JP5970450B2 - メタボリックシンドローム改善剤 - Google Patents
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Description
本発明は、メタボリックシンドローム改善剤に関する。より詳細には、本発明は、食品由来の安全性の高い成分を有効成分とするメタボリックシンドローム改善剤に関する。
近年、生活習慣病が問題となっている。その中でも、メタボリックシンドロームは、特に関心がもたれている。メタボリックシンドロームは、その原因の一つとして、内臓脂肪の蓄積により引き起こされるとされている。メタボリックシンドロームに関して、現在、日本においていくつかの診断基準が公表されている。
一つの基準では、以下の症状の2つ以上に該当する場合、メタボリックシンドロームであることが強く疑われる：
腹囲が男性85cm以上、女性90cm以上の内臓脂肪型肥満の人であって、
・血圧に関して、収縮期血圧が130mmHg以上または拡張期血圧が85mmHg以上、
・血糖値に関して、空腹時血糖が100mg/dL以上、および、
・脂質に関して、血中の中性脂肪が150mg/dL以上またはHDLコレステロールが40mg/dL未満。また、上記の症状の1つに該当する場合は、メタボリックシンドローム予備群と定義される。
腹囲が男性85cm以上、女性90cm以上の内臓脂肪型肥満の人であって、
・血圧に関して、収縮期血圧が130mmHg以上または拡張期血圧が85mmHg以上、
・血糖値に関して、空腹時血糖が100mg/dL以上、および、
・脂質に関して、血中の中性脂肪が150mg/dL以上またはHDLコレステロールが40mg/dL未満。また、上記の症状の1つに該当する場合は、メタボリックシンドローム予備群と定義される。
これまで、メタボリックシンドロームの治療および改善のための方法は、食事制限や運動療法が主であった。また、メタボリックシンドロームの治療および改善のための薬剤として、上記症状を個別に治療するための薬剤が使用されてきた。たとえば、糖尿病治療薬、血圧降下剤および高脂血症治療薬などの、白色脂肪組織、血糖値、血中インスリン濃度、血中コレステロール、血中LDL-コレステロールおよび血中遊離脂肪酸濃度を個別に低下させるための薬剤がメタボリックシンドロームのためのメタボリックシンドロームの治療および改善のための薬剤として使用されてきた。
このような状況において、メタボリックシンドロームの症状全般に対して効果を有する新たな改善剤および食品の開発が強く望まれていた。特に、食品などの天然物由来の成分は、その有用性が注目されており、このような天然物由来の改善剤が望まれている。
一方、魚油は、生体に対して種々の効果を有することが知られている。ω3多価不飽和脂肪酸（n-3 polyunsaturated fatty acid、n-3 PUFA）は、そのうちのいくつかについて、生体に対して効果が研究されている。特に、魚油に含まれるエイコサペンタエン酸（以下、「EPA」と記載）およびドコサヘキサエン酸（以下、「DHA」と記載）は、動脈硬化予防、心臓病予防、中性脂肪減少、高血圧予防および糖尿病の改善などの効果を有することが報告されている。
たとえば、非特許文献1では、EPAおよびDHAなどのn-3 PUFAが、脂質代謝をアップレギュレートし、体重増加を抑制することを報告している。
また、非特許文献2では、EPAおよびDHAなどのn-3 PUFAが、脂肪細胞においてアディポネクチン発現を誘導し、血漿アディポネクチンレベルを上昇させることを報告している。
脂肪酸組成に関しては、魚種により、魚油における特徴的な脂肪酸組成が異なっていることが知られている。たとえば、サンマ、スケトウダラ、カペリンおよびニシンなどの遠海遊泳魚には、長鎖n-3多価不飽和脂肪酸以外に、長鎖モノ不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid、MUFA）が豊富に含まれている。
長鎖モノ不飽和脂肪酸に関しては、炭素数20のモノエン酸および炭素数22のモノエン酸が、動物試験およびヒト試験において、血糖値低下作用を有することが開示されている（特許文献1）。しかし、血糖値低下作用以外には、長鎖モノ不飽和脂肪酸の生理作用は検討されていない。
また、多価不飽和脂肪酸および長鎖モノ不飽和脂肪酸に関して、これらの脂肪酸の生理作用は、一般にその炭素数、並びに二重結合の数および位置により、効果が異なることが知られている。炭素数、並びに二重結合の数および位置が異なる多くの脂肪酸については、いまだ生理作用が検討されていない脂肪酸が多数残っている。したがって、多価不飽和脂肪酸および長鎖モノ不飽和脂肪酸は、さらなる生理作用を有している可能性があり、新規生理作用の発見が望まれている。
Mori T, Kondo H, Hase T, Tokimitsu I, Murase T (2007) Dietary fish oil upregulates intestinal lipid metabolism and reduces body weight gain in C57BL/6J mice. J Nutr 137:2629-2634
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上記の状況に鑑み、本発明は、メタボリックシンドロームを改善するための改善剤を提供することを目的とする。
上記の通り、脂肪酸における二重結合は、その位置および数が異なると、生体に対するその効果も異なることが知られている。また、脂肪酸における炭素数も、その長さが異なると、生体に対するその効果も異なることが知られている。本発明者らは、サンマ油またはスケトウダラ油などに豊富に含まれるMUFAが生理作用に及ぼす効果に注目し、研究を重ねた結果、炭素数20のモノ不飽和脂肪酸（以下、C20:1とも表す。）と炭素数22のモノ不飽和脂肪酸（以下、C22:1とも表す。）がメタボリックシンドロームに対する改善効果を有することを見いだし、本発明に想到した。
すなわち、本発明は、炭素数22のモノ不飽和脂肪酸および／または炭素数20のモノ不飽和脂肪酸またはそれらの塩もしくはエステルを有効成分とする、メタボリックシンドローム改善剤を提供する。
また、本発明は、炭素数22のモノ不飽和脂肪酸および／または炭素数20のモノ不飽和脂肪酸のエステルがグリセリドである、上記メタボリックシンドローム改善剤を提供する。
また、本発明は、炭素数22のモノ不飽和脂肪酸および／または炭素数20のモノ不飽和脂肪酸のグリセリドが魚油である、上記メタボリックシンドローム改善剤を提供する。
また、本発明は、脂肪酸全体に占める、炭素数22のモノ不飽和脂肪酸および炭素数20のモノ不飽和脂肪酸の割合が30重量％以上、あるいは、40重量％以上、50重量％以上である、上記メタボリックシンドローム改善剤を提供する。
さらに、本発明は、炭素数22のモノ不飽和脂肪酸および／または炭素数20のモノ不飽和脂肪酸またはそれらの塩またはエステルを含有し、メタボリックシンドローム改善のために用いる旨の表示を付した食品を提供する。
本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、メタボリックシンドロームの多くの症状を治療および改善することができる。特に、本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、白色脂肪組織、血糖値、血中インスリン濃度、血中コレステロール、血中LDL-コレステロールおよび血中遊離脂肪酸濃度を低下させることができる。また、本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、脂肪組織での脂肪酸合成系の遺伝子の発現を抑制することができる。また、本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、エネルギー代謝系の遺伝子の発現を促進することができる。
本発明の炭素数22のモノ不飽和脂肪酸および／または炭素数20のモノ不飽和脂肪酸を含む医薬品または食品を、メタボリックシンドロームの予防・改善用として提供することができる。
以下、本発明のメタボリックシンドローム改善剤について説明する。本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、C22:1および／もしくはC20:1またはそれらを構成脂肪酸として含有する塩もしくはエステルであり、それらを含有する海産物油および微生物油などの天然物由来の油脂を含む。
本発明のメタボリックシンドローム改善剤に使用されるC22:1および／またはC20:1は、医薬および食品に対して許容されるものであれば、任意の原料、形態のものを使用することができる。たとえば、サンマなどの魚油をそのまま、あるいは精製して使用することができる。その他、アザラシおよびクジラなどの動物に由来する油脂を使用することもできる。さらにMUFAが多くない原料であっても、MUFAを濃縮して用いることができる。
サンマ原油は、通常、その他の魚油と同様に以下のような方法で採取される。サンマ全体または水産加工から発生する魚の頭、皮、中骨、内臓等の加工残滓を粉砕して蒸煮した後、圧搾して煮汁（スティックウォーター、SW）と圧搾ミールに分離する。煮汁とともに得られる油脂を煮汁から遠心分離により分離する。
五訂日本食品標準成分表には、サンマ（生）の脂肪酸中に含まれるドコセン酸（C22:1）は19.3重量％、イコセン酸（C20:1）は17.2重量％、モノ不飽和脂肪酸の総量は50.1重量％であると記載されている。サンマ油は魚油の中でもモノ不飽和脂肪酸の含有量が多いのが特徴である。
一般に魚油の原油は、脱ガム、脱酸、脱色、脱臭工程などの精製工程を経て精製魚油とされる。MUFA供給源として、この精製魚油を用いることもできる。また、さらにモノ不飽和脂肪酸の濃度を高めた油を使用する場合には、リパーゼ反応を用いて濃縮する方法や、エチルエステル化してからモノ不飽和脂肪酸エチルエステルを濃縮し、その後グリセリンとエステル交換してトリグリセリドに再構成する方法などにより、MUFAが濃縮されたトリグリセリドを得ることができる。
また、本発明のメタボリックシンドローム改善剤に使用されるモノ不飽和脂肪酸は、それらの塩またはエステルであることができる。塩としては、カリウム塩およびナトリウム塩などが例示される。また、エステルには、炭素数5以下の低級アルコールのエステル、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドなどのグリセリンとのエステル、並びにリン脂質などが例示される。好ましくは、グリセリンエステルまたはエチルエステルなどである。
また、本発明のメタボリックシンドローム改善剤に使用されるモノ不飽和脂肪酸としては、C22:1および／またはC20:1のグリセリドを含有する魚油を用いることができる。C22:1およびC20:1は、魚種により含有量が異なるが、含有量が多い魚種としては、サンマなどサンマ科に属する魚、マダラ、スケトウダラ、タイセイヨウダラ、ギンダラなどのタラ科に属する魚、シロザケ、ギンザケ、ベニザケ、カラフトマス、タイヘイヨウサケ、ニジマスなどのサケ科の魚、カラフトシシャモ、シシャモなどのキュウリウオ科の魚、ニシンなどのニシン科の魚などが例示される。このほか、イカナゴ、マグロ、サバ、キンメダイなどの魚にも比較的多く含まれている。また、アブラツノザメ、ウバザメ、ギンザメなどのサメ類の肝油にも多く含まれる。本発明の改善剤には、これらの魚から精製された魚油を使用することが好ましい。
本明細書において、メタボリックシンドロームとは、最も広義な意味でのメタボリックシンドロームをいう。たとえば、下記の診断基準などによる症状が含まれるが、その他の任意の診断基準による症状も除外されない：
腹囲が男性85cm以上、女性90cm以上の内臓脂肪型肥満の人であって、
・血圧に関して、収縮期血圧が130mmHg以上または拡張期血圧が85mmHg以上、
・空腹時血糖が100mg/dL以上および、
・脂質に関して、血中の中性脂肪が150mg/dL以上またはHDLコレステロールが40mg/dL未満。また、上記の症状の1つに該当する場合は、メタボリックシンドローム予備群と定義されるが、メタボリックシンドロームには、メタボリックシンドローム予備群における症状も含まれる。
腹囲が男性85cm以上、女性90cm以上の内臓脂肪型肥満の人であって、
・血圧に関して、収縮期血圧が130mmHg以上または拡張期血圧が85mmHg以上、
・空腹時血糖が100mg/dL以上および、
・脂質に関して、血中の中性脂肪が150mg/dL以上またはHDLコレステロールが40mg/dL未満。また、上記の症状の1つに該当する場合は、メタボリックシンドローム予備群と定義されるが、メタボリックシンドロームには、メタボリックシンドローム予備群における症状も含まれる。
メタボリックシンドローム改善とは、メタボリックシンドローム患者およびメタボリックシンドローム予備群と診断される症状のうちのいずれかの症状が改善されることをいう。たとえば、白色脂肪組織、血糖値、血中インスリン濃度、血中コレステロール、血中LDL-コレステロールおよび血中遊離脂肪酸濃度の低下が含まれる。また、メタボリックシンドローム改善には、血中アディポネクチン濃度の上昇、アディポサイトカインレジスチンおよびTNFα濃度の低下、インスリン抵抗性の改善、脂肪組織での脂肪酸合成系の遺伝子であるSCD-1(Stearoyl CoA desaturase-1)の発現の抑制、並びに内臓脂肪量の低下を含む。
また、本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、上記のC22:1およびC20:1に加えて、任意の成分を含む組成物であることができる。たとえば、本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、医薬品として使用される場合、薬学的に許容される基剤、担体、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および着色剤などと共に組成物として提供することができる。好ましくは、液状油であるから、ゼラチン等の軟カプセル、粉末油脂に加工してから、錠剤やカプセルなどとして提供するのが好ましい。
本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、上記の他に、C22:1、C20:1および／または魚油を含有する食品として提供することができる。本発明において、食品は、飲料を含む食品全般を意味し、サプリメントなどの健康食品を含む一般食品の他、消費者庁の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品をも含む。たとえば、メタボリックシンドローム改善作用を有する旨の表示を付した機能性食品が提供される。たとえば、魚油を含有する食品をそのまま提供することができる。また、他の食品に添加し、混合し、または塗布することなどにより、食品素材として、メタボリックシンドローム改善効果を付与した食品を提供することができる。食品の他に、動物用の餌料などとして提供することもできる。
また、C22:1、C20:1および／または魚油を含有する食品を、当該食品がメタボリックシンドローム改善作用を有することを記載した説明書と共にパッケージした製品として提供することができる。
本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、C22:1、C20:1および／または魚油を、メタボリックシンドローム改善作用を奏するのに必要な量で含有することができる。本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、医薬品および食品として患者に投与する場合、症状の程度、患者の年齢、体重および健康状態などの条件に応じて、限定されないが、成人であれば1mg〜1g/kg/日、好ましくは5mg〜300mg/kg/日のC22:1、C20:1および／または魚油を、経口または非経口的に、1日1回または2〜4回以上に分割して、適宜間隔をあけて投与することができる。また、本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、医薬品のように強力な効果や副作用を有するものではないので、1日の摂取量に制限はない。
（材料および方法）
C22:1およびC20:1を含むサンマ油としては、サンマ原油をシリカゲルおよび活性白土によって脱色し、さらに水蒸気蒸留によって脱臭した精製サンマ油を使用した。大豆油は、オリエンタル酵母（株）から、ラードはカメリア(株)から入手した。それぞれの油脂の脂肪酸組成を表1に示した。
C22:1およびC20:1を含むサンマ油としては、サンマ原油をシリカゲルおよび活性白土によって脱色し、さらに水蒸気蒸留によって脱臭した精製サンマ油を使用した。大豆油は、オリエンタル酵母（株）から、ラードはカメリア(株)から入手した。それぞれの油脂の脂肪酸組成を表1に示した。
MUFA濃縮サンマ油の調製は、以下のとおりに行った。サンマ油をエチルエステル化してODSカラムに付し、モノ不飽和脂肪酸エチルエステルの画分を分取して濃縮した。その後、酵素リパーゼを用いてグリセリンとエステル交換してトリグリセリドに再構成した。このサンマMUFA油は分析の結果、トリグリセリド100%の脂質組成を有し、脂肪酸組成を表2に示した。
自然発症糖尿病KKAyマウスは、日本クレア(株)から入手した。C57BL/6Jウスは、日本チャールズ・リバー（株）から入手した。
（インスリン負荷試験および血漿グルコースの測定）
インスリン負荷試験は、5時間絶食した後に、インスリン水溶液が0.75U/kgとなるように腹腔内投与して行った。また、インスリン投与直前(0分)、並びに投与20分、40分、60分および80分後に眼窩採血を実施し、グルコースCII-テストワコーにより血糖値を測定した。
インスリン負荷試験は、5時間絶食した後に、インスリン水溶液が0.75U/kgとなるように腹腔内投与して行った。また、インスリン投与直前(0分)、並びに投与20分、40分、60分および80分後に眼窩採血を実施し、グルコースCII-テストワコーにより血糖値を測定した。
（アディポネクチン、レジスチン、TNF-αおよびレプチンの血漿濃度の測定）
血中アディポネクチン、レジスチン、TNF-αおよびレプチン濃度は、それぞれMouse adiponectin ELISA kit（大塚製薬）、Mouse Resistin ELISA kit（シバヤギ）、Mouse TNF-α ELISA kit（シバヤギ）、および Mouse Leptin ELISA kit（モリナガ生化学研究所）によって測定した。
血中アディポネクチン、レジスチン、TNF-αおよびレプチン濃度は、それぞれMouse adiponectin ELISA kit（大塚製薬）、Mouse Resistin ELISA kit（シバヤギ）、Mouse TNF-α ELISA kit（シバヤギ）、および Mouse Leptin ELISA kit（モリナガ生化学研究所）によって測定した。
（血中総コレステロール濃度、血中HDLコレステロール濃度、血中トリグリセリド濃度および血中インスリン濃度の測定）
血中総コレステロール濃度、血中HDLコレステロール濃度および血中トリグリセリド濃度は、それぞれコレステロールＥ-テストワコー（和光純薬）、HDLコレステロール-テストワコー（和光純薬）、およびトリグリセライドE-テストワコー（和光純薬）を使用して測定した。血中インスリン濃度は、モリナガインスリン測定キット（株式会社森永生科学研究所）を使用して測定した。
血中総コレステロール濃度、血中HDLコレステロール濃度および血中トリグリセリド濃度は、それぞれコレステロールＥ-テストワコー（和光純薬）、HDLコレステロール-テストワコー（和光純薬）、およびトリグリセライドE-テストワコー（和光純薬）を使用して測定した。血中インスリン濃度は、モリナガインスリン測定キット（株式会社森永生科学研究所）を使用して測定した。
（mRNAの測定）
mRNAの測定は、腸管膜白色脂肪組織から抽出した全RNAを用いて合成したcDNAを用いて、リアルタイムPCR反応を行うことにより、脂質代謝に関与する遺伝子の発現量を評価した。内在性の対照遺伝子として18ｓリボソームRNA遺伝子を用いた。対照区における遺伝子の発現量を1として、サンマ油投与群における各遺伝子の相対発現量を算出した。なお、各遺伝子におけるプライマーは以下の通りである。
mRNAの測定は、腸管膜白色脂肪組織から抽出した全RNAを用いて合成したcDNAを用いて、リアルタイムPCR反応を行うことにより、脂質代謝に関与する遺伝子の発現量を評価した。内在性の対照遺伝子として18ｓリボソームRNA遺伝子を用いた。対照区における遺伝子の発現量を1として、サンマ油投与群における各遺伝子の相対発現量を算出した。なお、各遺伝子におけるプライマーは以下の通りである。
試験１（自然発症糖尿病KKAyマウスにおけるメタボリックシンドロームに対するサンマ油の効果）
自然発症糖尿病KKAyマウス(n=10)に、表4に示した大豆油10%配合した飼料（対照区）またはサンマ油10%配合した飼料を4週間ペアフィーディングした。4週間平均摂餌量は4.44ｇ/日であった。混餌飼育終了後、サンマ油投与群を対照区群と比較した。
自然発症糖尿病KKAyマウス(n=10)に、表4に示した大豆油10%配合した飼料（対照区）またはサンマ油10%配合した飼料を4週間ペアフィーディングした。4週間平均摂餌量は4.44ｇ/日であった。混餌飼育終了後、サンマ油投与群を対照区群と比較した。
試験2（食事誘導性肥満マウスC57BL/6Jにおけるメタボリックシンドロームに対するサンマ油の効果）
食事誘導性肥満マウスC57BL/6Jに、表4に示したラードを32%配合した高脂肪飼料（対照区）、またはラードを22%+サンマ油を10%配合した高脂肪飼料を使用して、C57BL/6Jマウスを6週間混餌飼育した。6週間平均摂餌量は、対照区では2.49ｇ／日、サンマ油区では2.68ｇ／日であった。混餌飼育終了後、サンマ油投与群を対照区と比較した。
食事誘導性肥満マウスC57BL/6Jに、表4に示したラードを32%配合した高脂肪飼料（対照区）、またはラードを22%+サンマ油を10%配合した高脂肪飼料を使用して、C57BL/6Jマウスを6週間混餌飼育した。6週間平均摂餌量は、対照区では2.49ｇ／日、サンマ油区では2.68ｇ／日であった。混餌飼育終了後、サンマ油投与群を対照区と比較した。
(結果)
表5に両試験のマウスの体重、腸間膜WAT質量、並びにグルコースおよび脂質代謝の血漿マーカーに対するサンマ油の効果を示す。
表5に両試験のマウスの体重、腸間膜WAT質量、並びにグルコースおよび脂質代謝の血漿マーカーに対するサンマ油の効果を示す。
表5に示したとおり、サンマ油を10%配合した飼料を4週間与えたKKAyマウスにおいて、白色脂肪組織、血糖値、血中インスリン濃度、血中コレステロール、血中LDL-コレステロールおよび血中遊離脂肪酸濃度のいずれの項目も対照群と比較して有意に低下した。
また、C57BL/6Jマウスにおいても、サンマ油を10%配合した飼料を与えたC57BL/6Jマウスは、血糖値、血中インスリン濃度、血中コレステロール、血中LDL-コレステロールおよび血中トリグリセリド濃度が有意に低下した。また、表中の値は、平均±SEを示す。*、**および***は、それぞれP＜0.05、P＜0.01およびP＜0.001の対照群からの有意差を示す。
また、C57BL/6Jマウスにおいても、サンマ油を10%配合した飼料を与えたC57BL/6Jマウスは、血糖値、血中インスリン濃度、血中コレステロール、血中LDL-コレステロールおよび血中トリグリセリド濃度が有意に低下した。また、表中の値は、平均±SEを示す。*、**および***は、それぞれP＜0.05、P＜0.01およびP＜0.001の対照群からの有意差を示す。
また、図1は、KKAyマウスにおけるインスリン抵抗性に対するサンマ油の効果を示す図である。大豆油を10%配合した飼料（対照区）またはサンマ油を10%配合した飼料を3週間与えたKKAyマウスにおいて、インスリン抵抗性試験を行った。図中の値は、対照群に対して標準化してある。また、図中の値は、平均±SEを示す。*は、P＜0.05の対照群からの有意差を示す。
図1に示したとおり、インスリン負荷試験では、サンマ油を10%配合した飼料を3週間与えたKKAyマウスは、大豆油を10%配合した飼料を与えたKKAyマウス（対照区）と比較してインスリン抵抗性の改善効果がみられた。
図2は、メタボリックシンドロームの指標となるタンパク質の血漿濃度に対するサンマ油の効果を示した図である。混餌飼育終了後、ELISAを使用して血漿アディポカインレベルを測定した。図2Aは、自然発症糖尿病KKAyマウス（左）および食事誘導性肥満C57BL/6Jマウス（右）における血漿アディポネクチン濃度を示す。図2Bは、KKAyマウス（左）および食事誘導性肥満C57BL/6Jウス（右）における血漿レジスチン濃度を示す。図2Cは、KKAyマウスにおける血漿TNF-α濃度を示す。図2Dは、食事誘導性肥満C57BL/6Jウスにおける血漿レプチン濃度を示す。それぞれの値は、平均±SE（n=10）を示す。*および**は、対照群に対する有意差を示す（*: P＜0.05、**: P＜0.001）。
図2Aに示したとおり、サンマ油を与えたKKAyマウスは、血中アディポネクチン濃度が有意に上昇した。一方、悪玉アディポサイトカインであるレジスチンおよびTNFα濃度は、サンマ油を与えたKKAyマウスにおいて有意に低下した(図2Bおよび2C)。サンマ油を含有する飼料により、血中アディポカイン有利な変動および血中糖脂質代謝因子の改善、並びにインスリン抵抗性の改善につながったと考えられた。
またサンマ油を10%配合した飼料を与えたC57BL/6Jマウスにおいても、血中アディポネクチン濃度が有意に上昇した。一方、図2Bに示したとおり、悪玉アディポサイトカインであるレジスチン濃度は、サンマ油を10%配合した飼料を与えたC57BL/6Jマウスにおいて有意に低下した。また、図2Dに示したとおり、血中レプチン濃度は、サンマ油を10%配合した飼料を与えたC57BL/6Jマウスにおいて有意に低下した。サンマ油を含有する飼料により、肥満によるレプチン抵抗性の改善が示唆された。また、血中アディポカインの好ましい変動および血中糖脂質代謝因子の改善、並びにインスリン抵抗性の改善につながったと考えられた。
混餌飼育終了後、C57BL/6Jマウスの腸間膜WATにおけるそれぞれの遺伝子のmRNA発現をリアルタイムPCRによって測定した。図4は、サンマ油の腸間膜WATにおける脂質代謝に関連する遺伝子のmRNA発現に対する効果を示す図である。図4Aは、脂肪組織での脂肪酸合成系の遺伝子SREBP-1 (Sterol regulatory element binding protein 1)、SCD-1 (Stearoyl CoA desaturase-1)、FAS (Fatty acid synthase)、ACC (Acetyl-CoA carboxylase)およびACC発現を示す図である。図4Bは、脂肪酸β酸化系に律速酵素CPT-1 (Carnitine palmitoyltransferase-1)の遺伝子およびエネルギー代謝系の遺伝子PGC-1α(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha)、PGC-1β(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-beta)発現を示す図である。mRNAは、18SリボソームRNAのものに対して標準化して、対照に対して表した。値は、平均±SE（n=10）を示す。*および**は、対照群に対する有意差を示す（*: P＜0.05、**: P＜0.001）。
図4Aに示したとおり、サンマ油を10%配合した飼料を与えたC57BL/6Jマウスは、SREBP-1、SCD-1、FASおよびACC発現が抑制された。また、図4Bに示したとおり、サンマ油を10%配合した飼料を与えたC57BL/6Jマウスは、CPT-1、PGC-1αおよびPGC-1β発現が促進された。サンマ油の長期投与により、内臓脂肪量の低下およびインスリン抵抗性改善につながったものと考えられた。
試験３（自然発症糖尿病KKAyマウスにおけるメタボリックシンドロームに対するサンマ油の効果）
KKAyマウスに、大豆油を10%配合した飼料（対照区）またはサンマ油を10%配合した飼料を6週間与えた。処置期間後、腸間膜WATにおけるSCD-1 mRNA発現をリアルタイムPCRによって測定した。図3は、KKAyマウスにおけるサンマ油の腸間膜WATにおけるSCD-1 mRNA発現に対する効果を示す図である。mRNAは、18SリボソームRNAのものに対して標準化して、対照に対して表した。値は、平均±SE（n=10）を示す。*は、p＜0.05の対照群からの有意差を示す。図3に示したとおり、サンマ油を与えたKKAyマウスは、脂肪組織での脂肪酸合成系の遺伝子SCD-1(Stearoyl CoA desaturase-1)の発現が抑制された。サンマ油の長期投与が、内臓脂肪量の低下およびインスリン抵抗性改善につながったものと考えられた。
KKAyマウスに、大豆油を10%配合した飼料（対照区）またはサンマ油を10%配合した飼料を6週間与えた。処置期間後、腸間膜WATにおけるSCD-1 mRNA発現をリアルタイムPCRによって測定した。図3は、KKAyマウスにおけるサンマ油の腸間膜WATにおけるSCD-1 mRNA発現に対する効果を示す図である。mRNAは、18SリボソームRNAのものに対して標準化して、対照に対して表した。値は、平均±SE（n=10）を示す。*は、p＜0.05の対照群からの有意差を示す。図3に示したとおり、サンマ油を与えたKKAyマウスは、脂肪組織での脂肪酸合成系の遺伝子SCD-1(Stearoyl CoA desaturase-1)の発現が抑制された。サンマ油の長期投与が、内臓脂肪量の低下およびインスリン抵抗性改善につながったものと考えられた。
比較例
上記の実験は、メタボリックシンドローム改善に対するサンマ油の効果を検討した。一方、サンマ油にも一定量のEPA/DHAが含有されている。以下の表6および表7は、これらのEPA/DHAを使用した実験の結果を今回のサンマ油を使用した実験の結果と比較したものである。
上記の実験は、メタボリックシンドローム改善に対するサンマ油の効果を検討した。一方、サンマ油にも一定量のEPA/DHAが含有されている。以下の表6および表7は、これらのEPA/DHAを使用した実験の結果を今回のサンマ油を使用した実験の結果と比較したものである。
表6に示したとおり、参考文献1の実験では、餌中EPA/DHA含有量(%)が2％であり、今回の我々の試験に使用したサンマ油に含まれるEPA/DHA含有量(%)もそれより低い1.8％である。参考文献1の実験では、血糖値、血中コレステロール濃度および血中トリグリセリド濃度に対して、何ら効果が示されていないが、今回の我々の試験では、それぞれの値が有意に低下された。したがって、サンマ油の効果は、サンマ油に含有されるEPA/DHAに基づくものではなく、サンマ油に多く含まれるC22:1およびC20:1に基づくものであると考えられる。
また、表7に示したとおり、参考文献2の実験では、餌中EPA/DHA含有量(%)が8.55％であり、今回の我々の試験に使用したサンマ油に含まれるEPA/DHA含有量(%)は1.8％であり、はるかに少ない。参考文献2の実験では、血糖値および血中レプチン濃度に対して、何ら効果が示されていないが、今回の我々の試験では、それぞれの値が有意に低下された。したがって、サンマ油の効果は、サンマ油に含有されるEPA/DHAに基づくものではなく、サンマ油に多く含まれるC22:1およびC20:1に基づくものであると考えられる。
試験４（食事誘導性肥満C57BL/6Jマウスにおけるメタボリックシンドロームに対するMUFA濃縮サンマ油の効果）
上記の比較例の結果を考慮し、サンマ油の効果は、サンマ油のC22:1およびC20:1に基づくものであるか否かを検討するために、これらの脂肪酸を濃縮したサンマ油を使用して、メタボリックシンドロームに対する効果を検討した。
上記の比較例の結果を考慮し、サンマ油の効果は、サンマ油のC22:1およびC20:1に基づくものであるか否かを検討するために、これらの脂肪酸を濃縮したサンマ油を使用して、メタボリックシンドロームに対する効果を検討した。
食事誘導性肥満マウスC57BL/6Jに、表8に示したラードを33%配合した高脂肪飼料（対照区）、またはラードを28%+MUFA濃縮サンマ油を5%配合した高脂肪飼料を使用して6週間混餌飼育した。飼育後、C57BL/6Jマウスから全採血し、遠心分離により得られた血漿を用いて血中生化学検査を行い、MUFA濃縮サンマ油投与群を対照区と比較した。
(結果)
表9に、試験4におけるマウスの体重、腸間膜WAT質量、並びにグルコースおよび脂質代謝の血漿マーカーに対するMUFA濃縮サンマ油の効果を示す。それぞれの値は、平均±SE (n=10)を示す。各欄の上付きの文字は、対照群に対する有意差を示す。（*: P＜0.05、**:P＜0.01、***: P＜0.001）。
表9に、試験4におけるマウスの体重、腸間膜WAT質量、並びにグルコースおよび脂質代謝の血漿マーカーに対するMUFA濃縮サンマ油の効果を示す。それぞれの値は、平均±SE (n=10)を示す。各欄の上付きの文字は、対照群に対する有意差を示す。（*: P＜0.05、**:P＜0.01、***: P＜0.001）。
表9に示したとおり、サンマ油を5%配合した飼料をした飼料を6週間与えたC57BL/6Jマウスにおいて、血糖値、血中インスリン濃度、血中コレステロール、血中LDL-コレステロールおよび血中トリグリセリドが有意に低下した。
また、図5は、C57BL/6Jマウスにおけるインスリン抵抗性に対するMUFA濃縮サンマ油の効果を示す図である。ラードを33%配合した飼料（対照区）またはMUFA濃縮サンマ油を5%配合した飼料を3週間与えたC57BL/6Jマウスにおいて、インスリン抵抗性試験を行った。図中の値は、平均±SEを示す。**および***は、対照群に対する有意差を示す。（**:P＜0.01、***: P＜0.001）。
図5に示したとおり、インスリン負荷試験では、MUFA濃縮サンマ油を5%配合した飼料を与えたC57BL/6Jマウスは、ラードを33%配合した飼料を与えたC57BL/6Jマウス（対照区）と比較して、血糖値が有意に低下し、インスリン抵抗性の改善効果がみられた。
図6は、メタボリックシンドロームの指標となるタンパク質の血漿濃度に対するMUFA濃縮サンマ油の効果を示した図である。C57BL/6Jマウスを6週間混餌飼育した後、マウスから全採血し、遠心分離により得られた血漿を用いて血中生化学検査を行い、血漿アディポカインレベルを、ELISAを使用して測定した。図6Aは、食事誘導性肥満C57BL/6Jマウスにおける血漿アディポネクチン濃度を示す。図6Bは、食事誘導性肥満C57BL/6Jウス（右）における血漿レジスチンネクチン濃度を示す。それぞれの値は、平均±SE（n=10）を示す。**は、対照群に対する有意差を示す（P＜0.001）。
図6Aに示したとおり、MUFA濃縮サンマ油を与えたC57BL/6Jマウスは、血中アディポネクチン濃度が有意に上昇した。一方、悪玉アディポサイトカインであるレジスチン濃度は、MUFA濃縮サンマ油を与えたC57BL/6Jマウスにおいて有意に低下した(図6B)。MUFA濃縮サンマ油を含有する飼料により、血中アディポカインの有利な変動および血中糖脂質代謝因子の改善につながったと考えられた。
上記試験4では、表2に示したとおりの脂肪酸組成を有するMUFA濃縮サンマ油を与えたC57BL/6Jマウスにおいて、メタボリックシンドロームに対する改善効果がみられた。したがって、サンマ油によるメタボリックシンドローム改善効果は、サンマ油に含有されるEPA/DHAに基づくものではなく、サンマ油に多く含まれるC22:1およびC20:1に基づくものであることが示された。
サンマ油を用いて行った実施例1と同様の試験を、スケトウダラ精製油（脱酸、脱色）を用いて行った。表１０に示す脂肪酸組成のスケトウダラ油を飼料に混餌し、食事誘導性肥満C57BL/6Jマウスに摂餌させた。6週間混餌投与した結果、サンマ油の食事誘導性肥満C57BL/6Jマウスへの混餌投与試験結果と同様に、対照のラード群（飼料中ラード：32%）と比べ、スケトウダラ油群（飼料中ラード：17%； スケトウダラ油：15%）における血中脂質（コレステロールおよびトリグリセリド）濃度は、有意に低下した（表11）。また、表12に示したように、対照のラード群と比べ、スケトウダラ油群における血中アディポネクチン濃度は有意に上昇し、血中レジスチンおよびレプチン濃度は有意に低下した。サンマ油と同様に、長鎖モノ不飽和脂肪酸を豊富に含むスケトウダラ油は、メタボリックシンドロームに対する改善効果を示した。
Claims (5)
- 炭素数22のモノ不飽和脂肪酸および／または炭素数20のモノ不飽和脂肪酸またはそれらの塩もしくはエステルを有効成分とする、血中のアディポネクチンの上昇、アディポサイトカインレジスチンの低下またはTNF-αの低下をもたらすための改善剤（ただし、血中コレステロールレベル、動脈硬化および糖尿病の改善を除く）。
- 炭素数22のモノ不飽和脂肪酸および／または炭素数20のモノ不飽和脂肪酸またはそれらの塩もしくはエステルが魚油由来である、請求項1に記載の改善剤。
- 炭素数22のモノ不飽和脂肪酸および／または炭素数20のモノ不飽和脂肪酸のエステルがエチルエステルまたはグリセリドである請求項2に記載の改善剤。
- 脂肪酸全体に占める、炭素数22のモノ不飽和脂肪酸および炭素数20のモノ不飽和脂肪酸の割合が30重量％以上、40重量％以上または50重量％以上である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の改善剤。
- 炭素数22のモノ不飽和脂肪酸および／または炭素数20のモノ不飽和脂肪酸またはそれらの塩もしくはエステルを有効成分とする、血中のアディポネクチンの上昇、アディポサイトカインレジスチンの低下またはTNF-αの低下をもたらすための食品（ただし、血中コレステロールレベル、動脈硬化および糖尿病の改善を除く）。
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| JP2001294525A (ja) * | 2000-02-07 | 2001-10-23 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | 糖尿病予防治療剤 |
Non-Patent Citations (3)
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| JPN6015048526; Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ， ２００９， Ｖｏｌ．１９６， Ｎｏ．３， ｐ．３０３-３１４ * |
| JPN6015048528; Ｍａｒｉｎｅ Ｅｃｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｓｅｒｉｅｓ， １９８０， Ｖｏｌ．３， ｐ．１１-１７ * |
| JPN6015048530; Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ２００８， Ｖｏｌ．９３， Ｎｏ．８， ｐ．３１６５-３１７２ * |
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