CN1114878A - 一种防治心血管系统疾病的制剂 - Google Patents

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高春香
刘林森
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Abstract

本发明公开了一种防治由动脉粥样硬化(AS)病变引起的心血管系统疾病的药物制剂。该制剂由α-亚麻酸(18∶3N-3)为主要成分，并含适当比例的亚油酸(18∶2N-6)等及按药物制剂要求加入的辅料制成。
经动物实验和临床应用观察证实，本发明具有降血脂、降血压、抗血栓形成及消退脂肪肝等功能。
其原料均源于可食用的植物种籽油，且价廉易得，制作工艺简单，是一种先进的既能治愈心血管系统疾病又无任何毒副作用的理想药物。

Description

一种防治心血管系统疾病的制剂
本发明涉及一种防治由于动脉粥样硬化(AS)引起的心血管系统疾病的药物制剂。本制剂具有降血脂、降血压、抗血栓形成、消退脂肪肝及改善心功能等疗效，是一种既能治愈心血管疾病又无毒副作用的药物制剂。
由动脉粥样硬化(AS)病变引起的冠心病、高血压、脑血管病等是对人类威胁最大的病种。据世界卫生组织(WHO)统计全球死于心血管系统疾病的每年达1200万之众，且近年来仍呈上升趋势，但其治疗药物在临床应用过程中均会出现不同程度的毒副作用；正如1994，4，13日《健康报》所报导的“当前尚无一种既能治愈心血管疾病又无副作用的药物”。尽管导致AS的因素有二百余种，然而其与膳食中脂肪的关系目前被认为是最重要的因素之一。实验表明，在一定条件下富含饱和脂肪酸的油脂有诱
Figure A9510593800031
AS病变的作用。这种油脂主要是陆地四蹄动物如猪、牛、羊的脂肪和个别热带植物油脂如椰子油。而富含多烯酸的油脂有抑缓AS病变的作用，属于这类的有海产油脂如鱼油、海藻油脂与诸多植物油如豆油、红花油、苏籽油等。因此，国内外对抗AS病变药物的研究工作基本上集中在两方面：一方面是对海产油脂如鱼油的研究，另一方面是对植物源性油脂的研究。
如美国、加拿大、日本等远海捕捞业发达的国家，均在对鱼油这种富含N—3类长链(20—22碳)多烯(5—6个双键)多烯酸深入研究的基础上，将鱼油制成制剂，并列为冠心病(IHD)的治疗药物。鱼油虽有较好的疗效，但是鱼油和鱼肝油本身仍具有许多现在仍难以克服的缺点如：口感不佳、有鱼腥味、含胆固醇、极易劣变及富含对人体有害的芥酸等。我国鱼油资源不丰富，而富含N—3类多烯酸的植物源性油料分布广，且性质较稳定，加工容易。近年已研制出具有一定疗效的抗AS病变的油脂产品制剂，如月见草油胶丸，国内现已将月见草胶丸做为临床降血脂和抗动脉粥样硬化的油疗药品。其有效成份为：γ—亚麻酸。而近年对亚油酸及γ—亚麻酸(均属N—6型多烯酸)研究表明其降血脂及抗AS病变实质上是在体内转移胆固醇的结果，并由于其促进II类前列腺素的产生，导致体内促凝物质TXI2增加，而表现出促血栓形成的作用。
通过动物实验，发明人发现：月见草油虽有降血脂和消退AS病变的功能，但却有与亚油酸类似的在体内转移胆固醇的作用；同时还证实了γ—亚麻酸无抗血栓形成的功能。
进一步的临床应用也证实了其有效成分属N—6类多烯酸的月见草油和亚油酸在人体内是通过将血浆中胆固醇转移向肝脏来降血脂及抗AS病变的，有促进血栓形成趋势和引起脂肪肝的副作用，病人停药后，血脂又重新升高。
本发明的目的是提供一种能有效防治由动脉粥样硬化引起的心脑血管系统疾病而且又无毒副作用、材料来源广、价格低的抗AS病变的制剂。
发明人根据动物及临床应用试验的结论：鱼油制剂的有效成分为N—3型多烯酸如EPA和DHA月见草胶丸的主有效成分为N—6型多烯酸γ—亚麻酸(18∶3N—6)。结合我国某些植物源性油脂富含N—3型多烯酸；α—亚麻酸的条件，将本发明的技术方案定为：以植物源性油料中含有的脂肪酸为基础，采用调配平衡的方法，制出含有一定N—6型和N—3型多烯酸的油脂制剂，其既能够消退AS病变又能抗血栓形成。
其具体组成及配比如下：(各组分均用重量百分数表示)
二饱和单不饱和脂肪酸甘三酯(S2U)：1.0—2.5％
单饱和二不饱和脂肪酸甘三酯(SU2)：11.0—25.0％
三不饱和脂肪酸甘三酯    (U3)：72.5—88.0％
上述三组分均从植物种籽中提取，提取物品质应符合国家标准。
组分U3中的α—亚麻酸的含量应控制在5—30％的范围内。
本发明主成分选用含有5—30％的N—3类α—亚麻酸(18∶3N—3)的U3是基于下述研究结果：
发明人近期研究显示了亚油酸(N—6类多烯酸)虽有抑制动脉粥样硬化病变的功能，但却缩短了凝血时间表现为促血栓形成的作用，而α—亚麻酸(N—3类多烯酸)，不但能有效地抑制AS病变的产生，而且使凝血时间显著延长呈抗血栓形成作用，这是由于α—亚麻酸在人体内可以脱氢延链生成与鱼油有效成分相同的N—3类多烯酸：EPA(20∶5N—3)和DHA(22∶6N—3)，EPA和DHA可在人体内相应酶的作用下生成具有强烈抗凝血及舒张血管作用的PGI3(前列环素III)，从而具有良好的降血压、抗血栓形成的作用，同时，α—亚麻酸本身作为一种不饱和多烯酸亦有抗AS病变的功能，另外，这些N—3类多烯酸都是几乎无缺血性心脏病(IHD)发病和死亡的爱斯基摩人常食的冷海鱼中富含的，经测定显示他们体内脂质也富含EPA和DAH，这也证明了富含N—3类长链多烯酸的抗AS病变的功能。
故本发明选用α—亚麻酸为主要组份既可达到与鱼油类似的效果又具有不含胆固醉和芥酸(除菜籽油外)且较海产油脂性质稳定、资源丰富、获得容易等优点。
亚油酸是广泛分布在植物油脂中且含量相当富集的不饱和脂肪酸，因此本发明制剂的组成和配比在保证疗效且无副作用的前提下，为尽量保持制剂的天然性，还选用了一定量的SU2和U2S以保证制剂中N—6多烯酸(亚油酸)和N—3多烯酸(α—亚麻酸)的比例平衡和稳定性。
综上所述本发明既具有植物源性油料来源广、提取工艺简单、口感好、不含胆固醇和芥酸、不易变质的优点，而防治AS病变的效果又与鱼油相似：即消退AS病变，抗血栓而不会诱发脂肪肝，是一种既能有效防治AS病变又无毒副作用的天然药物。
下面结合实施例和动物及临床应用实验对本发明作进一步详细说明：
实施例1、2、3按下组成和重量百分比例配制
Figure A9510593800061
按上述配比分别称取各组份，混合均匀制成胶丸作动物和临床试验用
实验设计：
疗效分两个步骤观察：一是动物实验，二是人体临床应用。
人体的脂肪代谢与许多动物不同，但却与家兔极为相似，早在1913年苏联的Anichkov用胆固醇喂家兔首次形成AS模型以后，家兔曾在多项高血脂实验中被选用。本发明即首先给家兔造成AS和高血脂的模型，然后随机分为三组：第一组：用月见草胶丸治疗；第二组用本发明胶丸；第三组不做任何治疗为对照组，观察实验性AS及高血脂自然消退情况。
二为临床实验，通过上述动物实验发明人发现富含α—亚麻酸的本发明胶丸具有降血脂，抑缓动脉粥样硬化，及抗血栓形成等疗效。1993年7月份至1994年5月又对本发明胶丸进行了临床54例病人的治疗观察及统计分析，发现其具有良好的降血脂、降血压、抗血栓形成，消退脂肪肝等作用。
实验方法及结果如下：
动物实验：
1.材料
1.1.实验动物及分组
22只新西兰白兔，兔龄5个月，雌雄不限，体重2.0—2.6公斤，随机抽取4只于实验，第0天气栓法处死解剖分离出心脏及主动脉。常规病理切片检查均无病变。其余18只均单笼喂养随机平均分为三个实验组，A月见草油组，B本发明组，C猪油组。本实验分两期进行，即实验第1—30天为造型期，每只饲以基础料120g＋3ml猪油＋0.75g胆固醇/d；实验第31—60天为治疗期，三个实验组均停喂胆固醇，每只按以下组成喂食：A月见草油组：基础饲料120g＋月见草油3ml/d；B本发明组：基础饲料120g＋本发明3ml/d；C猪油组：基础饲料120g＋猪油3ml/d。基础饲料每100克成分如下(单位：克)：水分10.6，蛋白19.7，脂肪3.0，纤维素15.0，碳水化合物41.8，灰分9.9。
1.2.实验用油：本实验选用了天津市中央制药二厂产月见草油胶丸，规格为每粒500mg，本发明油为按一定比例自行加工制成。选猪油为对照，猪油系购自郑州市肉联的板油经湿法低温熬炼制得的头道猪油。油质的品质按AOCS方法测定。
2.方法
2.1.三组动物分别在实验第30天、60天由兔心取血，以酶学方法(试剂为东瓯生物工程试剂仪器厂产酶法TC、TG、HDL药盒)用上海第三分析仪器厂制721分光光度计测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白(HDL)。
2.2.主动脉斑块面积测定
家兔处死后立即解剖分离出主动脉，用10％福尔马林固定24小时后，用0.15％苏丹III染色，用玻片及座标纸(天津记录纸厂)测定每条主动脉斑块面积占总面积的百分比。
2.3.冠状动脉狭窄度分级
兔心取出后立即用10％福尔马林固定，将每个心脏横切为三小块，每小块常规石蜡切片两张(切片机YTAKAHASH HON-GO—TOKYO)用苏丹III及苏木精染色后观察10个动脉断面并按下列标准分为6级：0级——动脉内膜无脂质浸润；0.5级——内膜有轻度脂质浸润及病变占管腔＜12.5％；1级——内膜斑块占管腔面积的12.5—24％；2级——斑块占管腔面积的25—50％；3级——斑块占管腔面积的51—75％；4级——斑块几乎堵塞整个管腔(＞75％)。
2.4.血清及肝脏脂质的脂肪酸组成分析
将血清及肝脂质萃取液用真空脱去溶剂，以氮气破真空后用1ml四氢呋喃溶解提取的脂质，加2ml5％HCL—CH2OH甲酯化。脂肪酸甲酯由自动气液色谱仪(日本岛津GC—9A)和20米硅烷毛细管柱(日本岛津PEG—20M)分离。高纯氮作载气。气化和检测器温度250℃，程序升温130—225℃，以20℃/Min升到175℃后以5℃/Min升到225℃。脂肪酸甲酯峰由标样定性或用标样混合物定出的ECL值测定性。
2.5.数据处理
所有数据经微机(日本夏普PC—1500微型电脑及夏普CE—152外接软件存贮机)按相应方法处理并进行显著性检验。
3.实验结果及分析
表1为各组动物实验期间血脂测定结果( X±SE)：表1—1：
30天(mg/dl)：
   组别        TG        TC       HDL
    A   219.0±53.8   837.8±143.0   29.1±4.3
    B   167.0±75.4   730.3±140.7   30.1±3.1
    C   189.0±42.1   833.8±94.5   35.2±3.7
表1—2：60天(mg/dl)：
    组别     TG     TC     HDL
     A  106.5±9.0   177.3±56.0   22.0±2.0
     B  97.0±26.8   102.7±28.2   21.6±2.0
     C  99.2±21.2   116.5±39.3   21.7±2.3
表2为肝组织中脂质含量( X±SE)
     组别    TG(mg/100g)    TC(mg/100g)
      A    220.0±39.0     171.7±89.7a
      B    266.3±25.6     6.3±6.2b
      C    339.2±53.9     12.1±12.1b
注：(1)不同角码数值间有显著差异(P＜0.05)，加“*”者有高度显著性(P＜0.01)；(2)“—”为未检出。；(3)以下各表均同此注。
表2结果显示各组肝组织中TG差异无显著性。而月见草油组TC含量与混合油和对照组相比差异有显著性(P＜0.05)。
表3：各组冠状动脉狭窄度及主动脉AS病变程度(X±SE)
       分级        A        B         C
        0    18.3±5.4a*    61.7±2.1b*     2.0±2.0c*
        0.5    25.0±5.6a    18.3±4.8a     2.0±2.0b
        1    20.0±2.6a     10.0±3.7b*     14.0±2.4b
        2    21.7±7.5a     8.3±4.8a*     44.0±7.5b
        3    15.0±8.5a     1.7±1.7a*     36.0±4.0b
    病变面积mm2    39.8±13.5     17.9±5.6a     51.9±13.8b
数值显示：经30天“油疗”后主动脉剩余的粥样病变面积为；猪油组＞月见草油组＞本发明组，本发明组消退AS病变的作用与猪油组相比差异有高度显著性(P＜0.01)。冠状动脉病变用Ridit分析，检验结果：本发明优于月见草油，月见草油优于对照组且差异均有显著性。
表4：血清脂质主要脂肪酸组成( X±SE)
    脂肪酸         A        B         C
  14∶0    0.2±0.0     0.1±0.0      0.2±0.0
  16∶0    18.4±0.8     18.0±0.5      17.2±0.6
  16∶1n—9    0.9±0.2     0.6±0.1      0.8±0.0
  18∶0    21.8±0.9     21.4±0.7      20.5±8.0
  18∶1n—9    9.9±0.8a     7.9±0.4b      10.4±1.0a*
  18∶2n—6    28.7±1.2a    33.0±0.3b*      25.4±0.9c
  18∶3n—6    1.2±0.0a     0.5±0.0b      0.5±0.0b
  18∶3n—3    0.6±0.0a     0.9±0.0b*      0.7±0.0a
  20∶5n—3       -     0.1±0.0      0.1±0.0
  22∶6n—3   1.0±0.4a     1.4±0.0b      0.7±0.2a
      S   42.8∶0.9     42.2±0.8      44.1±7.0
      M   11.3±0.9a     8.5±0.4b      12.9±1.2a*
    N—6   43.3±0.9     46.3±0.2      40.7 ±1.1
    N—3   2.6±0.2a     2.9±0.0b      2.3±0.1a*
注：S为饱和酸总量，M为一烯酸总量，N—6为n—6多烯酸总量，N—3为n—3多烯酸总量。
表5：肝组织脂质主要脂肪酸组成( X±SE)
    脂肪酸         A         B        C
    14∶0     0.3±0.0     0.2±0.0     0.2±0.0
    16∶0     17.6±1.0     18.2±0.5     19.0±0.5
    16∶1     1.2±0.3     0.7±0.1     0.9±0.1
    18∶0     18.8±1.8     20.1±0.7     21.9±1.1
    18∶1n—9     11.9±2.0     7.9±0.4     11.9±0.5
    18∶2n—6     25.8±1.8     31.4±0.5     28.2±0.9
    18∶3n—6     0.6±0.1a     0.6±0.1a      0.4±0.0b
    18∶3n—3     0.6±0.1a     0.9±0.0b      0.7±0.0a
    20∶1n—9         Tr     0.1±0.0      0.2±0.0
    20∶2a—6     0.6±0.0     0.5±0.1      0.7±0.1
    20∶3n—6     2.2±0.3a     0.7±0.0b      0.8±0.1b
    20∶4n—6     7.0±0.4a     8.9±0.4b      8.7±0.4b
    20∶5n—3         Tr     0.1±0.0      0.1±0.0
    22∶4n—6     1.4±0.2     1.6±0.4      0.9±0.1
    22∶5n—6     0.6±0.1     0.7±0.1      0.6±0.0
    22∶5n—3         Tr     0.7±0.1      0.5±0.0
    22∶6n—3     1.1±0.2     1.4±0.1      1.5±0.2
        S     41.5±1.9a     40.2±0.7a      42.8±0.8b
        M     14.7±2.5a     9.0±0.4b      13.6±0.6a*
      N—6     41.6±2.2a     47.6±1.5b*      41.0±0.8a
      N—3     2.1±0.1a**     3.1±0.2b**      2.5±0.1c
注：1.Tr为痕量(＜0.1％)，2.**则与另一双星号值有高度显著性。
表6：凝血时间( X±SE)
     组别     凝血时间(S)   血浆比粘度(1/s)
      A     41.50±5.90a，b     1.67±0.08
      B     68.31±20.30b     2.37±0.40
      C     32.32±6.51a     1.53±0.04
表6结果显示了本发明组凝血时间显著延长，与对照组相比差异有显著性(P＜0.05)，且远远长于月见草油组，表现了α—亚麻酸很强的抗血栓形成的作用。已知，N—6型多烯酸在体内可以合成II类前列腺素，N—3型多烯酸可合成III类前列腺素。近年来研究表明；N—6型多烯酸虽然有降低血中胆固醇含量的作用，但其却有缩短凝血时间促进血栓形成并在肝脏引起胆固醇积累的作用。表1结果显示：经30天高胆固醇喂食各实验组间TG、TC、HDL差异无显著性，说明造型较均匀，各实验组主动脉及冠状动脉病变亦应一致。又经30天“治疗”后各组血脂相应值仍无差异，且均已降至正常水平，说明均有疗效，但体内微妙的变化在肝中脂质(表2)及主动脉、冠状动脉病变程度(表3)中可见一斑。表3结果证明多烯酸对AS病变是有消退作用的，特别是N—3型多烯酸(α—亚麻酸，本发明含)较N—6多烯酸(γ—亚麻酸月见草含)有更明显的作用。本发明组主动脉AS病变消退后所余斑块面积不足月见草油组的1/2。且本发明组低于猪油组差异有高度显著性(P＜0.01)。冠状动脉狭窄程度用Ridit检验综合分析结果显示两植物油组消退AS病变作用均优于猪油组且差异有显著性；本发明组优于月见草油组且差异有显著性。表2显示月见草油组肝中TC高于本发明组和猪油组，且差异有显著性(P＜0.05)。此现象显然是N—6脂肪酸引起了TC在肝内积累。这与近年来的报道及我们的另一实验结果是一致的。同时说明α—亚麻酸对低剂量N—6多烯酸的这种作用是有抑制功能的。尽管猪油组血浆及肝中TC含量均不高甚至低于月见草油组，但其主动脉和冠状动脉的病变却相当严重，这与其中的饱和酸一烯酸含量高呈正相关。故此猪油在体内可能是将TC主要转移向主动脉和冠脉壁。本发明组TC在肝中最低且主动脉和冠脉病变亦最轻。不论是何种形式，α—亚麻酸显然是影响了II类前列腺素的合成，所以表现出了抗凝血、抗血栓形成作用。
实验所用自配的本发明油同月见草油的不同之处就在于多烯酸构成的不同。同时从肝及血清中脂肪酸组成可见食用油中某种脂肪酸的含量与肝及血清中相应的脂肪酸含量呈正相关。
从动物试验中发现N—6多烯酸在降血脂的同时向肝脏转移胆固醇，使家兔形成脂肪肝；而N—3多烯酸(α—亚麻酸)则无此副作用，两组动物肝脏胆固醇含量有明显差异(P＜0.05)。
临床实验
1.观察对象为患有高血压、高血脂、冠心病、动脉硬化的门诊病人54例，每个病人至少患有上述病种之一。男、女各半，年龄54.1±9.7Y( X±SD)，其中高血脂30例，高血压36例，冠心病21例，脂肪肝14例。
2.诊断及疗效标准
(1)高血压：诊断标准按1978年WHO制定的高血压诊断及分期标准。
显效——用药期间血压降至正常或接近正常；
好转——血压较治疗前下降，但未接近正常；
无效——血压无明显下降。
(2)冠心病：诊断均按1979年全国标准。
显效——心慌、闷气消失，心电图正常；
好转——心慌、闷气消失，心电图改善；
无效——心慌、心电图无变化．
(3)脂肪肝的分度标准(彩色多普勒)
取肝右叶斜切面，正常时为均匀等回声。将此切面最大斜径约14厘米等分为三段，脂肪肝时，可见肝实质前方回声弥漫性增强，递减深度随病变增重而加大；轻度脂肪肝，回声递减约在肝后1/3段衰减；中度脂肪肝，回声在后至中1/3段衰减；重度脂肪肝，肝大部分呈衰减回声，从后方至前1/3段。
彩色多普勒超声心动图能准确无创伤测定大血管中血流速度。从而反映动脉粥样硬化病变改善情况。
在临床研究中设立了全部受试病人用彩超观察肝脂质沉积情况，并对14例原有脂肪肝的患者进行了疗效观察。
3.心电图的应用：
根据1982年国家医药管理局发布的心电图部颁标准，固定专人描记，采用9个导联(I、II、III、avR、avL、avF、V1、V3、V5)，对在诊断冠心病方面有重要意义的∑R、∑ST、∑T、PTFV1的平均值进行统计．
4.血液检验项目：
4—1甘油三酯(TG)
4—2总胆固醇含量(CH)
4—3高密度脂蛋白(HDL)
4—4低密度脂蛋白(LDL)
4—5出凝血时间(BT，CT)
4—6血液流变学检查
4—7血清脂肪酸成份分析
血清脂肪酸组成是认识多烯酸对人体作用机制的必需数据。临床试验中我们设立了患者服药前(0天)、中(42天)、后(84天)三次血清脂肪酸成份分析。
6.方法及检测仪器：
6.1.给药方法
本发明胶丸(0.5克/粒)，口服4粒/次，三次/日，42天为一疗程，共服两疗程。同时停服其它一切药品。
6.2.测量血压
以固定同一水银柱血压计间接测量。取同一时间、同一体位分别于服药前三天连续测量三次，其均值为0天血压值。服药期间每周测量血压一次，42天及84天血压均为6次均值。
6.3.用彩色多普勒显象仪(ATL—U—9型，美国西雅图ATL公司)于服药第0天、84天分别测定心功能及观察肝脏情况，M型及二维超声检查，全部患者均空膜、取左侧卧位，按国际心脏病协会和WHO推荐的方法测得各房室大小，内径及有关数据。
6.4.心电图
日本光电公司5151型心电图机，服药第0天、84天测量，指定专人描记。
6.5.上海医科大学生物物理教研室研制的中风预报仪，毛细管法测定相应指标；BME—1生物医学数据处理计算机计算。在0天、84天分别抽取受试者空腹静脉血3毫升，以肝素抗凝，进行血液流变学检查。
6.6.血液生化测定
a.分别于实验0天、42天及84天取末稍血以玻片法测出凝血时间，以秒表记录。
b.分别于0天、42天和84天空腹抽静脉血，以酶法测定总胆固醇含量、甘三酯、HDL及LDL。所有试剂为酶试剂盒(东瓯生物工程公司)。仪器：威图21型半自动生化分析仪(荷兰制造)，721分光光度计(上海第三分析仪器厂)，XW—80型旋涡混合器(上海第一医学仪器厂)。
6.7.血清脂肪酸成分分析
a.血清脂肪酸甲酯的制备
病人分别于实验0天、42天、84天空腹抽取静脉血3ml，按常规法制备血清，以“FOLCH”法提取脂质，真空脱溶，N2破真空，以BF3催化法甲酯化制备脂肪酸甲酯。
b.脂肪酸甲酯分析
气一液色谱法
仪器：日本岛津GC—9A，配置CR—2AX处理机。
色谱柱：岛津PEG—20M玻璃毛细管柱。
载气为高纯氮。程序升温(柱温)：
180℃(6分钟)2.5℃/min195℃(15min)0.7℃/min205℃(0.5min)0.5℃/min218℃(6min)
甲酯峰由标样和通过自编计算机程序逐步逼近法算出的ECL定性。
6.8.数据处理
结果以平均值±标准差( X±SD)表示。利用F检验对各实验段相应平均值之差的统计意义进行比较，P＜0.05时被认为差异有显著性，P＜0.01时认为差异有高度显著性。所有数据均利用自编软件和SUPER—286计算机进行处理。
实验结果及分析
通过动物实验发明人发现富含α—亚麻酸的本发明胶丸具有降血脂、抑缓动脉粥样硬化、抗血栓形成等疗效后又通过临床实验进一步证实了本发明防治AS病变的突出疗效，下面为临床实验观察和统计其对人体作用的结果：
根据导致动脉粥样硬化(AS)的诸多因素中，其与膳食中脂肪的关系被公认为是最重要的因素之一。特别是鉴于目前国外最新的研究成果表明：AS斑块可随血脂的下降而消退的事实，本发明从脂质代谢及其对人体的作用入手进行抗AS病变的研究。
为了观察富含α—亚麻酸的本发明胶丸，对降血脂的效果分别对高TG30例，高胆固醇(CH)14例病人进行了血清TG、CH、HDL、LDL的检测及统计处理，结果如下：
表1。30例高甘油三酯患者血液检验结果( X±SD)单位mmol/L
Figure A9510593800181
服药84天与0天相比服用后高甘油三酯(TG)降低效果显著(P＜0.05)，即本发明降甘三酯(TG)的疗效显著。
表2。对54例病人彩色多普勒测定结果( X±SD)
    检查项目        0天         84天
      D％     34.9±6.7a     37.4±5.8b
      EF     64.9±8.6     67.0±8.8
      CO     4.1±0.7*     4.9±0.6**
      MVE     0.6±0.2*     0.7±0.1**
      mvA     0.7±0.2     0.7±0.1
      E/A     0.8±0.3*     1.2±0.4**
      EaT     79.8±21.5a     89.4±20.4b
      EdT     204.6±48.3*     263.3±26.5**
      ET     271.0±62.7     269.8±51.4
      Adt     148.8±65.8*     251.7±90.7**
   Eat∶Edt     0.5±0.3a     0.6±0.3b
     EFR     0.56±0.05*     0.60±0.06**
     AFR     0.40±0.10*     0.47±0.10**
     EVTI     0.1±0.0     0.1±0.0
     AVTI     0.07±0.02*     0.09±0.02**
     PEP     114.9±12.8     114.4±14.3
     AT     91.0±19.3a     83.6±17.1b
     ET     300.5±40.7a     329.1±80.8b
   PEP∶ET     0.14±0.04*     0.36±0.05**
     Edv     297.8±70.4*     416.7±85.6**
表3。21例冠心病患者彩色多普勒测定结果( X±SD)
    检查项目           0天        84天
      D％      36.3±6.9      38.2±5.9
      EF      65.8±11.7      67.2±10.0
      CO      4.3±0.7*      5.3±0.7**
      MVE      0.7±0.2      0.8±0.2
      mvA      0.8±0.2      0.7±0.1
      E/A      0.9±0.2*      1.0±0.2**
      EaT      75.1±19.4*      92.7±20.4**
      EdT      205.5±48.4*      284.4±52.6**
      ET      275.6±52.5      283.5±54.2
      AdT      142.4±61.7*      252.6±84.2**
   EaT∶Edt      0.4±0.1a      0.6±0.3b
      EFR      0.5±0.1*      0.60±0.0**
      AFR      0.4±0.1      0.5±0.1
      EVTI      0.1±0.0      0.1±0.0
      AVTI      0.08±0.0*      0.10±0.00**
      PEP      114.4±14.2      115.3±9.6
      AT      90.9±14.9      84.6±19.1
      ET      297.6±41.7      315.9±29.7
   PEP∶ET      0.41±0.10*      0.37±0.00**
      Edv      290.8±65.6*      420.8±72.9**
表2。与表3。显示54例病人及21例冠心病人用脉冲多普勒按国际标准方法，分别取心尖四腔和心尖五腔切面测定的心脏收缩与舒张功能结果。结果表明服药前后多项指标差异有显著性或高度显著性。
表4。54例心电图结果( X±SD)
    检查项目         0天         84天
     ∑R(mm)     4.61±1.50a     5.30±1.57b
     ∑ST(mm)    -4.59±0.14    -1.45±0.08
     ∑T(mm)     0.89±0.51a     1.13±0.55b
     V1PTF(mms)    -2.61±0.02*    -1.29±0.01**
表5。21例冠心病患者心电图结果( X±SD)
   检查项目        0天        84天
   ∑R(mm)   4.9±1.3    5.7±1.4
   ∑ST(mm)  -0.08±0.02   -0.00±0.10
   ∑T(mm)   0.8±0.6    1.1±0.6
   v1PTF(mms)  -0.03±0.00*   -0.01±0.00**
表4。显示的是54例患者治疗前后心电图的变化。∑R随血中TG的降低而出现较明显的改善(P＜0.05)；反应心肌供血情况的∑ST也有改善(P值接近0.05)；∑T治疗前后变化比较显著。
表5。显示用本发明前后21例冠心患者心电图四项指标均有不同程度改善。
表6。54例病人服药前、后临床症状表
   症状   例数                                    服药后
       消失        改善       无效 总有效率
   例  率(％)   例   率(％)   例   率(％)    (％)
   头痛    25    15   60.0    9    36.0    1     4.0     96.0
   头晕    42    34   81.0    7    16.7    1     2.3     97.7
   心悸    29    23   79.3    6    20.7    0     0     100
   胸闷    25    22   88.0    3    12.0    0     0     100
   乏力    16    15   93.8    1    6.2    0     0     100
 四肢麻木    22    14   63.6    8    36.4    0     0     100
由于心功能的改善和心肌供血的好转，因而54例病人服药后临床症状如头痛、头晕、心悸、胸闷、乏力等都得到很大的改善，如表6。所示。此点由多普勒和心电图的显示也可证实。
表7。36例高血压、临界高血压血压值( X±SD)
服本发明胶丸天数项目         0          42          84
  收缩压(mmHg)    159.83±24.47*    143.75±18.48**     143.58±16.78**
        (KPa)    21.31±3.26*    19.17±2.46**     19.14±2.24**
  舒张压(mmHg)    103.86±10.39*    90.56±5.82**     90.17±6.05**
        (KPa)    14.85±1.39*    12.07±0.78**     12.02±0.81**
降血压效果如表7。，治疗前后无论是收缩压还是舒张压差异均具高度显著性(P＜0.01)。
病人服用本发明后42天无论收缩压还是舒张压均明显降低(P＜0.01)，病人每周复诊测量血压的结果均显示本发明胶丸降压作用是稳定而持久的，具有良好的降压作用。
目前美国的研究表明收缩期高血压是冠心病的危险因素收缩压平均降低2.12KPa左右具有重要的意义。
14例脂肪肝治疗前后彩超测定结果如表8。
表8。治疗84天后脂肪肝消退情况(n＝14)
治疗前(例)                               服药后
    正常    非均匀型       轻度     总有效
 例  率(％)   例  率(％)   例  率(％)   例  率(％)
  轻度脂肪肝4  3   75.0    1   25.0    4   100
  中度脂肪肝9  1   11.0    8   89.0    9   100
  重度脂肪肝1    1   100    1   100
表8。显示的是14例脂肪肝病人服药后84天肝脂质消退的情况，此表充分说明了本发明胶丸不仅降血脂、改善AS病变而且不引起脂质在肝脏的积累，相反且是将原已形成的脂肪肝治愈或减轻。
表9。、10。显示的是与血栓形成有关的相应指标
表9。出凝血时间( X±SD)n＝54
项目名称                         服药天数
         0          42         84
 出血时间(分)      0.8±0.6a      1.1±0.6b      1.1±0.7b
 凝血时间(分)      4.4±1.6*      6.1±1.9**      7.7±2.1***
表10。血液流变学检验结果( X±SD)n＝54
项目名称                 服药天数
          0           84
全血比粘度  低切变速率       11.72±4.65       10.71±3.78
 高切变速率       6.71±1.31       6.59±1.53
      细胞聚集指数       1.66±0.57       1.63±0.45
          压积       54.07±8.30       52.81±8.87
          血沉       20.54±13.83       17.68±13.11
    血浆比粘度(1/s)       1.93±0.20*       1.84±0.17**
      红细胞电泳       19.67±4.38       20.43±3.40
表9。表10。为与血栓形成有关的血液测定指标。表9。的结果显示服药前病人出血时间均值小于正常的最低界(1分钟)，服药后42天出血时间明显延长，差异有显著性(P＜0.05)，且不会无限延长，84天与42天无大区别，因而不会在外伤及手术过程中出现出血不止的现象。凝血时间的变化更为明显，0天与42天，0天与84天，42天与84天的差异均有高度显著性(P＜0.01)，且84天的凝血时间仍在正常范围内(8分)表10。显示血浆比粘度的降低具有高度显著性(P＜0.01)不仅与抗血栓形成作用有关且能有效改善病人肢体供血情况。值得指出，高血压病人出现的中风多半是动脉粥样硬化血栓性的，而不是出血性的，因而α—亚麻酸对出凝血时间及血浆比粘度的影响更具有临床意义。
表11。血清脂质主要脂肪酸组成( X±SD)
脂肪酸                               服药天数
          0          42             84
    16∶0      24.29±4.47*     19.96±2.55**         22.36±2.18***
    16∶1n7      2.02±0.99*      0.58±0.96**         0.51±0.82**
    17∶0      0.08±0.14*      0.22±0.22**         0.17±0.16**
    18∶0      7.58±1.78*      6.40±0.97**         6.60±1.08**
    18∶1n9      24.20±3.86*      19.91±3.30**         22.56±4.01*
    18∶2n6      32.75±4.23*      41.71±4.92**         37.19±4.94***
    18∶3n6      0.54±0.63*      0.08±0.26**         0.72±0.57*
    18∶3n3      0.62±0.71*      1.20±0.56**         1.30±0.94**
    18∶4n3      0.00±0.00*      0.44±0.45**         0.05±0.17*
    20∶0      0.03±0.02      0.06±0.33         0.06±0.02
    20∶1n9      0.11±0.27      0.17±0.25         0.17±0.26
    20∶2n6      0.03±0.10*      0.15±0.21*         0.13±0.17**
    20∶3n6      1.07±0.73      1.04±0.68         0.96±0.30
    20∶4n6      5.61±1.90      5.41±1.35         5.49±1.39
    20∶5n3      0.02±0.07      0.05±0.13         0.08±0.19
    22∶1n9      0.07±0.28      0.16±0.40         0.04±0.18
    22∶5n3      0.02±0.13      0.09±0.26         0.08±0.24
    22∶6n3      0.51±0.87*      1.16±0.87**         0.80±0.75***
血清脂质脂肪酸组成结果见表11。，服药前后多项指标具高度显著性(P＜0.01)，其中18∶3N3服药前后显著的增加(P＜0.01)具有重要意义，18∶3N3可以在动物体内脱氢延链生成20∶5N3(EPA)和22∶6N3(DHA)且服药前后差异有高度显著性(P＜0.01)。人体转化α—亚麻酸成EPA和DHA的能力证明，富含α—亚麻酸的植物油具有与鱼油类似的生理效果(当然也不排除其本身的作用)。EPA和DHA，调节前列环素、血栓素及其它二十碳酸衍生物的代谢和生成，以对人体组织发生作用。
本发明在动物实验的基础上，利用计算机、彩超、气液色谱仪等先进的仪器和方法，对富含α—亚麻酸的本发明胶丸治疗高血脂、高血压、动脉硬化及脂肪肝等疾病的临床作用做了全面、系统的观察，通过临床二万二千余个数据进行统计学处理，研究结果显示富含α—亚麻酸的本发明制剂具有降血脂、降血压，抗血栓形成，改善心功能和四肢麻木等疗效；原料皆来源于天然食用植物油，故无毒副作用。特别是α—亚麻酸在降血脂的同时并不引起脂质在肝脏的累积，相反可将原有的脂肪肝治愈或减轻。故本发明制剂其抗AS病变等效果显著优于月见草油，且其成本远远低于月见草油胶丸。
本发明是一种既能治愈心血管疾病，又无毒副作用的药物制剂。

Claims (3)

1、一种防治由于动脉粥样硬化病变引起的心血管系统疾病的药物制剂，其特征在于由下述组分按下述重量百分比配制：
二饱和单不饱和脂肪酸甘三酯(S2U)：1.0—2.5％
单饱和二不饱和脂肪酸甘三酯(SU2)：11.0—25.0％
三不饱和脂肪酸甘三酯    (U3)：72.5—88.0％。
2、如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于其三种组分均应从植物种籽中提取，提取物品质应符合国家标准。
3、如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于组分U3中α—亚麻酸的含量为5—30％。
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