551
特定の官能基が他の特定官能基と等価性および／または生物学的等価性であることは、
医薬品化学ではよく知られている原理である。生物学的等価体は、化学的な化合物に広く
類似の生物学的特性をもたらす同様の物理的または化学的特性を有する置換基または基で
ある。例えば、水素に対する周知の等価体および／または生物学的等価体は、フッ素など
のハロゲンを含む；アルケンの等価体および／または生物学的等価体は、アルキン、フェ
ニル環、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、チ
オエーテルなどを含む；カルボニルの等価体および／または生物学的等価体は、スルホキ
シド、スルホン、チオカルボニルなどを含む；エステルの等価体および／または生物学的
等価体は、アミド、スルホン酸エステル、スルホンアミド、スルフィニル酸エステル、ス
ルフィニルアミドなどを含む。したがって、ＰＵＦＡ模倣物は、また、等価性および／ま
たは生物学的等価性の官能基を有する化合物を含む。
ＰＵＦＡおよび／またはＰＵＦＡ模倣物を本発明で使用するためのプロドラッグとして
処方することは、有用であり得ると考えられる。プロドラッグは、薬理学的物質で、それ
自体が生物学的活性を有していてもよいが、投与の際、プロドラッグはまた、生物学的活
性を発揮する形に代謝される。プロドラッグの多くの異なるタイプが知られており、それ
らは、それらの細胞代謝部位に基づいて、２つの主要なタイプに分類することができる。
タイプＩのプロドラッグは、細胞内的に代謝されるものであるが、タイプＩＩは、細胞外
で代謝されるものである。カルボン酸が、吸収、分布、代謝、および排泄などの薬物動態
を向上させるエステルおよび様々な他の官能基に変換され得ることは周知である。エステ
ルは、カルボン酸（またはその化学的等価物）とアルコール（またはその化学的等価物）
の縮合により形成されるカルボン酸の周知のプロドラッグ形態である。いくつかの実施形
態では、ＰＵＦＡのプロドラッグに組み込むためのアルコール（またはその化学的等価物
）は、薬学的に許容可能なアルコールまたは代謝により薬学的に許容可能なアルコールを
もたらす化学物質を含む。そのようなアルコールとしては、限定はされないが、プロピレ
ングリコール、エタノール、イソプロパノール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノー
ル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標），Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ウエストウッド、ニュ
ージャージー０７６７５）、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリエチレングリコー
ル２００、ポリエチレングリコール３００、またはポリエチレングリコール４００；ポリ
オキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレ
ートまたはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ＢＡＳＦ
社製）、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登
録商標）ＲＨ４０（ポリエチレングリコール４０硬化ヒマシ油）、またはＣｒｅｍｏｐｈ
ｏｒ（登録商標）ＲＨ６０（ポリエチレングリコール６０硬化ヒマシ油）、ＢＡＳＦ社製
））；飽和ポリグリコール化グリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３５／
１０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４６／
０７、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３もしくはＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）
５３／１０、これらは、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ウエストウッド、ニュージャージー０７
６７５から入手可能）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴー
ル１０００）；ポリオキシエチレンステアレート（例えば、ＰＥＧ−６ステアレート、Ｐ
ＥＧ−８ステアレート、ポリオキシル４０ステアレートＮＦ、ポリオキシエチル５０ステ
アレートＮＦ、ＰＥＧ−１２ステアレート、ＰＥＧ−２０ステアレート、ＰＥＧ−１００
ステアレート、ＰＥＧ−１２ジステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、またはＰＥ
Ｇ−１５０ジステアレート）；オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチ
ン酸イソプロピル；ジメチルイソソルビッド；Ｎ−メチルピロリジノン；パラフィン：コ
レステロール；レシチン；坐薬基剤；薬学的に許容され得るロウ（例えば、カルナウバロ
ウ、黄ロウ、白ロウ、微晶性ワックス、または乳化性ロウ）；薬学的に許容され得るシリ
コン流体；ソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンラウレート、ソルビタンオレエート、
ソルビタンパルミテート、またはソルビタンステアレートを含む）；薬学的に許容され得
る飽和脂肪または薬学的に許容され得る飽和油（例えば、水素化ヒマシ油（グリセリル−
トリス−１２−ヒドロキシステアレート）、セチルエステルロウ（主として、約４３°〜
４７℃の溶融範囲を有するＣ１４〜Ｃ１８飽和脂肪酸のＣ１４〜Ｃ１８飽和エステルの混
合物）、またはグリセリルモノステアレート）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、脂肪酸プロドラッグは、エステルＰ−Ｂで表され、ここで、
ラジカルＰは、ＰＵＦＡであり、ラジカルＢは、生物学的に許容され得る分子である。し
たがって、エステルＰ−Ｂの切断は、ＰＵＦＡおよび生物学的に許容され得る分子を与え
る。このような切断は、酸、塩基、酸化剤、および／または還元剤によって誘導され得る
。生物学的に許容され得る分子の例としては、これらに限定されるものではないが、栄養
材料、ペプチド、アミノ酸、タンパク質、炭水化物（単糖類、二糖類、多糖類、グリコサ
ミノグリカン、およびオリゴ糖を含む）、ヌクレオチド、ヌクレオシド、脂質（モノ−、
ジ−、およびトリ−置換グリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、およびステ
ロイドを含む）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＰＵＦＡのプロドラッグに組み込むためのアルコール（また
はその化学的等価物）は、１〜５０個の炭素原子を有するアルコール（「Ｃ１−５０アル
コール」）、Ｃ１−４５アルコール、Ｃ１−４０アルコール、Ｃ１−３５アルコール、Ｃ
１−３０アルコール、Ｃ１−２５アルコール、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−１５アルコ
ール、Ｃ１−１０アルコール、Ｃ１−６アルコールを含む（本明細書に表示されるたびに
、「１−５０」などの数値範囲は、与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、「１−５
０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、
その他、最大５０個までの炭素原子から成り得ることを意味するが、この定義はまた、何
ら数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の場合も包含する）。そのようなアルコ
ールは、分岐、非分岐、飽和、不飽和、ポリ不飽和であってもよく、および／または窒素
、酸素、硫黄、リン、ホウ素、シリコーン、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素などの１
つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。典型的なアルコールとしては、メチルアルコール、
エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコー
ル、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、パーフルオロメチルアルコール、パークロロ
メチルアルコール、パーフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、パークロロ−ｔｅｒｔ
−ブチルアルコール、およびベンジルアルコール、並びにポリエチレングリコールなどの
エーテルアルコールが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルコールは荷電種を含む
。そのような種は、アニオン性またはカチオン性であってもよい。いくつかの実施形態で
は、種は正に荷電したリン原子である。他の実施形態では、正に荷電したリン原子は、ホ
スホニウムカチオンである。他の実施形態では、荷電種は、１級、２級、３級、または４
級アンモニウムカチオンである。
いくつかの実施形態では、ＰＵＦＡのプロドラッグに組み込むためのアルコール（また
はその化学的等価物）としては、例えば、ジオール、トリオール、テトラオール、ペンタ
オールなどの多価アルコールが挙げられる。多価アルコールの例としては、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール
、メチルプロパンジオール、エトキシジグリコール、ヘキシレングリコール、ジプロピレ
ングリコールグリセロール、および炭水化物がある。多価アルコールとＰＵＦＡから形成
されるエステルは、モノエステル、ジエステル、トリエステルなどであってもよい。いく
つかの実施形態では、多重エステル化多価アルコールは、同一のＰＵＦＡでエステル化さ
れる。他の実施形態では、多重エステル化多価アルコールは、異なるＰＵＦＡでエステル
化される。いくつかの実施形態では、異なるＰＵＦＡは、同じ方法で安定化される。他の
実施形態では、異なるＰＵＦＡは、異なる方法（一方のＰＵＦＡでの重水素置換および他
方のＰＵＦＡでの１３Ｃ置換など）で安定化される。いくつかの実施形態では、１つ以上
のＰＵＦＡは、ω−３系脂肪酸であり、１つ以上のＰＵＦＡは、ω−６系脂肪酸である。
ＰＵＦＡおよび／またはＰＵＦＡ模倣物および／またはＰＵＦＡプロドラッグを本発明
において使用するための塩として調合することは、有用であり得ると考えられる。例えば
、医薬化合物の特性を調整する手段として、塩形成を使用することは周知である。Ｓｔａ
ｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏ
ｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ（２００２）Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／
Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ；Ｇｏｕｌｄ，Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉ
ｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６），３３
：２０１−２１７を参照されたい。塩形成は溶解度を増減し、安定性や毒性を改善し、製
剤の吸湿性を低減するために使用することができる。
ＰＵＦＡおよび／またはＰＵＦＡ模倣物および／またはＰＵＦＡプロドラッグの塩とし
ての調合は、これらに限定されるものではないが、塩基性無機塩形成剤、塩基性有機塩形
成剤、ならびに酸性および塩基性の官応基の両方を含む塩形成剤の使用を含む。塩を形成
するための様々な有用な無機塩基としては、これらに限定されるものではないが、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、およびフランシウムの塩などのアル
カリ金属塩、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、およ
びラジウムなどのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウムなどの金属が挙げられる。
これらの無機塩基は、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素
塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸２水素塩、亜リン酸塩、亜リン酸水素塩、水酸化物
、酸化物、硫化物、アルコキシド（メトキシド、エトキシド、ｔ−ブトキシドなど）など
の対イオンをさらに含み得る。塩を形成するための種々の有用な有機塩基としては、これ
らに限定されないが、アミノ酸、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、オルニ
チンなど）、アンモニア、アルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式ア
ミン（例えば、ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（例えば、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジエチルアミノエタノール、
ジメチルアミノエタノール、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’
−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、コリン、トロラミン、
イミダゾール、ジオラミン、ベタイン、トロメタミン、メグルミン、クロロプロカイン、
プロカインなどが挙げられる。
ＰＵＦＡおよび／またはＰＵＦＡ模倣物および／またはＰＵＦＡプロドラッグの塩製剤
は、限定されるものではないが、薬学的に許容され得る塩基性無機塩、塩基性有機塩、お
よび／または酸性および塩基性の両方の官能基を有する有機化合物を含む。薬学的に許容
され得る塩は、当該技術分野において周知であり、上記に挙げた無機および有機塩基の多
くを含む。薬学的に許容され得る塩は、食品医薬品局（ＦＤＡ）や外国の規制機関によっ
て承認された医薬品に見られる塩および塩形成剤をさらに含む。配合のための薬学的に許
容され得る有機カチオンとしては、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノー
ルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、ベネタミン、クレミゾール、ジ
エチルアミン、ピペラジン、およびトロメタミンが挙げられるが、これらに限定されない
。配合のための薬学的に許容され得る金属カチオンとしては、アルミニウム、カルシウム
、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、バリウム、およびビスマスが
挙げられるが、これらに限定されない。さらなる塩形成剤としては、アルギニン、ベタイ
ン、カルニチン、ジエチルアミン、Ｌ−グルタミン、２−（４−イミダゾリル）エチルア
ミン、イソブタノールアミン、リジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、およびテオ
ブロミンが挙げられるが、これらに限定されない。
また、薬学的に承認された対イオンのいくつかのリストが存在する。Ｂｉｇｈｌｅｙら
、Ｓａｌｔ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．１９９６
Ｉｎ：Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ Ｊ．ら編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第１３巻、ニューヨーク：Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ｐｐ ４５３−４９９；Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｂｅｒｇｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．
１９７７，６６，１−１９；Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ Ｐ．，Ｗｅｒｍｕｃｈ Ｃ
．Ｇ．（編集者），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔ
ｓ，ＩＵＰＡＣ，２００２；Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓ
ｅ（２００２）Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡを参照
されたい。これらの全ては、引用により本明細書に組み込まれる。
非重水素化ＰＵＦＡなどの全ての同位体非修飾ＰＵＦＡを、重水素化ＰＵＦＡなどの同
位体修飾ＰＵＦＡで置換することは、不必要であるかもしれない。いくつかの実施形態で
は、Ｈ−ＰＵＦＡなどの非修飾ＰＵＦＡが自己酸化の連鎖反応を維持するのを防ぐために
、Ｄ−ＰＵＦＡなどの充分な同位体修飾ＰＵＦＡを膜中に有することが好ましい。自己酸
化の過程で、１個のＰＵＦＡが酸化し、その付近に非酸化ＰＵＦＡがあるときには、非酸
化ＰＵＦＡは、酸化ＰＵＦＡにより酸化されることができる。これは、自動酸化と呼ばれ
ることもある。いくつかの事例では、低濃度の場合、例えば、Ｄ−ＰＵＦＡを伴う膜中の
「希釈」Ｈ−ＰＵＦＡの場合は、この酸化サイクルは、Ｈ−ＰＵＦＡを隔てる距離に起因
して壊れる可能性がある。いくつかの実施形態では、同位体修飾ＰＵＦＡの濃度は、自動
酸化の連鎖反応を維持するのに十分な量で存在する。自動酸化の連鎖反応を破壊するため
に、例えば、同じタイプの合計分子の１〜６０％、５〜５０％、または１５〜３５％が膜
内にある。これは、ＩＲＭＳ（同位体比質量分析法）によって測定することができる。
本発明のさらなる態様は、活性化合物の食物、サプリメント、または医薬組成物を提供
する。いくつかの実施形態において、食物、サプリメント、または医薬組成物は、活性化
合物の塩を含んでもよい。
塩を形成するための様々な有用な無機塩基としては、これらに限定されるものではない
が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、およびフランシウムの塩
などのアルカリ金属塩、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリ
ウム、およびラジウムなどのアルカリ土類金属塩、アルミニウムなどの金属が挙げられる
。これらの無機塩基は、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水
素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸２水素塩、亜リン酸塩、亜リン酸水素塩、水酸化
物、酸化物、硫化物、アルコキシド（例えば、メトキシド、エトキシド、ｔ−ブトキシド
など）などの対イオンをさらに含むことができる。
塩を形成するための種々の有用な有機塩基としては、これらに限定されないが、アミノ
酸；塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなど）；アンモニア；水
酸化アンモニウム；アルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルア
ミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）；複素環式アミン（
例えば、ピリジン、ピコリンなど）；アルカノールアミン（例えば、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）；ジエチルアミノエタノール、ジメチ
ルアミノエタノール；Ｎ−メチルグルカミン；ジシクロヘキシルアミン；Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン；エチレンジアミン；ピペラジン；コリン；トロラミン；イミダ
ゾール；ジオラミン；ベタイン；トロメタミン；メグルミン；クロロプロカイン；プロカ
インなどが挙げられる。
活性化合物の塩は、限定されるものではないが、薬学的に許容され得る塩を含み得る。
薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野において周知であり、上記に列挙した塩形成剤
の多くを含む。薬学的に許容され得る塩は、食品医薬品局（ＦＤＡ）や外国の規制機関に
よって承認された医薬品に存在するタイプの塩や塩形成剤をさらに含む。
活性化合物の塩に配合される薬学的に許容され得る有機カチオンとしては、ベンザチン
、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プ
ロカイン、ベネタミン、クレミゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトロメタミ
ンが挙げられるが、これらに限定されない。
活性化合物の塩に配合される薬学的に許容され得る金属カチオンとしては、これらに限
定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリ
ウム、亜鉛、バリウム、およびビスマスが挙げられる。
塩形成剤として潜在的な有用性を有するさらなる塩形成剤は、これらに限定されるもの
ではないが、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン、Ｎ−アセチルシス
チン、アルギニン、ベタイン、カルニチン、Ｌ−グルタミン、２−（４−イミダゾリル）
エチルアミン、イソブタノールアミン、リジン、Ｎ−メチルピペラジン、およびモルホリ
ンを含む。
また、薬学的に承認された対イオンのいくつかのリストが存在する。Ｂｉｇｈｌｅｙら
、Ｓａｌｔ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．１９９６
Ｉｎ：Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ Ｊ．ら編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第１３巻、ニューヨーク：Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ｐｐ ４５３−４９９；Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｂｅｒｇｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．
１９７７，６６，１−１９；Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ Ｐ．，Ｗｅｒｍｕｃｈ Ｃ
．Ｇ．（編集者），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔ
ｓ，ＩＵＰＡＣ，２００２；Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓ
ｅ（２００２）Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡを参照
されたい。これらの全ては、引用により本明細書に組み込まれる。
併用投与
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、併用して投与される。例え
ば、いくつかの実施形態では、２つ、３つ、４つ、および／または５つ以上の安定化化合
物が一緒に投与される。いくつかの実施形態では、安定化化合物は、ほぼ同様な量で投与
される。他の実施形態では、安定化化合物は、異なる量で投与される。例えば、混合物中
の２種以上の化合物のいずれか１つは、混合物の約１％〜約９９％、混合物の約５％〜約
９５％、混合物の約１０％〜約９０％、混合物の約１５％〜約８５％、混合物の約２０％
〜約８０％、混合物の約２５％〜約７５％、混合物の約３０％〜約７０％、、混合物の約
３５％〜約６５％、混合物の約４０％〜約６０％、混合物の約４０％〜約６０％、混合物
の約４５％〜約５５％、および／または混合物の約５０％に相当し得る。他の実施形態で
は、混合物中の２種以上の化合物のいずれか１つは、混合物の約５％、約１０％、約１５
％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６５
％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５
％、または１００％に相当し得る。
抗酸化剤は、そのプロセスの確率的性質および抗酸化剤処理に対するＰＵＦＡ過酸化生
成物（反応性カルボニル）の安定性に起因するＰＵＦＡ過酸化の悪影響を取り消すことは
できないが、本明細書に記載したものなどの、抗酸化剤と酸化に耐性の組成物との併用投
与は、酸化的ストレス関連疾患を治療するために有益であることを証明することができる
。
併用投与に有用であると考えられる特定の抗酸化剤は、以下のものを含む：ビタミンＣ
やビタミンＥなどのビタミン類；グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロテン、リコピン、ル
テイン、アントシアニン、シュウ酸、フィチン酸、タンニン、コエンザイムＱ、メラトニ
ン、トコフェロール、トコトリエノール、ポリフェノール（レスベラトロールを含む）、
フラボノイド、セレン、オイゲノール、イデベノン、ミトキノン、ミトキノール、ユビキ
ノン、Ｓｚｅｔｏ−Ｓｃｈｉｌｌｅｒペプチド、およびミトコンドリアを標的とした抗酸
化剤。明示的に言及されていない場合には、上記抗酸化剤のキノン誘導体も併用投与に有
用であると考えられる。
いくつかの実施形態では、安定化化合物は、抗酸化遺伝子をアップレギュレーションす
る化合物と共に投与される。他の実施形態では、安定化化合物は、Ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２
／ＡＲＥシグナル伝達経路などのシグナル伝達経路に影響を与える化合物と共に投与され
、それによって、ヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）などの、抗炎症性および／または
抗酸化タンパク質の産生をもたらす。いくつかの実施形態では、安定化化合物は、抗酸化
炎症モジュレーターと共に投与される。抗酸化炎症モジュレーターは、酸化促進剤および
／または炎症誘発性転写因子を抑制する。いくつかの実施形態では、抗酸化炎症モジュレ
ーターは、転写因子Ｎｒｆ２の活性化因子である。Ｎｒｆ２の活性化は、抗酸化、解毒、
および抗炎症遺伝子のアップレギュレーションを推進する。他の実施形態では、抗酸化炎
症モジュレーターは、ＮＦ−κＢを抑制する。いくつかの実施形態では、抗酸化炎症モジ
ュレーターは、ＳＴＡＴ３を抑制する。他の実施形態では、安定化化合物は、ヒストンデ
アセチラーゼ活性に影響を与える化合物と共に投与される。いくつかの実施形態では、安
定化化合物は、抗酸化剤応答エレメント（ＡＲＥ）に結合する化合物と共に投与される。
他の実施形態では、安定化化合物は、抗酸化炎症モジュレーターとしてバルドキソロンメ
チル（２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアン−１，９（１１）−ジエン−２８−オン
酸メチルエステル）と共に投与される。いくつかの実施形態では、抗酸化炎症モジュレー
ターは、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアン−１，９（１１）−ジエン−２８−オ
ン酸またはその薬学的に許容され得るエステルである。他の実施形態では、抗酸化炎症モ
ジュレーターは、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアン−１，９（１１）−ジエン−
２８−オン酸のアミドである。いくつかの実施形態では、抗酸化炎症モジュレーターは、
トリテルペノイドである。他の実施形態では、抗酸化炎症モジュレーターは、以下の化合
物から選択される：
Figure 0006374551
併用投与療法において有用であると考えられるさらなる抗酸化剤は、米国特許第６，３
３１，５３２号；同第７，１７９，９２８号；同第７，２３２，８０９号；同第７，８８
８，３３４号；同第７，８８８，３３５号；同第７，４３２，３０５号；同第７，４７０
，７９８号；および同第７，５１４，４６１号；ならびに米国特許出願第２００２００５
２３４２号；同第２００３００６９２０８号；同第２００４０１０６５７９号；同第２０
０５００４３５５３号；同第２００５０２４５４８７号；同第２００６０２２９２７８号
：同第２００７０２３８７０９号；同第２００７０２７０３８１号；同第２００８０１６
１２６７号；同第２００８０２７５００５号；同第２００９０２５８８４１号；同第２０
１０００２９７０６号；および同第２０１１００４６２１９号に開示された化合物を含み
、そこに開示されている化合物は、引用により本明細書に組み込まれる。これらの化合物
は、ミトコンドリア標的化化合物であり、限定されるものではないが、以下の化合物を含
む：
式ＩまたはＩＩの化合物
Figure 0006374551
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキ
ル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され；Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アル
キル、−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｉから選択され、そ
して、Ｒ２０は、独立して、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ
１−Ｃ２０アルキニル、および少なくとも１つの２重結合と少なくとも１つの３重結合を
有する−Ｃ１−Ｃ２０から選択される。
３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，
１０−メタノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル
；３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，
１０−メタノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロマン−２−イル）−プロピオン酸；２，２−ジメ
チル−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ
］クロメン−６−オール；３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−３，４，７，８，９，１
０−ヘキサヒドロ−７，１０−プロパノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−２−イル）−プ
ロピオン酸メチルエステル；２−メチル−２−［３−（チアゾール−２−イルスルファニ
ル）−プロピル］−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノ−２Ｈ
−ベンゾ［ｈ］クロメン−６−オール；［３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−３，４，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−２
−イル）−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル；［３−（６−ヒドロキシ−２−メ
チル−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ
］クロメン−２−イル）−プロピル］−ホスホン酸；３−（６−ヒドロキシ−２−メチル
−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］ク
ロメン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル；４−（６−ヒドロキシ−２−メチル
−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］ク
ロメン−２−イル）−ブタン−１−スルホン酸ジメチルアミド；２−（３−ヒドロキシ−
プロピル）−２−メチル−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノ
−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−６−オール；２−（３−クロロ−プロピル）−２−メチ
ル−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］
クロメン−６−オール ２，２−ジメチル−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−
７，１０−メタノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−６−オール；−（２−クロロ−エチル
）−２−メチル−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノ−２Ｈ−
ベンゾ［ｈ］クロメン−６−オール；２−メチル−２−チアゾール−２−イル−３，４，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−６
−オール；２，２−ジメチル−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エ
タノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−６−オール；３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−
３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロ
メン−２−イル）−プロピオン酸；２−（３−クロロ−プロピル）−２−メチル−３，４
，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−
６−オール；４−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４，７，８，９，１０−ヘ
キサヒドロ−７，１０−メタノ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−５−イルメチレン）−２
−メチル−５−プロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンなどの化合物。
２，２，７，８−テトラメチル−５−フェニル−クロマン−６−オール；４−（６−ヒ
ドロキシ−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５−イル）−安息香酸メチルエス
テル；４−（６−ヒドロキシ−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５−イル）−
安息香酸；２，２，７，８−テトラメチル−５−ピリジン−４−イル−クロマン−６−オ
ール；２，２，７、８−テトラメチル−５−ピリジン−３−イル−クロマン−６−オール
；５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン
−６−オール；５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，２，７，８−テトラメチル
−クロマン−６−オール；５−（４−クロロ−フェニル）−２，２，７，８−テトラメチ
ル−クロマン−６−オール；４−（６−ヒドロキシ−２，２，７，８−テトラメチル−ク
ロマン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド；５−（４−メトキシ−フェニル）−２，
２，７，８−テトラメチル−クロマン−６−オール；（６−ヒドロキシ−２，２，７，８
−テトラメチル−クロマン−５−イルメチル）−１−ヒドロキシ尿素；２，２，７，８−
テトラメチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−クロマン−６−オール；２，２，７，８
−テトラメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロマン−６−オール；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−
６−オール；２，２，７，８−テトラメチル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニ
ル）−クロマン−６−オール；４−（６−ヒドロキシ−２，２，７，８−テトラメチル−
クロマン−５−イル）−ベンゾニトリル；５−（２，５−ジメトキシ−３，４−ジメチル
−フェニル）−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−６−オール；５−（６−ヒド
ロキシ−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５−イル）−ベンゼン−１，２，３
−トリオール；５−（６−ヒドロキシ−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５−
イル）−２，３−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジオール；５−（２−クロロ−フェニル
）−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−６−オール；５−フラン−２−イル−２
，２，７，８−テトラメチル−クロマン−６−オール；５−アリルスルファニルメチル−
２，２，８−トリメチル−７−（３−メチル−ブチル）−クロマン−６−オール；５−シ
クロペンチルスルファニルメチル−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−６−オー
ル；５−ヘキシルスルファニルメチル−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−６−
オール；５−アリルスルファニルメチル−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−６
−オール；５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルスルファニルメチル）−２，
２，７，８−テトラメチル−クロマン−６−オール；１−［３−（６−ヒドロキシ−２，
２，７、８−テトラメチル−クロマン−５−イル−メチルスルファニル）−２−メチル−
プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸；４−（６−ヒドロキシ−２，２，７，８
−テトラメチル−クロマン−５−イルメチレン）−５−メチル−２−フェニル−２，４−
ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；４−（６−ヒドロキシ−２，２，７，８−テトラメチ
ル−クロマン−５−イル−メチレン）−３−フェニル−４Ｈ−イソキサゾール−５−オン
；４−［４−（６−ヒドロキシ−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５−イル−
メチレン）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−安
息香酸；４−（６−ヒドロキシ−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５−イル−
メチレン）−２−メチル−５−プロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；５
−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５−
イル−メチレン）−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；２，５，７，８−テトラメチル−２
−チオフェン−２−イル−クロマン−６−オール；２−（２，５−ジメチル−チオフェン
−３−イル）−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−６−オール；２−（２，５−
ジメチル−チオフェン−３−イル）−２，７，８−トリメチル−クロマン−６−オール；
８−クロロ−２−（２，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−２，５，７−トリメチ
ル−クロマン−６−オール；５−クロロ−２，７，８−トリメチル−２−チオフェン−２
−イル−クロマン−６−オール；５−［３−（６−メトキシメトキシ−２，７，８−トリ
メチル−クロマン−２−イル）−プロピリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；５−
［３−（６−ヒドロキシ−２，７，８−トリメチル−クロマン−２−イル）−プロピリデ
ン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；３−［６−ヒドロキシ−２，７，８−トリメチル
−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−５−イル−メチルスルフ
ァニル］−２−メチル−プロピオン酸；２，７，８−トリメチル−５−（５−メチル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−２−（４，８，１２−トリ
メチル−トリデシル）−クロマン−６−オール；２−［６−ヒドロキシ−２，７，８−ト
リメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−５−イルメチル
スルファニル］−エタンスルホン酸；５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルス
ルファニルメチル）−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリ
デシル）−クロマン−６−オール；４−［２−（４，８−ジメチル−トリデシル）−６−
ヒドロキシ−２，７，８−トリメチル−クロマン−５−イルメチルスルファニル］−安息
香酸；１−｛３−［６−ヒドロキシ−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−ト
リメチル−トリデシル）−クロマン−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−プロ
ピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；２−（２，２−ジクロロ−ビニル）−２，５
，７，８−テトラメチル−クロマン−６−オール；２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−
２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−６−オール；５−（５−クロロ−３−メチル
−ペンタ−２−エニル）−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−６−オール；５−
クロロ−２−（２，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−２，７，８−トリメチル−
クロマン−６−オール；２−（３−クロロ−プロピル）−５，７−ジメチル−２−チオフ
ェン−２−イル−クロマン−６−オール；５−クロロ−２−（２，５−ジメチル−チアゾ
ール−４−イル）−２，７，８−トリメチル−クロマン−６−オール；５−クロロ−２−
（２，５−ジメチル−チアゾール−４−イル）−２，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメ
ン−６−オール；および５−クロロ−２−（２，５−ジメチル−チアゾール−４−イル）
−２，７，８−トリメチル−クロマン−６−オールなどの化合物。
ジメボリン（２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）、８−ク
ロロ−２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、メブヒドロリン（５−ベ
ンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］イン
ドール）、２，８−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド［４，３−ｂ］インドール、８−フルオロ−２−（３−（ピリジン−３−イル）プロピ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、および
８−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］
インドールなどの化合物。
２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチル−６−（４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（３−
ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジメチルシ
クロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；４−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ベ
ンゾニトリル；２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチル−６−（
ナフタレン−２−イル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（３，４
−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチ
ルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（４−フルオロフェニル）−６
−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジ
エン−１，４−ジオン；２−（４−クロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（
２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル
）−３，５−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（３−ヒド
ロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−フェネチルシクロヘキサ−２，５
−ジエン−１，４−ジオン；２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメ
チル−３−フェニルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−ベンジル−３
−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジ
エン−１，４−ジオン；２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル
−３−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−
（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）
−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（３−ヒドロ
キシ−３−メチルブチル）−３−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジメチル−シクロ
ヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）
−５，６−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキサ−２
，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−
ジメチル−３−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオ
ン；２−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５
，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（４−クロロフェ
ニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−
２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（４−エチルフェニル）−３−（３−ヒドロキシ
−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオ
ン；２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（３−（トリ
フルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（
４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６
−ジメチル−シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−
２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（３−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキ
シ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジ
オン；４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−
ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ベンゾニトリル；２−（３，４−ジフルオロ
フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−シクロヘ
キサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（２−フルオロフェニル）−３−（３−ヒ
ドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，
４−ジオン；２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（３−メトキシフェニル
）−５，６−ジメチル−シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（４−フ
ルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６
−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（ベンゾ［ｄ］［１，
３］ジオキソール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−
ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ
−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−
（４−メトキシフェニル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−
ジオン；２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシ
−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオ
ン；２−（４−クロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５
−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（３−ヒドロキシ−３
−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（２−（チアゾール−２−イル）エチル）シ
クロヘキサ−２，５−ジエン−１．４−ジオン；２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル）−５，６−ジメチル−３−（２−（チアゾール−５−イル）エチル）シクロヘキサ−
２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６
−ジメチル−３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキサ−２．５−ジエン
−１，４−ジオン；２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３
−（２−（ピリダジン−４−イル）エチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジ
オン；２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（２−（チ
オフェン−２−イル）エチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（２−（チオフェン−３
−イル）エチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（２−（フラン
−２−イル）エチル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル
シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（２−（フラン−３−イル）エチ
ル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２
，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−
３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−
ジエン−１，４−ジオン；２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−３−（
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン
−１，４−ジオン；２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−（３−ヒ
ドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，
４−ジオン；２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−３−（３−ヒドロ
キシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−
ジオン；２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−３−（３−ヒドロキシ
−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオ
ン；２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（２−（オキ
サゾール−５−イル）エチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（２−（オキサゾール−
２−イル）エチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；２−（３−ヒドロ
キシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（２−（オキサゾール−４−イル）
エチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；および２−（２−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−
ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンなどの化合物。
Figure 0006374551
などの化合物：
式中、ｍは−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ１−Ｃ２０アルキ
ニル、または少なくとも１つの２重結合および少なくとも１つの３重結合を含む−Ｃ１−
Ｃ２０であり、対イオンは、薬学的に許容され得るアニオンである。
３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジ
エン−１−イル）プロピルトリフェニルホスホニウム塩；４−（４，５−ジメトキシ−２
−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）ブチルトリフェ
ニルホスホニウム塩；５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，
４−シクロヘキサジエン−１−イル）ペンチルトリフェニルホスホニウム塩；６−（４，
５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イ
ル）ヘキシルトリフェニルホスホニウム塩；７−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３
，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）ヘプチルトリフェニルホスホ
ニウム塩；８−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロ
ヘキサジエン−１−イル）オクチルトリフェニルホスホニウム塩；９−（４，５−ジメト
キシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）ノニル
トリフェニルホスホニウム塩；１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオ
キソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）デシルトリフェニルホスホニウム塩；１
１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエ
ン−１−イル）ウンデシルトリフェニルホスホニウム塩；１２−（４，５−ジメトキシ−
２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）ドデシルトリ
フェニルホスホニウム塩；１３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ
−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）プロピルデシルトリフェニルホスホニウム塩
；１４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサ
ジエン−１−イル）ブチルデシルトリフェニルホスホニウム塩；１５−（４，５−ジメト
キシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）ペンタ
デシルトリフェニルホスホニウム塩；１６−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６
−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）ヘキサデシルトリフェニルホスホ
ニウム塩；１７−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シク
ロヘキサジエン−１−イル）ヘプタデシルトリフェニルホスホニウム塩；１８−（４，５
−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル
）オクタデシルトリフェニルホスホニウム塩；１９−（４，５−ジメトキシ−２−メチル
−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）ノナデシルトリフェニル
ホスホニウム塩；２０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４
−シクロヘキサジエン−１−イル）アイコシルトリフェニルホスホニウム塩；３−（４，
５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジヒドロキシフェニル）プロピルトリフェニルホ
スホニウム塩；４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジヒドロキシフェニル
）ブチルトリフェニルホスホニウム塩；５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６
−ジヒドロキシフェニル）ペンチルトリフェニルホスホニウム塩；６−（４，５−ジメト
キシ−２−メチル−３，６−ジヒドロキシフェニル）ヘキシルトリフェニルホスホニウム
塩；７−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジヒドロキシフェニル）ヘプチル
トリフェニルホスホニウム塩；８−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジヒド
ロキシフェニル）オクチルトリフェニルホスホニウム塩；９−（４，５−ジメトキシ−２
−メチル−３，６−ジヒドロキシフェニル）ノニルトリフェニルホスホニウム塩；１０−
（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジヒドロキシフェニル）デシルトリフェニ
ルホスホニウム塩；１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジヒドロキシフ
ェニル）ウンデシルトリフェニルホスホニウム塩；１２−（４，５−ジメトキシ−２−メ
チル−３，６−ジヒドロキシフェニル）ドデシルトリフェニルホスホニウム塩；１３−（
４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジヒドロキシベンジル）プロピルデシルトリ
フェニルホスホニウム塩；１４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジヒドロ
キシフェニル）ブチルデシルトリフェニルホスホニウム塩；１５−（４，５−ジメトキシ
−２−メチル−３，６−ジヒドロキシフェニル）ペンタデシルトリフェニルホスホニウム
塩；１６−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジヒドロキシフェニル）ヘキサ
デシルトリフェニルホスホニウム塩；１７−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６
−ジヒドロキシフェニル）ヘプタデシルトリフェニルホスホニウム塩；１８−（４，５−
ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジヒドロキシフェニル）オクタデシルトリフェニルホ
スホニウム塩；１９−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジヒドロキシフェニ
ル）ノナデシルトリフェニルホスホニウム塩；２０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル
−３，６−ジヒドロキシフェニル）アイコシルトリフェニルホスホニウム塩などの化合物
：ここで、塩の対イオンは、薬学的に許容され得るアニオン（例えば、臭化物、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、または２−ナフタレンスルホン酸塩）である。
さらに、抗酸化剤の併用投与は、有益な抗酸化剤のレベルを増加させたことが知られて
いる食品を消費する形態を取り得ることも考えられる。このような食品は、定期的な食品
と抗酸化剤が含まれている「スーパー食品」の両方を含む。これらの食品は、果物、野菜
、他の食品（例えば、イチゴ、クロフサスグリ、ブラックベリー、オレンジ、ブルーベリ
ー、ザクロ、茶、コーヒー、オリーブ油、チョコレート、シナモン、ハーブ、赤ワイン、
粒穀物、卵、肉、豆科植物、ナッツ類、ホウレンソウ、カブ、ダイオウ、カカオ豆、トウ
モロコシ、豆類、キャベツ、など）を含む。
送達およびさらなる製剤：
トリグリセリドは、植物油および動物性脂肪の主成分であることがよく知られている。
また、トリグリセリドは、グリセロールと３つの脂肪酸から誘導されるエステル化合物で
あることが知られている。トリグリセリドは、エステル結合を加水分解し、脂肪酸とグリ
セロールを放出するリパーゼなどの酵素によって代謝される。確かに、この代謝は、脂肪
酸を放出し、それは、その後、脂肪酸輸送蛋白質を介して細胞によって取り込まれ得る。
種々の疾患を治療するのに有用であるＰＵＦＡおよびＰＵＦＡ模倣物は、患者への投与の
ために、トリグリセリド、ジグリセリド、および／またはモノグリセリドなどの脂肪に配
合することができると考えられる。
ＰＵＦＡ、ＰＵＦＡ模倣物、ＰＵＦＡプロドラッグ、ならびにＰＵＦＡおよび／または
ＰＵＦＡ模倣物を含むトリグリセリドの送達は、修正された食事療法を介して可能である
。あるいはまた、ＰＵＦＡ、ＰＵＦＡ模倣物、ＰＵＦＡプロドラッグ、ならびにＰＵＦＡ
および／またはＰＵＦＡ模倣物を含むトリグリセリドは、そのまま食品もしくは食品のサ
プリメントとして、または限定されるものではないが、アルブミンとの複合物などの、「
担体」との複合物として投与することができる。
薬物送達や医薬送達のために典型的に使用される方法などの、補強されたＰＵＦＡまた
はそれらの前駆体を送達する他の方法も採用することができる。これらの方法としては、
これらに限定されないが、経口送達、局所送達、経粘膜送達（例えば、経鼻送達、鼻腔篩
板を介する送達など）、静脈内送達、皮下送達、吸入、または点眼を含む。
限定されるものではないが、リポソーム送達方法を含む標的送達方法および持続放出方
法を採用することもできる。
本明細書に記載の同位体修飾化合物は、ある一定の時間にわたって投与され得ると考え
られ、その間、対象の細胞および組織は、化合物が投与される一定の時間にわたって増加
する同位体修飾化合物のレベルを含む。
活性成分を含有する組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは
油性懸濁液、水中油型エマルジョン、分散性散剤もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もし
くは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤として、経口使用に適した形態
であってよい。そのような組成物は、増量剤、可溶化剤、矯味剤、安定剤、着色剤、保存
剤および医薬製剤について当業者に公知の他の薬剤などの賦形剤を含有することができる
。さらに、経口形態は、本明細書に記載の化合物を含有する食品または食物サプリメント
を含むことができる。いくつかの実施形態では、サプリメントは、食品または対象の食物
に含有される主要な脂肪に応じて、ω−３またはω−６脂肪酸などのＰＵＦＡの１タイプ
が食品に添加され、またはサプリメントとして使用され得るように、最適化され得る。さ
らに組成物は、治療を受ける疾患に応じて最適化され得る。例えば、ＬＤＬに関連する状
態は、リノール酸から生成されるカルジオリピンが酸化されるので、より多量のＤ−リノ
ール酸を必要とする可能性がある。他の実施形態では、網膜疾患および神経学的／ＣＮＳ
状態などは、Ｄ−ω−３脂肪酸がこれらの疾患の治療に関連性がより高いので、Ｄ−リノ
レン酸などのω−３脂肪酸をより多量に必要とし得る。いくつかの態様では、疾患がＨＮ
Ｅに関連する場合、Ｄ−ω−６脂肪酸が処方されるべきであり、ＨＨＥについてはＤ−ω
−３脂肪酸が処方されるべきである。
組成物はまた、スプレー、クリーム、軟膏、ローションとして、またはパッチ、包帯も
しくは創傷用包帯材への成分もしくは添加剤として、局所適用によって送達するのに適し
得る。さらに、本化合物は、機械的手段によって疾患部位に送達することができるか、ま
たは正常な組織には豊富ではないか、もしくは存在しない罹患組織の局面について親和性
のある、リポソーム（罹患組織についての親和性をリポソームに提供する化学修飾を伴う
か、または伴わない）、抗体、アプタマー、レクチンもしくは化学的リガンド（例えば、
アルブミンなど）などの全身標的技術の使用によって、疾患部位を標的にすることができ
る。いくつかの態様では、化粧品の局所適用は、パッチなどによって皮膚を介して送達す
るための、本明細書に記載の同位体修飾化合物または模倣物である担体の使用を含み得る
。眼の障害は、点眼薬で治療することができる。
医薬組成物は、注射による投与に適した形態であってもよい。そのような組成物は、溶
液、懸濁液またはエマルジョンの形態であってよい。こうした組成物は、安定化剤、抗菌
剤、または医薬品の機能を改善するための他の材料を含むことができる。本発明のいくつ
かの態様はまた、注射による投与または経口もしくは局所使用に適した溶液、懸濁液また
はエマルジョンに容易に形成または再構成され得る化合物の乾燥または粉末形態を包含す
る。注射による送達は、全身送達に適しており、眼に関係する障害を治療するための眼へ
の注射などの局所送達にも適し得る。
用量
いくつかの実施形態では、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、
約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、および／または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ
／ｋｇで投与される。他の実施形態では、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍ
ｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／
ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ
、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ
、および／または約１０００ｍｇ／ｋｇで投与される。
実験：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルは、ＰＥ−ＡＢＩ Ｖｏｙａｇｅｒ Ｅｌｉ
ｔｅ遅延抽出機器で記録した。スペクトルは、加速電圧２５ＫＶおよび遅延１００ｍｓに
より陽イオンモードで得た。別段特定されない限り、１ＨのＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒ
ｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２００ＭＨｚ分光計で記録した。ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓシステ
ムで実施した。化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ（アメリカ合衆国）、Ａｖｏｃａｄｏ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（
イギリス国）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ（イギリス国）および
Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、イギリス国）か
ら得た。シリカゲル、ＴＬＣプレートおよび溶媒は、ＢＤＨ／Ｍｅｒｃｋから得た。ＩＲ
スペクトルは、Ｖｅｒｔｅｘ ７０分光計を用いて記録した。１Ｈおよび１３ＣのＮＭＲ
スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ４００機器を用いて、ＣＤＣｌ３中、それぞれ４０
０ＭＨｚおよび１００ＭＨｚで得た（内部標準として、１Ｈについてはδ＝０．００にお
けるＴＭＳまたはδ＝７．２６におけるＣＨＣｌ３ならびに１３Ｃについてはδ＝７７．
０におけるＣＨＣｌ３）。
当業者であれば、以下に記載の合成を容易に改変して追加の抗酸化性化合物を調製でき
ることを認識するであろう。例えば、安定化された化合物の１タイプのエステルは、切断
されて対応するカルボン酸を与え得ることが認識されるであろう。同様に、カルボン酸は
、エステル類などのさらなる誘導体に容易に変換することができる。さらに、同位体標識
された出発材料の同一性を変化させることにより、以下に記載される化合物の同位体変種
を作製することができることが理解されるであろう。後述する合成において、パラホルム
アルデヒド−ｄ２は、同位体標識出発材料として使用される。同様の合成変換は、パラホ
ルムアルデヒド−ｄ１、ホルムアルデヒド−ｄ１、パラホルムアルデヒド−ｄ２、ホルム
アルデヒド−ｄ２、および前記化合物の炭素−１３標識変異体により使用され得ることが
容易に理解されるであろう。ホルムアルデヒド−ｄ１は、十分に特性確認された化合物で
あり、ギ酸−ｄ１、ギ酸−ｄ２、および／またはジクロロメタン−ｄ１などの公知供給源
から、一般的に既知で理解された合成変換を用いて、容易に入手可能である。尚、本明細
書に記載の化合物の放射性類似体は、トリチウム含有出発材料を使って調製することがで
きる。これらの化合物は、動物の細胞や組織内取り込みを決定するために有用である。
実施例１：１１，１１−Ｄ２−リノール酸の合成
Figure 0006374551
１，１−ジジュウテロ−オクタ−２−イン−１−オール（２）。ブロモエタン（１００
ｍｌ）、１，２−ジブロモエタン（１ｍｌ）およびマグネシウム屑（３１．２ｇ）から調
製した臭化エチルマグネシウムの乾燥ＴＨＦ（８００ｍｌ）溶液に、ヘプチン−１（（１
）；１７０ｍｌ）をアルゴン下で３０〜６０分間かけて滴下した。反応混合物を１時間撹
拌し、次いでジュウテロパラホルム（３０ｇ）を、一度に注意深く添加した。反応混合物
を穏やかに２時間還流させ、−１０℃に冷却し、次いで水５〜７ｍｌをゆっくり添加した
。混合物を砕いた氷のスラリー０．５ｋｇおよび濃硫酸４０ｍｌに注ぎ、ヘキサン０．５
Ｌで洗浄した。有機相を分離し、残りの水相を５：１のヘキサン：酢酸エチルで抽出（３
×３００ｍｌ）した。合わせた有機画分を、飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨ
ＣＯ３（１×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ
て、無色油１１９．３ｇ（９９％）を得て、それをさらなる精製なしに使用した。ＨＲＭ
Ｓ、ｍ／ｚ Ｃ８Ｈ１２Ｄ２Ｏの計算値：１２８．１１６８；実測値：１２８．１１７３
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：２．１８（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．５７（ｓ
，１Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ），０．８７（
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
１，１−ジジュウテロ−１−ブロモ−オクタ−２−イン（３）。（２）（３．４８ｇ；
２７．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１９ｍｌ）の乾燥ジエチルエーテル（３００ｍｌ）
溶液に、ジエチルエーテル３５ｍｌ中ＰＢｒ３３６ｍｌを、アルゴン下で撹拌しながら−
１５℃で３０分かけて滴下した。反応混合物を室温まで徐々に温め、次いで撹拌しながら
３時間還流させ、撹拌なしに１時間還流させた。次いで、反応混合物を−１０℃に冷却し
、冷水５００ｍｌを添加した。残渣が溶解したら、飽和ＮａＣｌ（２５０ｍｌ）およびヘ
キサン（２５０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水性画分をヘキサン（２×１００ｍ
ｌ）で洗浄し、合わせた有機画分をＮａＣｌ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、微量のヒドロ
キノンおよびトリエチルアミンの存在下、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、大気圧に
おいて蒸留によって、その後回転蒸発によって除去した。残渣を減圧蒸留（３ｍｍＨｇ）
によって分留して、薄黄色油１４７．４ｇを得た（ジュウテロパラホルムで計数して８２
％）。沸点７５℃。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ８Ｈ１１Ｄ２Ｂｒについての計算値：１９０．
０３２４；実測値：１８９．０３０１，１９１．０３２１．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，
δ）：２．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）
，１．３３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。
１１，１１−ジジュウテロ−オクタデカ−９，１２−ジイン酸メチルエステル（５）。
ＣｕＩ（１３３ｇ）を、ＤＭＦ（ＣａＨ２上で新しく蒸留した）４００ｍｌに素早く添加
し、その後乾燥ＮａＩ（１０６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１４３ｇ）を添加した。次いで、デカ
−９−イン酸メチルエステル（（４）；６５ｇ）を一度に添加し、その後、臭化物（３）
（６７ｇ）を添加した。追加のＤＭＦ２５０ｍｌを使用してフラスコ壁から試薬をすすぎ
、反応混合物のバルクに入れ、次いで１２時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
５００ｍｌを撹拌しながら添加し、その後数分以内に飽和ＮａＣｌ水溶液を添加し、次い
でヘキサン：ＥｔＯＡｃの５：１混合物（３００ｍｌ）を添加した。混合物をさらに１５
分間撹拌し、次いで細かいメッシュのＳｃｈｏｔｔガラスフィルターに通して濾過した。
残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃの混合液で数回洗浄した。有機画分を分離し、水相をさらに
抽出した（３×２００ｍｌ）。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４で）させ、微量の
ヒドロキノンおよびジフェニルアミンを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を１ｍ
ｍＨｇ下で直ちに蒸留して、沸点１６５〜１７５℃の画分７９ｇ（７７％）を得た。ＨＲ
ＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２８Ｄ２Ｏ２についての計算値：２９２．２３６９；実測値：２
９２．２３６５．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），
２．３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ，
ＣＨ２），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３（ｍ
，１０Ｈ，ＣＨ２），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１１，１１−ジジュウテロ−シス，シス−オクタデカ−９，１２−ジエン酸メチルエス
テル（６）。酢酸ニッケル四水和物（３１．５ｇ）の９６％ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）懸濁
液を、塩が溶解するまで撹拌しながら約５０〜６０℃に加熱した。フラスコに水素を勢い
よく流し、次いでＮａＢＨ４溶液（ＥｔＯＨ（１７０ｍｌ）中、ＮａＢＨ４懸濁液（７．
２ｇ）を１５分撹拌し、その後濾過することによって調製した）１３０ｍｌを、撹拌しな
がら２０〜３０分間かけて滴下した。１５〜２０分以内にエチレンジアミン（３９ｍｌ）
を一度に添加し、その後５分以内にＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の（５）（７５ｇ）を添加
した。反応混合物を、水素（１気圧）下で非常に激しく撹拌した。水素吸収は約２時間で
停止した。反応混合物に、ヘキサン９００ｍｌおよび氷冷したＡｃＯＨ５５ｍｌを添加し
、その後、水（１５ｍｌ）を添加した。ヘキサン（４００ｍｌ）を添加し、混合物を分離
させた。水性画分を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの５：１混合液によって抽出した。抽出の完
了をＴＬＣによって監視した。合わせた有機相を希釈したＨ２ＳＯ４溶液で洗浄し、その
後、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。
溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル（シリカゲル６０、Ｍｅｒｃｋ；１６２ｇ）を、硝
酸銀（４３ｇ）の無水ＭｅＣＮ（３６０ｍｌ）溶液に添加し、溶媒をロータリーエバポレ
ーターで除去した。得られた含浸シリカゲルを、５０℃で３時間乾燥させ（吸引ポンプで
）、次いで油ポンプで８時間乾燥させた。生成物１ｇ当たり、このシリカ３０ｇを使用し
た。反応混合物を少量のヘキサンに溶解し、銀修飾シリカゲルに適用し、１〜３％勾配の
ＥｔＯＡｃで予洗した。非極性汚染物質を洗い流したら（ＴＬＣによる制御）、生成物を
１０％ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題エステル（６）５２ｇを無
色液体として得た。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ３２Ｄ２Ｏ２についての計算値：２９６
．２６８２；実測値：２９６．２６７６．ＩＲ（ＣＣｌ４）：ν＝１７４０ｃｍ−１．１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：５．３２（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３
），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．０２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），
１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３０（ｍ，１４Ｈ，ＣＨ２），０．８８（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１１，１１−ジジュウテロ−シス，シス−オクタデカ−９，１２−ジエン酸（７）。Ｋ
ＯＨ（４６ｇ）の水（１１５ｍｌ）溶液を、エステル（６）（４６ｇ）のＭｅＯＨ（６０
ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を４０〜５０℃で２時間撹拌し（ＴＬＣによる制御）
、次いで水２００ｍｌで希釈した。溶媒の３分の２を除去した（ロータリーエバポレータ
ーで）。希硫酸をｐＨ２になるまで残渣に添加し、その後少量のペンタンと共にジエチル
エーテルを添加した。有機層を分離し、水層を少量のペンタンと共にジエチルエーテルで
洗浄した。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥
させた。溶媒を蒸発させて、４３ｇの（７）（９９％）を得た。ＩＲ（ＣＣｌ４）：ν＝
１７４１、１７１１ｃｍ−１。
実施例２．１１，１１，１４，１４−Ｄ４−リノレン酸の合成
Figure 0006374551
１，１−ジジュウテロ−ペンタ−２−イン−１−オール（９）。ブロモエタン（１００
ｍｌ）およびマグネシウム屑（３１．３ｇ）から調製した臭化エチルマグネシウムの乾燥
ＴＨＦ（８００ｍｌ）溶液中、ブタ−１−イン（８）を浴（−５℃）上でゆっくり発泡さ
せた。時々発泡を停止し、ブタ−１−インを入れたシリンダーを秤量して、消費速度を測
定した。多量の沈殿物が形成して間もなく、アルキンの供給を停止した（消費されたアル
キンの測定質量は１２５ｇであった）。反応混合物を３０分かけて室温まで温め、次いで
１５分間撹拌した。次いで、混合物を３０℃まで加熱すると、その時点で沈殿物が溶解し
、次いで室温でさらに３０分間撹拌した。ジュウテロパラホルム（２８ｇ）を一度に添加
し、混合物を３時間還流させて、透明溶液を形成した。それを室温に冷却し、砕いた氷（
８００ｇ）および濃Ｈ２ＳＯ４５０ｍｌの混合物に注いだ。ヘキサン（４００ｍｌ）を添
加し、有機層を分離した。水相をＮａＣｌで飽和させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの４：１混
合物（１Ｌ）で抽出した。抽出プロセスの完了をＴＬＣによって監視した。合わせた有機
相を、飽和ＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３、再度ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた
。溶媒を大気圧下、蒸留によって除去した（最大蒸気温度１０５℃）。残渣（７０．５ｇ
；９４％）をさらなる精製なしに使用した。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ５Ｈ６Ｄ２Ｏについて
の計算値：８６．０６９９；実測値：８６．０７５１．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）
：２．２１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）
，１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）
：８７．７，７７．６，１３．７，１２．３（ＣＤ２のシグナルは存在しない）．
１，１−ジジュウテロ−１−ブロモ−ペンタ−２−イン（１０）。（９）（７０．５ｇ
）およびピリジン（１６．５ｍｌ）の乾燥ジエチルエーテル（２８０ｍｌ）溶液に、ジエ
チルエーテル５０ｍｌ中ＰＢｒ３３２．３ｍｌを、アルゴン下で撹拌しながら−１０℃で
３０分かけて滴下した。反応混合物を１時間かけて室温まで徐々に温めた。少量のヒドロ
キノンを添加し、次いで混合物を４．５時間還流させた。次いで反応混合物を−１０℃に
冷却し、冷水３５０ｍｌを添加した。残渣が溶解したら、飽和ＮａＣｌ（３５０ｍｌ）お
よびヘキサン（３００ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水性画分をジエチルエーテル
（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機画分をＮａＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、
微量のヒドロキノンおよびトリエチルアミンの存在下、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒
を大気圧下で除去し、次いで沸点１４７〜１５５℃の画分を蒸留した。あるいは、１００
℃に達した後、大気圧下での蒸留を停止させ、生成物を７７〜８４℃で蒸留した（２５ｍ
ｍＨｇ）。収率：１０７ｇの澄明液体。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ５Ｈ５Ｄ２Ｂｒについての
計算値：１４７．９８５５；実測値：１４６．９８１４，１４８．９８３５．ＩＲ（ＣＣ
１４）：ν＝２２５１ｃｍ−１．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：２．２３（ｑ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）．１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：８９．３，７４．５，１３．４，１２．６（ＣＤ２のシグ
ナルは存在しない）．
１，１，４，４−テトラジュウテロ−オクタ−２，５−ジイン−１−オール（１２）。
乾燥ＴＨＦ４００ｍｌ中、臭化エチル（５３ｍｌ）およびマグネシウム屑（１５．８ｇ）
から調製した臭化エチルマグネシウムを、乾燥ＴＨＦ３５０ｍｌに少量ずつ添加すると同
時に、激しく撹拌しながらこの混合物中にアセチレンを発泡させた（約２５Ｌ／時の速度
で）。グリニャール試薬溶液を、２〜５分当たり約１０ｍｌの割合で混合物に供給した。
すべての臭化エチルマグネシウムを添加したら（約２．５時間後）、その反応系中にアセ
チレンをさらに１５分間発泡させた。ジュウテロパラホルム（１７．３ｇ）とＣｕＣｌ（
０．２ｇ）をアルゴン下で添加し、ジュウテロパラホルムが溶解するまで反応混合物を撹
拌しないで２．５時間還流させて、（１１）の溶液を得た。乾燥ＴＨＦ２５０ｍｌ中、マ
グネシウム１４．８ｇおよび臭化エチル５０ｍｌから調製した臭化エチルマグネシウム溶
液を、２０分かけて反応混合物に滴下した。ガスの発生が停止したら冷却器を取り付け、
溶媒２５０ｍｌを留去した。次いで、反応混合物を３０℃に冷却し、ＣｕＣｌ（１．４ｇ
）を添加し、その後、臭化物（１０）（６９ｇ）を１５分かけて滴下した。次いで、反応
混合物を５時間還流させ、わずかに冷却し（冷却が速すぎると沈殿物が形成することにな
る）、砕いた氷（１〜１．２ｋｇ）と濃Ｈ２ＳＯ４４０ｍｌのスラリーに注いだ。混合物
をヘキサン（６００ｍｌ）で洗浄した。有機画分を分離し、水性画分を５：１のヘキサン
：ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌで
洗浄し、その後飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで洗浄した。溶媒のバルクを、微量のヒ
ドロキノンおよびトリエチルアミンの存在下で大気圧下において除去した。残渣を、シリ
カゲル１００ｍｌでフラッシュした（溶離液：７：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。溶媒の
バルクを大気圧下において除去し、残りをロータリーエバポレーターで除去した。得られ
た標題化合物４９．５ｇ（８５％）をさらなる精製なしに使用した。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ
Ｃ８Ｈ６Ｄ４Ｏについての計算値：１２６．０９７９；実測値：１２６．０８９９．ＩＲ
（ＣＣ１４）：ν＝３６２２ｃｍ−１．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１６（ｑ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．１１（ｔ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８２．３，８
０．４，７８．３，７２．６，１３．７，１２．２
１，１，４，４−テトラジュウテロ−１−ブロモ−オクタ−２，５−ジイン（１３）を
、臭化物（３）について記載の通りに合成した；アルコール（１２）５４．２ｇに対して
、ピリジン２ｍｌ、ＰＢｒ３１４ｍｌおよびジエチルエーテル２５０ｍｌを使用した。生
成物を、４ｍｍＨｇ下で蒸留することによって精製した。収率：５３ｇ（６５％）の（１
３）；沸点１００〜１１０℃。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ８Ｈ５Ｄ４Ｂｒについての計算値：
１８８．０１３５；実測値：１８７．０１３６，１８９．０１４３．ＩＲ（ＣＣ１４）：
ν＝２２５５ｃｍ−１．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：２．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３，δ）：８２．５，８１．８，７５．０，７２．０，１３．６，１２．２．
１１，１１，１４，１４−テトラジュウテロ−オクタデカ−８，１２，１５−トリイン
酸メチルエステル（１５）を、１１，１１−ジジュウテロ−オクタデカ−９，１２−ジイ
ン酸メチルエステル（５）について記載のものと同様の方法で合成した。ＣｕＩ（９７ｇ
）を、ＤＭＦ４００ｍｌ（ＣａＨ２上で新しく蒸留した）に迅速に添加し、その後乾燥Ｎ
ａＩ（７７．５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１０４．５ｇ）を添加した。次いで、デカ−９−イン
酸メチルエステル（（１４）；４７．５ｇ）を一度に添加し、その後臭化物（１３）（４
８．５ｇ）を添加した。追加のＤＭＦ２５０ｍｌを使用してフラスコ壁から試薬をすすぎ
、反応混合物のバルクに入れ、次いで１２時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
５００ｍｌを撹拌しながら添加し、その後数分以内に飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍｌ）
を添加し、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃの５：１混合物（３００ｍｌ）を添加した。混合
物をさらに１５分間撹拌し、次いで細かいメッシュのＳｃｈｏｔｔガラスフィルターを通
して濾過した。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合液で数回洗浄した。有機画分を分離し、
水相をさらに抽出した（３×２００ｍｌ）。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４で）
させ、微量のヒドロキノンおよびジフェニルアミンを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた
。残渣を１ｍｍＨｇ下ですぐに蒸留して、沸点１７３〜１８０℃の画分４５．８ｇ（６２
％）を得た。さらなる結晶化を以下の通り実施した。エステル（１５）をヘキサン（５０
０ｍｌ）に溶解し、−５０℃に冷却した。形成した結晶を、冷ヘキサンで洗浄した。この
ステップの収率は８０％である。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２２Ｄ４Ｏ２についての計
算値：２９０．２１８０；実測値：２９０．２２００．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）
：３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），
２．１５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４７（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ２），１．３０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：１７４．１，８２．０，８０．６，７４．７
，７４．６，７３．７，７３．０，５１．３，３３．９，２８．９，２８．６，２８．５
２，２８．４９，２４．８，１８．５，１３．７，１２．２．
１１，１１，１４，１４−テトラジュウテロ−シス，シス，シス−オクタデカ−８，１
２，１５−トリエン酸メチルエステル（１６）を、１１，１１−ジジュウテロ−シス，シ
ス−オクタデカ−９，１２−ジエン酸メチルエステル（「６」）について記載のものと同
様の方法で合成した。酢酸ニッケル四水和物（４２ｇ）の９６％ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）
懸濁液を、塩が溶解するまで撹拌しながら約５０〜６０℃に加熱した。フラスコを水素で
フラッシュし、次いでＮａＢＨ４溶液（ＥｔＯＨ（１７０ｍｌ）中ＮａＢＨ４懸濁液（７
．２ｇ）を１５分間撹拌し、その後濾過することによって調製した）１３０ｍｌを、撹拌
しながら２０〜３０分間かけて滴下した。１５〜２０分以内にエチレンジアミン（５２ｍ
ｌ）を一度に添加し、その後５分以内にＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中（１５）（７３ｇ）を
添加した。反応混合物を、水素（１気圧）下で非常に激しく撹拌した。水素吸収は約２時
間で停止した。反応混合物に、ヘキサン９００ｍｌおよび氷冷ＡｃＯＨ５５ｍｌを添加し
、その後水（１５ｍｌ）を添加した。ヘキサン（４００ｍｌ）を添加し、混合物を分離さ
せた。水性画分を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの５：１混合液によって抽出した。抽出の完了
をＴＬＣによって監視した。合わせた有機相を希釈したＨ２ＳＯ４溶液で洗浄し、その後
、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶
媒を減圧下で除去した。精製のためのシリカゲルを、（６）について記載の通り調製した
。生成物１ｇ当たり、このシリカを３０ｇ使用した。反応混合物を少量のヘキサンに溶解
し、銀修飾シリカゲルに適用し、１〜５％勾配のＥｔＯＡｃで予洗した。非極性汚染物質
を洗い流したら（ＴＬＣによる制御）、生成物を１０％ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒を減圧
下で蒸発させて、標題エステル（１６）４２ｇを無色液体として得た。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ
Ｃ１９Ｈ２８Ｄ４Ｏ２についての計算値：２９６．２６４９；実測値：２９６．２６５
２．ＩＲ（ＣＣ１４）：ν＝１７４０ｃｍ−１．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：５．
４（ｍ，６Ｈ，ＣＨ−二重結合），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．３３（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．０９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．６２（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ２），１．３３（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：１７４．１，１３１．９，１３０．２，１２
８．２，１２８．１，１２７．７，１２６．９，５１．３，３４．０，２９．５，２９．
０４，２９．０２，２７．１，２５．５，２４．９，２０．５，１４．２．
１１，１１，１４，１４−テトラジュウテロ−シス，シス，シス−オクタデカ−８，１
２，１５−トリエン酸（１７）。ＫＯＨ（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の水（２．６ｍｌ）
溶液を、エステル（１６）（１．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液
に添加した。反応混合物を４０〜５０℃で２時間撹拌し（ＴＬＣによる制御）、次いで水
２０ｍｌで希釈した。溶媒の３分の２を除去した（ロータリーエバポレーターで）。希硫
酸をｐＨ２になるまで残渣に添加し、その後少量のペンタンと共にジエチルエーテルを添
加した（５０ｍｌ）。有機層を分離し、水層を少量のペンタンと共にジエチルエーテルで
洗浄した（３×３０ｍｌ）。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いでＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、（１７）０．９５ｇ（１００％）を得た。
ＩＲ（ＣＣｌ４）：ν＝１７４１、１７１１ｃｍ−１。
実施例３．１４，１４−Ｄ２−リノレン酸の合成
Figure 0006374551
４，４−ジジュウテロ−オクタ−２，５−ジイン−１−オール（１９）。臭化エチル（
９．２ｍｌ、１２３．４ｍｍｏｌ）およびマグネシウム屑（２．７４ｇ、１１２．８ｍｍ
ｏｌ）から調製した臭化エチルマグネシウムの乾燥ＴＨＦ４０ｍｌ溶液に、氷浴上で撹拌
しながら、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のプロパルギルアルコール（３．１６ｇ、５６．４ｍｍｏ
ｌ）を１０〜１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで加温し、時々４０℃まで温
めながらさらに２時間撹拌した。こうして生成されたジアニオンに、ＣｕＣｌ０．１３ｇ
を添加し、その後ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の臭化物（１０）（６．９ｇ）をゆっくり（１５
分かけて）添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、それから５時間還流さ
せた。次いで、反応混合物を５時間還流させ、わずかに冷却し（冷却が速すぎると沈殿物
が形成することになる）、砕いた氷と２．５ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４のスラリーに注いだ。混
合物をヘキサン（６００ｍｌ）で洗浄した。有機画分を分離し、水性画分を５：１のヘキ
サン：ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、その後
、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒のバルク
を、微量のヒドロキノンおよびトリエチルアミンの存在下で大気圧下において除去した。
生成物をＣＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製して、３．４５ｇ（５９
％）の生成物１９を得た。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ８Ｈ８Ｄ２Ｏについての計算値：１２４
．０８５５；実測値：１２４．０８４９．ＩＲ（ＣＣ１４）：ν＝３６２２ｃｍ−１．１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：４．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４（ｍ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，３Ｈ，ＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：８２．３，８０．４，７８．３
，７２．６，５１．０，１３．７，１２．２．
４，４−ジジュウテロ−１−ブロモ−オクタ−２，５−ジイン（２０）を、すべての溶
媒をロータリーエバポレーターで除去したことを除き、（３）について記載の通り合成し
た。３．４ｇ（２７ｍｍｏｌ）の（１９）から、臭化物（２０）３．９ｇ（７５％）を得
て、それをさらに精製することなく使用した。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ８Ｈ７Ｄ２Ｂｒにつ
いての計算値：１８６．００１１；実測値：１８５．００１９，１８７．００１２．ＩＲ
（ＣＣ１４）：ν＝２２５５ｃｍ−１．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：３．８８（ｂ
ｒ ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．０７（
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：８２．５，
８１．８，７５．０，７２．０，１４．８，１３．６，１２．２．
１４，１４−ジジュウテロ−オクタデカ−８，１２，１５−トリイン酸メチルエステル
（２１）を、（５）について記載の通り合成した。ＣｕＩ９．７ｇ、ＮａＩ７．８ｇ、Ｋ
２ＣＯ３１０．５ｇ、臭化物（２０）４．８５ｇ、メチルエステル（１４）４．７５ｇお
よび無水ＤＭＦ４０ｍｌから得られた生成物を、ＣＣ（２５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ
）によって精製して、標題化合物４．５ｇ（６０％）を得た。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ１９
Ｈ２４Ｄ２Ｏ２についての計算値：２８８．２０５６；実測値：２８８．２０４６．１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．１２（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ２），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ
２），１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３０（ｍ，
６Ｈ，ＣＨ２），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３，δ）：１７４．１，８２．０，８０．６，７４．７，７４．６，７３．７，７
３．０，５１．３，３３．９，２８．９，２８．６，２８．５２，２８．４９，２４．８
，１８．５，１３．７，１２．２，９．７．
１４，１４−ジジュウテロ−シス，シス，シス−オクタデカ−８，１２，１５−トリエ
ン酸メチルエステル（２２）を、リノール酸誘導体（６）について記載の通り合成した。
４．５ｇの（２１）の還元のために、酢酸ニッケル四水和物２．６ｇおよびエチレンジア
ミン３．２ｍｌを使用した。生成物を、（６）について記載の通りＡｇＮＯ３含浸シリカ
ゲルで精製した。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ３０Ｄ２Ｏ２についての計算値：２９４．
２５２６；実測値：２９４．２５２９．ＩＲ（ＣＣ１４）：ν＝１７４０ｃｍ−１．１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：５．３７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ−二重結合），３．６８（ｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ３），２．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ２），２．０９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３
３（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）．１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：１７４．１，１３１．９，１３０．２，１２８．２，１２８．
１，１２７．７，１２６．９，５１．３，３４．０，２９．５，２９．１，２９．０４，
２９．０２，２７．１，２５．５，２４．９，２０．５，１４．２．
１４，１４−ジジュウテロ−シス，シス，シス−オクタデカ−８，１２，１５−トリエ
ン酸（２３）。（２２）（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液に、ＫＯ
Ｈ（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の水（２．６ｍｌ）溶液を一度に添加した。次いで、反応
混合物を（７）について記載の通り処理して、標題の酸０．９４ｇ（９９％）を得た。Ｉ
Ｒ（ＣＣｌ４）：ν＝１７４１、１７１１ｃｍ−１。
実施例４．１１，１１−Ｄ２−リノレン酸の合成
Figure 0006374551
ペンタ−２−イン−１−オール（２４）。ブチン−１（（８）；１０．４ｇ）を、ＴＨ
Ｆ（１００ｍｌ）中ブロモエタン（１１．２ｍｌ）およびマグネシウム屑（３．６ｇ）か
ら調製した氷冷溶液中で発泡させた。反応混合物を室温まで温め、次いで１５分間撹拌し
た。次いで、混合物を３０℃まで加熱すると、その時点ですべての沈殿物が溶解した。加
熱を止め、混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでパラホルム（３ｇ）を一度に添加した
。反応混合物を３時間還流させ（すべてのパラホルムが溶解した）、次いで室温に冷却し
、砕いた氷（８０ｇ）および濃Ｈ２ＳＯ４８ｍｌの混合物に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
た。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣（７．５６ｇ；９０％）をさらに精
製することなく使用した。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ５Ｈ８Ｏについての計算値：８４．０５
７５；実測値：８４．０５８３．
１−ブロモ−ペンタ−２−イン（２５）。（２４）（１１．７ｇ）およびピリジン（２
．６６ｍｌ）の乾燥ジエチルエーテル（３４ｍｌ）溶液に、ジエチルエーテル５ｍｌ中Ｐ
Ｂｒ３の５．２ｍｌを、アルゴン下で撹拌しながら−１０℃で３０分かけて滴下した。反
応混合物を１時間かけて室温まで徐々に温めた。触媒量のヒドロキノンを添加し、次いで
混合物を４．５時間還流させた。次いで、反応混合物を−１０℃に冷却し、冷水３５ｍｌ
を添加した。残渣が溶解したら、飽和ＮａＣｌ（３５ｍｌ）およびジエチルエーテル（３
０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水性画分をジエチルエーテル（２×１５ｍｌ）で
洗浄し、合わせた有機画分をＮａＣｌ（２×４００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せた。溶媒を、大気圧下で、次いで減圧下（２５ｍｍＨｇ）で除去し、６０〜９０℃の画
分を回収した。収率：１１．１ｇ（８４％）。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ５Ｈ７Ｂｒについて
の計算値：１４５．９７３１；実測値：１４４．９７５０，１４６．９７５７．
１，１−ジジュウテロ−オクタ−２，５−ジイン−１−オール（２６）を、収率８７％
で（１２）について記載の通り合成した。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ８Ｈ８Ｄ２Ｏについての
計算値：１２４．０８５５；実測値：１２４．０８６８．ＩＲ（ＣＣ１４）：ν＝３６２
２ｃｍ−１．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：２．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４
（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），２．１（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），１．０９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１，１−ジジュウテロ−１−ブロモ−オクタ−２，５−ジイン（２７）を、すべての溶
媒をロータリーエバポレーターで除去したことを除き、（３）について記載の通り合成し
た。生成物を、減圧下で蒸留によって精製した。収率：８６％（沸点１００〜１０５℃、
４ｍｍＨｇ）。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ８Ｈ７Ｄ２Ｂｒについての計算値：１８６．００１
１；実測値：１８４．９９４８，１８７．９９９９．ＩＲ（ＣＣ１４）：ν＝２２５５ｃ
ｍ−１．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：２．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１（ｑ
，２Ｈ，ＣＨ２），１．０９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１１，１１−ジジュウテロ−オクタデカ−８，１２，１５−トリイン酸メチルエステル
（２８）を、（５）について記載の通り合成した。ＣｕＩ７．１ｇ、ＮａＩ５．６６ｇ、
Ｋ２ＣＯ３７．６５ｇ、臭化物（２７）３．５５ｇ、メチルエステル（１４）３．４７ｇ
および無水ＤＭＦ３０ｍｌから得られた生成物を、ＣＣ（２５：１のヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ）によって精製して、標題化合物３．７ｇを得た。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２４Ｄ
２Ｏ２についての計算値：２８８．２０５６；実測値：２８８．２０６９．１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３，δ）：３．７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．１５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＣＨ
２），２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．６１（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ２），１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．
１１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１１，１１−ジジュウテロ−シス，シス，シス−オクタデカ−８，１２，１５−トリエ
ン酸メチルエステル（２９）を、リノール酸誘導体（６）について記載の通り合成した。
３．７ｇの（２８）の還元のために、酢酸ニッケル四水和物２．１６ｇおよびエチレンジ
アミン２．６２ｍｌを使用した。生成物を（６）について記載の通りＡｇＮＯ３含浸シリ
カゲルで精製して、１．５ｇを得た。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ３０Ｄ２Ｏ２について
の計算値：２９４．２５２６；実測値：２９４．２４０２．ＩＲ（ＣＣ１４）：ν＝１７
４０ｃｍ−１．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：５．３７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ−二重結合
），３．６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３３（ｔ，ｏ
＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．０９（ｍ ４Ｈ，ＣＨ２），１．６２（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ２），１．３３（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：１７４．１，１３１．９，１３０．２，１２
８．２，１２８．１，１２７．７，１２６．９，５１．３，３４．０，２９．５，２９．
１，２９．０４，２９．０２，２７．１，２５．５，２４．９，２０．５，１４．２．
１１，１１−ジジュウテロ−シス，シス，シス−オクタデカ−８，１２，１５−トリエ
ン酸（３０）。（２９）（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．５ｍｌ）溶液に
、ＫＯＨ（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）溶液を一度に添加した。次いで、反
応混合物を（１７）について記載の通り処理して、標題の酸０．９ｇを得た。ＩＲ（ＣＣ
１４）：ν＝１７４１，１７１１ｃｍ−１．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：１１．２
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），５．３７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ−二重結合），２．８３（ｍ
，２Ｈ，ＣＨ２），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．０６（ｍ ４
Ｈ，ＣＨ２），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９
７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：１８０
．４，１３１．９，１３０．２，１２８．３，１２８．１，１２７．６，１２７．１，３
４．１，２９．５，２９．１，２９．０３，２８．９８，２７．２，２５．５，２４．６
，２０．５，１４．２．
実施例５．８，８−Ｄ２−リノール酸メチルエステルの合成
Figure 0006374551
８−ヒドロキシオクタン酸（５０２）。８−ブロモカプリル酸（５０１、３７．５ｇ、
１６８ｍｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（６０．０ｇ、７３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナ
トリウム（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を１１０〜１２０℃
で８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水酸化カリウム（２８ｇ、０．５ｍｏｌ
）の水（１５０ｍｌ）溶液を添加し、混合物をさらに１時間１００℃で撹拌した。反応混
合物を室温に冷却し、氷と濃硫酸（４５ｍｌ）のスラリー中に注いだ。得られた溶液をＮ
ａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃと石油エーテル（１：１）の混合物で抽出（９×１５０ｍ
ｌ）した。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶
媒を蒸発させて生成物２６．５ｇ（９８％）を得て、これをさらに精製することなく使用
した。少量の生成物をシリカのＣＣ（溶離液：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によ
りさらに精製し、特性検定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１．２７
−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
．
８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタン酸メチル（５０３）。
８−ヒドロキシオクタン酸（５０２；２６．３ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を、塩化アセチル（
３．５ｍｌ）を含有するメタノール（５００ｍｌ）に溶解した。反応混合物を５時間還流
し、溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶解した残渣に、３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２９ｍｌ、３１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間還
流した。５ｍｌのトリエチルアミンを添加し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテ
ル（１００ｍｌ）に溶解し、水で洗浄した。有機層を小さいシリカカラム（シリカ、１０
０ｍｌ；溶離液：石油エーテルから石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）でフラッシュ
精製した。後処理して生成物３８．２ｇ（９０％）を得て、これはさらに精製することな
く使用した。少量の生成物をシリカのＣＣ（溶離液：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１５：
１）によりさらに精製し、特性検定した。ＩＲ（ＣＣ１４）：ν＝１７４１ｃｍ−１．１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１．２０−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．４０
−１．８２（ｍ，１０Ｈ），２．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３０（ｄｔ，
１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６．５Ｈｚ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ
，３Ｈ），３．６５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，７．０Ｈｚ），３．７６−３．８３
（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，１Ｈ）．
［１，１−Ｄ２］−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタン−
１−オール（５０４）。氷浴中、エステル（５０３）（３７．５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の
ジエチルエーテル（１００ｍｌ）撹拌溶液に、ＬｉＡｌＤ４（４．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）
のジエチルエーテル（３００ｍｌ）懸濁液を１時間かけて滴下した。冷たい反応混合物に
水（４ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（４ｍｌ）および水（１２ｍｌ）を撹拌しながら添加した
。沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄した。減圧下で蒸発させて、生成物３３．５ｇ
（９９％）を得た。少量の生成物をシリカのＣＣ（溶離液：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝
１０：１）によりさらに精製し、特性検定した。ＩＲ（ＣＣ１４）：ν＝３６３８，３４
９９ｃｍ−１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１．２２−１．３３（ｍ，
８Ｈ），１．４２−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７１
−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝
９．５Ｈｚ，６．５Ｈｚ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，１Ｈ，
Ｊ＝９．５Ｈｚ，７．０Ｈｚ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５３
（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１９．５，２５．３，２
５．５，２６．０，２９．２，２９．３，２９．５，３０．６，３２．４，６２．１，６
７．５，９８．７．
［１，１−Ｄ２］−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクチルメ
タンスルホナート（５０５）。アルコール（５０４）（３３．４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）と
トリエチルアミン（４５ｍｌ、３２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３００ｍｌ）溶液
に、０℃でＭｓＣｌ（１４．２ｍｌ、１８３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ
）溶液を撹拌しながら１時間かけて滴下した。反応混合物を室温にまで加温し、水で処理
した。Ｅｔ２Ｏによる水相の洗浄液（２×５０ｍｌ）と合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ
で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントした。これを、小さなシリカカラム（シ
リカ、１００ｍｌ；石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）上でフラッシュ精製した。後
処理してメタンスルホナート（５０５）４３．７ｇ（９８％）を得た。ＩＲ（ＣＣ１４）
：ν＝１７３９ｃｍ−１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ１．２６−１．
４１（ｍ，８Ｈ），１．４４−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．８４（ｍ，４Ｈ）
，２．９７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６．５Ｈｚ），３．
４２−３．５０（ｍ，ｌＨ），３．６９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，７．０Ｈｚ）３
．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１
００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１９．６，２５．２，２５．４，２６．０，２８．７，２８
．８，２９．１，２９．５，３０．７，３７．２，６２．３，６７．４，９８．８．
２−（［８，８−Ｄ２］−デカ−９−イン−１−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン（５０６）。ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中のメタンスルホナート（５０５）（４３．５
ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン−リチウムアセチレニド複合体（７０ｇ、０．
７６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍｌ）懸濁液に１時間かけて攪拌しながら滴下し、次い
で、混合物を９０分間撹拌した。反応混合物を、氷上に注ぎ、抽出（Ｅｔ２Ｏ、３×１５
０ｍｌ）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。これを小さなシリカカラム（シリカ、
１００ｍｌ；石油エーテル）でフラッシュ精製した。溶媒を除去（ロータリーエバポレー
ターで）し、生成物２５．３ｇ（７５％）を得た。少量の生成物をシリカのＣＣ（溶離液
：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２５：１）によりさらに精製し、特性検定した。ＩＲ（Ｃ
Ｃ１４）：ν＝３３１４ｃｍ−１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１．２
１−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ
，１Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄ．ｔ
．，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６．５Ｈｚ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６８
（ｄ．ｔ．，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，７．０Ｈｚ）３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），４
．５１−４．５４（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１９．
６，２５．４，２６．１，２８．１，２８．５，２８．９，２９．２，２９．６，３０．
６，３０．７，６２．１，６７．５，６８．０，９８．７．
［８，８−Ｄ２］−デカ−９−イン−１−オール（５０７）。エーテル（５０６）（２
５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（０．２ｇ）を含むメ
タノール（３００ｍｌ）に溶解した。反応混合物を３時間還流し、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｌ）で
クエンチし、溶媒を減圧下、除去し、残渣を石油エーテルに溶解し、少量のシリカゲルに
通して濾過した。溶媒を蒸発させて生成物１５．４ｇ（９５％）を得た。少量の生成物を
シリカのＣＣ（溶離液：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によりさらに精製し、特
性検定した。ＩＲ（ＣＣ１４）：ν＝３６３８，３５０８，３３１４ｃｍ−１．１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１．２２−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４２−１．
５６（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５９（
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ２５．６
，２８．１，２８．５，２９．０，２９．２，３２．６，６２．８，６８．１，８４．６
．
デカ−９−イン酸［８，８−Ｄ２］−メチル（５０８）。３０℃の水浴上の２口丸底フ
ラスコ中、三酸化クロム（２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）と濃硫酸（２１ｍｌ）の水（１００
ｍｌ）溶液に、撹拌しながら、アルコール（５０７）（１５．５ｇ、９９ｍｍｏｌ）のア
セトン（１５０ｍｌ）溶液を９０分間かけて滴下した。添加後、反応混合物をさらに１５
分間撹拌し、そして過剰の酸化剤は、イソプロピルアルコールでクエンチした。混合物を
冷水に注ぎ、ジエチルエーテル（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を飽和Ｎ
ａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタ
ノール（２００ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（１ｍｌ）を添加して、９０分間還流した。酸は
、トリエチルアミン（６．５ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し
、残渣をシリカ上のＣＣ（溶離液：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製
し、エステル（５０８）１２．６ｇ（アルコール（５０７）当たりの計数で６９％）を得
て、次いで特性検定した。ＩＲ（ＣＣ１４）：ν＝３３１４，１７４０ｃｍ−１．１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１．１９−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．４１−１
．４８（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），２．２
５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣ１３）δ２４．７，２８．０，２８．３，２８．６，２８．８，３３．９，５
１．３，６８．１，８４．４，１７４．０．
オクタデカ−９，１２−ジイン酸［８，８−Ｄ２］−メチル（５１０）。ＤＭＦ（２０
ｍｌ）に、撹拌しながらＣｕＩ（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＩ（３．１ｇ
、２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、エステル（５０８）（１．
９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、および臭化物（５０９）（２．０４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、
［２］に記載の通り合成した）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、次いで飽和ＮａＣｌ（１５ｍｌ）を混合物に添加
した。沈殿物と水相を石油エーテルで洗浄した。合わせた有機画分を、飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのＣＣ（溶離液
：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製して生成物２．４７ｇ（８２％）を
得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３
Ｈ），１．２２−１．３６（ｍ，１０Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５５
−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ９．６，１３．９，１８．６，２２．１，２４
．８，２８．３，２８．４，２８．５，２８．７，２８．９，３１．０，３４．０，５１
．４，７４．４，７４．５，８０．２，８０．４，１７４．２．
［８，８−Ｄ２］−オクタデカ−９，１２−ジエノエート（５１１）。微粉砕Ｎｉ（Ａ
Ｃ）２ｘ４Ｈ２Ｏ（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の９６％エタノール（２５ｍｌ）懸濁液
を塩が完全に溶解するまで攪拌しながら５０〜６０℃に加熱した。反応系を水素でフラッ
シュし、その後、ＮａＢＨ４（３．４ｍｌ；エタノール（１２ｍｌ）中、ＮａＢＨ４懸濁
液（０．５３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を１５分間攪拌し、微細フィルターに通してろ過して得
られた）の溶液を１０分間かけて添加した。水素の発生が観察された。１５〜２０分以内
に、エチレンジアミン（１．６５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら一度に反応混合物
に添加し、続いて、（５１０）（２．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）
溶液を添加した。反応混合物を水素のさらなる吸収が認められなくなるまで激しく水素下
で攪拌した後、酢酸（２．３ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で処理し、石油エーテル：ＥｔＯＡ
ｃ（５：１）で抽出した。合わせた有機画分を、１０％硫酸（１０ｍｌ）で洗浄し、次い
で、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残
渣をシリカのＣＣ（溶離液：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製して２．
３３ｇ（９６％）の生成物を得た。次いで、生成物を、２０％ＡｇＮＯ３を含浸させたシ
リカのＣＣ（溶離液：石油エーテルから石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により再び
精製した。１．７５ｇ（７２％）の生成物を得た（ＧＣによる純度：９７％）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０
−１．４０（ｍ，１４Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ
，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），
３．６６（ｓ，３Ｈ），５．２８−５．４１（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣＩ３）δ１４．０，２２．５，２４．９，２５．６，２７．２，２９．００，
２９．０８，２９．１３，２９．３，２９．４，３１．５，３４．１，５１．４，１２７
．９，１２８．０，１２９．９，１３０．２，１７４．２．
実施例６．１１−Ｄ−リノール酸の合成
Figure 0006374551
オクタ−２−イン−１−オール（１３）。０℃に冷却したオクタ−２−インアール［（
Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９
７９，２０，３９９；Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ｐ．；Ｋｌｉｎｍａｎ，Ｊ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００８，４９，３６００を参照されたい］（（６１２）；１．０
０ｇ、８．１ｍｍｏｌ））のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、ＮａＢＤ４０．１１ｇ（２
．６ｍｍｏｌ）を５分かけて分割して加えた。添加に際して、溶液をさらに３０分間、撹
拌し、水（１００ｍｌ）で希釈し、次いでＥｔ２Ｏ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせ
た有機画分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
アルコール６１３（０．８５ｇ、８３％）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石
油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１５：１）で精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
１３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２
），１．４９（５重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，
ＯＨ），２．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２２（ｍ
，１Ｈ，ＣＨＤ）．
１−ブロモオクタ−２−イン（６１４）は、［参照：Ｈｉｌｌ，Ｓｈ．；Ｈｉｒａｎｏ
，Ｋ．；Ｓｈｍａｎａｉ，Ｖ．Ｖ．；Ｍａｒｂｏｉｓ，Ｂ．Ｎ．；Ｖｉｄｏｖｉｃ，Ｄ．
；Ｂｅｋｉｓｈ，Ａ．Ｖ．；Ｋａｙ，Ｂ．；Ｔｓｅ，Ｖ．；Ｆｉｎｅ，Ｊ．；Ｃｌａｒｋ
ｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｓｈｃｈｅｐｉｎｏｖ，Ｍ．Ｓ．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅ
ｄ，２０１１，５０（１），１３０−１３８］に記載の通り合成された。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３
２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．５０（５重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２
２（ｔｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＤ
）．
オクタデカ−９，１２−ジイン酸［１１−２Ｈ］−エチル（６１５）は、［参照：Ｍｅ
ｙｅｒ，Ｍ．Ｐ．；Ｋｌｉｎｍａｎ，Ｊ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０
０８，４９，３６００；Ｈｉｌｌ，Ｓｈ．；Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．；Ｓｈｍａｎａｉ，Ｖ．
Ｖ．；Ｍａｒｂｏｉｓ，Ｂ．Ｎ．；Ｖｉｄｏｖｉｃ，Ｄ．；Ｂｅｋｉｓｈ，Ａ．Ｖ．；Ｋ
ａｙ，Ｂ．；Ｔｓｅ，Ｖ．；Ｆｉｎｅ，Ｊ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｓｈｃｈｅｐｉ
ｎｏｖ，Ｍ．Ｓ．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ，２０１１，５０（１），１
３０−１３８］に記載の通りに合成された。ＣｕＩ（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ
（１．５８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、デカ−９
−イン酸エチル（１．０２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および臭化物６１４（１．０３ｇ、５．
４ｍｍｏｌ）を撹拌しながらＤＭＦ（１０ｍｌ）に添加した。反応混合物を、室温で１２
時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）およびＮａＣｌ（８ｍｌ）を添加し、撹拌
をさらに５分間続けた。沈殿物を分離し、石油エーテルで洗浄した。有機層を分離し、水
層を石油エーテルで抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４で）、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油
エーテル：ＥｔＯＡｃ（１５：１））により１．２９ｇ（８１％）の生成物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３
），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２０），１．３１（ｍ，１０Ｈ，
ＣＨ２），１．４９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１５（
ｔｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２、プロパルギル位），２．２８（ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＥｔ），３．１０（ｍ，１Η，ＣＨＤ），４．１２
（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃ１３）δ９．６（ｔ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），１３．９，１４．１，１８．５６，１８．
５７，２２．１，２４．８，２８．４，２８．６，２８．７，２８．９，２８．９，３１
．０，３４．２，６０．０，７４．３，７４．５，８０．２，８０．３，１７３．７．
［１１−２Ｈ］−リノール酸（６１６）。摩砕した酢酸ニッケル四水和物（０．４ｇ、
１．６ｍｍｏｌ）の９６％エタノール（１２ｍｌ）懸濁液を、塩が溶解するまで撹拌しな
がら５０〜６０℃に加熱た。反応系を水素でフラッシュし、そして次に１．７ｍｌのＮａ
ＢＨ４（エタノール（６ｍｌ）中ＮａＢＨ４の懸濁液（０．２７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を１
５分間撹拌し、ろ過して得られた）を１０分間かけて添加すると、いくらかのガスの気泡
が発生した。１５〜２０分以内に、エチレンジアミン（０．８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を攪
拌しながら一度に添加し、続いて５分以内にジイン６１５（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）
のエタノール（５ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を、水素の吸収がなくなるまで激し
く撹拌し、次いで酢酸（１．２ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で処理し、石油エーテルおよびＥ
ｔＯＡｃの混合物（５：１）で抽出した。合わせた有機画分を１０％硫酸（５ｍｌ）で、
次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４で）させた後、減圧下で溶媒を除去し
た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（５０：１））
により１．１４ｇ（９４％）の生成物を得た。生成物を硝酸銀含浸シリカ（２０％ＡｇＮ
０３）上、溶離液として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いてさらに精製［３］
してリノール酸エチルエステル０．７３ｇ（６０％）（ＧＣによる純度：＞９６％；ＧＣ
−ＭＳ：分子量３０９（対照の非重水素化リノール酸エチルエステルに対するＧＣ−ＭＳ
：分子量３０８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ０．８９（ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２
Ｏ），１．３０（ｍ，１４Ｈ，ＣＨ２），１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．０４（ｍ
，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＥｔ），２．７４（ｍ，
１Η，ＣＨＤ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），５．３４（
ｍ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１４．１，１
４．２，２２．６，２５．０，２５．３（ｔ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），２７．１７，２７．
１９，２９．０８，２９．０９，２９．１４，２９．３，２９．６，３１．５，３４．４
，６０．１，１２７．８，１２８．０，１３０．０，１３０．２，１７３．９．
遊離［１１−２Ｈ］−リノール酸（６１６）を得るために、リノール酸エチルエステル
（０．７０４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、ＫＯＨ（０．４ｇ
、７．１ｍｍｏｌ）の水（０．８ｍｌ）溶液を添加した。混合液を５０℃で１０分間撹拌
し、次いで、水（２０ｍｌ）で希釈し、硫酸（５ｍｌ）の１０％溶液で処理し、Ｅｔ２Ｏ
（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４で）した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を少量のシリカゲル（２ｍｌ；溶離液
：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２：１））に通してフラッシュし、減圧下で溶媒を除去し
て０．６２９ｇ（９８％）の示された酸６１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣ１３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３０（ｍ，１４Ｈ，
ＣＨ２），１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．０３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．３３（
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＥｔ），２．７４（ｍ，１Η，ＣＨＤ），５．
３２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），１１．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）．１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１４．１，２２．６，２４．６，２５．３（ｔ，Ｊ＝
１９．０Ｈｚ），２７．１６，２７．１８，２９．００，２９．０５，２９．１２，２９
．３，２９．６，３１．５，３４．０，１２７．８，１２８．０，１３０．０，１３０．
２，１８０．１．
実施例７．［１１−１３Ｃ］−リノール酸の合成
Figure 0006374551
［１−１３Ｃ］−オクタ−２−イン−１−オール（７１７）。標題化合物は、１３Ｃ−
パラホルムを使用して、前述のプロトコル（Ｈｉｌｌ，Ｓｈ．；Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．；Ｓ
ｈｍａｎａｉ，Ｖ．Ｖ．；Ｍａｒｂｏｉｓ，Ｂ．Ｎ．；Ｖｉｄｏｖｉｃ，Ｄ．；Ｂｅｋｉ
ｓｈ，Ａ．Ｖ．；Ｋａｙ，Ｂ．；Ｔｓｅ，Ｖ．；Ｆｉｎｅ，Ｊ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｃ．Ｆ
．；Ｓｈｃｈｅｐｉｎｏｖ，Ｍ．Ｓ．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２０
１１，５０（１），１３０−１３８）に従って合成され、さらに精製することなく使用さ
れた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：４．２２（д，Ｊ＝１４８Ｈｚ，２Ｈ），２．
１８（ｔｄ，Ｊ１＝７．０，Ｊ２＝１Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．
４７（５重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ，３Ｈ）．
［１−１３Ｃ］−１−ブロモオクタ−２−イン（７１８）は、（Ｈｉｌｌ，Ｓｈ．；Ｈ
ｉｒａｎｏ，Ｋ．；Ｓｈｍａｎａｉ，Ｖ．Ｖ．；Ｍａｒｂｏｉｓ，Ｂ．Ｎ．；Ｖｉｄｏｖ
ｉｃ，Ｄ．；Ｂｅｋｉｓｈ，Ａ．Ｖ．；Ｋａｙ，Ｂ．；Ｔｓｅ，Ｖ．；Ｆｉｎｅ，Ｊ．；
Ｃｌａｒｋｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｓｈｃｈｅｐｉｎｏｖ，Ｍ．Ｓ．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１１，５０（１），１３０−１３８）に記載の通りに合成された。
１３Ｃ−パラホルムから出発しての収率（２工程を通じて）：８２％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３，δ）：３．９３（ｄｔ，Ｊ１＝１５８Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，２．２３（ｍ，２
Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ
）．
オクタデカ−９，１２−ジイン酸［１１−１３Ｃ］−エチル（７１９）は、（参照：Ｍ
ｅｙｅｒ，Ｍ．Ｐ．；Ｋｌｉｎｍａｎ，Ｊ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２
００８，４９，３６００；Ｈｉｌｌ，Ｓｈ．；Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．；Ｓｈｍａｎａｉ，Ｖ
．Ｖ．；Ｍａｒｂｏｉｓ，Ｂ．Ｎ．；Ｖｉｄｏｖｉｃ，Ｄ．；Ｂｅｋｉｓｈ，Ａ．Ｖ．；
Ｋａｙ，Ｂ．；Ｔｓｅ，Ｖ．；Ｆｉｎｅ，Ｊ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｓｈｃｈｅｐ
ｉｎｏｖ，Ｍ．Ｓ．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１１，５０（１）
，１３０−１３８）に先に記載の通りに合成された。収率：９３％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３，δ）：４．１０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１（ｄｍ，Ｊ＝１３４Ｈｚ，２
Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，
２Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３（ｍ，１０Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
［１１−１３Ｃ］−リノール酸エチルエステル（７２０）は、（参照：Ｍｅｙｅｒ，Ｍ
．Ｐ．；Ｋｌｉｎｍａｎ，Ｊ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００８，４９
，３６００；Ｈｉｌｌ，Ｓｈ．；Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．；Ｓｈｍａｎａｉ，Ｖ．Ｖ．；Ｍａ
ｒｂｏｉｓ，Ｂ．Ｎ．；Ｖｉｄｏｖｉｃ，Ｄ．；Ｂｅｋｉｓｈ，Ａ．Ｖ．；Ｋａｙ，Ｂ．
；Ｔｓｅ，Ｖ．；Ｆｉｎｅ，Ｊ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｓｈｃｈｅｐｉｎｏｖ，Ｍ
．Ｓ．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１１，５０（１），１３０−１
３８）に先に記載の通りに合成された。収率：５６％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）
：５．３４（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄｍ，Ｊ＝１
２６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１
．６１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，１４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０
．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
［１１−１３Ｃ］−リノール酸（７２１）は、（参照：Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ｐ．；Ｋｌｉ
ｎｍａｎ，Ｊ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００８，４９，３６００；Ｈ
ｉｌｌ，Ｓｈ．；Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．；Ｓｈｍａｎａｉ，Ｖ．Ｖ．；Ｍａｒｂｏｉｓ，Ｂ
．Ｎ．；Ｖｉｄｏｖｉｃ，Ｄ．；Ｂｅｋｉｓｈ，Ａ．Ｖ．；Ｋａｙ，Ｂ．；Ｔｓｅ，Ｖ．
；Ｆｉｎｅ，Ｊ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｓｈｃｈｅｐｉｎｏｖ，Ｍ．Ｓ．Ｆｒｅｅ
Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１１，５０（１），１３０−１３８）に先に記
載の通りに合成された。収率：９８％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：１０．５（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），５．３４（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｍ，Ｊ＝１２６Ｈｚ），２．３３
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３
０（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８．エステルＡ〜Ｄの一般的調製
Figure 0006374551
化合物Ａのための一般的手順。塩化チオニル（２当量）をゆっくりとＰＵＦＡ（１当量
）のＣＨＣｌ３溶液に添加する。反応混合物を、１時間加熱還流し、次いで室温まで放冷
し、溶媒を減圧下で蒸発させてＰＵＦＡのカルボン酸塩化物誘導体を得る。次に、カルボ
ン酸塩化物誘導体を無水ピリジンに溶解し、ピリジン中に溶解したアルコール（１当量）
をゆっくりと添加する（アルコールが多価アルコールである場合は、添加の順序が逆にな
ることに注意）。完全に添加した後、反応混合物を２４時間室温で攪拌する。次いで、溶
媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ａを得
る。
１１，１１−ジジュウテロ−シス、シス、シス−オクタデカ−８，１２，１５−トリエ
ン酸（３０）；１４，１４−ジジュウテロ−シス、シス、シス−オクタデカ−８，１２，
１５−トリエン酸（２３）；１１，１１，１４，１４−テトラジュウテロ−シス、シス、
シス−オクタデカ−８，１２，１５−トリエン酸（１７）；および１１，１１−ジジュウ
テロ−シス、シス−オクタデカ−９，１２−ジエン酸（７）は、それぞれ以下のアルコー
ル：エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、グルコース、２−（２−エトキ
シエトキシ）エタノール、およびエストラジオールを用いて上述した手順に供されて化合
物Ａの一般式に相当する生成物を与える。
化合物Ｂのための一般的手順。塩化チオニル（２当量）をゆっくりとＰＵＦＡ（１当量
）のＣＨＣｌ３溶液に添加する。反応混合物を、１時間加熱還流し、次いで室温まで放冷
し、溶媒を減圧下で蒸発させてＰＵＦＡのカルボン酸塩化物誘導体を得る。次に、カルボ
ン酸塩化物誘導体を無水ピリジンに溶解し、ピリジン中に溶解したアルコール（化合物Ａ
、１当量）をゆっくりと添加する。完全に添加した後、反応混合物を２４時間室温で攪拌
する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製
して化合物Ｂを得る。
１１，１１−ジジュウテロ−シス、シス、シス−オクタデカ−８，１２，１５−トリエ
ン酸（３０）；１４，１４−ジジュウテロ−シス、シス、シス−オクタデカ−８，１２，
１５−トリエン酸（２３）；１１，１１，１４，１４−テトラジュウテロ−シス、シス、
シス−オクタデカ−８，１２，１５−トリエン酸（１７）；および１１，１１−ジジュウ
テロ−シス、シス−オクタデカ−９，１２−ジエン酸（７）と、グリセロール、プロピレ
ングリコール、グルコース、およびエストラジオールとの縮合から形成される化合物Ａ生
成物を、ＰＵＦＡとして１１，１１−ジジュウテロ−シス、シス、シス−オクタデカ−８
，１２，１５−トリエン酸（３０）；１４，１４−ジジュウテロ−シス、シス、シス−オ
クタデカ−８，１２，１５−トリエン酸（２３）；１１，１１，１４，１４−テトラジュ
ウテロ−シス、シス、シス−オクタデカ−８，１２，１５−トリエン酸（１７）；および
１１，１１−ジジュウテロ−シス、シス−オクタデカ−９，１２−ジエン酸（７）用いる
上記の一般的手順に従って処理して、化合物Ｂの一般式に相当する生成物を得る。
化合物Ｃのための一般的手順。塩化チオニル（２当量）をゆっくりとＰＵＦＡ（１当量
）のＣＨＣｌ３溶液に添加する。反応混合物を、１時間加熱還流し、次いで室温まで放冷
し、溶媒を減圧下で蒸発させてＰＵＦＡのカルボン酸塩化物誘導体を得る。次に、カルボ
ン酸塩化物誘導体を無水ピリジンに溶解し、ピリジン中に溶解したアルコール（化合物Ｂ
、１当量）をゆっくりと添加する。完全に添加した後、反応混合物を２４時間室温で攪拌
する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製
して化合物Ｃを得る。
化合物Ａの生成物とグリセロールやグルコースとの縮合から形成される化合物Ｂの生成
物を、ＰＵＦＡとして１１，１１−ジジュウテロ−シス、シス、シス−オクタデカ−８，
１２，１５−トリエン酸（３０）；１４，１４−ジジュウテロ−シス、シス、シス−オク
タデカ−８，１２，１５−トリエン酸（２３）；１１，１１，１４，１４−テトラジュウ
テロ−シス、シス、シス−オクタデカ−８，１２，１５−トリエン酸（１７）；および１
１，１１−ジジュウテロ−シス、シス−オクタデカ−９，１２−ジエン酸（７）用いて、
上記の一般的手順に従って処理して、化合物Ｃの一般式に相当する生成物を得る。
化合物Ｄのための一般的手順。塩化チオニル（２当量）をゆっくりとＰＵＦＡ（１当量
）のＣＨＣｌ３溶液に添加する。反応混合物を、１時間加熱還流し、次いで室温まで放冷
し、溶媒を減圧下で蒸発させてＰＵＦＡのカルボン酸塩化物誘導体を得る。次に、カルボ
ン酸塩化物誘導体（４当量）を無水ピリジンに溶解し、ピリジン中に溶解したアルコール
（１当量）をゆっくりと添加する。完全に添加した後、反応混合物を２４時間室温で攪拌
する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製
して化合物Ｄを得る。
化合物Ｂの生成物とグルコースとの縮合から形成される化合物Ｃの生成物を、ＰＵＦＡ
として１１，１１−ジジュウテロ−シス、シス、シス−オクタデカ−８，１２，１５−ト
リエン酸（３０）；１４，１４−ジジュウテロ−シス、シス、シス−オクタデカ−８，１
２，１５−トリエン酸（２３）；１１，１１，１４，１４−テトラジュウテロ−シス、シ
ス、シス−オクタデカ−８，１２，１５−トリエン酸（１７）；および１１，１１−ジジ
ュウテロ−シス、シス−オクタデカ−９，１２−ジエン酸（７）用いて、上記の一般的手
順に従って処理して、化合物Ｄの一般式に相当する生成物を得る。
実施例９．実施例１〜４に記載の重水素化ＰＵＦＡの１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲ分析
（図２）
１Ｈと１３Ｃスペクトルの特徴的エリアは、すべての値がｐｐｍ単位である。（パネル
Ａ）１１位のリノール酸の重水素化は、１Ｈと１３ＣのＮＭＲスペクトルのピークの消失
によって確認される。δＨ２．７６４におけるピークの消失は、Ｈ原子（１Ｈ ＮＭＲ）
の不存在に起因するものと予想される。δＣ２５．５におけるピークの消失は、核オーバ
ーハウザー効果の組み合わせ、およびこの特定炭素原子の、リノール酸の重水素形におけ
る２つの重水素原子による５重線への分裂によるものである。（パネルＢ）１Ｈ ＮＭＲ
スペクトルは、部位特異的重水素化α−リノレン酸のＣ１１およびＣ１４位における水素
原子が、一致し（δＨ２．８０１）、このように、いずれかの部位（１１，１１−Ｈ２，
１４，１４−Ｄ２または１１，１１−Ｄ２，１４，１４−Ｈ２）における重水素化がこの
ピークの積分において５０％の減少につながり、一方、両方の部位（１１，１１，１４，
１４−Ｄ４）の重水素化は、δＨ２．８０１でのピークの完全な消失につながることを示
している。しかし、１３Ｃ ＮＭＲ実験は、Ｃ１１位またはＣ１４位に対して観察された
ピークは、小さいが検出可能な差によって分離されるので、３つの重水素化形態を明らか
に区別することができる。したがって、Ｃ１１またはＣ１４のどちらかの位置での重水素
化は、δＣ２５．６８またはδＣ２５．６０のそれぞれのピーク消失につながり、一方、
両方の部位での重水素化は、２つの対応するピークの消失につながる。
実施例１０．同位体補強はＰＵＦＡの過酸化をシャットダウンすることができる
Ｑ−レス酵母（ｃｏｑの変異体）は、脂肪酸のインビボでの自動酸化を評価するための
理想的なシステムを提供する。コエンザイムＱ（ユビキノンまたはＱ）は、小さな脂溶性
抗酸化剤としてだけでなく、ミトコンドリア内膜の呼吸鎖における電子シャトルとして機
能する。１０個のＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ遺伝子（ＣＯＱ１〜ＣＯＱ１０）は、コエン
ザイムＱの生合成および機能、そして呼吸不全の結果の消去にも必要である（Ｔｒａｎ
ＵＣ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＦ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ ２００７；７Ｓ，Ｓ６２）。
ｃｏｑ酵母変異体は、ＰＵＦＡの自動酸化生成物に非常に感受性であることが示された（
Ｄｏ ＴＱら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ １９９６；９３：７５３４−７５３９；Ｐｏｏｎ Ｗ
Ｗ，Ｄｏ ＴＱ，Ｍａｒｂｏｉｓ ＢＮ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＦ．Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ
Ｍｅｄ．１９９７；１８，ｓ１２１）。Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅは、ＰＵＦＡを産生
しないが（Ｐａｌｔａｕｆ Ｆ，Ｄａｕｍ Ｇ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９２；
２０９：５１４−５２２）、それらは、外的に提供されるとき、ＰＵＦＡを利用すること
ができ、それらの内容物を操作させることができる（Ｐａｌｔａｕｆ Ｆ，Ｄａｕｍ Ｇ
．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９２；２０９：５１４−５２２）。Ｑ−レス（ｃｏｑ
２、ｃｏｑ３、およびｃｏｑ５）酵母変異体の１％未満は、リノレン酸の４時間処理後、
生存可能である（Ｄｏ ＴＱら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ １９９６；９３：７５３４−７５３
９；Ｐｏｏｎ ＷＷ，Ｄｏ ＴＱ，Ｍａｒｂｏｉｓ ＢＮ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＦ．Ｍｏｌ
．Ａｓｐｅｃｔｓ Ｍｅｄ．１９９７；１８，ｓ１２１）。対照的に、この処理に供され
た野生型（親の遺伝的背景は、Ｗ３０３−１Ｂ株である）細胞の７０％は生存可能のまま
である。Ｑ−レス酵母はまた、容易に自動酸化する他のＰＵＦＡ（例えばアラキドン酸な
ど）には過敏であるが、モノ不飽和オレイン酸による処理に対して、野生型親株と同じよ
うに振る舞う（Ｄｏ ＴＱら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ １９９６；９３：７５３４−７５３９
）。ｃｏｒ１またはａｔｐ２変異体酵母（それぞれ、ｂｃ１複合体またはＡＴＰ合成酵素
のどちらかを欠いている）は、ＰＵＦＡ処理に対して野生型の耐性を示すため、Ｑ−レス
酵母変異体の過敏性は、呼吸不全の二次的影響ではない（Ｄｏ ＴＱら、ＰＮＡＳ ＵＳ
Ａ １９９６；９３：７５３４−７５３９；Ｐｏｏｎ ＷＷ，Ｄｏ ＴＱ，Ｍａｒｂｏｉ
ｓ ＢＮ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＦ．Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ Ｍｅｄ．１９９７；１８，ｓ
１２１）。
平板希釈アッセイは、ＰＵＦＡ感受性を評価するために使用され得る。このアッセイは
、ＹＰＤ平板培地上に５倍系列希釈アリコートをスポットすることにより行うことができ
る（図３）。異なる株の感受性は、各スポットの細胞密度を目視により観察することがで
きる。
リノレン酸による処理は、ｃｏｑヌル変異体の生存能力の劇的な喪失を引き起こす。全
く対照的に、Ｄ４−リノレン酸で処理されたｃｏｑ変異体は、死滅しないで、オレイン酸
で処理された酵母と同様の生存能力を保持していた。定量的なコロニーの計数は、オレイ
ン酸およびＤ４−リノレン酸で処理した細胞の生存率は、同様であり（図４）、一方、ｃ
ｏｑ変異体の生存率は、標準リノレン酸で４時間処理後、１００倍よりも多く減少したこ
とを明らかにした。これらの結果は、同位体補強リノレン酸が、細胞死滅に対する過敏性
ｃｏｑ変異体の耐性によって証明されるように、標準リノレン酸よりも自動酸化に対して
はるかに耐性であることを示している。
実施例１１．ＧＣ−ＭＳは酵母細胞中の脂肪酸とＰＵＦＡを検出することができる
酵母はＰＵＦＡを合成しないが、しかし、それらは外因的に供給されるリノール酸とリ
ノレン酸の取り込みを行う（Ａｖｅｒｙ ＳＶら、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍ
ｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９６；６２，３９６０；Ｈｏｗｌｅｔｔ ＮＧら、Ａｐｐｌｉｅ
ｄ Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９７；６３，２９７１）。従って、酵母
はまた、外的に供給されたＤ４−リノレン酸を取り込みそうである。しかし、リノレン酸
およびＤ４−リノレン酸への異なる感受性は、自動酸化よりもむしろ細胞内への組込みの
違いに起因し得る可能性がある。このケースに該当するかどうかを試験するために、この
脂肪酸の取り込みの程度が監視された。まず、Ｃ１８：１、Ｃ１８：３，Ｄ４−Ｃ１８：
３、およびＣ１７：０（内部標準として使用される）の脂肪酸メチルエステル（ＦＡＭＥ
）の分離の条件が決定された。図５に示されるＧＣ−ＭＳクロマトグラムは、これらの脂
肪酸メチルエステル標準の分離と検出感度の両方を確立する。
野生型酵母を、対数増殖期中に採取し、脂肪酸感受性アッセイについて記載したように
、リン酸緩衝液＋０．２０％デキストロースの存在下、外的に添加した脂肪酸の存在下で
インキュベーションした（０または４時間）。細胞を採取し、１０ｍｌの滅菌水で２回洗
浄し、酵母細胞ペレットを、上記したように、アルカリメタノリシスによってその後、処
理した。脂肪酸は、内部標準として添加されたＣ１７：０によるＧＣ−ＭＳの後で、メチ
ルエステル（ＦＡＭＥ）として検出される（図６）。４時間のインキュベーション後に検
出される１８：３とＤ４の量を、検量線から外挿した。これらの結果は、酵母が４時間の
インキュベーションの過程で、リノレン酸およびＤ４−リノレン酸の両方を貪欲に取り入
れることを示している。これらの結果に基づいて、Ｄ４−Ｃ１８：３による処理に対する
ｃｏｑ変異体酵母の強化された耐性が、取り込み不足に起因するものでないことは明らか
である。
Ｄ２−リノレン酸、１１，１１−Ｄ２−リノレン酸、および１４，１４−Ｄ２−リノレ
ン酸は、また、この酵母モデルで使用され、同等の保護を付与した。
実施例１２．連鎖反応形式でのＤ２−ＬＡの非酵素的酸化における動力学的同位体効果
ＬＡおよびＤ２−ＬＡの酸化過程における酸素消費の動力学を、ガラス毛管マイクロ体
積計を用いて調べた（図７）。酸化速度ＲＯＸは、［Ｏ２］トレースの傾きとして測定さ
れた。開始速度ＲＩＮは、基準阻害剤としてのＨＰＭＣ（「６−ヒドロキシ−２，２，５
，７，８−ペンタメチルベンゾクロマン」）による阻害剤方法により測定した。ＲＩＮを
、阻害された酸化の誘導期ｔＩＮＤ：ＲＩＮ＝２・［ＨＰＭＣ］／ｔＩＮＤから算出した
。０．７１ＭのＬＡの酸化速度（図７）は、６．１×１０−６Ｍ／ｓであることが判明し
た。プロセスが０．２３ｍＭの連鎖破壊抗酸化剤ＨＰＭＣにより阻害されたとき、誘導期
間ｔＩＮＤの持続時間は、約４８分であり、ＲＩＮ値は、約０．１６×１０−６Ｍ／ｓで
あった。これらのデータから算出した速度論的連鎖長は、ν＝ＲＯＸ／ＲＩＮ＝３８±３
であった。このデータに基づいて、ＬＡの計算された酸化力は、０．０２１５±０．００
８Ｍ−０．５ｓ−０．５（ｎ＝５）であった（Ｇｏｓｇｒａｖｅ Ｊ．Ｐら、Ｌｉｐｉｄ
ｓ，１９８７，２２，２９９−３０４）。Ｄ２−ＬＡについては、ＲＯＸの０．１８×１
０−６Ｍ／秒への減少が観察された（図７）。ＬＡとは対照的に、ＨＰＭＣの添加は、Ｒ
ＯＸの減少や任意の検出可能な誘導期間の出現をもたらすことはなかった（データは示さ
れていない）。後者は、ＲＩＮの直接的な決定を排除する。ＬＡのそれと匹敵するＤ２−
ＬＡ酸化に対するＲＩＮ値については、Ｄ２−ＬＡ酸化が、連鎖プロセスではなかったと
いうことになる（ν＝０．１８×１０−６／０．１６×１０−６、およそ１．１）。ＬＡ
とＤ２−ＬＡに対するＲＯＸの比較から、推定動力学的同位体効果（「ＫＩＥ」）は、約
６．１×１０−６／０．１８×１０−６、およそ３５であった。同様なＫＩＥは、Ｔｒｉ
ｔｏｎ Ｘ−１００水性ミセル中でのＬＡと１１，１１−ｄ２−ＬＡの酸化過程で測定さ
れた（データは示さていない）。比較目的のため、理論的なＫＩＥは、２５℃で６．９で
ある。Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒ
ｅａｃｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８４
），ｐ．８９を参照されたい。
実施例１３．少量のＤ２−ＬＡはＬＡを過酸化から保護する
ありそうなインビボ条件をシミュレーションするために、Ｄ２−ＬＡとＬＡとの混合物
の酸化の動力学について検討した（図８）。実験において、ＬＡ＋１１，１１−ｄ２−Ｌ
Ａの濃度は、０．７７５Ｍであり；ＡＭＶＮの濃度は、０．０２１７Ｍであり；そして、
反応は３７℃で行われた。その結果、１．１０±０．０８×１０−７Ｍ／秒のＲＩＮを得
た。また、混合物の酸化速度は、非相加的であり、個々の化合物についてのＲＯＸの加算
値よりもはるかに低いことが分かった。驚くべきことに、Ｄ２−ＬＡは、本質的に自動酸
化に対して非重水素化ＬＡを「保護」する。定量的に同様の効果が、非重水素化リノール
酸メチルと１１，１１−Ｄ２−ＬＡの混合物の酸化の過程で観察された（データは示され
ない）。これらの結果は、Ｄ２−ＬＡによる非重水素化ＬＡの部分的置換でさえＰＵＦＡ
過酸化を実質的に遅らせる可能性を示唆している。
実施例１４．少量のＤ２−ＬＡはＬＡをインビボでの過酸化から保護する
実施例１３に記載の結果が、Ｑ−レスｃｏｑ３酵母株およびＬＡとＤ２−ＬＡの異なる
比率を用いてインビボで再現された（図９）。野生型、酵母Ｑ−レスｃｏｑ３、あるいは
呼吸不全ｃｏｒ１ヌル変異体を、２００μΜのＬＡおよびＤ２−ＬＡの存在下、図９に示
されるように、ＰＵＦＡの異なる割合でインキュベーションした。０．２ＯＤ／ｍｌで始
まる系列希釈液（１：５）をＹＰＤ固体平板培地上にスポットした。また、ゼロ時間未処
理の対照を利用し、その結果を図９の左上に示す。増殖は３０℃においてであった。結果
は、Ｄ２−ＬＡの約１０〜１５％が、ＬＡの毒性を取り消すのに十分な、最小限の量であ
ったことを示している。モノ−重水素化ＰＵＦＡ、１１，１１−Ｄ，Ｈ−ＬＡとの同様の
インキュベーション処理は、処理３時間後の細胞生存率において、検出可能な減少をもた
らさなかった（データは示されていない）。これらの結果は、Ｄ２−ＬＡおよび１１，１
１−Ｄ，Ｈ−ＬＡの両方が脂質過酸化に対して耐性であったことを示唆している。
野生型酵母細胞は、酵母を２００μΜの指定された脂肪酸で２時間処理し、滅菌水で洗
浄し、室温で５０μΜのＣｕＳＯ４による処理がされなかった（三角形）または処理され
た（正方形）以外は、上記のように処理された。６０分の銅処理後、細胞を８μΜのＣ１
１−Ｂｏｄｉｐｙ５８１／５９１を用いて室温で３０分間処理した。４つの１００μｌア
リコートを９６ウェルプレートに播種し、蛍光を測定した。ＰＵＦＡの非存在下または存
在下で銅により処理された野生型酵母細胞は、銅で処理されなかった酵母に比べて、有意
に高いレベルの脂質過酸化を有している。しかし、１１，１１−Ｄ２−ＬＡで処理された
銅ストレス野生型酵母細胞は、ＰＵＦＡで処理されていない酵母と同様の低レベルの脂質
過酸化を有している。モノ重水素化１１，１１−Ｄ，Ｈ−ＬＡは、同様の保護を提供した
。
実施例１５．少量のＤ４−ＡＬＡはＡＬＡをインビボでの過酸化から保護する
実施例１４に記載の実験プロトコルはまた、Ｑ−レスｃｏｑ３酵母株（図１０）および
ＡＬＡのＤ４−ＡＬＡに対する異なる割合を用いてインビボで再現された。野生型、酵母
Ｑ−レスｃｏｑ３、あるいは呼吸不全ｃｏｒ１ヌル変異体を、２００μΜのＡＬＡおよび
Ｄ４−Ｌｎｎ（リノレン酸）の存在下、図１０に示されるように、ＰＵＦＡの異なる割合
でインキュベーションした。０．２ＯＤ／ｍｌで始まる系列希釈液（１：５）をＹＰＤ固
体平板培地上にスポットした。増殖は３０℃においてであった。結果はＤ２−Ｌｎｎの約
１５〜２０％が、ＡＬＡの毒性を取り消すのに十分な、最小限の量であったことを示して
いる。さらに、結果は、酵母細胞によって取り込まれたＰＵＦＡの含量は、添加された割
合を大まかに反映し、酵母細胞が提供されたＰＵＦＡを区別しないことを示唆している。
実施例１６．Ｄ−ＰＵＦＡは、酸化ストレスを軽減し、ＡＭＤおよび糖尿病性網膜症の
病理に関与する網膜細胞における生存率を増大させる
微小血管内皮（ＭＶＥＣ）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）および網膜神経細胞（網膜神経節
細胞）を含むいくつかの細胞型を、細胞培養における生存率について試験した。細胞を、
水素化（対照）または重水素化Ｄ２−リノール酸（ω−６；ＬＡ）およびＤ４−リノレン
酸（ω−３；ＡＬＡ）（２０μＭ；ω−６対ω−３の比率：１：１または２：１）のいず
れかを含有する培地中で、７２時間維持した。細胞へのＰＵＦＡの取り込みを、ＧＣによ
って監視した（図１１）。ＭＶＥＣへのＰＵＦＡの取り込みを示す表１によれば、ＰＵＦ
Ａは、細胞によって容易に取り込まれることが示された。
Figure 0006374551
次いで、細胞を一般的な酸化ストレス発生化合物であるパラコート（ＰＱ；５００μＭ
）で処理した。生存率の測定のために、血球計算器およびトリパンブルー排除法を使用し
て細胞を計数した。図１２は、パラコートによる急性中毒後のＨ−ＰＵＦＡおよびＤ−Ｐ
ＵＦＡ処理したＭＶＥＣ細胞の生存率を示す。試験したすべての細胞型について、Ｄ−Ｐ
ＵＦＡは、対照と比較して、ＭＶＥＣ細胞について図８に示したものと同様の保護効果を
有していた。
実施例１７．Ｄ−ＰＵＦＡを補ったマウスの毒性学研究は、主要血液バイオマーカーに
おいて異常を示さない
より長期の投与パラダイム（すなわち、３週間の食餌の置き換え）による、Ｈ−ＰＵＦ
ＡおよびＤ−ＰＵＦＡを補充したマウスの血清の化学的分析（ＵＣ Ｄａｖｉｓで実施し
た）では、Ｈ−ＰＵＦＡ／Ｄ−ＰＵＦＡ生理食塩水処理マウスについて腎機能、肝機能、
血液脂質等の主要バイオマーカーにおいて差は明らかにならなかった。この例では、Ｄ−
ＰＵＦＡは、Ｄ２−リノール酸：Ｄ４−リノレン酸の２：１混合物である。
試験したパラメータには、表２のトリグリセリド；総タンパク質；総ビリルビン；リン
；遊離脂肪酸；ＨＤＬ；グルコース；クレアチン；コレステロール；カルシウム；血液尿
素窒素；アルカリホスファターゼ；アルブミン；アスパラギン酸アミノトランスフェラー
ゼ等の測定が含まれていた。
Figure 0006374551
実施例１８．病理組織学的研究
顕微鏡的変化は、最も具体的な組織分布的な形態学的診断によってコード化され、体系
化医療名称（ＳＮＯＭＥＤ）と国立毒性プログラムの毒性データ管理システム（ＴＤＭＳ
）の用語マニュアルが、ガイドラインとして使用された。データは、Ｌａｂｃａｔ（登録
商標）病理モジュール４．３０に記録された。４段階の採点システム（最小、軽度、中等
度、および顕著）が、等級付け可能な変化を定めるのに用いられた。
ＰＵＦＡを含む食餌をＣ５７ＢＬ６雄マウスに試験日１日目から１４日目にかけて経口
投与し、試験１５日目に剖検した。第１群は４匹のマウスで構成され、水素化ＰＵＦＡの
投与を受けた。第２群は、５匹のマウスから成り、重水素化ＰＵＦＡ（Ｄ２−ＬＡとＤ４
−ＡＬＡ）の投与を受けた。試験８日目に、すべてのマウスは、生理食塩水の腹腔内投与
（ＩＰ）を受けた。供された全マウスからのプロトコル指定された組織［肝臓（３〜７切
片）、気管支を伴う肺（２〜５の肺葉）、脾臓、心臓、および腎臓］の完全なセットを病
理組織学的に検討した。Ｈ−ＰＵＦＡおよびＤ−ＰＵＦＡ群の間に差異は観察されなかっ
た。
実施例１９．組織特異的重水素化の評価
ＷＴマウスは、１ケージあたり１２匹（雌から分離した雄）を収容し、６％総脂肪を含
むＡＩＮ９３食餌をペレットとして９０日間、自由摂取（通常は５〜６ｇ／日）させた。
その総脂肪の約１０％は、Ｄ２−ＬＡ／Ｄ４−ＡＬＡ（第１群）、Ｄ２−ＬＡ／ＡＬＡ（
第２群）、またはＬＡ／ＡＬＡ（対照群）の１：１混合物から構成された。動物を屠殺し
、臓器を回収し、保存剤を使用せずに分析前に低温で保存した。脂質画分を分離し、前処
理し、対照としてＬＡ、Ｄ２−ＬＡ、ＡＬＡおよびＤ４−ＡＬＡを使用して、標準プロト
コルに従ってＬＣ−ＭＳにより分析した。
１：１のＤ２−ＬＡ／Ｄ４−ＡＬＡの用量試験は、組織が重水素で高度に富化され、総
脂肪の約４０％が重水素化されたことを示した（図１３）。さらに、これらの試験は、脂
肪分布が試験された用量により相対的に変わらないことを示した（図１４）。１：１のＤ
２−ＬＡ／ＡＬＡの用量試験の後では、総脂肪の約２７％が重水素化されていることが確
定された（図１５）。
肝臓や脳などの特定の臓器もまた評価された（図１６〜２１）。肝臓は以前に試験され
た組織とは異なる脂肪プロファイルを有したが（図１６）、Ｄ２−ＬＡ／Ｄ４−ＡＬＡに
よる９０日間の用量試験は、組織が非常に重水素で富化され、総脂肪の約４０％が重水素
化されていることを証明した（図１７）。また、肝臓の試験では、脂肪分布が試験された
用量により相対的に変わらないことが示された（図１６〜１７）。また、Ｄ２−ＬＡのみ
による９０日間の用量試験は、約３２％の総脂肪の重水素化とともに、以前の試験と同様
の脂肪プロファイルを示した（図１８）。その結果、肝臓における脂肪プロファイルおよ
び重水素化プロファイルは、投与された重水素化成分にかかわらず維持された。肝臓と同
様に、脳もまた、以前に試験された組織とは異なる脂肪プロファイルを有した（図１９〜
２１）。Ｄ２−ＬＡ／Ｄ４−ＡＬＡによる９０日間の用量試験は、組織が非常に重水素で
富化され、総脂肪の約３０％が重水素化されていることを証明した（図１９）。また、脳
の試験では、脂肪分布が試験された用量により相対的に変わらないことが示された（図１
９〜２１）。また、Ｄ２−ＬＡ／ＡＬＡによる９０日間の用量試験は、約２３％の総脂肪
の重水素化とともに、以前の試験と同様の脂肪プロファイルを例証した（図２０）。その
結果、脳における脂肪プロファイルおよび重水素化プロファイルは、投与された重水素化
成分にかかわらず維持されていた。
実施例２０：眼組織および細胞へのＰＵＦＡ取り込み試験
同位体比質量分析法は、眼組織のリン脂質膜へのＤ−ＰＵＦＡの取り込みを確認するた
めに使用することができる。食餌補給を通じてＤ２−ＬＡおよびＤ４−ＡＬＡを送達する
場合、動物組織への取り込みは、脂質膜中の重水素組成の全体的増加を測定することがで
きる同位体比質量分析技術を用いて監視することができ、このようにして、Ｄ２−ＬＡ、
Ｄ４−ＡＬＡ、およびこれらの化合物から誘導される任意の他のＰＵＦＡの取り込みにつ
いての報告がされ得る。この方法を使用して、マウス眼組織へのＤ−ＰＵＦＡの実質的な
取り込みを検出することができる。例えば、マウスに、唯一のＰＵＦＡ源としてＤ−ＰＵ
ＦＡ（Ｄ２−ＬＡ、Ｄ４−ＡＬＡ、およびＤ２−ＬＡとＤ４−ＡＬＡ両方の１：１の組み
合わせの０．０１、０．１、１．０、１０．０、および１００ｍｇ／ｋｇ）またはＨ−Ｐ
ＵＦＡ（ＬＡ、ＡＬＡ、およびＬＡとＡＬＡ両方の１：１の組み合わせの０．０１、０．
１、１．０、１０．０、および１００ｍｇ／ｋｇ）を６日間、補給し、既知の酸化剤や生
理食塩水賦形剤に急激にさらし、さらに６日間、同じ食餌を続けた。眼を切除し、解剖し
て、生理食塩水処置マウスと試験化合物処置マウスからのホモジネート試料を、上記実施
例７で説明したように、重水素含有量について分析する。Ｄ２−ＬＡおよびＤ４−ＡＬＡ
は、分析される組織および細胞中に見られることが予測される。
実施例２１：加齢性黄斑変性症に対する効力の試験
ヒトのドナーの眼からの網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞を既知の方法に従って培養し、Ｄ
−ＰＵＦＡ（Ｄ２−ＬＡ、Ｄ４−ＡＬＡ、およびＤ２−ＬＡとＤ４−ＡＬＡ両方の１：１
の組み合わせの０．０１、０．１、１．０、１０．０、１００、および１０００μＭ）ま
たはＨ−ＰＵＦＡ（ＬＡ、ＡＬＡ、およびＬＡとＡＬＡ両方の１：１の組み合わせの０．
０１、０．１、１．０、１０．０、１００、および１０００μＭ）にさらす。いくつかの
時点（２４、２８、および７２時間）で、デジタル画像を撮り、既知の方法に従ってリポ
フスチンおよび色素沈着に関して分析する。Ｄ２−ＬＡおよびＤ４−ＡＬＡは、リポフス
チンの形成を防止することが予測される。
重要な機能である、貪食するＲＰＥ細胞の治療依存的能力を評価することもできる。ヒ
トのドナーの眼からの網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞を、既知の方法に従って培養し、Ｄ−
ＰＵＦＡ（Ｄ２−ＬＡ、Ｄ４−ＡＬＡ、およびＤ２−ＬＡとＤ４−ＡＬＡ両方の１：１の
組み合わせの０．０１、０．１、１．０、１０．０、１００、および１０００μＭ）また
はＨ−ＰＵＦＡ（ＬＡ、ＡＬＡ、およびＬＡとＡＬＡ両方の１：１の組み合わせの０．０
１、０．１、１．０、１０．０、１００、および１０００μＭ）にさらす。約３週間後、
蛍光ラテックスビーズを細胞培養物に約４時間添加する。細胞を、非貪食ビーズを除去す
るために洗浄して固定することができる。細胞の蛍光画像を撮り、リポフスチン含量およ
び貪食ビーズの数について分析する。Ｄ２−ＬＡおよびＤ４−ＡＬＡは、細胞にその貪食
する能力を依然として保持させ得るリポフスチンの形成を防止することが予測される。
化合物の硝子体内注入後のインビボでの、すなわち、実験ラットの生きた眼におけるリ
ポフスチンの効果もまた調べることができる。Ｄ−ＰＵＦＡ（Ｄ２−ＬＡ、Ｄ４−ＡＬＡ
、およびＤ２−ＬＡとＤ４−ＡＬＡ両方の１：１の組み合わせの０．０１、０．１、１．
０、１０．０、および１００ｍｇ／ｋｇ）またはＨ−ＰＵＦＡ（ＬＡ、ＡＬＡ、およびＬ
ＡとＡＬＡ両方の１：１の組み合わせの０．０１、０．１、１．０、１０．０、および１
００ｍｇ／ｋｇ）を６ケ月齢のＷｉｓｔａｒラットの硝子体内に注入する。次いで、ラッ
トは、機能試験のための網膜電図写真を使用して、リポフスチン粒子を計数することによ
って評価される。Ｄ２−ＬＡおよびＤ４−ＡＬＡは、リポフスチン含量を減少させること
が予測される。
ドライ型ＡＭＤの動物モデル（参照：Ｊｕｓｔｉｌｉｅｎ Ｖ，Ｐａｎｇ， Ｊ Ｐら
、ＳＯＤ２ Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｅａｒｌｙ ＡＭＤ
，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖ ｉｓ Ｓｃｉ，２００７，４８（１０）４４
０７−４４２０）としては、網膜下に注入される保護酵素マンガンスーパーオキシドジス
ムターゼ（ＭｎＳＯＤの）を標的とするリボザイムを有しているマウスを使用するものが
知られている。リボザイム（ＡＡＶ−Ｐｚ ４３２）法は、病変が注入された眼の中にあ
るだけで、体の残りの部分は影響を受けないように、正常成体組織においてのＳＯＤ２発
現の部位特異的な体細胞のノックダウンを可能にするものである。このように、動物の他
の眼は、対照として機能することができる。このプロトコルは、リボザイムの１回の網膜
下注射後のマウスの眼において、注入１２０日後に最も深刻な変化が見られるＡＭＤ患者
の目で見られる異常の多くを誘導することが示されている。活性酸素種および窒素種損傷
から保護するための代理マーカーは、網膜電図写真（ＥＲＧ）および形態計測により調べ
ることができる。
例えば、全視野ＥＲＧ分析は、桿体および錐体の機能の喪失、ならびに暗所適応マウス
や明所適応マウスのａ−波やｂ−波の振幅の測定を評価するのに使用することができる。
デジタル眼底画像は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）における萎縮性変化を監視するために使用
することができる。さらに、光学顕微鏡が、光受容体およびＲＰＥへの損傷を定性的に評
価するために、脈絡膜血管新生の証拠を探すために、そして、Ｂｒｕｃｈ膜の厚さの変化
を測定するために使用され得る。網膜変性は、外顆粒層と桿体外節の厚さを測定すること
によって、形態計測学的に決定することが可能である（参照：Ｇｏｔｏ Ｙ，Ｐｅａｃｈ
ｅｙ Ｎ Ｓ，Ｒｉｐｐｓ Ｈ，Ｎａａｓｈ Ｍ Ｉ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｂｎｏ
ｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ
ａ ｍｕｔａｎｔ ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ ｇｅｎｅ，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ
Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９９５，３６，６２−７１；Ｆａｋｔｏｒｏｖｉｃｈ Ｅ Ｇ，Ｓ
ｔｅｉｎｂｅｒｇ Ｒ Ｈ，Ｙａｓｕｍｕｒａ Ｄ，Ｍａｔｔｈｅｓ Ｍ Ｔ，ＬａＶａ
ｉｌ Ｍ Ｍ．Ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｈ
ｅｒｉｔｅｄ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ｄｅｌａｙｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｂａｓｉｃ ｆｉ
ｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，Ｎａｔｕｒｅ １９９０，３４７，８
３−８６）。
従って、Ｄ−ＰＵＦＡ（Ｄ２−ＬＡ、Ｄ４−ＡＬＡ、およびＤ２−ＬＡとＤ４−ＡＬＡ
両方の１：１の組み合わせの０．０１、０．１、１．０、１０．０、および１００ｍｇ／
ｋｇ）またはＨ−ＰＵＦＡ（ＬＡ、ＡＬＡ、およびＬＡとＡＬＡ両方の１：１の組み合わ
せの０．０１、０．１、１．０、１０．０、および１００ｍｇ／ｋｇ）を、Ｊｕｓｔｉｌ
ｉｅｎ Ｖ，Ｐａｎｇ，Ｊ Ｐら、ＳＯＤ２ Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄ
ｅｌ ｏｆ Ｅａｒｌｙ ＡＭＤ，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖ ｉｓ Ｓｃ
ｉ，２００７，４８（１０），４４０７−４４２０）に記載のドライ型ＡＭＤのマウスモ
デルに投与する。活性酸素種と窒素種による損傷から保護するための代理マーカーは、網
膜電図写真（ＥＲＧ）と形態計測によって検討される。Ｄ２−ＬＡおよびＤ４−ＡＬＡは
、活性酸素種および窒素種により引き起こされる損傷から保護することが予測される。
上述したように、新しい血管の成長および漏出は、ウェット型ＡＭＤ疾患の進行を促進
すると考えられている。代表的なモデルとして、人工角膜火傷をラットの眼に誘導して、
角膜血管新生に対する様々な濃度のビヒクル溶液、非安定化試験化合物または試験化合物
の効果を決定することができる。より具体的には、様々な濃度のビヒクル溶液、非安定化
試験化合物または試験化合物の局所投与を、角膜火傷を硝酸銀（７０％）および／または
硝酸カリウム（３０％）の適用により人工的に誘導したラットに１日２回施すことができ
た。
従って、Ｄ−ＰＵＦＡ（Ｄ２−ＬＡ、Ｄ４−ＡＬＡ、およびＤ２−ＬＡとＤ４−ＡＬＡ
両方の１：１の組み合わせの０．０１、０．１、１．０、１０．０、および１００ｍｇ／
ｋｇ）またはＨ−ＰＵＦＡ（ＬＡ、ＡＬＡ、およびＬＡとＡＬＡ両方の１：１の組み合わ
せの０．０１、０．１、１．０、１０．０、および１００ｍｇ／ｋｇ）を、人工角膜火傷
を有するラットに毎日投与する。３週間の期間にわたって、ラットを新しい血管の成長お
よび漏出について調べる。試験の終わりにラットを安楽死させ、その眼を解剖し、血管の
成長および漏出を更に調べる。Ｄ２−ＬＡおよびＤ４−ＡＬＡは、新しい血管の成長およ
び漏出の量を減少させることが予測される。
実施例２２：糖尿病性網膜症に対する効力についての試験
糖尿病は、生後約２０週の自然発症糖尿病Ｔｏｒｉｉ（ＳＤＴ）ラットで発生する。従
って、血中グルコースレベルは、約２５週齢で確認することができ、血糖値の上昇（少な
くとも３００ｍｇ／ｄｌ）を示すラットは、糖尿病性網膜症の予防および／または軽減に
おける化合物の有効性を決定するためのモデルとして使用され得る。例えば、糖尿病を発
症する雄のＳＤＴラットを、２つの群、すなわち、１）対照群および２）試験化合物処置
群に分ける。Ｄ−ＰＵＦＡ（Ｄ２−ＬＡ、Ｄ４−ＡＬＡ、およびＤ２−ＬＡとＤ４−ＡＬ
Ａ両方の１：１の組み合わせの０．０１、０．１、１．０、１０．０、および１００ｍｇ
／ｋｇ）またはＨ−ＰＵＦＡ（ＬＡ、ＡＬＡ、およびＬＡとＡＬＡ両方の１：１の組み合
わせの０．０１、０．１、１．０、１０．０、および１００ｍｇ／ｋｇ）を、ＬＡおよび
ＡＬＡについて管理されたラットの通常の飼料と混合し、毎日供した。３６週齢および５
２〜５８週齢において、ラットを麻酔にかけ、眼球を摘出し、病理組織学的検査で使用す
る。
病理組織学的検査は、次のようにして行われる。ラットをエーテル、およびネンブター
ルの腹腔内投与により麻酔した後、眼球を摘出する。摘出した眼球を４％グルタルアルデ
ヒド、１０％中性ホルマリンおよびリン酸緩衝液（ｐＨ７．２、０．３ｍｏｌ／ｌ）から
なる混合溶液（１：１：２）中に入れる。６０分後、眼球を、実体顕微鏡下で半分に切断
し、次いで４℃で一晩保存する。翌朝、眼球をパラフィン中に通常の方法で包埋し、視神
経束を含む横断切片を調製する。次いで、切片を公知の方法に従って、ヘマトキシリン−
エオシンで染色し、分析する。Ｄ２−ＬＡおよびＤ４−ＡＬＡは、網膜症の発症を予防す
ることが予測される。
フルオレセイン眼底血管造影法はまた、同じ麻酔下でラットの胸を開いて、フルオレセ
インデキストラン（Ｓｉｇｍａ社、５０ｍｇ／１ｍｌのＰＢＳ）を心臓内に注入し、５分
後、眼球を摘出することによって行われる。次いで、網膜を、摘出した眼球から分離し、
スライドガラス上に広げて網膜の伸展標本を調製し、実体蛍光顕微鏡で観察し、網膜症を
評価するために写真に撮る。
視神経乳頭の周りの網膜の肥厚を伴う網膜襞（網膜剥離）が病理検査で認められる場合
、または網膜血管蛇行および／または視神経乳頭の周りの口径不同を伴う蛍光色素漏出が
、蛍光眼底撮影において認められるときは、重度の網膜症がＳＤＴラットで発生している
ものと推測される。
実施例２３：Ｓｔａｒｇａｒｄｔ病に対する効力についての試験
ＡＢＣＲ−／−マウスは、ヒト劣性Ｓｔａｒｇａｒｄｔ病の動物モデルである。劣性Ｓ
ｔａｒｇａｒｄｔ病を有するヒトの場合と同様に、ＡＢＣＲ−／−マウスは、彼らの眼の
ＲＰＥ細胞に大規模なリポフスチン沈着を蓄積し、最終的に遅れた暗順応を経験する。こ
のマウスモデルにおいて観察されるリポフスチンの蓄積および視力喪失はまた、加齢性黄
斑変性症（ＡＭＤ）およびその他の黄斑ジストロフィーに関連するとも考えられる。
ＡＢＣＲ−／−マウスを、Ｄ−ＰＵＦＡ（Ｄ２−ＬＡ、Ｄ４−ＡＬＡ、およびＤ２−Ｌ
ＡとＤ４−ＡＬＡ両方の１：１の組み合わせの０．０１、０．１、１．０、１０．０、お
よび１００ｍｇ／ｋｇ）またはＨ−ＰＵＦＡ（ＬＡ、ＡＬＡ、およびＬＡとＡＬＡ両方の
１：１の組み合わせの０．０１、０．１、１．０、１０．０、および１００ｍｇ／ｋｇ）
の食餌で飼育する。１、３、５、および７週間後に、マウスを屠殺し、それらの眼を摘出
し、網膜および眼杯をプールし、エタノールを用いてホモジネートする。ホモジネートを
遠心分離し、上清を抜き取り、そしてＨＰＬＣによりＡ２Ｅ−リポフスチンについて上清
を分析する。Ｄ２−ＬＡおよびＤ４−ＡＬＡは、リポフスチン形成を妨げることが予測さ
れる。
実施例２４：網膜色素変性に対する効力についての試験
ＲＰ−患者では、α−ホスホジエステラーゼ関連の変異が、変性において重要な役割を
果たしているため、ｒｄ−１マウスは、本明細書に開示された化合物の効力を判定するた
めの適切かつ利用可能なモデルである。未処置ｒｄ−１マウスでは、変異が桿体受容体細
胞アポトーシスをもたらし、それは、生後約１０日（ＰＮ１０）に始まり、最終的には約
ＰＮ１８で夜盲症に至る。ＰＮ１８では、錐体光受容体細胞のみが残り、それもまた最終
的には死滅することになる。比較のために、遺伝子的にｒｄ−１マウスと同じである正常
な野生型マウスを使用することができた。
試験動物は、欧州共同体のガイドライン（８６／６０９／ＥＥＣ）に従って処置するこ
とができた。ＣＨ３系統およびホモ接合体網膜変性１（ｒｄ１／ｒｄ１）のマウスを使用
する。生後３日目（ＰＮ３）に、試験動物を、Ｄ−ＰＵＦＡ（Ｄ２−ＬＡ、Ｄ４−ＡＬＡ
、およびＤ２−ＬＡとＤ４−ＡＬＡ両方の１：１の組み合わせの０．０１、０．１、１．
０、１０．０、および１００ｍｇ／ｋｇ）またはＨ−ＰＵＦＡ（ＬＡ、ＡＬＡ、およびＬ
ＡとＡＬＡ両方の１：１の組み合わせの０．０１、０．１、１．０、１０．０、および１
００ｍｇ／ｋｇ）で処置する。動物を処置期間完了の１日後に屠殺し、その後、それらの
眼を切除し、いわゆる「末端ｄＵＴＰニック末端標識アッセイ（ＴＵＮＥＬ）」を用いて
、視神経の各側における光受容体の数について分析する。市販の細胞死検出キットは、そ
のアッセイを定量化するために使用される。Ｄ２−ＬＡおよびＤ４−ＡＬＡは、光受容体
細胞死から保護することが予測される。
実験は、また、Ｃａｆｆｅ Ａ Ｒ，Ａｈｕｊａ Ｐ，Ｈｏｌｍｑｖｉｓｔ Ｂ，Ａｚ
ａｄｉ Ｓ，Ｆｏｒｓｅｌｌ Ｊ，Ｈｏｌｍｑｖｉｓｔ Ｉ，Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ Ａ
Ｋ，ｖａｎ Ｖｅｅｎ Ｔ（２００１）“Ｍｏｕｓｅ ｒｅｔｉｎａ ｅｘｐｌａｎｔｓ
ａｆｔｅｒ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｃｕｌｔｕｒｅ ｉｎ ｓｅｒｕｍ−ｆｒｅｅ ｍ
ｅｄｉｕｍ．”，Ｊ Ｃｈｅｍ Ｎｅｕｒｏａｎａｔ ２２：２６３−２７３（これは引
用により本明細書に取り込まれる）に記載のように，無血清条件下でｒｄ−１および対照
マウスからの網膜外植片の器官培養で実施される。Ｄ２−ＬＡおよびＤ４−ＡＬＡは、細
胞死から保護することが予測される。
結論
本発明はその具体的な実施形態を参照して説明したが、様々な変更を行うことができ、
均等物が本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく置き換えることができること
を、当業者は理解すべきである。これは、本明細書に記載された利点と機能のすべてを提
供するものではない実施形態を含む。さらに、多くの修正が、特定の状況、材料、組成物
、プロセス、プロセス工程または複数の工程を本発明の目的、精神および範囲に適合させ
るためになされることができる。全てのそのような修正は、本明細書に添付の特許請求の
範囲に含まれるものである。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照する
ことによってのみ定義される。

Claims (18)

  1. ウェット型またはドライ型の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜色素変性症（ＲＰ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、白内障、またはＳｔａｒｇａｒｄｔ病（ＳＤ）を治療または予防する際に使用するための組成物であって、
    下記式を有する、重水素化された多価不飽和の脂肪酸または脂肪酸エステルを含み、
    Figure 0006374551
    Ｒ＝ＨまたはＣ３Ｈ７ ；Ｒ１＝Ｈ、アルキル、またはカチオン ；Ｙ１−Ｙｎは独立してＨまたはＤ、およびＹ１−Ｙｎの少なくとも１つはＤ ；Ｘ１−Ｘｍは独立してＨまたはＤであり、
    前記重水素化された多価不飽和の脂肪酸または脂肪酸エステルは、投与後に患者の体内に取り込まれ、
    前記重水素化された多価不飽和の脂肪酸または脂肪酸エステルは、患者に投与される多価不飽和の脂肪酸または脂肪酸エステルの総量の少なくとも約５％〜約７５％を含む、
    組成物。
  2. 前記重水素化された多価不飽和の脂肪酸または脂肪酸エステルが、患者に経口又は局所的に投与される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記重水素化された多価不飽和の脂肪酸または脂肪酸エステルが、少なくとも１個の１３Ｃ原子を含み、ここで、前記の少なくとも１個の１３Ｃ原子が、１３Ｃ原子の天然の存在量レベルより顕著に上のレベルで存在する、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記重水素化された脂肪酸または脂肪酸エステルは、患者に投与される脂肪酸または脂肪酸エステルの総量の約１０％〜５０％を含む、請求項１に記載の組成物。
  5. 患者の細胞または組織が、天然に存在する多価不飽和脂肪酸または脂肪酸エステルの自動酸化を防止するために、前記重水素化された脂肪酸または脂肪酸エステルの十分な濃度を維持する、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記重水素化された脂肪酸または脂肪酸エステルは、ω−３脂肪酸もしくは脂肪酸エステル、またはω−６脂肪酸もしくは脂肪酸エステルである、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記重水素化された脂肪酸または脂肪酸エステルは、１１，１１−Ｄ２−リノレン酸、１４，１４，Ｄ２−リノレン酸、１１，１１，１４，１４−Ｄ４−リノレン酸、１１、１１−Ｄ２−リノール酸、１１−Ｄ−リノレン酸、１４−Ｄ−リノレン酸、１１，１４−Ｄ２−リノレン酸、及び１１−Ｄ−リノール酸、からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記重水素化された脂肪酸または脂肪酸エステルは、プロ−ビス−アリル位でさらに重水素化される、請求項６に記載の組成物。
  9. 前記脂肪酸エステルはエチルエステルである、請求項１に記載の組成物。
  10. 前記組成物が抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  11. 前記抗酸化剤が、コエンザイムＱ、イデベノン、ミトキノン、ミトキノール、ビタミンＣ、またはビタミンＥである、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記重水素化された脂肪酸または脂肪酸エステルがリノール酸である、請求項１に記載の組成物。
  13. 前記重水素化された脂肪酸または脂肪酸エステルがリノレン酸である、請求項１に記載の組成物。
  14. 前記重水素化された脂肪酸または脂肪酸エステルがアラキドン酸である、請求項１に記載の組成物。
  15. 前記重水素化された脂肪酸または脂肪酸エステルがエイコサペンタエン酸である、請求項１に記載の組成物。
  16. 前記重水素化された脂肪酸または脂肪酸エステルがドコサヘキサエン酸である、請求項１に記載の組成物。
  17. Ｙ１−Ｙｎの１つまたは複数がＨである、請求項１に記載の組成物。
  18. 重水素化された脂肪酸または脂肪酸エステルは、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇで患者に投与される、請求項１に記載の組成物。
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