MX2008012089A - Derivados lipidicos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos lipídicos de la formula general (I) en donde: - n = 0-2, - R1 y R2 son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados del grupo de sustituyentes que consisten de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi; -, X es COR3 o CH2OR4, en donde - R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, y amono, - en donde X comprende además derivados de ácido carboxílico cuando R3 es hidroxilo y - R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo o acilo, - Y es un alqueno de 9 a 21 átomos de carbono con uno o más dobles enlaces con configuraciones E o Z; o cualquier complejo, solvato o profármaco, farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos lipídicos y a tales compuestos lipídicos para el uso como medicamentos o para fines de diagnóstico.

Description

DERIVADOS LIPIDIOOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los nuevos derivados de ácido graso a, ß-insaturados de ácidos grasos insaturados, los procesos para la preparación de tales compuestos, las composiciones farmacéuticas y lipidicas que contienen tales compuestos, y los usos de tales compuestos y las composiciones en medicina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los ácidos grasos poliinsaturados de la dieta (PUFAs por sus siglas en inglés) tienen efectos sobre diversos procesos fisiológicos que impactan la salud normal y las enfermedades crónicas, tal como la regulación de los niveles plasmáticos de los lipidos, las funciones cardiovasculares e inmunitarias , la acción de la insulina, y el desarrollo neuronal y la función visual. La ingestión de PUFAs (en general e n forma de éster, por ejemplo en glicéridos o fosfolipidos ) conducirá a su distribución virtualmente a cada célula en el cuerpo con efectos sobre la composición y la función de la membrana, la síntesis de eicosanoides , la señalización y regulación celulares de la expresión de genes. Las variaciones en la distribución de diferentes ácidos grasos/lipidos a diferentes Ref. 196687 tejidos, además del metabolismo de los lipidos específicos de la célula, así como la expresión de los factores de la transcripción regulados por ácidos grasos, es probable que juegue un papel importante en la determinación de cómo las células responden a los cambios en la composición de PUFA (Benatti, P. Et al, J. Am. Coll. Nutr. 2004, 23, 281). Los PUFAs o sus metabolitos han mostrado que modulan la transcripción de los genes al interactuar con varios receptores nucleares. Éstos son los receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPARs), el receptor nuclear hepático (HNF-4), el receptor hepático X (LXR) , y el receptor de ácido 9-cis-retinoico (receptor retinoico X, RXR) . El tratamiento con PUFAs puede también regular la abundancia de muchos factores transcripcionales en el núcleo, incluyendo SREBP, NFKB, c/???ß, y HIF-?a. Estos efectos son debidos al enlace del ácido graso al factor de transcripción, pero involucra mecanismos que afectan el contenido nuclear de los factores de la transcripción. La regulación de la transcripción de genes por PUFAs tiene efectos profundos sobre el metabolismo celular y tisular, y ofrecen una explicación creíble para el involucramiento de interacciones nutriente-gen en el inicio y prevención o mejoramiento de enfermedades tales como la obesidad, diabetes, trastornos cardiovasculares, enfermedades inflamatorias inmunitarias y cánceres (Wahle, J. , et al, Proceedings of the Nutrition Society, 2003, 349). Los aceites de pescado ricos en los ácidos grasos ?-3-poliinsaturados , ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), han mostrado que reducen el riesgo de enfermedades cardiovasculares parcialmente por la reducción de la concentración de triglicéridos en la sangre. Este efecto favorable resulta principalmente de los efectos combinados de la inhibición de la lipogénesis por disminución de SPEBP-1 y la estimulación de la oxidación de ácidos grasos por la activación de PPAR-a en el hígado.

DHA EPA Los ácidos grasos ?-3-poliinsaturados en el aceite de pescado han sido reportados como mejoradores del pronóstico de varias enfermedades inflamatorias crónicas caracterizadas por la acumulación de leucocitos y daño al tejido mediado por leucocitos, incluyendo la ateroesclerosis , nefropatía por IgA, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, etc. (Mishra, A., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol, 2004, 1621). DHA es el PUFA ?-3 más abundante en la mayoría de los tejidos y está altamente enriquecido en las membranas neurales, constituyendo aproximadamente 30 a 40% de los fosfolípidos de la materia gris de la corteza cerebral y las células fotorreceptores en la resina. DHA se cumula a altos niveles en el sistema nervioso central de mamíferos, post-natalmente, indicando que DHA está involucrado en la maduración del sistema nervioso central. En varias especies diferentes, los niveles disminuidos de DHA en el cerebro y en la retina están asociados con deterioros en las funciones neurales y visuales. La suplementación con DHA puede ser benéfica en el tratamiento de la depresión, esquizofrenia, hiperactividad, esclerosis múltiple, Alzheimer, enfermedades retínales degenerativas y trastornos peroxisomales . (Horrocks y Farooqui, Prostaglandins , Leukotrienes and Essential Fatty acids, 2004, 70, 361) . DHA en la dieta puede también ser benéfico en el tratamiento de ateroesclerosis , inflamación y cáncer (Horrocks et al, Pharmacol Res 1999, 40: 211; Rose, et al, 1999, 83, 217). Aunque los PUFAs ?-3 poseen muchos efectos biológicos positivos, su valor terapéutico ha sido limitado y el área terapéutica donde los PUFAs ?-3 han sido los más promisorios, es en el campo cardiovascular como un agente que disminuye los triglicéridos . No obstante, las altas dosis de ácidos grasos poliinsaturados son necesarias para provocar hipolipidemia . Una razón para esto es la degradación de los ácidos grasos poliinsaturados en el hígado por oxidación.

Los receptores nucleares (NRs) constituyen una familia grande y altamente conservada de factores transcripcionales activados por ligando que regulan diversos procesos biológicos tales como el desarrollo, el metabolismo y la reproducción. Se reconoce que los ligandos para estos receptores pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades comunes tales como ateroesclerosis , diabetes, obesidad, y enfermedades inflamatorias. Como tales, los NRs se han vuelto objetivos farmacológicos importantes, y la identificación de nuevos ligandos de NR es un asunto de mucho interés. La actividad de muchos receptores nucleares es controlada por el enlace del ligando lipofilico, pequeños, que incluyen hormonas, metabolitos tales como ácidos grasos, ácidos biliares, oxiesteroles y xeno- y endobióticos . Los receptores nucleares pueden enlazarse como monómeros, homodimeros, o heterodimeros de RXR al ADN . Existen tres tipos de complejos heterodiméricos : heterodimeros no ocupados, heterodimeros no permisivos que pueden estar activados únicamente por los socios ligando, pero no por un ligando RXR solo, y los heterodimeros permisivos que pueden ser activados por ligandos ya sea de RXR o su receptor socio, y son sinérgicamente activados en presencia de ambos ligandos (Aranda y Pascual, Physiological Reviews, 2001, 81, 1269) . Como el socio heterodimérico obligado para muchos receptores nucleares (incluyendo el receptor de vitamina D (VDR) , el receptor de la hormona de la tiroides (TR) , el receptor del ácido todo-trans-retinoico (RAR) , y el receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR), el receptor hepático X (LXR) y otros) RXR juega el papel de coordinador maestro de las múltiples vías de receptores nucleares. Los ligandos que regulan los socios heterodiméricos RXR pueden ser burdamente divididos en dos subgrupos. Un subgrupo comprende los ligandos esteroide/hormona altamente específicos, de alta afinidad (VDR y TR) , y actúan como moduladores endocrinos. El otro subgrupo se enlaza a ligandos lipidíeos de menor afinidad, abundantes (PPAR, LXR) y parece actuar en parte como biosensores de lípidos. Los genes regulados por los heterodímeros de RXR incluyen aquellos involucrados en una amplia variedad de procesos celulares, incluyendo la regulación y la diferenciación del ciclo celular. Éstos también regulan los genes involucrados en el transporte de lípidos, la biosíntesis y el metabolismo (Goldstein, J.T. et al, Arch. Biochem and Biophys., 2003, 420, 185) . El ligando cognado de RXR es el ácido 9-cis-retinoico, una molécula que también se enlaza y transactiva RAR con afinidad y eficiencia muy similares. Por otra parte, el ácido todo-trans-retinoico, el ligando cognado de RAR, no se enlaza al receptor de RXR. ácido 9-cis-retinoico Ha sido proporcionada evidencia de que los ligandos de RXR pueden funcionar como sensibilizadores de insulina y pueden disminuir la hiperglucemia , hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia en ratones ob/ob y db/db (Mukherjee et al, Nature, 1997, 386, 407). Se ha publicado también que la administración crónica de los agonistas de RXR a ratas Zucker fa/fa reduce la ingestión de alimento y la ganancia de peso corporal, disminuye las concentraciones plasmáticas de insulina al tiempo que mantiene la normoglucemia (Liu, et al, Int. J. Obesity., 2000, 997; Ogilvie, K. et al, Endocrinology, 2004, 145, 565). En el año 2000 se publicó que DHA aislado de cerebro de ratón activó selectivamente RXR en ensayos basados en células (Urquiza et al, Science 2000, 290, 2140, WO 01/73439) . En este estudio, DHA no activó RAR. Desde entonces se ha publicado que varios ácidos grasos insaturados, incluyendo DHA, ácido araquidónico y ácido oleico, tiene la capacidad para enlazarse específicamente y activar el LBD de RXRa (dominio de enlace al ligando) y con esto actuar como ligandos in vivo para este receptor.

(Lengquist J. , et . al. Molecular & Cellular Proteomics 3, 2004, 692) . En un estudio publicado por Fan et al., se mostró que DHA sirve como un ligando especifico para la activación de RXRa con relación al PUFA n-6 en colonocitos (Carcinogenesis, 2003, 24, 1541) . Aunque los agonistas de RXR son conocidos y los compuestos han sido probados en diferentes sistemas biológicos, la técnica anterior no describe el uso de los PUFAs modificados como ligandos potentes para RXR. El factor de transcripción NF-?? es un factor de transcripción eucariótico, inducible de la familia reí. Este es un componente mayor de la cascada del estrés que regula la activación de los genes de respuesta temprana involucrados en la expresión de las citocinas inflamatorias, moléculas de adhesión, proteínas de choque térmico, ciclooxigenasas , lipooxigenasas y enzimas redox. Zhao, G. et al (Biochemical and Biophysical Research Comm. , 2005, 909) sugiere que los efectos anti-inflamatorios de los PUFAs en las células THP-1 monocíticas humanas son en parte mediados por la inhibición de la activación de NF-?? por medio de la activación de PPAR-?. Otros han sugerido que el efecto anti-inflamatorio de los PUFAs es mediado a través de una inhibición dependiente de PPAR-a de la activación de NF-KB. Los ligandos selectivos del receptor son una alta prioridad en la búsqueda para guías fármacos líderes basados en NR, ya que los ligandos de NR nativos presentan efectos colaterales sistémicos y la toxicidad debida a su falta de especificidad de enlace. El ácido 9-cis-retinoico regula una amplia variedad de funciones biológicas a través de un mecanismo que involucra el enlace a RXR y RAR. Estos receptores están involucrados en muchas diferentes funciones. Sus efectos biológicos de amplio alcance han motivado la búsqueda para ligandos selectivos de RAR y de RXR. Los ligandos de retinoides no selectivos cuando son empleados como fármacos tienen efectos colaterales tales como teratogenicidad y toxicidad mucocutánea, los cuales son significativamente reducidos cuando son utilizados agonistas de RXR específicos. Además, se ha mostrado que la apoptosis específica de tumor puede ser impulsada por agonistas selectivos de RXR. Los agonistas selectivos de RXR pueden ofrecer un procedimiento alternativo para el tratamiento de trastornos metabólicos. Existe de este modo una necesidad para ligandos selectivos de RXR fácilmente accesibles que puedan proporcionar los beneficios anteriormente mencionados sin los efectos colaterales de los ligandos no selectivos. Debido a que muchos de los receptores nucleares están distribuidos de manera diferente en diferentes tejidos, es importante elaborar ligandos que in vivo sean capaces de dirigirse a células específicas, con el fin de enlazarse y activar el receptor objetivo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar los compuestos lipidíeos que tienen actividad farmacéutica . Este objetivo es logrado por un compuesto lipídico de acuerdo a la fórmula (I): en donde: Ri y R2 son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de sustituyentes que consisten de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, y un grupo alcoxi; X es COR3 o CH2OR4, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, y amino, en donde X comprende además derivados de ácido carboxílico cuando R3 es hidroxilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo o acilo, Y es un alqueno de 9 a 21 átomos de carbono con uno o más dobles enlaces con la configuración E o Z; o cualquier complejo, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, la presente invención se refiere a los compuestos lipidíeos con configuración E de acuerdo a la fórmula ( II ) : Cuando X es representado por la fórmula COR3 y R3 es un hidroxilo, la presente invención también se refiere a los derivados de los ácidos carboxílieos . Por ejemplo, tales derivados de ácido carboxílico pueden ser seleccionados del grupo que consiste de un fosfolípido, o un mono-, di- o triglicérido . En un compuesto lipídico de la presente invención, Ri y R2 en la fórmula (I) son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de sustituyentes que consisten de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, y un átomo de halógeno. Preferentemente, Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un grupo de sustituyentes que consisten de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno. Más preferentemente, Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un grupo metilo, un grupo etilo y un átomo de hidrógeno. Cuando Ri y/o R2 es un átomo de halógeno, éste es preferentemente un átomo de flúor. En un compuesto lipidico de la presente invención, X puede ser representado por la fórmula COR3. En tales casos, R3 puede ser un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o, más específicamente, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. Alternativamente, R3 es un grupo hidroxilo. En modalidades alternativas, X es representado por la fórmula CH2OR4. En tales modalidades, R4 puede ser un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o, más específicamente, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Alternativamente, R4 es un grupo acilo de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente un grupo acilo de 1 a 3 átomos de carbono . En un compuesto lipidico de acuerdo a la invención, el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3 está preferentemente en la configuración E. En las modalidades de la presente invención, en donde Ri y R2 son diferentes y uno es alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y el otro es un hidrógeno, el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3 puede estar en la configuración Z.

Como se especifica en la fórmula general (I), Y puede ser un alqueno de 9 a 21 átomos de carbono con uno o más de los enlaces con la configuración E o Z. En particular, Y es un alqueno de 14 a 19 átomos de carbono con 2 a 6 dobles enlaces. En las modalidades, Y es un alqueno de 14 a 19 átomos de carbono con 2 a 6 dobles enlaces metileno interrumpidos en la configuración Z. Alternativamente, Y está no sustituido. En las modalidades preferidas de la presente invención, el compuesto lipidico comprende un doble enlace carbono-carbono en la posición ?-3 de Y. Los compuestos lipidíeos de la presente invención pueden ser categor i zados con respecto al número de sistemas conjugados, representados por el número entero n del corchete en la fórmula (I) o (II) . Como se especifica, n puede variar entre 0 y 2. Cuando n = 0, un compuesto lipidico de la presente invención se refiere a la fórmula (III) : Además, los compuestos lipidíeos representados por la fórmula (III) de la presente invención pueden ser subcategorizados en los siguientes grupos preferidos: Illa: X = COR3 ¦ X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; ¦ Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno; y « Y es un alqueno de 13 a 19 átomos de carbono que tiene 2 a 6 dobles enlaces.

¦ X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; " Ri y 2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; y ¦ Y es un alqueno de 17 a 19 átomos de carbono que tiene de 3 a 5 dobles enlaces. Los compuestos preferidos de la fórmula (III), y los subgrupos Illa o Illb son los siguientes compuestos lipidíeos 1-4, 6.8 y 26: 25 26.

IIIc: X = CH2OR4 ¦ X = CH2OR4, en donde R4 es hidrógeno o un grupo acilo de 1 a 3 átomos de carbono; ¦ Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno; y ¦ Y es un alqueno de 13 a 19 átomos de carbono que tiene 2 a 6 dobles enlaces.

Illd: X = CH2OR4, Ri ? R2 ¦ X = CH2OR4, en donde R4 es hidrógeno; y Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; y Y es un alqueno de 17 a 19 átomos de carbono que tiene de 3 a 5 dobles enlaces Los compuestos preferidos de la fórmula (III), y los subgrupos lile y Illd son los siguientes compuestos lipidíeos 5, 9 y 27: 5.

Cuando n=l, un compuesto lipidico de la presente invención se refiere a la fórmula (IV) : Los compuestos lipidíeos representados por la fórmula (IV) de la presente invención pueden ser subeategorizados en los siguientes grupos preferidos: IVa: X = COR3 X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; ¦ Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno; y ¦ Y es un alqueno de 11 a 17 átomos de carbono que tienen 2 a 6 dobles enlaces.

IVb: X = COR3, Ri ? R2 X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; y ¦ Ri y 2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; ¦ Y es un alqueno de 15 a 17 átomos de carbono que tiene de 3 a 5 dobles enlaces Los compuestos preferidos de la fórmula (IV), y los subgrupos IVa y IVb son los siguientes compuestos lipidíeos 10-11, 17-18, 20 y 22. 1 1 : 17: IVc: X = COR3 Ri = R2 X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; ¦ Ri y R2 son hidrógeno; y • Y es alqueno de 11 a 17 átomos de carbono que tiene de 2 a 6 dobles enlaces.

IVd: X = COR3, Ri = R2 ¦ X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; ¦ Ri y R2 son hidrógeno; y ¦ Y es alqueno de 15 a 17 átomos de carbono que tiene de 4 a 5 dobles enlaces. Los compuestos preferidos de la fórmula (IV), y los subgrupos IVc y IVd son los siguientes compuestos lipidíeos 12-15: 12: IVe: X = CH2OR4 ¦ X = CH2OR4, en donde R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de 1 a 3 átomos de carbono; ¦ Rj y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno; y ¦ Y es un alqueno de 11 a 17 átomos de carbono que tiene 2 a 6 dobles enlaces.

IVf : X = CH2OR4 , Ri ? R2 ¦ X = CH2OR4, en donde R4 es hidrógeno; ¦ Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y ¦ Y es un alqueno de 15 a 17 átomos de carbono que tiene de 3 a 5 dobles enlaces. Los compuestos preferidos de la fórmula (IV), y los subgrupos IVe y IVf son los siguientes compuestos lipidíeos 19, 21 y 23: 19; IVg: X = CH2OR4 , Ri = R2 ¦ X = CH2OR4, en donde R4 es hidrógeno; ¦ Ri y R2 son los mismos y representan átomos de hidrógeno; y ¦ Y es un alqueno de 11 a 17 átomos de carbono que tiene de 2 a 6 dobles enlaces.

IVh: X = CH2OR4, Ri = R2 ¦ X = CH2OR4, en donde R es hidrógeno; ¦ Ri = R2 son los mismos y representan átomos de hidrógeno; y ¦ Y es un alqueno de 17 átomos de carbono que tiene 5 dobles enlaces Un compuesto preferido de la fórmula (IV), y los subgrupos IVg y IVh es el siguiente compuesto lipídico 16: 16: Cuando n = 2, un compuesto lipídico de la presente invención se refiere a la fórmula (V) : Además, los compuestos lipidíeos representados por la fórmula (V) de la presente invención pueden ser subeategorizados en los siguientes grupos preferidos: Va: X = COR3 ¦ X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; " Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno; y ¦ Y es un alqueno de 9 a 16 átomos de carbono que tiene 1 a 4 dobles enlaces.

Vb: X = COR3, Ri ? R2 ¦ X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; ¦ Ri y ¾ son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y ¦ Y es un alqueno de 15 átomos de carbono que tiene de 4 dobles enlaces Los compuestos preferidos de la fórmula (V) y los subgrupos Va y Vb son los siguientes compuestos lipidíeos 24 y 25: La presente invención también se refiere a un método para la producción de un compuesto lipídico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V) de la presente invención . Además, la presente invención se refiere a un compuesto lipídico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V) para el uso como un medicamento o para fines de diagnóstico, por ejemplo tomografia de emisión de positrones (PET) . La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto lipidico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas generales (I)-(V). La composición farmacéutica puede comprender un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables o cualquier combinación de los mismos, y es adecuadamente formulada para la administración oral. Una dosis diaria adecuada del compuesto lipidico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V) es 5 mg a 10 g del compuesto lipidico; 50 mg a 1 g del compuesto lipidico, o 50 mg a 200 mg del compuesto lipidico. La presente invención también se refiere a una composición lipidica que comprende un compuesto lipidico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V). Adecuadamente, al menos 80% en peso, o al menos 90% en peso, o al menos 95% en peso de la composición lipidica está comprendido en el compuesto lipidico. La composición lipidica puede comprender además un antioxidante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo tocoferol. Además, la invención se refiere al uso de un compuesto lipidico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V) para la producción de un medicamento para: · la activación o modulación de al menos una de las isoformas OÍ, ? y/o d del receptor activado por proliferador de peroxisoma ( P PAR ) humánela activación o modulación de RXR ; la inhibición o regulación de N F-KB ; el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o condición inflamatoria; la reducción de la insulina plasmática, la glucosa sanguínea y/o los triglicéridos en suero; la prevención y/o tratamiento de los niveles elevados de triglicéridos, los niveles de colesterol LDL y/o los niveles de colesterol VLDL; la prevención y/o tratamiento de una condición hiperlipidémica , por ejemplo hipertrigliceridemia (HTG) ; el tratamiento y/o la prevención de la obesidad o una condición de sobrepeso; el tratamiento y/o la prevención de resistencia periférica a la insulina y/o una condición diabética; la reducción del peso corporal y/o para la prevención de la ganancia de peso corporal; el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad de hígado graso; por ejemplo enfermedad de hígado graso no alcohólico ( NA FL D ) ; tratamiento de resistencia a la insulina, hiperlipidemia y/o obesidad o una condición de sobrepeso; y el tratamiento y/o la prevención de la diabetes tipo 2.

La invención también se refiere a los compuestos lipidíeos de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V) para el tratamiento y/o prevención de las condiciones listadas anteriormente. Además, la invención se refiere a los métodos para el tratamiento y/o prevención de las condiciones listados anteriormente, que comprende administrarle a un mamífero en necesidad de la misma una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I) - (V) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Fig. 1 ilustra una gráfica en la cual se describe el efecto de los compuestos cubiertos por la invención son inhibidores potentes de la vía de NF-?? (Compuestos 13 y 25) DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado sorprendentemente que los nuevos derivados poliinsaturados representados por las fórmulas generales (I)-(V) tienen más alta afinidad para los receptores nucleares de la familia de PPAR en comparación a DHA y EPA. Los derivados proporcionan agonistas de RXR más potentes que DHA. El RXR/PPAR es un heterodímero permisivo que es sinérgicamente activado en presencia de ambos ligandos.

Debido a que los nuevos compuestos de la presente invención son ligandos para los PPARs y RXR, éstos pueden actuar como los agonistas de acción doble. Debido a que diferentes PUFAs se acumulan de manera diferente en diferentes tejidos, estos PUFAs modificados tienen el potencial para ser ligandos específicos de tejido para los receptores nucleares. Además de ser mejores ligandos para los receptores de PPAR y RXR, los derivados de la invención no son tan fácilmente degradados por las vías de la a- y ß-oxidación como los PUFAs naturales debido a la sustitución en la posición a o ß. Los nuevos compuestos pueden ser utilizados solos o en terapia o en combinación con otros ligandos de PPAR de alta afinidad. En este caso, el derivado de PUFA actuará como un ligando de RXR para aumentar sinérgicamente el ligando de PPAR sobre la transcripción del gen. Además, los novedosos compuestos que adoptan la funcionalidad de los retinoides: retinol y retinal, son también proporcionados. Estos compuestos son profármacos que son activados in vivo por las vías de oxidación.

Nomenclatura y terminología Los compuestos lipidíeos de la presente invención son sustituidos en el carbono 2 y/o 3 contados desde el grupo funcional, denotado X en las fórmulas (I)-(V). Tales sustituciones pueden ser llamadas una "sustitución alfa" o una "sustitución beta". En un compuesto lipidico de la presente invención, existe un doble enlace entre los carbonos 2 y 3, que preferentemente están en configuración E. Como se utiliza en la presente, el término "posición ?-3" significa que el primer doble enlace existe como el tercer enlace carbono-carbono desde el CH3 terminal y (?) de la cadena de carbono.

En química, la numeración de los átomos de carbono comienza desde el extremo a. Los ácidos grasos son hidrocarburos de cadena lineal que poseen un grupo carboxilo (COOH) en un extremo (a) y (usualmente) un grupo metilo en el otro extremo (?) . Como se utiliza en la presente, la expresión "dobles enlaces interrumpidos por metileno" se refiere al caso cuando un grupo metileno está localizado en medio para separar los dobles enlaces en una cadena de carbono de un compuesto lipidico. En un compuesto de acuerdo a la invención, dicho grupo alquilo puede ser seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y n-hexilo; el átomo de halógeno puede ser flúor; el grupo alcoxi puede ser seleccionado del grupo que consiste de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, sec-butoxi, OCH2CF3 y OCH2CH2OCH3 . En la presente, el grupo acilo es el compuesto de la fórmula: en donde A es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. La idea básica de la presente invención compuesto lipidico de la fórmula (I) : n=0-2 en donde Ri y R2 son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de sustituyentes que constituyen un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, y un grupo alcoxi; X es COR3 o CH2OR4, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi y amino, en donde X comprende además los derivados de ácido carboxilico cuando R3 es hidroxilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo o acilo, Y es un alqueno de 9 a 21 átomos de carbono con uno o más dobles enlaces con la configuración E o Z; o cualquier complejo, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptables del mismo. Preferentemente , un ompuesto lipidico la presente invención es un isómero E y es representado por la fórmula (II): n=0-2 Cuando n = 0, un compuesto lipidico de la presente invención es representado por la fórmula (III): Cuando n = 1, un compuesto lipidico de la presente invención es representado por la fórmula (IV): Cuando n = 2, un compuesto lipidico de la presente invención es representado por la fórmula (V) : Los compuestos anteriores pueden ser subcategori zados con base en X que es COR3 o CH2OR4, los sust ituyentes Ri y R2, y si ¾ y R2 son diferentes o iguales, asi como la longitud y el número de dobles enlaces de la cadena Y. Los compuestos especialmente preferidos son los compuestos (l)-(27) listados anteriormente. Los compuestos lipidíeos preferidos de acuerdo a la presente invención pueden también ser divididos en las siguientes categorías A-1, A.2, B-l y B-2.

Categoría A-Z Y/O Isómeros E n=0-2 Fórmula General (I) Los isómeros Z y E de los compuestos descritos por la fórmula general (I) pueden ser separados de las mezclas mediante técnicas de separación diferentes. La cromatografía instantánea (gel de sílice) es una técnica de separación común. Los isómeros Z y E de los compuestos descritos por la fórmula general anterior pueden ser separados en la forma de ásteres carboxilicos diferentes de los ácidos carboxilicos o alcoholes mediante cromatografía instantánea Los ácidos carboxilicos pueden ser re-esterificados mediante el uso de alcoholes primarios y un catalizador ácido (H2S04, HC1, BF3) . Los alcoholes pueden ser oxidados para dar el ácido carboxilico .

Categoría A-l, Isómeros Z y/o E, n = 0 , X = COR3 n=0-2 Para todos los ejemplos dentro de esa categoría (30) (32) y (33) : n = 0 X = carboxilato de etilo (2Z/E,11E,14E,17E) -2-etil-eicosa-2 , 11 , 14, 17-tetraenoato de etilo (30) ácido etil- (2Z/E,7Z,10Z,13Z,16Z, 19Z ) -2-etoxi-docosa- 2 , 7 , 10 , 13 , 16, 19-hexaenoico (32) ácido etil-(2Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -2-etoxi-docosa-2, 7, 10, 13, 16, 19-hexaenoico (33) Categoría A-2 , Isómeros Z y/o E, n = 0, X = CH2OR4 n=0-2 Para todos los ejemplos dentro de esa categoría (29) , (31) y (34) : n = 0 R = H (todo-Z) -2-etil-eicosa-2, 11, 14, 17-tetraen-l-ol (31) (todo-Z) -3-metil-docosa-2 , 7, 10, 13, 16, 19-hexaen- (29) (todo-Z) -2-etoxi-docosa-2, 7, 10, 13, 16, 19-hexaen-l-ol (34) Categoría A-1, n = 1, X = COR3 y X = CH2OR4 n=0-2 Para todos los ejemplos dentro de esa categoría (35) , (36) , (37) , (38) , (39) y (40) : n = 1 (2Z,4E,8Z,11Z,14Z,17Z) -2-etil-eicosa-2 , 4 , 8 , 11 , 14, 17-hexanoato de etilo (35) (2Z,4E,8Z,11Z,14Z,17Z) -2-etil-eicosa-2 , 4,8,11,14, 17-hexaen-l- (2Z,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -2-etil-docosa-2 , 4 , 7 , 10 , 13,16,19-heptaen-l-ol (39) (2Z/2E, 4E, 13Z, 16Z, 19Z ) -2-etil-docosa-2 , 4 , 13 , 16, 19-heptaenoato de etilo (40) Categoría B: ISÓMEROS E n=0-2 Fórmula general (II), en donde preferentemente Y = alqueno de 9 a 21 átomos de carbono con uno o más dobles enlaces con la configuración E o Z. X = hidroximetilo (-CH2OH) , carbaldehido (-C(O)H), o ácido carboxilico o un derivado de los mismos, un carboxilato, anhídrido carboxilico o carboxamida. Ri y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo alcoxi, o un grupo alquilo.

Categoría B-l : isómeros E, n = 0-2 y X = COR3 n=0-2 Categoría B-2 : isómeros E, n = 0-2 y X = CH2OR n=0-2 Categoría B-l; n = 0, X = C0R3 y R3 = OCH2CH3 Para todos los ejemplos dentro de esta categoría (1) , (3) , (6) y (8) : n = 0 X = carboxllato de etilo (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -2-metil-docosa-2 , 7 , 10,13,16,19-hexaenoato de etilo (1) (2E,7Z,10Z,13Z,16Z, 19Z ) -3-metil-docosa-2 , 7 , 10,13,16,19-hexaenoato de etilo (3) (2E,11Z,14Z,17Z) -2-metil-eicosa-2 , 11, 14, 17-tetraenoato etilo (6) (2E,5Z,8Z,11Z, 14 Z, 17Z) -2-metil-icosa-2, 5, 8, 11, 14, 17-hexaenoato de etilo (8) Categoría B-l; n = 0 , X = COR3 y R3 = OH Para todos los ejemplos dentro de esta categoría (2) , (4) , (7) y (26) : n = 0 R3 = hidroxilo (OH) ácido (2E,7Z,10Z,13Z,16Z, 19Z ) -2-metil-docosa-2 , 7 , 10,13,16,19-hexaenoico (2) ácido (2E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -3-metil-docosa-2 , 7 , 10,13,16,19-hexaenoico (4) (2E,11E,14E,17E) -2-metil-eicosa-2 , 11,14, 17-tetraenoico ácido (2Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -2-etoxi-docosa-2 , 7 , 10,13,16,19-hexaenoico (26) Categoría B-2 , n = 0, X = CH2OR4 y R4 = H Para todos los ejemplos dentro de esta categoría (5) , (9) y (27) : n = 0 El sustítuyente es un alquilo o un etoxi . (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -3-metil-docosa-2 , 7 , 10,13,16,19-hexaen-l-ol (5) (2E,11Z,14Z,17Z) -2-etil-eicosa-2 , 11 , 14, 17-tetraen-l-ol (9) 2E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z ) -2-etoxi-docosa-2 , 7 , 10,13,16, 19-hexaen l-ol (27) Categoría B-1, isómeros E , n = 1 Fórmula (IV) n = 1 Categoría B-1, n = 1 y X = COR3 y R3 = OCH2H3 Para todos los ejemplos dentro de esta categoría (10) , (12) , (14) , (17) y (22) : n = 1 X = COR3 R3 = OCH2CH3 (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z) -2-metil-icosa-2 , 4, 8, 11, 14, 17-hexaenoato de etilo (10) (2E,4E,8Z,11Z, 14 Z , 17 Z ) -icosa-2 , , 6,11,14, 17-hexaenoato etilo (12) (2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) _docosa_2 r A , ? , 10 , 13,16,19-heptaenoato de etilo (14) (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z) -2-etil-eicosa-2 , 4 , 8 , 11, 14, 17-hexanoato de etilo (17) (2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -2-etil-docosa-2 , 4,7,10,13,16,19-heptaenoato de etilo (22) Categoría B-l, isómeros E, n = 1 y X = COR3 y R3 = OH Para todos los ejemplos dentro de esta categoría (11) , (13) , (15) , (18) y (20) : n = 1 X = COOH ácido (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z) -2-metil-icosa-2 , 4,8,11,14,17-hexaenoico (11) ácido (2E,4E,8Z,11Z,14Z, 17 Z ) -icosa-2 , 4 , 8, 11, 14, 17-hexanoico ácido 2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -docosa-2 , 4 , 7 , 10, 13, 16, 19-heptaenoico (15) ácido (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z) -2-etil-icosa-2 , 4 , 8, 11, 14, 17-hexaenoico (18) ácido (2E,4E,13Z,16Z,19Z) -3-metil-docosa-2 , 4,13,16,19-pentaenoico (20) Categoría B-2 , isómeros E, n = 1, X = CH2OR4 y R = H Para todos los ejemplos dentro de esta categoría (16) , (19) , (21) y (23) : ? = 1 X = CH2OR4 R4 = hidrógeno (2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -docosa-2 , 4 , 7 , 10, 13, 16, 19-heptaen- (2E,4E,13Z,16Z,19Z) -2-etil-docosa-2 , 4, 13, 16, 19-heptaen- Fórmula (V) n = 2 Categoría B-l, n = 2, X = COR3 y R3 - OCH2CH3 Para el ejemplo dentro de esta categoría (24) ; n = 2 X = COR3 R3 = OCH2CH3 (2E,4E,6E,10Z,13Z,16Z, 19Z ) -3-metil-docosa-2 , 4 , 6, 10, 13, 16, 19-heptaenoato de etilo (24) Categoría B-l, n - 2 , X = COR3 y R3 = OH Para el ejemplo dentro de esta categoría (25) : n = 2 X = COR3 R3 = hidroxilo (OH) (2E,4E,6E,10Z,13Z,16Z, 19Z ) -3-metil-docosa-2 , 4,6,10,13,16,19 heptaenoato de etilo (25) Se debe entender que la presente invención abarca cualesquiera complejos, solvatos o profármacos posibles, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos lipidos de las fórmulas (I)-(V). "Profármacos" son entidades que pueden o no poseer actividad farmacológica como tales, pero pueden ser administrados (tales como oral o parenteralmente ) y después de esto sometidos a bioactivación (por ejemplo metabolización) en el cuerpo para formar el agente de la presente invención que es farmacológicamente activo. Donde X es un ácido carboxilico, la presente invención también incluye los derivados de los ácidos carboxilicos . Por ejemplo, tales derivados de ácidos carboxilicos pueden ser seleccionados del grupo que consiste de un fosfolipido, o un mono-, di- o triglicérido . Además, las sales de los ácidos carboxilicos son también incluidas en la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas de los grupos carboxilo, incluyen las sales de metales, tales como por ejemplo las sales de aluminio, de metal alcalino, tales como de litio, sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como las sales de calcio o magnesio y las sales de amonio o amonio sustituido. Una "cantidad farmacéuticamente activa" se refiere a una cantidad que conducirá a los efectos farmacológicos y/o terapéuticos deseados, por ejemplo, una cantidad del compuesto lipidico que es efectiva para lograr su propósito pretendido. Mientras que las necesidades de los pacientes individuales pueden variar, la determinación de los intervalos óptimos para las cantidades efectivas del compuesto lipidico, está dentro de la experiencia en la técnica. En general, el régimen de dosificación para el tratamiento de una condición con los compuestos y/o composiciones de esta invención, se selecciona de acuerdo con una variedad de factores incluyendo el tipo, edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del paciente. Por "un medicamento" se entiende un compuesto lipidico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V), en cualquier forma adecuada para ser utilizada para un propósito médico, por ejemplo en la forma de un producto medicinal, una preparación o producto farmacéutico, un producto de dieta, un producto alimenticio o un suplemento alimenticio. "Tratamiento" incluye cualquier aplicación terapéutica que pueda beneficiar a un humano o a un mamífero no humano. Los tratamientos humanos y veterinarios están dentro del alcance de la presente invención. El tratamiento puede ser con respecto a una condición existente o éste puede ser profiláctico. Los compuestos lipidíeos de la fórmula (I)-(V) pueden ser utilizados por sí solos pero en general serán administrados en la forma de una composición farmacéutica en la cual los compuestos de las fórmulas (I)-(V) (el ingrediente activo) están en asociación con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable (incluyendo combinaciones de los mismos). Los portadores, excipientes y diluyentes aceptables para el uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica, y pueden ser seleccionados con respecto a la ruta de administración pretendida y a la práctica farmacéutica estándar. Los ejemplos abarcan aglutinantes, lubricantes, agentes suspensores, agentes de recubrimiento, agentes solubilizantes, agentes conservadores, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes , odorizantes amortiguadores, agentes suspensores, agentes estabilizadores y/o sales. Una composición farmacéutica de acuerdo a la invención es preferentemente formulada para la administración oral a un humano o a un animal. La composición farmacéutica puede también ser formulada para la administración a través de cualquier ruta donde los ingredientes activos pueden ser eficientemente absorbidos y utilizados, por ejemplo, intravenosamente, subcutáneamente, intramuscularmente, intranasalmente , rectalmente, vaginalmente o tópicamente. En una modalidad especifica de la invención, la composición farmacéutica es conformada en forma de una cápsula, la cual podría ser una microcápsula que genera un polvo o un saco. La cápsula puede ser saborizada. Esta modalidad también incluye una cápsula en donde la cápsula y la composición encapsulada de acuerdo a la invención está saborizada. Al saborizar la cápsula ésta se vuelve más atractiva para el usuario. Para los usos terapéuticos anteriormente mencionados la dosis administrada, por su puesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado . La composición farmacéutica puede ser formulada para proporcionar una dosis diaria de por ejemplo 5 mg a 10 g; 50 mg a 1 g; o 50 mg a 200 g del compuesto lipídico. Por dosis diaria se entiende la dosis por 24 horas. La dosis administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Típicamente, un médico determinará la dosis efectiva que será la más adecuada para un sujeto individual. El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosis para cualquier paciente particular puede ser variada y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco, la severidad de la condición particular, y el individuo que sufre terapia. El compuesto lipídico y/o la composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrado de acuerdo con un régimen de 1 a 10 veces al día, tal como una o dos veces al día. Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosis diaria del agente puede ser en dosis simples o divididas. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición lipídica que comprende un compuesto lipídico de cualquiera de las fórmulas (I)-(V). La composición lipídica puede comprender en el intervalo de 80 a 100% en peso del compuesto lipídico de las fórmulas (I)-(V), estando todos los porcentajes en peso con base en el peso total de la composición lipídica. Por ejemplo, al menos 80%, al menos 90% o al menos 95% en peso de la composición lipídica está comprendida de compuestos lipidíeos de cualquiera de las fórmulas (I)-(V). En modalidades específicas de la invención, la composición lipídica es una composición farmacéutica, una composición nutricional o una composición de dieta.

La composición lipidica puede comprender además una cantidad efectiva de un antioxidante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo tocoferol o una mezcla de tocoferoles, en una cantidad de hasta 4 mg por g, por ejemplo 0.05 a 0.4 mg por g, de tocoferoles, del peso total de la composición lipidica . Los compuestos lipidíeos y las composiciones de acuerdo a la invención son útiles para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades y condiciones, como se describirá más adelante con detalle. Adecuadamente, los compuestos lipidíeos de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V) pueden activar las isoformas OÍ y/o ? y/o d de los receptores nucleares PPAR (receptor activado por proliferador de peroxisoma) así como RXR. Además, los compuestos lipidíeos de acuerdo a la invención pueden regular o inhibir la actividad de NFKB (factor kappa B nuclear) . Los compuestos especialmente preferidos para la inhibición y/o regulación de NFKB son aquellos de las fórmulas (IV) y (V) , por ejemplo los compuestos lipidíeos representados por n = 1 o n = 2. Preferentemente, Ri es representado por un átomo de hidrógeno. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto lipídico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición inflamatoria . Los compuestos especialmente preferidos para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición inflamatoria son aquellos de las fórmulas (IV) y (V) , por ejemplo los compuestos lipidíeos representados por n = 1 o n = 2. Preferentemente, Ri es representado por un átomo de hidrógeno . En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto lipídico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V) para la fabricación de un medicamento para la reducción de la insulina plasmática, la glucosa en sangre y/o los triglicéridos en suero. En otro aspecto, la presente invención se refiere el uso de un compuesto lipídico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V) para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de: niveles elevados de triglicéridos, niveles de colesterol LDL, y/o niveles de colesterol VLDL, una condición hiperlipidémica , por ejemplo, hipertrigliceridemia (HTG) , obesidad o una condición de sobrepeso, ganancia de peso corporal, una enfermedad hepática de los ácidos grasos, especialmente una enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) , resistencia a la insulina, hiperlipidemia , resistencia periférica a la insulina y/o una condición diabética, especialmente diabetes tipo 2. La presente invención también se refiere a los compuestos lipidíeos de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V) para el tratamiento y/o prevención de las condiciones listadas anteriormente. Además, la invención se refiere a los métodos para el tratamiento y/o prevención de las condiciones listadas anteriormente, que comprenden administrarle a un mamífero en necesidad de la misma una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I) - (V) . Además, los compuestos lipidíeos de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V) pueden ser utilizados para combatir una enfermedad seleccionada de ateroesclerosis , inflamaciones y cáncer, y enfermedades inflamatorias crónicas como psoriasis, artritis reumatoide, etc. y trastornos cerebrales (MS, Alzheimer) . Además de los usos farmacéuticos, los compuestos lipidíeos de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V) pueden ser utilizados como suplementos de la dieta. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un alimento, aditivo alimenticio, suplemento alimenticio o preparación nutracéutica que comprende un compuesto lipídico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (I)-(V).

Las formulaciones cosméticas o los productos que comprenden compuestos lipidíeos de cualquiera de las fórmulas (I)-(V) forman un aspecto adicional de la invención. En un aspecto adicional la presente invención proporciona los análogos radiomarcados de los compuestos de acuerdo a la fórmula (I). Tales análogos radiomarcados son particularmente útiles para el uso en métodos de diagnóstico, por ejemplo, formación de imagen de PET. Muchos de los intermediarios formados durante la preparación de los compuestos lipidíeos de la invención son por sí mismos novedosos y compuestos útiles y éstos forman un aspecto adicional de la invención. Los ejemplos específicos de tales intermediarios pueden ser encontrados en los Esquemas de Reacción siguientes. La presente invención será descrita ahora además por los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1 - Síntesis General Los compuestos lipidíeos de la fórmula general (I) pueden ser preparados por combinaciones de reacciones de olefinación de carbonilo como las reacciones del tipo Wittig, la reacción de Peterson o la reacción de Julia. Más específicamente: los compuestos lipidíeos de la fórmula general (I) donde Ri y R2 son hidrógeno y X es un carboxilato, son preparados a través de los siguientes procesos. reacción de un aldehido (i) con un carbanión estabilizado con fosforilo [ (RO) 2P (0) C~HC02R] (ii) da principalmente el éster (E) -a, ß-insaturado (iii) como el producto principal. El carbanión estabilizado con fosforilo puede ser generado mediante tratamiento de fosfonoacetato de trietilo o fosfonoacetato de trimetilo con una base, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, alcóxido metálico tal como metóxido de sodio, compuesto organometálico tal como butil-litio, amida metálica tal como diisopropilamida de litio, u otras bases en un solvente tal como DME (dimetoxietano) , tetrahidrofurano, benceno, tolueno. La reacción puede ser realizada a una temperatura de reacción de -78 °C hasta la temperatura ambiente. El éster (iii) puede ser hidrolizado en un solvente tal como etanol o metanol a la forma de ácido carboxilico por la adición de una base tal como hidróxido de litio/sodio/potasio en agua a temperaturas entre 10-90°C. Éste puede ser luego, si se desea, ser esterificado o amidado. El éster (iii) puede ser reducido al alcohol o al aldehido . Los compuestos lipidíeos de la fórmula general (I) donde Ri es un grupo alquilo, flúor o un grupo alcoxi, hidrógeno y X es un carboxilato, son preparados a través de los siguientes procesos.

El proceso es análogo al Paso 1 con la excepción de que el fosfonato es sustituido en la posición 2 con un grupo alquilo, un grupo flúor o alcoxi. Los compuestos lipidíeos de la fórmula general (I) donde R2 es un grupo alquilo y Ri es hidrógeno y X es un carboxilato, pueden ser preparados a través de los siguientes procesos .

Método 1, reacción de Horner-Wadsworth-Emmons : Método 2, reacción de Peterson: (vi) (vH¡) (vii) El Paso 3 es análogo al Paso 1 y 2, con la excepción de que la temperatura de reacción tiene que ser elevada a 0-80°C. En el Paso 4, el enolato del acetato de a-trimetilsililo es utilizado para la síntesis del éster a, ß-insaturado (vii) a partir de la cetona (vi) . Los compuestos lipidíeos de la fórmula general (I) donde R2 es un grupo alquilo y Ri es hidrógeno y X es un carboxilato pueden ser preparados a través de los siguientes procesos .

Los aldehidos insaturados, Y-C(0)H, pueden ser preparados directamente a partir de los ásteres carboxílicos de los ácidos grasos insaturados de origen natural; ácido alfa-linolénico, ácido oleico, ácido linoleico conjugado, ácido linoleico, ácido eicosapentaenoico, etc., mediante reducción con hidruro de diisobutilaluminio a -78°C o mediante un procedimiento de dos pasos que incluye la reducción a un alcohol y luego la oxidación a un aldehido. Los aldehidos pueden también ser preparados mediante la degradación de los ácidos grasos poliinsat urados EPA y DHA como se describe por Holmeide et al. (J.Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2000, 2271) . En este caso, se puede comenzar con EPA o DHA purificados, pero es también posible comenzar con aceite de pescado que contiene EPA y DHA en mezcla. La razón para esto es que el DHA reacciona más rápido en una reacción de yodolactoni zación que el EPA para formar una yodo-5-lactona (Corey et al, Proc. Nati. Acad. Sd. USA, 1983, 3581, Wright et al, J. Org. Chem., 1987, 4399), Kuklev et al, Phytochemistry , 1992, 2401) . Los aldehidos pueden también ser preparados a partir de los ésteres a, ß-insaturados cubiertos por la invención, mediante reducción con hidruro de diisobutilaluminio a -78°C o mediante un procedimiento de dos pasos incluyendo la reducción a un alcohol y luego la reducción a un aldehido . Las cetonas pueden ser preparadas a partir de ácidos insaturados de origen natural mediante reacción con dos equivalentes de un alquil-litio a -78°C en un solvente como el éter dietilico. Éstos pueden también ser preparados a partir de aldehidos, como aquellos ya descritos, por reacción con un anión de un ß-ceto-fosfonato como el ( 2-oxo-propil ) fosfonato de dietilo. Los compuestos lipidíeos de la fórmula general (I) en donde X es un ácido carboxílico y en la forma de un fosfolípido, pueden ser preparados a través de los siguientes procesos.

GPC La acilación de una sn-glicero-3-fosfocolina (GPC) con un ácido graso activado, tal como las imidazolidas de ácido graso, es un procedimiento estándar en la síntesis de fosfatidilcolina . Éste es usualmente llevado a cabo en presencia del anión de DMSO con DMSO como solvente (Hermetter; Chemistry and Physics of lipids, 1981, 28, 111). La sn-glicero-3-fosfocolina, como aducto de cadmio (II) se puede hacer también reaccionar con el ácido graso activado con imidazolida en presencia de DBU (1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) para preparar la fosfatidilcolina de ácido graso respectivo (solicitud Internacional número PCT/GB2003/002582 ) . La transíosfatidilación enzimática puede efectuar la transformación de la fosfatidilcolina a fosfatidiletanolamina (Wang et al, J. Am. Chem. Soc, 1993, 115, 10487).

Los ácidos grasos poliinsaturados que contienen fosfolipidos pueden ser preparados mediante diversas formas, principalmente por síntesis química de fosfolipidos como se describe, mediante esterificación enzimática y transesterificación de fosfolipidos o transfosfatidilación enzimática de los fosfolipidos (Hosokawa, J. Am. Oil Chem. Soc. 1995, 1287, Lilj a-Hallberg, Biocatalysis , 1994, 195) . Para tales aplicaciones enzimáticas, una modalidad preferida de la invención es un compuesto lipídico de acuerdo a la fórmula general (I) en donde Ri y R? son hidrógeno. Los compuestos lipidíeos de la fórmula general (I) en donde X es un ácido carboxílico y en la forma de un triglicérido, pueden ser preparados a través de los siguientes procesos. El exceso del ácido graso novedoso puede ser acoplado al glicerol utilizando dimetilaminopiridina (DMAP) y hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (HBTU) . Los compuestos lipidíeos de la fórmula (I) en donde X es un ácido carboxílico y en la forma de un diglicérido, pueden ser preparados mediante la reacción del ácido graso (2 equivalentes) con glicerol (1 equivalente) en presencia de 1 , 3-diciclohexilcarbondiimida (DCC) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) . Los compuestos lipidíeos de la fórmula general (I) en donde X es un ácido carboxílico y en la forma de un monoglicérido pueden ser preparados a través de los siguientes procesos. La acilación de los 1 , 2-0-isopropiliden-sn-glicerol con un ácido graso utilizando DCC y DMAP en cloroformo, da un monodienoilglicerol . La desprotección del grupo isopropilideno puede ser realizado mediante tratamiento del glicerol protegido con un ácido (HC1, ácido acético, etc.) (0 'Brian, J.Org.Chem., 1996, 5914). 1, 2-O-isopropiliden- sn-glicerol Existen varios métodos sintéticos comunes para la preparación de los monoglicéridos con el ácido graso en la posición 2. Un método utiliza la esterificación del ácido graso con glicerol en presencia de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para producir un derivado de glicidilo. El tratamiento del derivado de glicidilo con anhídrido trifluoroacético (TFAA) antes de la trans-esterificación del monoglicérido es obtenida (Parkkari et al, Bioorg. Med. Chem. Lett . 2006, 2437).

TFAA OCOCF3 OCOCF3 (derivado de glicidilo) Piridina/MeOH Métodos comunes adicionales para la preparación de los mono-, di- y tri-glicéridos derivados de ácido graso, son descritos en la solicitud de patente internacional, PCT/FR02/02831. Es también posible utilizar los procesos enzimáticos (reacciones de lipasa) para la transformación de un ácido graso a un mono-, di-, o tri-glicérido . Una lipasa 1 , 3-regioespecifica proveniente del hongo Mucor miehei puede ser utilizada para producir triglicéridos o diglicéridos a partir de ácidos grasos poliinsaturados y glicerol. Una lipasa diferente, la lipasa de levadura no regioespecifica proveniente de Candida antartica es altamente eficiente en la generación de triglicéridos dependiente de ácidos grasos poliinsaturados (Haraldsson, Pharmazie, 2000, 3). Para esta aplicación enzimática una modalidad preferida de la invención es un compuesto lipidico de acuerdo a la fórmula general formula I en donde Ri y R2 son hidrógeno.

Síntesis/Preparación de compuestos lipidíeos de acuerdo a la invención La invención será ahora descrita con más detalle, por los siguientes ejemplos, los cuales no deben ser considerados como limitantes de la invención. Además, en los siguientes ejemplos, las estructuras fueron verificadas mediante RMN . Los espectros de RMN fueron registrados mediante CDC13 con un instrumento Bruker Avance DPX 200 o con un instrumento Bruker Avance DPX 300. Los valores J son dados en Hz. Los espectros de masa fueron registrados con LC/MS Agilent de la serie 1100, con un espectrómetro de masa G 1956 A (electrorrocio, 3000 V) . Todas las reacciones corridas bajo atmósfera inerte fueron realizadas bajo atmósfera de nitrógeno.

Abreviaturas THF tetrahidrofurano EtOAc acetato de etilo DBU 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno LAH hidruro de litio y aluminio BuLi butil-litio NaH hidruro de sodio t triplete s singulete d doblete cuaduplete multiplete singulete arapl Ejemplo 1 - (2E , 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z) -2-metil-docosa- 2,7,10,13,16,19- hexaenoato de etilo (1) El 2-fosfonopropionato de trietilo (414 µ?, 1.9 mmol) fue agregado a una suspensión de hidruro de sodio (81 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 2.0 mmol) en THF anhidro (5 mi) a 0°C. Después de 30 minutos a temperatura ambiente la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó (todo Z)-Icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaenal (500 mg, 1.7 mmol) en 1 mi de THF. La mezcla se agitó por 40 minutos a 0°C. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con una mezcla de hexano : acetato de etilo (8:2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación de los solventes bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1) dieron el éster 1 (550 mg, 85%), (2E:2Z= 7:1 (GC) ) . d?(300 MHz): 0.95 (t, J7.5, 3?, CH3) , 1.25 (t, J7.1, 3?) , 1.51 (m, 2?), 1.84 (d, J 1, CH3, 3H) , 1.9-2.2 (m, 6H) , 2.7-2.9 (m, 8H) , 4.20 (q, J7.1, 2H) , 5.2-5.5 (m, 10H) , 6.88 (td, J7.5, J 1, 1H) Ejemplo 2 - ácido (2E , 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z) -2-metil-docosa-2, 7, 10, 13, 16, 19-hexaenoico (2) (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -2-metil-docosa- 2 , 7 , 10 , 13 , 16 , 19-hexaenoato de etilo (1) fue hidrolizado, y los estereoisóraeros fueron separados mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 8:2). Compuesto 2: E-isómero; d?(300 MHz): 0.96 (t, J 7.5, 3H, CH3), 1.53 (m, 2H) , 1.82 (d, J 1, CH3, 3H) , 1.9-2.2 (m, 6H), 2.7-2.9 (m, 8H) , 5.2-5.5 (m, 10H) , 6.91 (td, J7.5, J 1, 1H); 5C(75 MHz) 11.93, 14.23, 20.51, 25.50, 25.60, 26.82, 28.29, 28.39, 126.97, 127.26, 127.83, 128.04, 128.06, 128.20, 128.27, 128.51, 129.29, 131.97, 144.87, 173.80; Compuesto 28: Z-isómero: d?(300 MHz): 0.95 (t, J 7.5, 3H, CH3), 1.48 (m, 2H) , 1.90 (br d, J 1.4, 3H, CH3) , 2.1-2.3 (m, 4H,), 2.53 (m, 2H, ) , 2.7-2.9 (m, 8H) , 5.2-5.5 (m, 10H) , 6.08 (td, J7.4, J 1.4, 1H) ; 5C(75 MHz) 14.25, 20.48, 20.54, 25.53, 25.62, 26.92, 29.35, 29.45, 126.83, 127.02, 127.89, 128.01, 128.14, 128.17, 128.20, 128.38, 128.54, 129.69, 132.02, 146.45, 173.21.

Ejemplo 3 - Preparación de (2E , 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z) -3-me il-docosa-2, 7, 10, 13, 16, 19-hexaenoato de etilo (3) Se agregó fosfonoacetato de trietilo (288 µ?, 1.4 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (58 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 1.4 mmol) en benceno anhidro (8 mi) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se agregó una solución de la (todo Z) -henicosa-6, 9, 12, 15, 18-pentaen-2-ona (400 mg, 1.3 mmol) en 4 mi de benceno. La mezcla se agitó por 48 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con hexano. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación de los solventes bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5) dieron el éster 3 (270 mg, 53%) como un aceite. RMN 1ti (200 MHz, CDC13) : d 0.94 (t, 3H) , 1.23 (t, 3H) , 1.49-1.57 (m, 2H) , 1.99-2.12 (m, 6H) , 2.12 (s, 3H) , 2.76-2.83 (m, 8H) , 4.10 (q, 2H), 5.30-5.37 (m, 10H) , 5.63 (s, 1H) ; RMN 1 C (50 MHz, CDCI3) : d 14.18, 14.25, 18.61, 20.48, 25.46, 25.56, 25.59, 26.63, 27.26, 28.06. 40.33, 59.33, 126.93, 127.78, 128.00 (2 señales), 128.16, 128.17, 128.42, 128.47 (2 señales), 129.29, 131.92, 159.64, 166.68; Ejemplo 4 - Preparación del ácido (2E , 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z) -3-metil-docosa-2 , 7 , 10 , 13 , 16 , 19-hexaenoico (4) El (2E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -3-metil-docosa-2 , 7 , 10,13,16,19- hexaenoato de etilo (3) se disolvió en 9 mi de metanol y se agregó hidróxido de litio (220 mg, 4.89 mmol) en 3 mi de agua, y la mezcla se calentó a 50°C por 2 horas. La mezcla se enfrió, y se agregó ácido clorhídrico diluido a pH 2. La extracción con éter dietílico, secado con sulfato de magnesio y evaporación de los solventes bajo presión reducida proporcionó el ácido 4. El ácido fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 8:2); d?(300 MHz) 0.95 (t, J 7.5, 3H, CH3) , 1.55 (m, 2H) , 2.0-2.2 (m, 6H) , 2.15 (d, J 1.3, 3H, CH3) , 2.7-2.9 (m, 8H) , 5.2-5.5 (m, 10H),5.68 (br s, 1H) ; 5C(75 MHz) 14.24, 19.04, 20.53, 25.51, 25.60, 25.62, 25.64, 26.67, 27.28, 40.67, 115.24, 126.99, 127.84, 128.05, 128.11, 128.19, 128.22, 128.53, 128.57, 129.23, 132.00, 163.05, 172.31.

Ejemplo 5 - (2E , 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z) -3-metil-docosa-2, 7, 10, 13, 16, 19-hexaen-l-ol (5) El (2E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -3-metil-docosa- 2, 7, 10, 13, 16, 19-hexaenoato de etilo (2E:2Z= 9:1), (0.40 g, 1.08 mmol) fue disuelto en 5 mi de THF anhidro y se agregó gota a gota una suspensión fría de LAH (0.045 g, 1.19 mmol) en 10 mi de THF. La mezcla se agitó a 0°C bajo atmósfera inerte por 30 minutos, seguido por 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó por la adición de 20 mi de cloruro de amonio al 10%, y la mezcla se extrajo dos veces con 30 mi de heptano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 mi de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (heptano : acetato de etilo 4:1) proporcionó 0.16 g (45 %) de 3-metil- (2E,7Z,10Z,13Z,16Z, 19Z ) -docosa-2 , 7 , 10, 13, 16, 19-hexaen-l-ol como un aceite incoloro. Compuesto 3, E-isómero: RMN XH (200 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, 3H), 1.32-1.50 (m, 2H) , 1.64 (s, 3H) , 1.97-2.09 (m, 6H) , 2.76-2.85 (m, 8H) , 4.11 (d, J6.8, 2H) , 5.27- 5.42 (m, HH) ; RMN 13C (50 MHz, CDC13) : d 14.21, 16.12, 20.50, 25.48 (2 señales), 25.58 (3 señales), 26.79, 27.59, 39.04, 59.28, 123.42, 126.96, 127.83, 127.94, 127.98, 128.08, 128.16, 128, 37, 128.50, 130,23, 131.98; MS (electrorrocío) : 351.2 [M+Na] +. Compuesto 29, Z-isómero: la elución posterior proporcionó 0.01 g (28 %) de (todo Z)-3-metil-docosa-2 , 7 , 10 , 13 , 16 , 19-hexaen-l-ol (29) como un aceite incoloro. RMN 1ti (200 MHz, CDC13): d 0.95 (t, 3H) , 1.30-1.50 (m, 2H) , 1.71 (s, 3H) , 2.02-2.09 (m, 6H) , 2.76-2.85 (m, 8H) , 4.09 (d, J 7.1, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.31-5.41 (m, 10H) ; MS (electrorrocio) : 351.2 [M+Na]+.

Ejemplo 6 - (2E , 11Z , 14Z , 17Z) -2-metil-eicosa-2 , 11 , 14 , 17-tetraenoato de etilo (6) El fosfonopropionato de trietilo (386 µ?, 1.8 mmol) fue agregado a una suspensión de hidruro de sodio (72 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 1.8 mmol) en 5 mi de THF anhidro a 0°C. Después de 30 minutos se agregó una solución de (todo Z) -octadeca-9, 12, 15-trienal (300 mg, 1.15 mmol) en 2 mi de THF. La mezcla se agitó por 1 hora, a 0°C. Se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación de los solventes bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5) dio el éster 6 (180 mg, 45%). d?(300 MHz) 0.95 (t, J7.5, 3H, CH3), 1.2-1.5 (m, 13H)5 1.80 (s, CH3, 3H) , 2.0-2.2 (m, ), 2.78 (t, J5.8, 4H) , 4,16 (q, J7.1 , 2H, CH2) , 5.2-5.4 (m, 6H), 6.73(dt, J7.5, J 1.3, IH5) ; 6C(75 MHz) 12.31, 14,25, 20,53, 25,51, 25.60, 27.20, 28,56, 28.66, 29.178, 29.34, 29.60, 60.33, 127.10, 127.70, 128.26, 130.27, 131.94, 142.37, 168.30 Ejemplo 7 - ácido (2E , 11E , 14E , 17£) -2-metil-eicosa-2 , 11 , 14 , 17-tetraenoico (7) El (2E,11Z,14Z,17Z) -2-metil-eicosa-2 , 11, 14, 17-tetraenoato de etilo (6) (160 mg, 0,46 mmol) se disolvió en 3 mi de metanol y se agregó hidróxido de litio (193 mg, 4,6 mmol) en 3 mi de agua y la mezcla se calentó a 50°C por 2 horas. La mezcla se enfrió, y se agregó ácido clorhídrico diluido hasta pH 2. La extracción con éter dietílico, secado con sulfato de magnesio y evaporación de los solventes bajo presión reducida proporcionó el ácido 7. El ácido fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 8:2); d?(300 MHz) 0.95 (t, J7.5, 3H, CH3), 1.2-1.5 (m, 10H) , 1.81 (s, 3H, CH3) , 2.0-2.2 (m, 6H), 2.79 (t, J5.8, 4H) , 5.2-5.4 (m, 6H) , 6.90 (dt, J7.5, J 1.3, 1H) ; 5C(75 MHz) 11.93, 14.25, 20.53, 25.51, 25.60, 27.19, 28.40, 28.87, 29.16, 29.31, 29.58, 126.94, 127.10, 127.71, 128.24, 128.25, 130.25, 131.93, 145.41, 173.76 Ejemplo 8 - (2Z/E , 11E , 14E , 17E) -2-etil-eicosa-2 , 11 , 14 , 17-tetraenoato de etilo (30) Se suspendió hidruro de sodio (al 6 % en aceite mineral, 0.080 g, 2.00 mmol) en 10 mi de THF anhidro bajo atmósfera inerte. La suspensión se enfrió a 0°C, se agregó gota a gota 2-fosfonobutirato de trietilo (0.47 mi, 2.00 mmol) y se agitó a 0°C por 20 minutos. A esta mezcla se agregó una solución de (todo Z) -octadeca-9, 12, 15-trienal (PRB-73, 0.35 g, 1.33 mmol) en 5 mi de THF anhidro y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se diluyó con 25 mi de éter dietilico, se lavó con 20 mi de agua y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (98:2 heptano : acetato de etilo) proporcionó 0.47 g (99%) del compuesto del título 30 (2E:2Z= 1:1 mezcla). RMN 1H (200 MHz, CDC13) : E-isómero: d 0.91-1.04 (m, 6H) , 1.23-1.41 (m, 13H) , 2.01-2.26 (m, 8H), 2.76-2.81 (m, 4H) , 4.17 (q, 2H) , 5.28-5.41 (m, 6H) , 6.86 (t, J 7.53, 1H) . ?-isómero: d 0.91-1.04 (m, 6H) , 1.23-1.41 (m, 13H) , 2.01-2.26 (m, 8H), 2.76-2.81 (m, 4H) , 4.17 (q, 2H) , 5.28-5.41 (m, 6H) , 5.80 (t, J7.39, 1H) . RMN 13C (50 MHz, CDC13) : Z- y E-isómero: d 13.65, 13.94, 14.26 (dos señales), 20.01, 20.54, 25.51, 25.60, 27.23 (dos señales), 27.54, 28.33, 28.87, 29.18, 29.23, 29.30, 29.38, 29.51, 29.63, 59.63, 60.22, 127.10, 127.65, 127.70, 128.25 (dos señales), 130.27, 130.33, 131.93, 133.63, 133.93, 140.30, 142.01, 168.35 (dos señales). MS (electrorrocio) : 383.8 [M+Na]+ Ejemplo 9 - (2E , 11Z , 14Z , 17Z) -2-etil-eicosa-2 , 11 , 14 , 17-tetraen-l-ol (9) Una suspensión de LAH (0.027 g, 0.70 mraol) en THF 7 mi de anhidro se enfrió a 0°C bajo atmósfera inerte, y se agregó gota a gota una solución de (2E/Z, 11Z, 14Z, 17Z) 2-etil-eicosa-2, 11, 14, 17-tetraenoato de etilo (30) (2E:2Z = 1:1), (0.23 g, 0.68 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos y luego a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregaron 15 mi de cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo dos veces con 20 mi de heptano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 mi de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (8:1 heptano : acetato de etilo) proporcionó 0.050 g (23 %) de (2E, 11Z, 14Z, 17Z) 2-etil-eicosa-2 , 11, 14 , 17-tetraen-l-ol (9) como un aceite incoloro. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : d 0.82-1.04 (2 x t, 6H), 1.20-1.40 (m, 10H) , 1.99-2.17 (m, 8H) , 2.78 (m, 4H) , 4.12 (s, 2H) , 5.24-5.44 (m, 7H) ; RMN 13C (50 MHz, CDCI3) : d 12.87, 14.24, 20.52, 25.49, 25.58, 27.19, 27.48, 27.78, 29.22 (2 señales), 29.39, 29.61, 30.08, 60.30, 127.09, 127.59, 127.64, 128.23 (2 señales) 130.29, 131.91, 139.84; MS (electrorrocío) : 341.3 [M+Na] +. La elución posterior (heptano : acetato de etilo 6: 1) proporcionó 0.020 g (18 %) de (todo Z) 2-etil-eicosa-2 , 11 , 1 , 17-tetraen-l-ol (31) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : d 0.82-0.99 (2 x t, 6H) , 1.15-1.40 (m, 10H) , 1.95-2.15 (m, 8H) , 2.79 (m, 4H) , 4.02 (s, 2H) , 5.23-5.44 (m, 7H) ; RMN 13C (50 MHz, CDC13) ; MS (electrorrocío): 341.3 [M+Na]+.

Ejemplo 10 - (2E , 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) -2-metil-icosa- 2 , 5 , 8 , 11 , 14 , 17-hexaenoato de etilo (8) El 2-fosfonopropionato de trietilo (366 µ?, 1.7 mmol) fue agregado a una suspensión de hidruro de sodio (70 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 1.75 mmol) en 5 mi de THF anhidro a 0°C. Después de 50 minutos a 0°C la mezcla se enfrió a -25°C y se agregó el (todo Z)-octadeca-3, 6, 9, 12, 15-pentaenal (400 mg, 1.55 mmol) en 1 mi de THF. La mezcla se agitó por 50 minutos a -25°C. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con hexano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación de los solventes bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5) dio el éster 8. d?(300 MHz): 0.95 (t, J7.5, 3H5 CH3) , 1.26 (t, J7.1, 3H), 1.84 (d, J 1.3, 3H, CH3) , 2.05 (m, 2H) , 2.7-2.9 (m, 8H) , 2.92 (t, J6.9, 2H) , 4.16 (q, J7.1, 2 H) , 5.2-5.5 (m, 1 1H) ; 5C(75 MHz) 12.36, 14.22, 20.52, 25.50, 25.59, 25.61, 25.68, 26.95, 60.42, 125.86, 126.95, 127.72, 127.78, 127.92, 128.09, 128.30, 128.41, 128.56, 129.48, 131.99, 139.69, 168.03; Ejemplo 11 - (2E/Z , 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z) -etoxi-docosa-2, 7, 10,13,16,19-hexaenoato de etilo (32) Se suspendió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.28 g, 7.07 mmol) en 10 mi de THF anhidro bajo atmósfera inerte y a 0°C. Se agregó gota a gota una solución de 2-etoxi-2-fosfonoacetato de trietilo (3.79 g, 14.1 mmol) en 10 mi de THF anhidro, y la solución amarillo pálido resultante se agitó a 0°C por 20 minutos. Se agregó luego octadeca-2E, 6Z, 9Z, 12Z, 15Z-pentaenal (1.35 g, 4.71 mmol) en 10 mi de THF anhidro, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas y se diluyó con 100 mi de éter dietilico. La capa orgánica se lavó con 50 mi de agua y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (98:2 heptano : acetato de etilo) proporcionó 1.36 g (72 %) del compuesto del título 32 como una mezcla 1:1 del isómero 2E- y 2Z- como aceites incoloros. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, 3H) , 1.23-1.34 (m, 6H) , 1.35-1.52 (m, 2H) , 1.95-2.10 (m, 4H) , 2.20-2.50 (2 x m, 2H) , 2.70-2.90 (m, 8H) , 3.60-3.90 (2 x q, 2H) , 4.10-4.30 (2 x q, 2H) 5.21-5.45 (m, 10.5H), 6.23 (t, 0.5H); MS ( electrorrocío ) : 423.3 [M+Na]+ Ejemplo 12 - (2Z , 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z) -etoxi-docosa- 2, 7, 10, 13, 16, 19-hexaenoato de etilo (33) 50 mg del compuesto del título como una mezcla 1:1 de isómeros fue calentada a 100°C pura en presencia de una cantidad catalítica de tiofenol (una gota) bajo atmósfera inerte por tres horas. La mezcla se enfrió y se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar 20 mg (40 %) del (2Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) 2-etoxi-docosa- 2, 7, 10, 13, 16, 19-hexaenoato de etilo puro como un aceite amarillo pálido. RMN 1ti (200 MHz, CDC13):5 0.95 (t, J7.50, 3H) , 1.23-1.34 (m, 6H) , 1.40-1.54 (m, 2H) 5 1.95- 2.10 (m, 4H) , 2.22 (q, J7.60, 2H), 2.70-2.90 (m, 8H)5 3.82 (q, J7.05, 2H)5 4.15-4.26 (q, J7.ll, 2H) 5.21-5.45 (m, HH) , 6.23 (t, J7.60, 1H) ; MS (electrorrocío) : 423.3 [M+Na]+ Ejemplo 13 - ácido 2-etoxi-docosa-2E , 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z-hexaenoico (26) Una mezcla de ( 2E/ Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16Z , 19Z ) -2 -etoxi-docosa-2 , 7 , 10 , 13 , 16 , 19-hexaenoato de etilo (32) (E:Z= 1:1, 0.40 g, 1.00 mmol) en 8 mi de etanol bajo atmósfera inerte se adicionó una solución de hidróxido de litio x agua (0.33 g, 8.00 mmol) en 3 mi de agua. La mezcla túrbida resultante se llevó a 70°C por 30 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Se agregó HC1 1M hasta pH = 1 y la mezcla se extrajo dos veces con 15 mi de heptano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se purificaron mediante cromatografía instantánea ( heptano : acetato de etilo 9:1 luego 4:1)'. Esto proporcionó 0.18 g (48 %) del compuesto del título 26 como un aceite incoloro. (2E:2Z = 1:3) . Z-isómero: d 0.91-0.99 (t, J7.5, 3H), 1.28 (t, J7.0, 3H), 1.48 (quint, J 7.4, 2H), 1.98- 2.09 (m, 4H), 2.24 (q, J7.5, 2H) , 2.70-2.90 (m, 8H), 3.85 (q, J7.0, 2H), 5.25-5.40 (m, 10H), 6.42 (t, J 7.6, 1H), 10.74 (s, broad, 1H) E-isómero: d 0.86 (t, 3H), 1.34 (t, J 7.0, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 4H), 2.54 (q, J7.6, 2H), 2.70-2.90 (m, 8H), 3.75 (q, J6.9, 2H), 5.20-5.40 (m, HH), 10.74 (s, broad, 1H), (isómero menor); E- y Z-isómero: RMN 13C (75 Hz, CDC13) : d 14.23, 15.33, 20.53, 25.52 (2 señales), 25.61 (3 señales), 26.94, 28.45, 28.55, 30.05, 30.34, 68.30, 98.01, 126.99, 127.85, 128.05, 128.07 (2 señales), 128.18, 128.22, 128.25, 128.46, 128.53, 129.33, 131.72, 132.00, 174.90, (ambos isómeros); MS ( elect rorrocí o ) : 371.2 [M-H]~.

Ejemplo 14 - (2E, 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z) -2-etoxi-docosa- 2, 7, 10, 13, 16, 19-hexaen-l-ol (27) y (todo Z) 2-etoxi-docosa-2 , 7 , 10 , 13 , 16 , 19-hexaen-l-ol (34) : Se suspendió LAH (0.021 g, 0.55 mmol) en 8 mi de THF anhidro y se mantuvo a 0°C bajo atmósfera inerte. A esta suspensión se agregó gota a gota una solución de (2E/Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -2-etoxi-docosa-2, 7, 10, 13, 16, 19-hexaenoato de etilo (32) (1:1, 0.20 g, 0.50 mmol) en 2 mi de THF anhidro. La mezcla resultante se agitó a 0°C por diez minutos, luego por 50 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 15 mi de cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo dos veces con 20 mi de heptano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 15 mi de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (heptano: acetato de etilo 9:1) proporcionó 0.033 g (18 %) del 2-etoxi-docosa-2E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z-hexaen-l-ol (27) como un aceite incoloro. RM XH (200 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, J=7.49 Hz, 3H) , 1.28 (t, J=6.96 Hz, 3H) , 1.30-1.44 (quint, J=7.62 HZ, 2H) , 1.95-2.09 (m, 6H), 2.70-2.90 (m, 8H) , 3.68 (q, J=6.97 Hz, 2H) , 4.12 (d, J=5.31 Hz, 2H), 4.46 (t, J=7.58 Hz, 1H) , 5.26-5.38 (m, 10H) ; RMN 13C (50 MHz, CDCI3) : d 14.24, 14.56, 20.53, 25.51, 25.60, 25.74, 26.62, 30.91, 59.43, 62.20, 99.42, 126.99, 127.86, 127.98, 128.05, 128.11, 128.20, 128.39, 128.54, 129.85, 132.01, 153.48 (2 señales escondidas); MS (electrorrocío) : 381.3 [M+Na]+. 0.11 g (61 %) de (todo Z ) 2-etoxi-docosa-2 , 7 , 10 , 13 , 16, 19-hexaen-l-ol (34) fueron también aislados como un aceite incoloro. RMN XH (200 MHz, CDC13) : d 0.94 (t, J=7.51 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.02 Hz, 3H) , 1.30-1.50 (quint, J=7.82 Hz, 2H), 1.98-2.15 (m, 6H) , 2.70-2.85 (m, 8H) , 3.84 (q, J=7.02 Hz, 2H), 4.05 (s, broad, 1H) , 4.78 (t, J=7.21 Hz, 1H) , 5.20-5.45 (m, 10H) ; RMN 13C (50 MHz , CDC13) : d 14.24, 15.53, 20.52, 24.45, 25.51, 25.60, 26.94, 29.61, 62.45, 64.77, 112.63, 126.99, 127.86, 127.92, 128.12, 128.18, 128.45, 128.53, 129.99, 131.99, 152.87 (3 señales escondidas); MS (electrorrocio) : 381.3 [M+Na]+.

Ejemplo 15 - (2E , 4E , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) -icosa-2 , 4 , 6 , 11 , 1 , 17-hexaenoato de etilo (12) El carbonato de potasio (395 mg, 2.9 mmol) en 286 µ? de agua se agregó a una mezcla vigorosamente agitada de (2E, 6Z, 9Z, 12Z, 15Z) -octadeca-2, 6, 9, 12, 15-pentaenal (370 mg, 1.4 mmol) y fosfonoacetato de trietilo (344 mi, 1.72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 48 h a temperatura ambiente, se agregó agua, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con hexano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación de los solventes bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5) dio el éster (180 mg, 39%) y el aldehido recuperado (80 mg) , d?(300 MHz): 0.95 (t, J7.5, 3H5 CH3) , 1.26 (t, J7.1 , 3H) 5 2.04 (m, 2H)5 2.1- 2.3 (m, 4H), 2.7-2.9 (m, 6H) , 4.17 (q, J7.1 , 2H) , 5.2-5.5 (m, 8H) , 5.77 (d, J 15.4, 1H) , 6.1-6.2 (m, 2H) , 7.22 (dd, J 15.4, J9.9, 1H) ; 5C(75 MHz)14.23, 14.28, 20.53, 25.51, 25.60, 25.65, 26.41, 32.88, 60.14, 119.56, 126.97, 127.81, 128.02, 128.20, 128.53, 128.64, 128.75, 132.00, 143.45, 144.77, 167.18; Ejemplo 16 - ácido (2E , 4E , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) -icosa- 2,4,8,11,14,17-hexaenoico (13) (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z) -icosa-2, 4, 6, 11, 14, 17-hexaenoato de etilo (340 mg, 1.04 mmol) se disolvió en isoproanol (13 mi) y se agregó hidróxido de litio (87 mg, 2.1 mmol) en 5 mi de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vació en agua y el pH se ajustó a pH 2-3 con HC1. La solución se extrajo con acetato de etilo/hexano, se secó sobre sulfato de magnesio y la evaporación de los solventes bajo presión reducida proporcionó el ácido 13. El ácido fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (8:2 hexano-acetato de etilo); 0.96 (t, J7.5, 3H, CH3) , 2.04 (m, 2H) , 2.1-2.3 (m, 4H) , 2.7-2.9 (m, 6H) , 5.2-5.5 (m, 8H) , 5.77 (d, J 15.3, 1H), 6.1-6.2 (m, 2H) , 7.31 (dd, J 15.4, J 10.1, 1H) ; 5C(75 MHz) 14.25, 20.55, 25.54, 25.63, 25.67, 26.33, 32.96, 118.49, 126.99, 127.82, 128.00, 128.26, 128.58, 128.64, 128.88, 132.05, 145.05, 147.26, 172.08 Ejemplo 17 - (2E , 4E , 7Z , 10Z , 13Z-16Z-19Z) -docosa- 2,4,7,13,16,19- heptaenoato de etilo (14) El (todo Z) -2-metansulfanil-docosa-4 , 7, 10, 13, 16, 19- hexaenoato de etilo (2.00 g, 4.97 mmol) se disolvió en 50 mi de cloruro de metileno y se enfrió a -20°C bajo atmósfera inerte. Se agregó gota a gota una solución del ácido 3- cloroperbenzoico (mCPBA, 1.01 g, 4.97 mol) en 20 mi de cloruro de metileno a este mezcla en cinco minutos y la mezcla resultante se agitó a -20°C por una hora. La mezcla fría se dividió entre 100 mi de Na2S03 saturado y 100 mi de éter dietilico. La capa orgánica se lavó dos veces con hidruro de sodio saturado (100 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (heptano : EtOAC 4:1 luego 1:1 y luego heptano : acetato de etilo) proporcionó 0.73 g (35%) del (todo Z ) -2-metansulfinil- docosa-4, 7, 10, 13, 16, 19-hexaenoato de etilo como un aceite incoloro. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, 3H) , 1.28 (t, 3H) , 2.05 (m, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 2.71-2.86 (m, 12H)5 3.48 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 5.27-5.49 (m, 12H) ; MS (electrorrocio) : 441.2 [M+Na]+ Paso 2 El (todo Z) -2-metansulfinil-docosa-4, 7, 10, 13, 16, 19- hexaenoato de etilo (PRB-66, 0.68 g, 1.62 mmol) se disolvió en 40 mi de tolueno anhidro y se agregó CaC03 (0.16 g, 1.62 mmol) . Esta mezcla se agitó a 105°C bajo atmósfera inerte por tres horas, se enfrió, se diluyó con 50 mi de heptano y se lavó con 50 mi de HC1 1M y 50 mi de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía instantánea ( heptano : acetato de etilo 97:3) para proporcionar 0.38 g (66%) del compuesto 14 del título como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (200 MHz, CDCI3. ) : d 0.95 (t, J 7.51 , 3H) , 1.25 (t, J7.13, 3H) , 2.05 (quint, J7.35, 2H) , 2.76-2.88 (m, 8H) , 3.06 (t, J7.25, 2H) , 4.19 (q, J 7.13, 2H) , 5.28-5.44 (m, 10H) , 5.70-5.79 ( , 1H)5 5.87 (d, J 15.22, 1H) , 6.12 (dt, J 11.53, 0.71, 1H) , 7.53-7.67 (ddd, J 15.24, J 11.61, J 1.02 , 1H) ; RMN 13C (75 Hz, CDC13) : d 14.20, 14.24, 20.49, 25.48, 25.57, 25.59, 25.62, 26.50, 60.23, 121.80, 126.45, 126.58, 126.96, 127.68, 127.79, 127.92, 128.26, 128.43, 128.50, 129.40, 131.94, 138.53, 138.86, 167.01; MS (electrorrocio) : 377.2 [M+Na]+ Ejemplo 18 - ácido (2E , 4E , 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z) -docosa-2 , 4 , 7 , 10 , 13 , 16 , 19-heptaenoico (15) El (2?, 4?, 1?, 10?, 13Z, 16Z, 19Z) -docosa- 2, 4, 7, 13, 16, 19-heptaenoato de etilo (14), (0.26 g, 0.73 mmol) se disolvió en 10 mi de acetato de etilo y se agregó una mezcla de hidróxido de litio (0.25 g, 5.9 mmol) en 2.5 mi de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte por 17 horas, se agregaron 20 mi de agua y HC1 1M hasta pH = 1. Esta mezcla se extrajo dos veces con 20 mi de heptano y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (heptano : acetato de etilo 2:1 luego 1:1) proporcionó 0.050 g (21%) del compuesto del título 15 como un aceite incoloro. RMN XH (200 MHz, CDCI3. ) : d 0.95 (t, J 7.54, 3H) , 2.05 (quint, J 7.51, 2H), 2.76- 2.88 (m, 9H) , 3.06 (t, 2H) , 5.31-5.43 (m, 10H) , 5.84-5.91 (m, 1H) , 5.88 (d, J 15.17, 1H) , 6.16 (dt, J 11.36, 0.70, 1H) , 7.63-7.77 (ddd, J 15.21, 11.66, 0.90, 1H) ; MS (electrorrocio) : 325.1 [M-H] ~ Ejemplo 19 - (2E , 4E , 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z) -docosa- 2 , , 7 , 10 , 13 , 16 , 19-heptaen-l-ol (16) El (2E, 4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -docosa- 2, , 7, 10, 13, 16, 19-heptaenoato de etilo (14) (0.12 g, 0.34 mmol) se disolvió en 3 mi de THF anhidro y se agregó gota a gota a una suspensión agitada de LAH (0.013 g, 0.35 mmol) en 7 mi de THF anhidro a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 45 minutos, se agregaron 5 mi de cloruro de amonio saturado y se filtró a través de un lecho corto de celite. El celite se lavó con 10 mi de agua y 10 mi de heptano, y la capa acuosa combinada se extrajo con 10 mi de heptano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía instantánea (heptano : acetato de etilo 7:1). Esto proporcionó 0.070 g (66%) del compuesto del título 16 como un aceite incoloro. RMN XH (200 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, J 7.52, 3H)5 2.05 (quint, J 7.34, 2H) , 2.76-2.91 (m, 8H) , 2.96 (m, 2H) , 4.20 (d, J 5.67, 2H) , 5.28-5.46 (m, HH) , 5.78-5.87 (dt, J 15.12, 5.80, 1H) , 6.00 (t, J 10.81, 1H) , 6.52 (dd, J 15.12, 11.05, 1H) ; 13C- RMN (50 MHz, CDC13) : d 14.26, 20.55, 22.68, 25.53, 25.65, 26.08, 31.87, 63.49, 126.37, 127.00, 127.60, 127.86, 127.91, 128.02 (2 señales), 128.30 (2 señales), 128.59, 130.40, 132.05, 132.32 (una señal escondida); MS (electrorrocio) : 335.2 [M+Na]+ Ejemplo 20 - (2E , 4E , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) -2-metil-icosa- 2, 4, 8, 11, 14, 17-hexaenoato de etilo (10) El 2-fosfonopropionato de trietilo (458 µ?, 2.13 mmol) se agregó a una suspensión de hidruro de sodio (88 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 2.2 mmol) en THF anhidro (6 mi) a 0°C. Después de 50 minutos a 0°C la mezcla se enfrió a -40°C y se agregó el (2E, 6Z, 9Z, 12Z, 15Z) -octadeca-2, 6, 9, 12, 15-pentaenal (500 mg, 1.94 mmol) en 1 mi de THF. La mezcla se agitó por 60 minutos a -40°C hasta -20°C. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter dietilico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación de los solventes bajo presión reducida dio el éster 10.

Ejemplo 21 - ácido (2E , 4E , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) -2-metil-icosa-2 , 4 , 8 , 11 , 14 , 17-hexaenoico (11) A una solución de ( 2E, 4E, 8 Z , 11Z , 1 Z , 17Z ) -2-metil-icosa-2 , , 8 , 11 , 14 , 17-hexaenoato de etilo (10) en metanol se agregó una solución acuosa de KOH (8 equivalente) y la mezcla fue calentada a 60-70°C por 2 horas. La solución se enfrió, se agregó agua y la mezcla se acidificó. La mezcla se extrajo luego con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación de los solventes bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 8:2) dio el ácido 11. d?(300 MHZ ) : 0.96 (t, J7.5, 3H, CH3) , 1.91 (d, JO.75, 3H, CH3) , 2.08 (m, 2H) , 2.2-2.4 (m, 4H) , 2.7-2.9 (m, 6H) , 5.2-5.5 (m, 8H)5 6.11 (dt, J 15.0, J 6.5, IH) , 6.37 (dd, J 15.0, J 11.3, 1H) , 7.26 (br d, J 11.3, 1H) ; 5C(75 MHz) 12.16, 14.24, 20.53, 25.52, 25.61, 25.67, 26.57, 33.24, 124.44, 126.34, 126.97, 127.82, 128.04, 128.21, 128.54, 128.70, 128.74, 132.01, 140.79, 143.47, 174.28.

Ejemplo 22 - (2E , 4E , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) -2-etil-icosa-2,4,8,11,14,17- hexaenoato de etilo 17 Una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.11 g, 2.79 mmol) en 15 mi de THF anhidro se llevó a 0°C bajo atmósfera inerte y se agregó gota a gota 2-fosfonobutirato de trietilo (0.66 mi, 2.79 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C por diez minutos, se agregó una solución de (2E, 6Z, 9Z, 12Z, 15Z) -octadeca-2, 6, 9, 12, 15-pentaenal (0.48 g, 1.86 mmol) en 5 mi de THF anhidro y se agitó a 0°C por otros 30 minutos. La mezcla se diluyó con 30 mi de éter dietilico, se lavó con 30 mi de agua y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (heptano : acetato de etilo 98:2) proporcionó 0.39 g (59%) del éster 17 (2E:2Z=9:1) como un aceite incoloro. Esta mezcla de producto fue purificada una segunda vez, esta vez mediante cromatografía instantánea utilizando un instrumento instantáneo (heptano : acetato de etilo 99:1). Este proporcionó 0.095 g (14 %) del (2E, 4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -2-etil-eicosa-2 , 4 , 8 , 11 , 14 , 17-hexanoato de etilo (17) puro como un aceite incoloro. RMN XH (200 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, J 7.53, 3H), 1.01 (t, J7.44, 3H) , 1.28 (t, J7.12, 3H) , 1.98-2.15 (m, 2H) , 2.15-2.29 (m, 4H) , 2.38 (q, J7.44, 2H) , 2.70-2.90 (m, 6H) , 4.18 (q, J 7.11, 2H) , 5.22-5.44 (m, 8H) , 5.98-6.12 (m, 1H) , 6.28-6.41 (dd, J 11.20, J 11.20, 1H) , 7.09 (d, J 11.17, 1H) ; RMN iJC (50 MHz, CDC13) : d 14.22, 14.30, 20.24, 20.54, 25.52, 25.61, 25.67, 26.65, 33.18, 60.30, 126.05, 126.98, 127.84, 128.09, 128.17, 128.54, 128.64, 128.82, 131.86, 132.01, 137.93, 142.14, 173.05, (una señal escondida); MS (electrorrocio): 379.2 [M+Na]+. Una pequeña cantidad (20 mg, 3%) de (2Z,4E,8Z,11Z,14Z,17Z) -2-etil-eicosa-2 , 4,8,11,14, 17-hexanoato de etilo (35) fue también aislada como un aceite incoloro. RMN ?? (200 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, J 7.52 , 3H) , 1.04 (t, J 7.36, 3H) , 1.29 (t, J7.14, 3H) , 1.95-2.12 (m, 2H) , 2.15-2.25 (m, 6H) , 2.27 (q, J7.36, 2H) , 2.75-2.90 (m, 6H) , 4.18 (q, J7.14, 2H) , 5.22-5.44 (m, 8H) , 5.77-5.95 (m, 1H) , 6.29-6.34 (dd, JO.82, 11.09, 1H) , 6.97-7.11 (dd, J 11.10, 11.08, 1H) .

Ejemplo 23 - ácido (2E , 4E , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) -2-etil-icosa-2 , 4 , 8 , 11 , 14 , 17-hexaenoico (18) El (2E, 4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -2-etil-eicosa- 2, 4, 8, 11, 14, 17-hexanoato de etilo (17) (0.040 g, 0.112 mmol) se disolvió en 4 mi de etanol y se agregó una solución de hidróxido de litio x agua (0.038 g, 0.898 mmol) en 1 mi de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, seguido por cinco horas a 70°C. La mezcla se enfrió, se agregó HC1 1M hasta pH = 1 y se diluyó con 2 mi de agua. La mezcla se extrajo dos veces con 10 mi de heptano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (heptano : acetato de etilo 95:5 luego 4:1) proporcionó 0.028 g (76%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. RMN XH (200 MHz, CDCI3) : d 0.90-1.07 (2 x t, 6H) , 2.00-2.10 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 4H) , 2.35- 2.50 (q, 2H) , 2.75-2.90 (m, 6H) , 5.27-5.44 (m, 8H) , 6.05-6.20 (m, 1H) , 6.30-6.43 (m, 1H) , 7.50-7.70 (m, 1H) ; MS (electrorrocío) : 327.2 [M-H] ~ .

Ejemplo 24 - (2E , 4E , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) -2-etil-icosa- 2,4,11,14,17-hexaen-l-ol (19) Una suspensión de LAH (0.007 g, 0.168 mmol) en 2 mi de THF anhidro se enfriaron a 0°C bajo atmósfera inerte. A esta suspensión se agregó gota a gota una solución de (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z) -2-etil-eicosa-2 , 4, 8, 11, 14, 17-hexanoato de etilo (17) (E:Z= 9:1, 0.060 g, 0.168 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por dos horas, seguido por la agitación a temperatura ambiente por 17 horas, y luego se agregaron 5 mi de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo dos veces con 10 mi de heptano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (heptano : acetato de etilo 6:1) proporcionó 0.030 g (57 %) de (2E,4E,8Z,11Z,14Z, 17 Z ) 2-etil-eicosa-2 , 4 , 8,11,14, 17-hexaen-l-ol (19) como un aceite incoloro. RMN ? (200 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, J 7.5, 3H) , 1.02 (t, J 7.5, 3H) , 1.98-2.09 (m, 2H) , 2.12-2.26 (m, 6H) , 2.77-2.89 (m, 6H) , 4.07 (s, 2H) , 5.27-5.41 (m, 8H) , 5.61-5.75 (m, 1H) , 5.96 (d, J 10.9, 1H) , 6.20-6.34 (dd, J10.9, 14.9, 1H) ; RMN 13C (50 MHz, CDC13) : d 13.46, 14.24, 20.53, 21.52, 25.51, 25.59, 25.67, 27.11, 32.89, 66.63, 124.91, 125.95, 127.00, 127.90, 128.07, 128.25 (2 señales), 128.51, 129.28, 132.01, 134.33, 141.07; MS (electrorrocío) : 337.2 [M+Na]+. Una pequeña cantidad de (2Z, 4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -2-etil-eicosa-2, 4, 8, 11, 14, 17-hexaen-l-ol (36, 0.004 g, 7%) fueron también aislados como un aceite incoloro. RMN XH (200 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, J7.5, 3H) , 1.05 (t, J7.5, 3H) , 1.95-2.09 (m, 2H) , 2.14-2.24 (m, 6H) , 2.76-2.84 (m, 6H) , 4.23 (s, 2H), 5.23-5.45 (m, 8H) , 5.59-5.74 (m, 1H) , 5.89 (d, J 10.9, 1H) , 6.29-6.42 (dd, J10.9, 16.8, 1H) .

Ejemplo 25 - (2E/Z , 4E , 13Z , 16Z , 19Z) -3-metil-docosa- 2, 4, 13, 16, 19-pentaenoato de etilo (37) El 3-metil-4 -fosf???-2-butenoato de trietilo (0.32 mi, 1.09 mmol) fue disuelto en 12 mi de THF anhidro y 3 mi de de DMPU anhidro, y se llevó a 0°C bajo atmósfera inerte. Se agregó gota a gota n-BuLi (0.68 mi, 1.09 mmol), la mezcla se agitó a 0°C por 20 minutos y luego se llevó a -78°. La mezcla se agitó a -78°C por cinco minutos, se agregó gota a gota el (todo Z ) -octadeca-9 , 12 , 15-trienal (0.22 g, 0.84 mmol) en 3 mi de THF anhidro y la mezcla se dejó alcanzar lentamente los -10°C en 80 minutos. Se agregaron 20 mi de cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo dos veces con 30 mi de heptano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía instantánea (heptano : acetato de etilo 98:2). Este proporcionó 0.31 g (95%) del compuesto del título como una mezcla 1:1 del isómero E- y Z-isómero como aceites incoloros. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : d 0.95 (t, 6H) , 1.20-1.50 (m, 26H) , 1.95 (s, 3H) , 1.98-2.35 (m, 12H) , 2.40 (s, 3H) , 2.78 (m, 8H) , 4.13 (q, 4H) , 5.25-5.40 (m, 12H) , 5.57 (s, 1H) , 5.66 (s, 1H) , 6.04-6.16 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H) ; MS (electrorrocío) : 395.3 [M+Na]+ Ejemplo 26 - ácido (2E , 4E , 13Z , 16Z , 19Z) -3-metil-docosa-2, 4, 13, 16, 19-pentaenoico (20) El (2E/Z,4E,13Z,16Z,19Z) -3-metil-docosa- 2, 4, 13, 16, 19-pentaenoato de etilo (37) (2E:2Z = 1:1, 0.30 g, 0.81 mmol) se disolvió en 10 mi de acetato de etilo y se agregó hidróxido de litio x agua (0.27 g, 6.44 mmol) en 2.5 mi agua. La mezcla se agitó a 70°C bajo atmósfera inerte por dos horas, se enfrió y se agregó HC1 1M hasta pH = 1. La mezcla se extrajo dos veces con 30 mi de heptano y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (heptano : acetato de etilo 4:1) proporcionó 0.090 g (32 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, 3H) , 1.25-1.50 (m, 10H) , 1.98-2.15 (m, 7H) , 2.20-2.30 (m, 2H) , 2.79 (m, 4H) , 5.27-5.42 (m, 6H) , 5.61 (s, 1H) , 6.11-6.21 (dt, J 15.8, J 7.0, 1H) , 7.53 (d, J 15.8, 1H) , 11.70 (br s, 1H) . RMN 13C (75 MHz, CDC13) : d 14.25, 20.53, 21.33, 25.51, 25.605 27.21, 29.06, 29.20, 29.26, 29.36, 29.61, 33.41, 115.01, 127.115 127.59, 127.66, 128.24, 128.26, 130.32, 131.92, 140.31, 153.89, 171.81; MS (electrorrocío) : 345.3 [M+H]+, 367.3 [M+Na]+ Ejemplo 27 - ácido (2E , 4E , 13Z , 16Z , 192) -3-metil-docosa-2,4,13,16,19-pentaenoico (21) Una suspensión de LAH (0.011 g, 0.282 mmol) en 8 mi de THF anhidro se llevó a 0°C bajo atmósfera inerte y se agregó gota a gota una solución de ( 2E/Z , 4E, 13Z , 16Z , 19Z ) -3-metil-docosa-2 , 4 , 13, 16, 19-pentaenoato de etilo (2E:2Z = 1:1, 0.10 g, 0.268 mmol) en 2 mi de THF anhidro. La mezcla se agitó a 0°C por una hora, luego a temperatura ambiente por 30 minutos y luego se agregó 10 mi de cloruro de amonio al 10%. La mezcla se extrajo dos veces con 20 mi de heptano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación mediante cromatografía instantánea (heptano : acetato de etilo 9:1) proporcionó 0.030 g (34 %) del (2E, E, 13Z, 16Z, 19Z ) -3-metil-docosa-2 , 4 , 13,16, 19-pentaen-l-ol (21) como un aceite incoloro. RMN 1ti (200 MHz, CDC13) : d 0.96 (t, J 7.5, 3H) , 1.20-1.40 (m, 10H) , 1.76 (s, 3H) , 1.99-2.13 (m, 6H), 2.76-2.82 (m, 4H) , 4.24 (d, J 6.93, 2H) , 5.26- 5.41 (m, 6H)5 5.54 (t, J6.9, 1H) , 5.60-5.75 (dt, J 15.6, 6.9, 1H) , 6.05 (d, J 15.6, 1H) ; RMN 13C (50 MHz, CDC13) : d 12.59, 14.26, 20.54, 25.51, 25.61, 27.22, 29.18, 29.23, 29.38, 29.48, 29.62, 32.83, 59.35, 127.11, 127.66 (2 señales), 128.26 (2 señales), 130.34, 130.66, 131.94, 133.88, 136.62; MS (electrorrocio) : 353.3 [M+Na] + . El (2Z, 4E, 13Z, 16Z, 19Z) -3-metil-docosa-2 , 4 , 13,16,19-pentaen-l-ol (38) se aisló como un aceite incoloro (0.04g, 45%) R N *H (200 MHz, CDC13): d 0.96 (t, J7.5, 3H) , 1.20-1.45 (m, 10H), 1.83 (s, 3H) , 1.98-2.15 (m, 6H) , 2.76-2.82 (m, 4H) , 4.25 (d, 77.19, 2H) , 5.26-5.49 (m, 7H) , 5.68-5.83 (dt, J 15.50, 6.95, 1H), 6.39 (d, J 15.5, 1H) ; RMN 13C (50 MHz, CDC13) : d 14.07, 20.59, 22.68, 25.51, 25.60, 27.22, 29.01, 29.22, 29.39, 29.63, 31.87, 33.24, 58.38, 126.06, 126.21, 127.11, 127.67, 128.25 (2 señales), 130.32, 131.93, 133.16, 135.76; MS (electrorrocio): 353.3 [M+Na]+.

La diisopropilaraina (0.84 mi, 5.98 mmol) se disolvió en 20 mi de THF anhidro y se enfrió a 0°C bajo atmósfera inerte. Se agregó gota a gota n-BuLi (1.6 M en hexanos, 3.58 mi, 5.72 mmol), la mezcla se agitó a 0°C por diez minutos y luego se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota una mezcla de (todo Z ) -2-etil-docosa- , 7 , 10 , 13 , 16 , 19-hexaenoato de etilo (2.00 g, 5.20 mmol) en 20 mi de THF anhidro en 20 minutos, la solución verde oscura resultante se agitó a -78°C por diez minutos y luego se agregó una solución de I2 (1.98 g, 7.80 mmol) en 10 mi de THF anhidro. La mezcla se dejó luego reaccionar a temperatura ambiente en 80 minutos, se dividió entre 40 mi de Na2S03 saturado y 40 mi de heptano. La capa acuosa se extrajo con 40 mi de heptano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 40 mi de HC1 1M y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea ( heptano : acetato de etilo 98:2) proporcionó 1.70 g (64 %) del (todo Z ) -2-etil-2-yodo-docosa-4, 7, 10, 13, 16, 19-hexaenoato de etilo. (RMN XH (200 Hz, CDC13) : d 0.88-0.99 (m, 6H) , 1.19-1.31 (m, 4H) , 1.98-2.19 (m, 4H) , 2.75-2.95 (m, 12H) , 5.28-5.45 (m, 12H) ; MS (electrorrocío) : 533.2 [M+Na]+.

Paso 2: El (todo Z) -2-etil-2-yodo-docosa-4, 7, 10, 13, 16, 19-hexaenoato de etilo (1.55 g, 3.04 mmol) se disolvió en 50 mi de éter dietilico anhidro bajo atmósfera inerte y se agregó DBU (0.45 mi, 3.04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 23 horas, se diluyó con 50 mi de heptano y la capa orgánica se lavó con 50 mi de cloruro de amonio saturado. La capa acuosa se extrajo con 40 mi de heptano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 40 mi de HC1 1 M y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (heptano : acetato de etilo 98:2) proporcionó 1.16 g (cuantitativo) del compuesto del título 22 (E/Z = 4:1) como un aceite incoloro. RMN 1ti (200 MHz, CDC13) : E-isómero: d 0.84-0.99 (2 x t, 6H) , 1.19-1.28 (t, 3H) , 2.01-2.09 (m, 4H) , 2.76-2.95 (m, 10H) , 4.11 (q, 2H) , 5.20-5.45 (m, 10H) , 5.55-5.75 (m, 1H) , 6.00-6.20 (m, 2H) . Z-isómero: d 0.84-0.99 (2 x t, 6H) , 1.19-1.28 (t, 3H) , 1.70-1.90 (m, 2H) , 2.01-2.09 (m, 2H) , 2.76-2.95 (m, 10H) , 4.23 (q, 2H) , 5.20-5.45 (m, HH) , 5.55-5.75 (m, 1H) , 6.10-6.20 (m, 1H) . S (electrorrocío) : 405.3 [M+Na]+.

Ejemplo 29 - (2E , 4E , 13Z , 16Z , 19Z) -2-etil-docosa-2 , 4 , 13 , 16 , 19-heptaen-l-ol (23) Una suspensión de LAH (0.044 g, 1.15 mmol) en 10 mi de THF anhidro bajo atmósfera inerte se llevó a 0°C y se agregó gota a gota una mezcla de (2E/Z, 4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -2-etil-docosa-2 , 4, 7, 10, 13, 16, 19-heptaenoato de etilo (2E:2Z=1:1, 0.40 g, 1.05 mmol) en 5 mi de THF anhidro. La mezcla se agitó a 0°C por una hora, luego a temperatura ambiente por una hora y se apagó por la adición de 10 mi de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo dos veces con 20 mi de heptano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 mi de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (heptano : acetato de etilo 9:1) proporcionó 0.110 (31%) del (2E, 4E, 1Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -2-etil-docosa-2 , 4, , 10, 13, 16, 19-heptaen-l-ol (23) como un aceite incoloro. RMN :H (200 MHz, CDC13) : d 0.84-0.99 (2 x t, 6H) , 2.01-2.20 (m, 4H) , 2.77-2.90 (m, 8H) , 2.92-2.98 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 5.28-5.41 (m, 10H) , 6.00- 6.45 (m, 3H) ; RMN 13C (50 MHz, CDC13) : d 11.64, 14.25, 20.54, 24.00, 25.52, 25.62, 25.63, 26.16, 47.80, 65.78, 126.80, 126.99, 127.70, 127.83, 127.97, 128.30, 128.50, 128.56, 128.71, 130.03, 132.02, 132.68, 133.09, 135.51; MS (electrorrocío) : 363.2 [M+Na]+. 0.040 g (11 %) del (2Z, 4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -2-etil-docosa-2 , 4 , 7 , 10 , 13 , 16 , 19-heptaen-l-ol (39) se asilaron también como un aceite incoloro. RMN XH (200 MHz, CDC13) : d 0.86-0.99 (2 x t, 6H) , 2.02-2.19 (m, 4H) , 2.76-2.90 (m, 10H) , 3.53 (m, 2H), 5.23-5.44 (ra, 13H) ; RMN iJC (50 MHz, CDC13) : d 11.38, 14.25, 20.54, 23.41, 25.52, 25.63 (2 señales), 28.51, 42.58, 65.23, 126.99, 127.86, 128.10, 128.12, 128.14, 128.16, 128.26 (2 señales), 128.56, 129.09, 132.03, (3 señales escondidas ) .

Ejemplo 30 - (2E , 4E , 6E , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z) -3-metil-docosa-2,4,6,10,13,16,19-heptaenoato de etilo (24) Una solución de 3-metil-4-fosfono-2-butenoato de trietilo (485 µ?, 1.96 mmol) en una mezcla 5:1 de THF anhidro -DMPU (20 mi) se enfrió a 0°C, y se agregó n-BuLi (2.5 M en hexano, 760 µ?, 1.90 mmol) . La mezcla se agitó por 0°C por 20 minutos y luego se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de (2E, 6Z, 9Z, 12Z, 15Z) -octadeca-2, 4, 6, 10, 13, 16, 19-pentaenal en 2 mi de THF, y la mezcla de reacción se agitó a -78°C por una hora. La mezcla se dejó calentar luego a 0°C durante una hora. Luego, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación de los solventes bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (95:5 hexano-acetato de etilo) dio el éster (120 mg) .

Ejemplo 31 - (2E , 4E , 6E , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z) -3-metil-docosa-2, 4, 6, 10, 13, 16, 19-heptaenoato de etilo (25) A una solución del áster en metanol se agregó una solución acuosa de KOH (8 equivalente) y la mezcla se calentó a 60-70°C por 2 horas. La solución se enfrió, se agregó agua y la mezcla acidificó. La mezcla se extrajo luego con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación de los solventes bajo presión reducida dio el ácido. d?(300 MHz) : 0.95 (t, J7.5, 3H, CH3), 2.05 (2H, m) , 2.15-2.25 (4H, m) , 2.28 (d, J 0.93, 3H)5 2.7-2.9 (m, 6H), 5.2-5.5 (m, 8H), 5.75 (bs, 1H), 5.85-5.95 (m, 1H), 6.10-6.25 (2H, m) , 6.60 (dd, J 15.3, J 10.4, 1H) ; 5C(75 MHz) 13.91, 14.27, 20.55, 25.54, 25.63, 25.69, 26.76, 32.92, 117.70, 126.99, 127.86, 128.13, 128.17, 128.56, 128.60, 128.92, 130.48, 132.05, 133.54, 135.78, 139.02, 155.21, 172.15.

Actividad biológica Ejemplo de prueba 1: Activación y enlace al dominio de enlace al ligando de ????a,?,d humano y RXRa La activación y el enlace de los nuevos compuestos al dominio de enlace al ligando (LBD) de los receptores nucleares PPARa, PPARy, PPAR5 o RXR en humano (h) fueron medidos. Para estudiar esto, se utilizó un sistema de transfección transitoria gen/célula. Las construcciones quiméricas fueron elaboradas a partir de los LBDs humanos. El DBD de PPARa, PPARy, PPAR5 o RXRa fueron sustituidos con GAL4DBD. Después se realizaron las construcciones de los plásmidos: pSG5-GAL4 -hPPARa, pSG5-GAL4 -hPPARy, pSG5-GAL4 -hPPARó y pSG5 -GAL4 -hRXRa . Los plásmidos, las quimeras y el reportero LUC fueron transíectados dentro de · células COS-I y la proteina luciferasa fue analizada como se describe en los métodos. El ligando PPARa (Wy 14.643), un ligando RXRa (ácido 9-cis-retinoico ) y un ligando PPARy : Ros igl it a zona y ligando PPAR5: bezafibrato fueron utilizados como los controles positivos.

Método: Ácidos grasos/ligandos Wy-14.643, ácido 9-cis-retinoico (9-cis-RA) o Rosiglitazona y los nuevos compuestos (soluciones de reserva) fueron solubilizados hasta una concentración final de 0.1 M en DMSO. Luego, se solubilizaron a 10 mM en DMSO y se almacenaron en tubos de 1.5 mi (homopolímero, tubos de plástico) inundado con argón y se almacenó a -20°C.

Cultivos celulares Las células COS-1 (ATCC no. CRL 1650) fueron cultivadas en DMEM suplementado con L-glutamina (2MM), penicilina (50 U/ml), estreptomicina (50 G/ml), fungizona (2.5 pg/ml), y FBS inactivado al 10%. Las células fueron incubadas a 37°C en una atmósfera humidificada de 5% de C02 y 95% de aire, y utilizadas para las transfecciones transitorias. Cada tercer dia, las células en cada matraz fueron divididas en nuevos matraces que contenían el medio fresco.

Transfección Las células (1.5 x 1000) fueron sembradas en placa en cajas de tejido de 30 mm (placas de seis pozos), un día antes de la t rans fección . La transfección transitoria por lipofectamin 2000 fue realizada como se describe (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Cada pozo recibió 990 ng de plásmido: 320 ng de reportero ( ( UAS ) 5-t k-LUC (UAS = secuencia de activación con dirección 3' y LUC = luciferasa), 640 ng de pGL3 basic (vector vacío) y 30 ng de plásmido de expresión de pSG5-GAL4-hPPARa, pSG5-GAL4-hPPARY, pSG5-GAL4-hPPAR5 o pSG5-GAL4 -hRXRa , las cuales son construcciones de expresión quimeras que contienen el dominio de enlace al ligando (LBD) de PPARa , PPARy, PPAR5 y RXRa humanos (h) . Los LPGs, Wy 14.643 , 9cisRA o BRL (??µ?) y DMSO (control) fueron agregados a los medios 5 horas después de la transfección . Las células transfectadas fueron mantenidas por 24 horas antes de la lisis por el amortiguador de lisis reportero. El enlace de LPGs o los ligandos a LBD de PPAR activa el enlace de GAL4 a UAS, lo cual a su vez estimula al promotor tk a impulsar la expresión de la luciferasa. La actividad de luciferasa fue medida utilizando un luminómetro (luminómetro TD-20/20; Turner Designs, Sunnycvale, CA) y normalizado contra el contenido de proteina.

Resultados : Los resultados de acuerdo a la tabla 1, muestran que algunos de los nuevos compuestos cubiertos por la invención tienen el potencial de ser moduladores/activadores selectivos PPARa (Compuesto 4, 11 y 13) . Los resultados también muestran que algunos de los compuestos son moduladores /activadores de PPAR además de ser el ligando de RXRa (Compuesto 25) .

Tabla 1: Activación de luciferasa (activación proporcional) como resultado del enlace al ligando de los nuevos compuestos a concentraciones de 10 µ , al dominio de enlace al ligando de PPAROÍ,Y y d humanos, además de RXRa humano Compuesto hPPARa hPPARy hPPARó hRXRa Control 1.00 1.00 1.00 1.00 negativo Wyl4643 2 .2710. 04 Ácido 9-(Z)- 2. 72±0. 32 retinoico bezafribato 0. 99±0. 01 Rosiglitazona 13 .27±0 .56 DHA 1 .57±0. 19 1. 88+0. 17 2. 09±0. 01 0. 83±0. 09 4 4 .51±0. 52 1. 56+0. 12 1. 28+0. 08 0. 90+0. 08 11 5 .79±0. 21 1. 67±0. 11 1. 17±0. 20 0. 84±0. 09 13 4 .89+0. 31 1 .3+0. 06 1. 11±0. 16 0. 81+0. 05 25 8 .27±0. 81 4. 32±0. 29 1. 47±0. 38 1. 57±0. 08 Ejemplos de prueba 2 : Inhibición de NF-?? en la linea celular de monocitos humanos Método Sustancias Los nuevos compuestos y DHA fueron solubilizados a 12.5 µ? en DMSO lavado inundado con argón y almacenado a -20°C. La dexametasona 10 µ? en DMSO fue utilizada como control positivo. Cultivos celulares Las células U937-3xkB-LUC, (Carlsen, J Immun, 2002), fueron cultivadas en el medio RPMI-1640 con L-glutamina (2 nM) , penicilina (50 U/ml), estreptomicina (50 mg/ml), higromicina (75 ug/ml), 10% de suero fetal bovino a 37°C y 5% de C02. Las células se sembraron en placas de 24 pozos, en donde se agregó 1% de suero fetal bovino al medio. La actividad NF-kB fue inducida por lipopolisacárido (LPS) (1 µ?/p??) o TNF-OÍ humano (10 ng/ml) . La viabilidad celular fue medida mediante tinción con azul de tripan. Ensayo de actividad de luciferasa La actividad de luciferasa fue medida mediante la formación de imagen con un sistema de formación de imagen IVIS de Xenogen Corp., Estados Unidos. La luminescencia fue detectada después de 1 minutos, y 5 minutos después de la adición de 0.2 mg de d-luciferina por mi de medio celular. El número de fotones en cada pozo por segundo fue calculado utilizando el software Living Image (Xenogen Corp., Estados Unidos) . Resultados Algunos de los compuestos cubiertos por la invención son inhibidores potentes de la vía de NF-KB (Compuestos 13 y 25) . Estos dos compuestos tienen potencia inhibitoria similar que la Dexametasona, ver figura 1. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto lipidico de la fórmula: caracterizado porque: n=0-2; Ri y R2 son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de sustituyentes que consisten de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, y un grupo alcoxi; X es COR3 o CH2OR4, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, y amino, en donde X comprende además derivados de ácido carboxilico cuando R3 es hidroxilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo o acilo, Y es un alqueno de 9 a 21 átomos de carbono con uno o más dobles enlaces con la configuración E o Z; o cualquier complejo, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto lipidico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es representado por la siguiente fórmula: 3. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque los derivados carboxilicos están en la forma de un fosfolipido, un mono-, di- o triglicérido, un éster, o un ácido graso libre. 4. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque Ri y R2 son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de sustituyentes que consisten de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, y un átomo de halógeno . 5. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque Ri y R2 son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de sustituyentes que consisten de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, y un átomo de halógeno . 6. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono. 7. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 es un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. 8. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R3 es un grupo hidroxilo. 9. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R4 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. 10. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la reivindicación 9, caracterizado porque R4 es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 11. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R4 es un grupo acilo de 1 a 7 átomos de carbono. 12. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R4 es un grupo acilo de 1 a 3 átomos de carbono. 13. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3 está en la configuración E. 14. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende un doble enlace carbono-carbono en la posición ?-3 de Y. 15. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la cadena Y está no sustituida. 16. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un grupo metilo, un grupo etilo, y un átomo de hidrógeno. 17. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque Ri y R2 son diferentes y uno es un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y el otro es un hidrógeno. 18. El compuesto lipidico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3 está en la configuración Z. 19. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el átomo de halógeno es flúor. 20. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es un alqueno de 14 a 19 átomos de carbono con 2-6 dobles enlaces. 21. El compuesto lipidico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es un alqueno de 14 a 19 átomos de carbono con 2-6 dobles enlaces interrumpidos por metileno, en la configuración Z. 22. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-19, caracterizado porque n = 0, e Y es un alqueno de 13 a 19 átomos de carbono que tiene 2-6 dobles enlaces. 23. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-19, caracterizado porque n = 1, e Y es un alqueno de 11 a 17 átomos de carbono que tiene 2-5 dobles enlaces. 24. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-19, caracterizado porque n = 2, e Y es un alqueno de 9 a 16 átomos de carbono que tiene 1-4 dobles enlaces. 25. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque n = 0, representado por la siguiente fórmula: (??) en donde el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3 está en la configuración E. 26. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 y 23, caracterizado porque n = 1, representado por la siguiente fórmula: en donde el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3, y 4 y 5 están en la configuración E. 27. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 y 24, caracterizado porque n = 2, representado por la siguiente fórmula: en donde el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3, 4 y 5, y 6 y 7 están en la configuración E. 28. El compuesto lipidico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es representado por la siguiente fórmula: 29. El compuesto lipidico de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es representado por la siguiente fórmula: n=0-2 (IIA) 30. El compuesto lipidico de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es representado por la siguiente fórmula: n=0-2 (IIA) en donde : cuando n = 0, el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3 está en la configuración E; cuando n = 1, el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3, y 4 y 5 está en la configuración E; y cuando n = 2, el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3, y 4 y 5, y 6 y 7 está en la configuración E. 31. El compuesto lipidico de conformidad con la reivindicación 28-30, caracterizado porque: n = 1; • X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y • Y es un alqueno de 11 a 17 átomos de carbono que tiene 2-5 dobles enlaces. 32. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-31, caracterizado porque : • n = 1 ; • X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y · Y es un alqueno de 15 a 17 átomos de carbono que tiene 4-5 dobles enlaces. 33. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-32, caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos lipidíeos 15: 34. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque se selecciona del siguiente compuesto lipidico: 13: 35. El compuesto lipidico de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto lipidico 13 está en la forma de un triglicérido o un fosfolipido. 36. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-30, caracterizado porque : n = 1; • X = CH2OR4, en donde R4 es hidrógeno; y · Y es alqueno de 11 a 17 átomos de carbono que tiene 2-5 dobles enlaces. 37. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-30 y 37, caracterizado porque: n = 1; X = CH2OR4, en donde R4 es hidrógeno; y • Y es alqueno de 17 átomos de carbono que tiene 5 dobles enlaces . 38 El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-30 ó 36-37, caracterizado porque es el siguiente compuesto lipidico 16. 16: 39. El compuesto lipidico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ¾ y R2 son diferentes, y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro se selecciona de un grupo de sustituyentes que constituyen un grupo alquilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi. 40. El compuesto lipidico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque: cuando n = 0, el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3 está en la configuración E; cuando n = 1, el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3, y 4 y 5 está en la configuración E; y cuando n = 2, el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3, y 4 y 5, y 6 y 1 está en la configuración E. 41. El compuesto lipidico de conformidad con las reivindicaciones 39 ó 40, caracterizado porque n = 0; • X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; ¦ Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y ¦ Y es un alqueno de 13 a 19 átomos de carbono que tiene de 2 a 6 dobles enlaces. 42. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-41, caracterizado porque n = 0; • X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; • Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; y • Y es un alqueno de 13 a 19 átomos de carbono que tiene de 2 a 6 dobles enlaces 43. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-42, caracterizado porque n = 0; • X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; • Ri y R? son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; y Y es un alqueno de 17 a 19 átomos de carbono que tiene de 3 a 5 dobles enlaces 44. El compuesto lipidico de conformidad con las reivindicaciones 39-43, caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos lipidíeos 1-4 y 6-8, 26, 33 y 41-44: 1 : 2: : 45. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos lipidíeos 33 y 41-44. 33, 42; 43: 44: 46. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 ó 40, caracterizado porque n = 0; X = CH2OR4, en donde R4 es hidrógeno o un grupo acilo de 1 a 3 átomos de carbono; ¦ Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y - Y es un alqueno de 14 a 20 átomos de carbono que tiene de 2 a 6 dobles enlaces 47. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-40 y 46, caracterizado porque: n = 0; • X = CH2OR4, en donde R4 es hidrógeno o un grupo acilo de 1 a 3 átomos de carbono; • Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; y ¦ Y es un alqueno de 14 a 20 átomos de carbono que tiene de 2 a 6 dobles enlaces 48. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-40 y 46-47, caracterizado porque n = 0; • X = CH2OR4, en donde R4 es hidrógeno; y • Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; ¦ Y es un alqueno de 17 a 19 átomos de carbono que tiene de 3 a 5 dobles enlaces 49. El compuesto lipidico de conformidad con las reivindicaciones 39 ó 40, caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos lipidíeos 5, 9 y 27. 9: 27: 50. El compuesto lipidico de conformidad con las reivindicaciones 39 ó 40, caracterizado porque n = 1; X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; • Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno, y el otro un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y átomo de halógeno; y · Y es alqueno de 11 a 17 átomos de carbono que tiene 2-5 dobles enlaces. 51. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-40, 50, 45, caracterizado porque · n = 1; • X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno, y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y • Y es alqueno de 11 a 17 átomos de carbono que tiene 2-5 dobles enlaces. 52. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-40 y 50-51, caracterizado porque • X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; • Ri y 2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno, y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; Y es alqueno de 15 a 17 átomos de carbono que tiene 3-5 dobles enlaces. 53. El compuesto lipidico de conformidad con las reivindicaciones 39-40, caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos lipidíeos 10-11, 17-18 y 22. 10: 11: 17: 18: 20: 22. 54. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 39 ó 40, caracterizado porque n = 1 ; X = CH2OR4, en donde R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de 1 a 3 átomos de carbono; • Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y un átomos de halógeno; y • Y es un alqueno de 11 a 17 átomos de carbono que tiene de 2 a 5 dobles enlaces 55. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-40 y 54, caracterizado porque : X = CH2OR4, en donde R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de 1 a 3 átomos de carbono; " i y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y ¦ Y es un alqueno de 11 a 17 átomos de carbono que tiene de 2 a 5 dobles enlaces 56. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-40 y 54-55, caracterizado porque: • X = CH2OR4, en donde R es hidrógeno; Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y • Y es un alqueno de 15 a 17 átomos de carbono que tiene de 3 a 5 dobles enlaces 57. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-40 y 54-55, caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos lipidíeos 19, 21 y 23. 19: 58. El compuesto lipidico de conformidad con las reivindicaciones 39 ó 40, caracterizado porque: · n = 2; X = COR3 , en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; ¦ Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y un átomo de halógeno; y ¦ Y es un alqueno de 9 a 16 átomos de carbono que tiene de 1 a 4 dobles enlaces 59. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-40 y 58, caracterizado porque: n = 2; • X = COR3 , en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; " Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y ¦ Y es un alqueno de 9 a 16 átomos de carbono que tiene de 1 a 4 dobles enlaces 60. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-40 y 58-59, caracterizado porque: n = 2; • X = COR3 , en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; ¦ Ri y R2 son diferentes y uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y ¦ Y es un alqueno de 15 átomos de carbono que tiene dobles enlaces interrumpido por 4-metileno. 61. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-40 y 58-60, caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos lipidíeos 24-25. 62. El compuesto lipidico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri y í½ son diferentes, y se seleccionan del grupo de sustituyentes que constituyen un grupo alquilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi. 63. El compuesto lipidico de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque cuando n = 0, el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3 está en la configuración E; cuando n = 1, el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3, y 4 y 5 está en la configuración E; y cuando n = 2, el doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3, y 4 y 5, y 6 y 7 está en la configuración E. 64. El compuesto lipidico de conformidad con las reivindicaciones 62 ó 63, caracterizado porque n = 0; X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; • Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y un átomo de halógeno; y Y es alqueno de 13 a 19 átomos de carbono que tiene 2-6 dobles enlaces. 65. El compuesto lipidico de conformidad con las reivindicaciones 62 ó 63, caracterizado porque: n = 0; ' · X = CH2OR4, en donde R4 es hidrógeno o acilo de 1 a 3 átomos de carbono; • Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y un átomo de halógeno; y Y es alqueno de 14 a 20 átomos de carbono que tiene 2-6 dobles enlaces. 66. El compuesto lipidico de conformidad con las reivindicaciones 62 ó 63, caracterizado porque: · n = 1; • X = COR3, en donde R3 es hidrógeno o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; • Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno; y • Y es alqueno de 11 a 17 átomos de carbono que tiene 2-6 dobles enlaces. 67. El compuesto lipidico de conformidad con las reivindicaciones 62 ó 63, caracterizado porque: · n = 1; X = CO2OR4, en donde R4 es hidrógeno o acilo de 1 a 3 átomos de carbono; • Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno; y • Y es alqueno de 11 a 17 átomos de carbono que tiene 2-6 dobles enlaces. 68. El compuesto lipidico de conformidad con las reivindicaciones 62 ó 63, caracterizado porque: · n = 2; X = COR3, en donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno; y • Y es alqueno de 9 a 16 átomos de carbono que tiene 1-4 dobles enlaces. 69. Un método caracterizado porque es para la producción de un compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68. 70. El compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68, caracterizado porque es para el uso como un medicamento para fines de diagnóstico (PET) . 71. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68. 72. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada además porque comprende un portador, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable, o cualquier combinación de los mismos. 73. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71 ó 72, caracterizada porque es formulada para la administración oral. 74. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-73, caracterizada porque es formulada para proporcionar una dosis diaria de 5 mg a 10 mg, más preferentemente 50 mg a 1 g, y lo más preferentemente 50 mg a 200 mg del compuesto. 75. La composición lipidica, caracterizada porque comprende un compuesto lipidico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68. 76. La composición lipidica de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada porque al menos 80% en peso de la composición lipidica, más preferentemente al menos 90% en peso, y lo más preferentemente al menos 95% en peso de la composición lipidica está comprendida del compuesto. 77. La composición lipidica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75-76, caracterizada porque comprende además un antioxidante farmacéuticamente aceptable, en donde el antioxidante es preferentemente tocoferol . 78. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68, para la producción de un medicamento relacionado a la activación o modulación de al menos una de las isoformas a, ? o d del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) humano. 79. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68, para la producción de un medicamento relacionado a la activación o modulación de RXR . 80. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68, para la producción de un medicamento relacionado a la inhibición o regulación de NFkB. 81. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición inflamatoria. 82. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68, para la producción de un medicamento para la reducción de la insulina plasmática, la glucosa en sangre y/o los triglicéridos en suero . 83. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68, para la producción de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los niveles elevados de triglicéridos, niveles elevados de colesterol LDL, y/o niveles elevados de colesterol VLDL. 84. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68, para la producción de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una condición hiperlipidémica, en donde la condición hiperlipidémica puede ser hipertrigliceridemia (HTG) . 85. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68, para la producción de un medicamento para el tratamiento de resistencia a la insulina, hiperlipidemia y/o obesidad o una condición de sobrepeso . 86. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la resistencia periférica a la insulina y/o una condición diabética, por ejemplo diabetes tipo 2. 87. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-68, en una formulación o producto cosmético.