JP4588984B2 - 高度不飽和脂肪酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ＰＰＡＲγ(Peroxisome proliferator-activated receptor γ：ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体γ)作動活性および／またはＰＰＡＲα(Peroxisome proliferator-activated receptor α：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α)作動活性を有する新規な高度不飽和脂肪酸誘導体、および当該化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。

近年、日本では肥満が増加したことが引き金となって、糖尿病患者が増加している。肥満とは、脂肪細胞が肥大することであるが、肥大化した脂肪細胞は、アディポサイトカインと称される生理活性物質を分泌し、それが生活習慣病の発症の要因になっている。たとえば、肥大脂肪細胞から過剰分泌されるアディポサイトカインであるTNFα、レジスチンや遊離脂肪酸（FFA）は、筋肉や肝臓においてインスリン抵抗性を引き起こして糖尿病の原因になることがわかってきた（非特許文献１を参照）。

'83年に、武田薬品工業（株）、三共（株）の両者が、独立して、血糖低下薬としてチアゾリジンジオン (TZD)誘導体を探索したが、その薬理作用が、核内オーファン受容体、PPARγ経由である可能性が報告された(非特許文献２を参照)。TZDによる血糖低下のメカニズムは、2型糖尿病 (NIDDM)において、インスリンシグナル破綻によって引き起こされるインスリン抵抗性を、TZDがPPARγを活性化する事によって改善し、TZDが血糖を低下させるという考え方が提案されている。つまり、健常者で、膵β細胞より分泌されるインスリンが、肝臓や末梢骨格筋においてインスリン受容体（IR）と結合し、インスリン受容体基質 (IRS)経由で、糖取り込み、糖利用が亢進するが、一方、NIDDM患者では、IRS以降の伝達が弱まり、高血糖を示す。TZDはIRSシグナル伝達を回復し、インスリン抵抗性と耐糖能を改善するという考え方が報告されている(非特許文献３を参照)。

PPARγ活性化によるインスリンシグナル正常化を機作として、TZDは血糖を低下させると考えられるが、TZDは強い副作用を引き起こす問題点がある。TZDの1つであるトログリタゾン（ノスカール、三共（株）とグラクソウエルカム）が肝障害を示し発売中止となったが、一方、安全性をうたっていた武田薬品工業（株）のピオグリタゾン（アクトス）も心不全による死亡例が報告された（非特許文献４を参照）。このようにTZDは、肝障害、体重増加などの副作用を持つことから、より安全な副作用のない抗糖尿病薬の開発が望まれている。

ＰＰＡＲは脂質代謝を含むエネルギーホメオスタシスに関わる核内ホルモン受容体であるが、ＰＰＡＲγ作動性物質が血糖低下薬として開発されている一方で、他のアイソフォームであるＰＰＡＲαの作動性物質が高脂血症治療薬として開発されていることでも知られている（非特許文献５を参照）。

工業国において高脂血症、動脈硬化症、糖尿病や肥満はそれぞれが独立して発症するのは稀であり、しばしばシンドローム Xと呼ばれる代謝異常症の複合的な形態をとる。 PPARα（フィブレート）、 PPARγ（チアゾリジンジオン、TZD）の両者の合成アゴニストはこういった症状の治療に有用である (非特許文献６、７を参照)。

フィブレートは強い高脂血症治療作用を示す。ここ数年、これらの薬剤は頻繁に動脈硬化症の治療に用いられる様になってきている。ゲンフィブロジル、ベザフィブレートやフェノフィブレートは PPARαと高いアフィニティで結合するので、これらの薬剤による薬効の大部分が PPARα経由と信じられている。フィブレートは血清トリグリセリドを顕著に低下させ、高比重リポタンパク質レベルを増加させる。血清グリセリド低下の作用は肝臓での脂肪酸酸化の亢進とアポ CＩＩ発現の減少によっていると考えられるが
、一方、高比重リポタンパク質レベルの増加はアポリポタンパク質 AＩとアポリポタン
パク質 AＩＩの発現誘導によっていると考えられる。フィブレートは血糖値を降下させて
抗糖尿病的に作用するかもしれない。そこで、PPARαアゴニストと PPARγアゴニストを比較する事は興味深い。これらは異なる受容体アイソタイプとして作用するものの、両グループの化合物は強い降脂血作用を示す事が降血糖作用の基礎となっているのかもしれない。フィブレートや他種の PPARαアゴニストがＩＩ型糖尿病に効くかどうかは更
に検討する必要がある。一方、PPARγ作動性を示す TZD骨格を持ったアクトス（ピオグリタゾン、武田薬品工業）が脂質改善作用を示す事が報告されている（非特許文献８を参照）。

動脈硬化症は関与する種々の因子によって引き起こされる複合病である。動脈壁における脂質の蓄積（動脈硬化性プラーク）が進行し、このプラークの破綻によって血流が遮断する。動脈壁における慢性的な炎症によって血管内皮が機能不全に陥り血管平滑筋細胞の増殖と泡沫化細胞の形成が動脈硬化の進行に重要な役割を担っている。血清リポタンパク質濃度の調整と同様に、 PPARαとγは泡沫化細胞の形成、炎症応答の修飾、プラークの安定性に関与している。 PPARαは例えばフィブリノゲンや C反応性タンパク質の様な動脈硬化を進行させるタンパク質の血漿濃度を増加させる (非特許文献９を参照)。同様に、 PPARγが細胞分化、インスリン感受性や動脈硬化に重要な役割を担っているし (非特許文献１０を参照)、 PPARαとγの活性化因子がヒトマクロファージ泡沫化細胞経由でコレステロール除去を促進する (非特許文献１１を参照)。

1996年に PPARαが炎症に関係しているかもしれないことが、これらがエイコサノイド LTB4に対する核内受容体である事より推測された。 PPARα欠損マウスは炎症性の刺激に対して遅延反応を示し、 PPARαは抗炎症性である可能性が示唆されている (非特許文献１２を参照)。フィブレートは TNFαやインターロイキンの様なサイトカイン産生を PPARα依存性に抑制する事によって炎症を修飾する (非特許文献１３を参照)。対照的にフィブレートはマウスにおいて腫瘍壊死因子 TNFαを PPARαを経由して増加させるが、げっ歯類において、 TNFαの増加はフィブレートの降脂質作用やぺロキソーム増加作用の二次的な反応と考えられている (非特許文献１４を参照)。 PPARαが炎症過程で重要な役割を担っているのは確かだけれども、その機能の詳細については更に検討が必要である。

PPARγも炎症に関与していると考えられている。単球やマクロファージにおいて PPARγは炎症性に作用する転写因子 AP-1、 STATや NFκの活性を抑制する事を経由してサイトカイン (TNFα、インターロイキン 1β)産生を抑える。こういった PPARγによる抗炎症性の作用は動脈硬化の治療に有用であり得る。更に、 PPARγはプラークを不安定化させると言われている MMP-9の様なメタロプロテネースの発現を減少させる (非特許文献１５を参照)。

抗がん作用に関し、 PPARαはげっ歯類においてある種のぺロキソーム増殖因子による肝がん化の効果を媒介している。しかしながら、ヒトではぺロキソーム増殖因子は発がん性を示さないのは、おそらくヒト肝臓内 PPARα発現がげっ歯類と比較してずっと少ない事、或いは種特異性によっていると考えられる。

一方、PPARγは前駆脂肪細胞の増殖や種々の腫瘍細胞の増殖を抑制する。 PPARγのリガンドはヒトリポサルコマ細胞の終末分化を in vitroで、或いは進行性のリポサルコマを患った患者で誘導する (非特許文献１６を参照)。 PPARγのリガンドは、また、 in vitroでの悪性上皮性乳がんの終末分化と乳がん細胞 MCF-7を移植したマウスのアポトシス、或いは繊維化を誘導するし、ニトロソメチルウレアで処理したマウスの腫瘍発生率を減少させた (非特許文献１７を参照)。 PPARγリガンドの抗腫瘍作用はプレステート腫瘍細胞 PC-3を導入したマウスでも観察される。残念なことに直腸がんへの作用は明らかではないが、 PPARγリガンドが直腸がんを進行させたという報告と抑制したという報告がある。

不飽和脂肪酸については、様々な研究が行われているが、中でもDHAは血漿コレステロール値を低下させることが数多く報告されている（非特許文献１８および１９を参照）。高度精製DHAエステルはラットの血漿コレステロール値を有意に低下させ、またDHA高含有魚油をラットに3週間投与した場合は、対照のコーン油投与群に比較して、血漿総コレステロール、血漿HDL-コレステロールの大幅な低下が認められている(非特許文献２０を参照)。コレステロール以外に対する作用については、Cha Seung Hunらが1999年に、魚油（Fish oil：18％DHAを含む）が NIDDMモデルマウスKK-Ayの血糖、総コレステロール、血中トリグリセリドを低下させることを確認しているが（非特許文献２１を参照）、彼らの発表後、不飽和脂肪酸がNIDDMに効果的な作用を示すという報告はなされていない。
日本薬学会第122回年会要旨集1、p.158 '95 Cell 83 p.803 J. Cli. Invest. 1997, vol. 100, 1863-9 厚生大臣および武田薬品工業（株）に対するアクトスの緊急中止、回収等を求める要望書（医薬品・治療研究会、特定非営利活動法人医薬ビジランスセンター）‘00年10月10日 Curr. Med. Res. Opin. 2002; 18(5); 269-276 Nature 405, `00, 421-424 Science 294, `01, 1866-1870 日本臨床58巻 2号、`00、 96-101(370-375) Blood 93, 2991-2998, `99 JBC `01、 276、 37731-37734 Nature Medicine `01、 7、 53-58 JBC 274, 23341-23348, `99 JBC 274, 32048-32054, `99 Infect Immun. 67, 3488-3493, `99 J. Leukoc Biol 66, 733-739, `99 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3951-3956, `99 Cancer Res. 59, 5671-5673, `99 '94 J.Nutr. 124p 1998 '94日水誌 60p 635 '89 lipid 24p 45 '99 BBRC 259p 85

本発明は、すぐれたＰＰＡＲγ作動活性および／またはＰＰＡＲα作動活性を有する有用な高度不飽和脂肪酸誘導体を提供することを目的とする。さらに、本発明は、前記高度不飽和脂肪酸誘導体を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者等は、上記目的を達成するために鋭意検討を行い、種々の高度不飽和脂肪酸誘導体を合成した結果、下記に示す一般式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）に示す化合物がすぐれたＰＰＡＲγ作動活性および／またはＰＰＡＲα作動活性を示すことを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、下記の化学構造式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のいずれかを有する高度不飽和脂肪酸誘導体にある。すなわち、

（式中、Ｒ₁は水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基もしくはハロゲンでＲ₂は水素を表すか、Ｒ₁とＲ₂が共にハロゲンあるいはアルコキシ基を表すか、Ｒ₁およびＲ₂が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₃は水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基もしくはアシルオキシ基でＲ₄は水素を表すかまたはＲ₃およびＲ₄が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₅は水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、アリール基、アシルオキシ基またはアルコキシ基をＲ₆は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはアルコキシ基を表し、

は単結合または二重結合を表し、二重結合の場合はＲ₁、Ｒ₅は存在しない。また、Ｒ₁、Ｒ₅の結合手----は、Ｒ₁、Ｒ₅が存在する場合、単結合である。ただし、Ｒ₁またはＲ₂がハロゲンでＲ₃とＲ₄が一緒になってカルボニル基を形成するとき、Ｒ₅とＲ₆が同時に水素ではない。）；

（式中、Ｒ₇は水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、またはハロゲンでＲ₈は水素を表すかＲ₇とＲ₈が共にハロゲンあるいはアルコキシ基を表すか、またはＲ₇およびＲ₈が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₉は水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルカルボニルオキシメトキシ基、置換もしくは無置換アルキルカルバモイルオキシ基もしくはアルキルジチオカルボニルオキシ基をＲ₁₀は水素、アルキル基を表すか、またはＲ₉とＲ₁₀が共にハロゲンあるいはアルコキシ基を表すか、またはＲ₉およびＲ₁₀が一緒になってメチレン基、カルボニル基もしくは

（ＹはＯまたはＳであり、ｎは０または１である）を形成し、あるいはＲ₇とＲ₉とでエポキシ基を形成することができ、あるいはＲ₇とＲ₉とで二重結合を形成し、Ｒ₁₁は水素またはヒドロキシル基をＲ₁₂は水素を表し、Ｒ₁₃は水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、アリール基、アシルオキシ基、アルコキシ基をＲ₁₄は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基を表すか、またはＲ₁₃とＲ₁₄が共にハロゲンあるいはアルコキシ基を表すか、またはＲ₁₃およびＲ₁₄が一緒になってカルボニル基を形成し、Ａはカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシアルキルカルバモイル、アシルオキシメチル基、アルコキシメチル基、アルコキシカルボニルオキシメチル基、アルキルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、モノアルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基または

（ｍは０、１または２である）を表し、

は単結合または二重結合を表し、二重結合の場合、Ｒ₇は存在しない、そして当該二重結合はシス形をとることができる。また、Ｒ₇の結合手----はＲ₇が存在する場合単結合である。ただし、Ａ＝ＣＯＯＨのとき、Ｒ₇＝Ｒ₈＝Ｒ₉＝Ｒ₁₀＝Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₃＝Ｒ₁₄＝Ｈでない。また、Ａ＝ＣＯＯＭｅまたはＣＯＯＨのとき、５位が二重結合かつＲ₈＝Ｒ₁₀＝Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₃＝Ｒ₁₄＝Ｈであると同時にＲ₉がヒドロキシルであることはない。さらに、Ａ＝ＣＯＯＭｅのとき、Ｒ₇＝Ｒ₁₀＝Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₃＝Ｒ₁₄＝Ｈであると同時にＲ₇とＲ₉とでエポキシ基を形成することはない）；

（式中、Ｒ₁₅は水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルコキシ基もしくはアシルオキシ基でＲ₁₆は水素を表すか、Ｒ₁₅およびＲ₁₆が共にハロゲン、もしくはアルコキシ基を表すかまたはＲ₁₅およびＲ₁₆が一緒になってメチレン基、カルボニル基もしくは

（ＹはＯまたはＳであり、ｎは０または１である）を形成し、Ｒ₁₇は水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、アリール基、アシルオキシ基またはアルコキシ基をＲ₁₈は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基を表すか、またはＲ₁₇とＲ₁₈が共にハロゲン、もしくはアルコキシ基を表し、Ａは上記定義した通りである。）；

（式中、Ｒ₁₉は水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基もしくはハロゲンでＲ₂₀は水素を表すかＲ₁₉とＲ₂₀が共にハロゲン、もしくはアルコキシ基を表すかまたはＲ₁₉およびＲ₂₀が一緒になってカルボニル基を形成し、Ａは上記定義した通りであり、

は単結合または二重結合を表し、二重結合の場合、Ｒ₁₉は存在しない。また、Ｒ₁₉の結合手----はＲ₁₉が存在する場合単結合である。ただし、Ａ＝ＣＯＯＨのとき、Ｒ₁₉はヒドロキシルでない。）；

（式中、Ｒ₂₁は水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基もしくはハロゲンをＲ₂₂は水素を表すか、Ｒ₂₁とＲ₂₂が共にハロゲン、もしくはアルコキシ基を表すかまたはＲ₂₁およびＲ₂₂が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₂₃は水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基もしくはハロゲンをＲ₂₄は水素を表すか、あるいはＲ₂₃およびＲ₂₄が共にハロゲン、もしくはアルコキシ基を表すかまたはＲ₂₃およびＲ₂₄が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₂₅は水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、アリール基、アシルオキシ基またはアルコキシ基をＲ₂₆は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基を表し、Ａは上記定義した通りである。ただし、Ａ＝ＣＯＯＨのとき、Ｒ₂₂＝Ｒ₂₃＝Ｒ₂₄＝Ｒ₂₅＝Ｒ₂₆＝Ｈであると同時にＲ₂₁がヒドロキシルであることはない。）；

（式中、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ｒ₂₆、およびＡは上記定義した通りである。ただし、Ａ＝ＣＯＯＨのとき、Ｒ₂₄＝Ｒ₂₅＝Ｒ₂₆＝Ｈであると同時にＲ₂₃がヒドロキシルであることはない。）；

（式中、Ｒ₂₇は水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基もしくはハロゲンをＲ₂₈は水素を表すか、あるいはＲ₂₇とＲ₂₈が共にアルコキシ基、ハロゲンを表すかまたはＲ₂₇およびＲ₂₈が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₂₉は水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、置換もしくは無置換アルキルカルバモイルオキシ基もしくはアルキルジチオカルボニルオキシ基をＲ₃₀は水素もしくはアルキル基を表すか、Ｒ₂₉とＲ₃₀が共にハロゲンもしくはアルコキシ基を表すか、またはＲ₂₉およびＲ₃₀が一緒になってメチレン基、カルボニル基もしくは

（ＹはＯまたはＳであり、ｎは０または１である）を形成し、あるいはＲ₂₇とＲ₂₉とでエポキシ基を形成することができ、Ｒ₃₁およびＲ₃₂は互いに独立して水素またはアルキル基を表し、Ｒ₃₃は水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、アリール基、アシルオキシ基またはアルコキシ基をＲ₃₄は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基を表すか、Ｒ₃₃とＲ₃₄が共にハロゲンまたはアルコキシ基を表すか、Ｒ₃₃とＲ₃₄が一緒になってカルボニル基を形成し、Ａは上記定義した通りであり、

は単結合または二重結合を表し、二重結合の場合、Ｒ₂₇は存在しない、また、Ｒ₂₇の結合手----はＲ₂₇が存在する場合単結合である。そして当該二重結合はシス形をとることができる。ただし、Ａ＝ＣＯＯＭｅのとき、Ｒ₂₇とＲ₂₉とでエポキシ基を形成できず、しかもＲ₂₇＝Ｒ₃₀＝Ｒ₃₁＝Ｒ₃₂＝Ｒ₃₃＝Ｈでない。）
；および

（式中、Ｒ₃₅は水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、またはハロゲンをＲ₃₆は水素を表すか、Ｒ₃₅とＲ₃₆が共にアルコキシ基、またはハロゲンを表し、Ｒ₃₇は水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基もしくはアシルオキシ基をＲ₃₈は水素を表すかまたはＲ₃₇およびＲ₃₈が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₃₉は水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、アリール基、アシルオキシ基、アルコキシ基をＲ₄₀は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基を表すか、Ｒ₃₉とＲ₄₀が共にハロゲンあるいはアルコキシ基を表し、

は単結合または二重結合を表し、二重結合の場合、Ｒ₃₉は存在しない。また、Ｒ₃₉の結合手----はＲ₃₉が存在する場合単結合である。）である。
さらに本発明は、上記一般式Ｉ〜ＶＩＩＩを有するいずれかの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含有する医薬組成物にある。

本発明の上記一般式Ｉ〜ＶＩＩＩを有するいずれの化合物もＰＰＡＲγ作動活性および／またはＰＰＡＲα作動活性を有する。すなわち、本発明の化合物は、脂肪細胞などの細胞の核内受容体であるＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲαに作用してこれを活性化することにより、ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲα作動に関連する種々の疾患を予防または治療することができる。ＰＰＡＲγ作動および／またはＰＰＡＲα作動に関連する疾患または作用には、２型糖尿病、循環器系疾患、動脈硬化症、高脂血症、炎症性消化器系疾患、特に潰瘍性大腸炎、コレステロール低下作用、抗ガン作用等がある。

発明を実施するための形態

本発明の上記一般式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物はいずれもＰＰＡＲγ作動活性および／またはＰＰＡＲα作動活性を有する有用な化合物である。
本発明の上記一般式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれかを有する高度不飽和脂肪酸誘導体は、種々の異性体であるエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体および多形体として存在しうるものであり、このようなすべての形態を含むことを意味する。

上記一般式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物でＲ₁〜Ｒ₄₀ならびにＡの記載中で定義した基は、特記しない限り本発明の技術分野で通常使用されている意味と同じであるが、包括的に記載した置換基の意味は以下の通りである。

「アルコキシ基」は、炭素数１〜１０個の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２-メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基、４-メチルペントキシ基、３-メチルペントキシ基、２-メチルペントキシ基、３，３-ジメチルブトキシ基、２，２-ジメチルブトキシ基、１，１-ジメチルブトキシ基、１，２-ジメチルブトキシ基、１，３-ジメチルブトキシ基又は２，３-ジメチルブトキシ基等がある。好適には、炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、より好適には、炭素数１〜３個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、更により好適には、炭素数１〜２個のアルコキシ基であり、特に好適には、メトキシ基である。

「アシルオキシ基」は、脂肪族カルボニルオキシ基または芳香族カルボニルオキシ基を表す。脂肪族カルボニルオキシ基を構成する脂肪族基は直鎖、分枝鎖状、環状いずれの脂肪族基であっても良く、炭素数５以下であることが好ましい。芳香族カルボニルオキシ基を構成する芳香族基とは、好ましくは５〜７員環のヘテロ原子を含有していても構わない置換または無置換の芳香族基であり、より好ましくは無置換の芳香族基である。炭素数は７以下であることが好ましい。脂肪族カルボニルオキシ基の脂肪族基部分、芳香族カルボニルオキシ基の芳香族基部分は置換基によってさらに置換されていても良い。アシルオキシ基の例としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、アクリロイルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、ヒドロキシブチルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルオキシ等が挙げられる。芳香族基に置換できる置換基にはメトキシ基、ハロゲン、ニトロ基等がある。

「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素を意味する。ヨウ素とフッ素が特に好ましい。
「アルキル基」は、無置換の炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基、または置換された炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基である。無置換の炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基の場合、炭素数は好ましくは１〜８、いっそう好ましくは１〜６、更にいっそう好ましくは１〜４である。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、並びに直鎖及び分枝鎖状のペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基等が挙げられる。置換された炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基の場合、上記の「無置換の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基」の１以上の水素原子が置換されている基を意味する。置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アリール基、アミノ基等が挙げられる。

「アルケニル基」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する不飽和非環状炭化水素基をさす。これには、無置換の炭素数２〜１５の直鎖もしくは分枝鎖状アルケニル基、または置換された炭素数２〜１５の直鎖もしくは分枝鎖状アルケニル基が含まれる。無置換の炭素数２〜１５の直鎖もしくは分枝鎖状アルケニル基の場合、炭素数は好ましくは２〜８、いっそう好ましくは２〜６、更にいっそう好ましくは３〜５である。二重結合の数は１〜３個であることが好ましく、１個あるいは２個であることがさらに好ましく、１個であることが最も好ましい。置換された炭素数２〜１５の直鎖もしくは分枝鎖状アルケニル基の場合、上記の「無置換の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基」の１以上の水素原子が置換されている基を意味する。置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル基及び無置換の炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基等が挙げられる。適切なアルケニル基の例には、ブテン-３-イル、イソブテニル、ペンテン-４-イル、２-メチルブテン-３-イル、３-メチルブテン-２-イル、ヘキセン-３-イル、３-ヒドロキシヘキセン-５-イル、ヘプテン-３-イル、およびオクテン-３-イルなどが含まれる。

「アルキニル基」という用語は、１個またはそれ以上の三重結合を含有する不飽和非環状炭化水素を意味する。これには、無置換の炭素数２〜１５の直鎖もしくは分枝鎖状アルキニル基、または置換された炭素数２〜１５の直鎖もしくは分枝鎖状アルキニル基が含まれる。無置換の炭素数２〜１５の直鎖もしくは分枝鎖状アルケキニル基の場合、炭素数は好ましくは３〜８、いっそう好ましくは３〜６、更にいっそう好ましくは３〜４である。三重結合の数は１〜３個であることが好ましく、１個あるいは２個であることがさらに好ましく、１個であることが最も好ましい。置換された炭素数２〜１５の直鎖もしくは分枝鎖状アルキニル基の場合、上記の「無置換の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基」の１以上の水素原子が置換されている基を意味する。置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル基及び無置換の炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基等が挙げられる。適切なアルキニル基の例には、プロピニル、ブチン-２-イル、ブチン-３-イル、ペンチン-３-イル、ペンチン-４-イル、４-メトキシペンチン-２-イル、２-メチルブチン-３-イル、ヘキシン-５-イル、ヘキシン-４-イル、ヘキシン-３-イル、３，３-ジメチルペンチン-４-イル基などが含まれる。

「アリール基」という用語は、１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、そのような環は、一緒に縮合していてもよい。“縮合した”という用語は、第１の環と共通して（すなわち、共有して）２個の隣接原子を有することにより、第２の環が存在していることを意味する。適切なアリール基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびアントラセニル等がある。

「置換もしくは無置換アルキルカルバモイルオキシ基」という用語は、酸素原子に置換もしくは無置換アルキルカルバモイル基が結合した基をいう。置換もしくは無置換アルキルカルバモイル基は、カルバモイル基に置換もしくは無置換アルキル基がＮ-置換した置換基を示す。例えば、無置換アルキルカルバモイルオキシ基には、Ｎ-メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ-エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ-プロピルカルバモイルオキシ基、Ｎ-イソプロピルカルバモイルオキシ基、Ｎ-ブチルカルバモイルオキシ基、Ｎ-イソブチルカルバモイルオキシ基、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイルオキシ基、Ｎ-ペンチルカルバモイルオキシ基、Ｎ-ヘキシルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。置換アルキルカルバモイルオキシ基には、[(1R, 4aS)-7-イソプロピル-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-1-フェナンスレニル]メチルカルバモイルオキシ基、3-ヒドロキシプロピルカルバモイルオキシ基、4-ヒドロキシヘキシルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。好適な無置換アルキルカルバモイルオキシ基には、Ｎ-メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ-エチルカルバモイルオキシ等があり、好適な置換アルキルカルバモイルオキシ基には、[(1R, 4aS)-7-イソプロピル-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-1-フェナンスレニル]メチルカルバモイルオキシ基、3-ヒドロキシプロピルカルバモイルオキシ基等がある。

「アルキルジチオカルボニルオキシ基」という用語は、酸素原子にアルキルジチオカルボニル基が結合した基である。アルキルジチオカルボニル基は、アルキルチオ基が結合したチオカルボニル基であり、アルキル基は前記の通りである。例えば、メチルジチオカルボニルオキシ基、エチルジチオカルボニルオキシ基、プロピルジチオカルボニルオキシ基、イソプロピルジチオカルボニルオキシ基、ブチルジチオカルボニルオキシ基、t-ブチルジチオカルボニルオキシ基、ペンチルジチオカルボニルオキシ基又はヘキシルジチオカルボニルオキシ基等がある。好適には、１個の炭素数１〜３個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基が結合したチオカルボニルオキシ基であり、より好適には、メチルジチオカルボニルオキシ基又はエチルジチオカルボニルオキシ基である。

「アルコキシカルボニル基」は、アルコキシ基がカルボニル基に結合した基である。アルコキシ基は前述した通りの基である。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、s-ブトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、２-メチルブトキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、４-メチルペントキシカルボニル基、３-メチルペントキシカルボニル基、２-メチルペントキシカルボニル基、３，３-ジメチルブトキシカルボニル基、２，２-ジメチルブトキシカルボニル基、１，１-ジメチルブトキシカルボニル基、１，２-ジメチルブトキシカルボニル基、１，３-ジメチルブトキシカルボニル基又は２，３-ジメチルブトキシカルボニル基等があり、好適には、炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基であり、より好適には、炭素数１〜３個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基であり、更により好適には、炭素数１〜２個のアルコキシカルボニル基であり、特に好適には、メトキシカルボニル基である。

「アルキルカルボニル基」は、アルキル基がカルボニル基に結合した基である。アルキル基は上述の通りである。例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n-プロピルカルボニル基、i-プロピルカルボニル基、n-ブチルカルボニル基、s-ブチルカルボニル基、i-ブチルカルボニル基、t-ブチルカルボニル基、並びに直鎖及び分岐鎖状のペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基、ヘプチルカルボニル基、オクチルカルボニル基、ノニルカルボニル基、デカニルカルボニル基等が挙げられる。
「アルコキシメチル基」は、アルコキシ基がメチル基に結合した基である。アルコキシ基は前述した通りである。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、s-ブトキシメチル基、t-ブトキシメチル基、ペントキシメチル基、イソペントキシメチル基、２-メチルブトキシメチル基、ネオペントキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、４-メチルペントキシメチル基、３-メチルペントキシメチル基、２-メチルペントキシメチル基、３，３-ジメチルブトキシメチル基、２，２-ジメチルブトキシメチル基、１，１-ジメチルブトキシメチル基、１，２-ジメチルブトキシメチル基、１，３-ジメチルブトキシメチル基又は２，３-ジメチルブトキシメチル基等である。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖状アルコキシメチル基であり、より好ましくは、炭素数１〜３個の直鎖又は分枝鎖状アルコキシメチル基であり、更により好ましくは、炭素数１〜２個のアルコキシメチル基であり、特に好ましくは、メトキシメチル基である。

「アルコキシカルボニルオキシメチル基」は、アルコキシ基がカルボニルオキシメチル基に結合した基である。アルコキシ基は前述した通りである。例えば、メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、ブトキシカルボニルオキシメチル基、イソブトキシカルボニルオキシメチル基、s-ブトキシカルボニルオキシメチル基、t-ブトキシカルボニルオキシメチル基、ペントキシカルボニルオキシメチル基、イソペントキシカルボニルオキシメチル基、２-メチルブトキシカルボニルオキシメチル基、ネオペントキシカルボニルオキシメチル基、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、４-メチルペントキシカルボニルオキシメチル基、３-メチルペントキシカルボニルオキシメチル基、２-メチルペントキシカルボニルオキシメチル基、３，３-ジメチルブトキシカルボニルオキシメチル基、２，２-ジメチルブトキシカルボニルオキシメチル基、１，１-ジメチルブトキシカルボニルオキシメチル基、１，２-ジメチルブトキシカルボニルオキシメチル基、１，３-ジメチルブトキシカルボニルオキシメチル基又は２，３-ジメチルブトキシカルボニルオキシメチル基等である。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニルオキシメチル基であり、特に好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基である。

「アルキルカルボニルオキシメトキシカルボニル基」は、アルキル基がカルボニルオキシメトキシカルボニル基結合した基である。アルキル基は前述した通りである。例えば、メチルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、エチルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、n-プロピルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、i-プロピルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、n-ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、s-ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、i-プロピルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、t-ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、並びに直鎖及び分枝鎖状のペンチルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、ヘキシルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、ヘプチルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、オクチルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、ノニルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、デカニルカルボニルオキシメトキシカルボニル基等が挙げられる。
「モノアルキルカルバモイル基」は、一つのアルキル基がカルバモイル基にＮ-置換した基である。例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、n-プロピルカルバモイル基、i-プロピルカルバモイル基、n-ブチルカルバモイル基、s-ブチルカルバモイル基、i-ブチルカルバモイル基、t-ブチルカルバモイル基、並びに直鎖及び分枝鎖状のペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基、ヘプチルカルバモイル基、オクチルカルバモイル基、ノニルカルバモイル基、デカニルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジアルキルカルバモイル基」という用語は、同一でも異なってもよい二つのアルキル基がカルバモイル基にＮ、Ｎ-置換した基である。ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジ-n-プロピルカルバモイル基、ジ-i-プロピルカルバモイル基、ジ-n-ブチルカルバモイル基、ジ-s-ブチルカルバモイル基、ジ-i-プロピルカルバモイル基、ジ-t-ブチルカルバモイル基、並びに直鎖及び分岐鎖状のジペンチルカルバモイル基、ジヘキシルカルバモイル基、ジヘプチルカルバモイル基、ジオクチルカルバモイル基、ジノニルカルバモイル基、ジデカニルカルバモイル基等がある。

本発明の化学構造式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のうち、下記の置換基を有するものが好ましい。すなわち、化学構造式（Ｉ）中、Ｒ₁が水素、ヒドロキシル基およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ₃が水素またはヒドロキシル基から選択されるかＲ₃およびＲ₄が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₅が水素、ヒドロキシル基およびアルキル基からなる群から選択され、Ｒ₆が水素またはアルキル基から選択されあるいは場合によりＲ₁またはＲ₅が存在せず二重結合を形成する；
化学構造式（ＩＩ）中、Ｒ₇が水素またはＲ₇が存在せず二重結合を形成し、Ｒ₈が水素であり、Ｒ₉が水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシメトキシ基、アシルオキシ基、置換アルキルカルバモイルオキシ基およびアルキルジチオカルボニルオキシ基からなる群から選択され、Ｒ₁₀が水素であるか、Ｒ₉およびＲ₁₀が一緒になってメチレン基、カルボニル基または

（ＹはＯでありｎは１である。）であり、Ｒ₁₁が水素またはヒドロキシル基であり、Ｒ₁₂が水素であり、Ｒ₁₃は水素またはアルキル基であり、Ｒ₁₄は水素またはアルキル基であり、Ａがカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ヒドロキシメチル基、アルキルカルボニルオキシメトキシカルボニル基、ジアルキルカルバモイル基および

（ｍは１である。）からなる群から選択される；
化学構造式（ＩＩＩ）中、Ｒ₁₅がハロゲンであるかＲ₁₅およびＲ₁₆が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₁₇が水素またはアルキル基であり、Ｒ₁₈が水素またはアルキル基であり、Ａがアルコキシカルボニル基、ジアルキルカルバモイル基またはカルボキシル基である；
化学構造式（ＩＶ）中、Ｒ₁₉がヒドロキシル基またはハロゲンから選択されるか、Ｒ₁₉およびＲ₂₀が一緒になってカルボニル基を形成し、Ａがアルコキシカルボニルまたはホルミルから選択される；
化学構造式（Ｖ）中、Ｒ₂₁がヒドロキシルまたはアルコキシ基から選択され、Ｒ₂₂が水素であるか、あるいはＲ₂₁およびＲ₂₂が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₂₃がアルコキシ基またはアシルオキシ基から選択されるか、Ｒ₂₃およびＲ₂₄が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₂₅が水素またはアルキル基から選択され、Ｒ₂₆が水素またはアルキル基から選択され、Ａがカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基である；
化学構造式（ＶＩ）中、Ｒ₂₃がアルコキシ基であるか、Ｒ₂₃およびＲ₂₄が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₂₄が水素であり、Ｒ₂₅が水素またはアルキル基から選択され、Ｒ₂₆が水素またはアルキル基から選択され、Ａがアルコキシカルボニルまたはホルミルから選択される；
化学構造式（ＶＩＩ）中、Ｒ₂₇が水素またはヒドロキシル基から選択されるかＲ₂₇が存在せず二重結合を形成し、Ｒ₂₉がヒドロキシル基、ハロゲンおよびアシルオキシ基からなる群から選択され、Ｒ₃₀が水素またはアルキル基から選択され、Ｒ₂₉およびＲ₃₀が一緒になってメチレン基または

（ＹはＯであり、ｎは０である。）を形成し、あるいはＲ₂₈とＲ₂₉とでエポキシ基を形成し、Ｒ₃₁およびＲ₃₂が互いに独立して水素またはアルキル基から選択され、Ｒ₃₃が水素、ヒドロキシル基およびアルキル基からなる群から選択され、Ｒ₃₄が水素またはアルキル基から選択され、Ａがカルボキシル基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシアルキルカルバモイル基およびアルコキシメチル基から選択される；
化学構造式（ＶＩＩＩ）中、Ｒ₃₅が水素、アルコキシ基およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ₃₆が水素であり、Ｒ₃₇がアルコキシ基であり、Ｒ₃₈が水素であり、あるいはＲ₃₇およびＲ₃₈が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₃₉が水素、ヒドロキシル基またはアルキル基から選択されるかＲ３９が存在せず二重結合を形成し、Ｒ₄₀が水素またはアルキル基である場合である。

本発明の化学構造式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のうち、下記の置換基を有するものがさらに好ましい。すなわち、化学構造式（Ｉ）中、Ｒ₁が水素およびヒドロキシル基からなる群から選択され、Ｒ₃がヒドロキシル基であるかＲ₃およびＲ₄が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₅が水素およびアルキル基からなる群から選択され、Ｒ₆が水素およびアルキル基からなる群から選択され、あるいは場合によりＲ₁が存在せず二重結合を形成する；
化学構造式（ＩＩ）中、Ｒ₇が水素またはＲ₇が存在せず二重結合を形成し、Ｒ₈が水素であり、Ｒ₉が水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ₁〜₄のアルコキシ基、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニルオキシメトキシ基、Ｃ₁〜₄アシルオキシ基およびＣ₁〜₄アルキルジチオカルボニルオキシ基（この場合、Ｒ₇は存在せず、そして形成された二重結合はシス形である）からなる群から選択され、Ｒ₁₀が水素であるか、Ｒ₉およびＲ₁₀が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は水素であり、Ａがカルボキシル基、Ｃ₁〜₄アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基およびＣ₁〜₄アルキルカルボニルオキシメトキシカルボニル基からなる群から選択される；
化学構造式（ＩＩＩ）中、Ｒ₁₅およびＲ₁₆が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈が水素であり、Ａがアルコキシカルボニル基である；
化学構造式（ＩＶ）中、Ｒ₁₉がヒドロキシル基であり、Ｒ₂₀が水素であり、ＡがＣ₁〜₄アルコキシカルボニル基である；
化学構造式（Ｖ）中、Ｒ₂₁がヒドロキシルであり、Ｒ₂₂が水素であり、Ｒ₂₃およびＲ₂₄が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₂₅およびＲ₂₆が水素であり、ＡがＣ₁〜₄アルコキシカルボニル基である；
化学構造式（ＶＩ）中、Ｒ₂₃およびＲ₂₄が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₂₅およびＲ₂₆が水素であり、ＡがＣ₁〜₄アルコキシカルボニルである；
化学構造式（ＶＩＩ）中、Ｒ₂₇がヒドロキシル基で、Ｒ₂₉がヒドロキシル基であるか、あるいはＲ₂₇とＲ₂₉とでエポキシ基を形成し、Ｒ₃₀，Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃およびＲ₃₄が水素であり、Ａがカルボキシル基である；
化学構造式（ＶＩＩＩ）中、Ｒ₃₅およびＲ₃₆が水素であり、Ｒ₃₇およびＲ₃₈が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ₃₉およびＲ₄₀が水素である場合である。

本発明の一般式（Ｉ）に属する具体的な化合物には、例えば、5-[(3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-オクタデカペンタエニル]ジヒドロ-2(3H)-フラノン (MT80)、5-[(1E,3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1,3,6,9,12,15-オクタデカヘキサエニル(3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)]ジヒドロ-2(3H)-フラノン (MT49A)、5-[(3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-3,6,9,12,15-オクタデカペンタエニル]ジヒドロ-2(3H)-フラノン (DA5)、5-[(1E,3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1,3,6,9,12,15-オクタデカヘキサエニル]テトラヒドロ-2-フラノール(TI91)、3-ヒドロキシ-5-[(3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1-メトキシ-3,6,9,12,15-オクタデカペンタエニル]ジヒドロ-2(3H)-フラノン、3,3-ジメチル-5-[(1E,3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1,3,6,9,12,15オクタデカヘキサエニル]ジヒドロ-2(3H)-フラノン、3-メチル-5-[(1E,3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1,3,6,9,12,15-オクタデカヘキサエニル]テトラヒドロ-2,3-フランジオール、5-[(3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1-メトキシ-3,6,9,12,15-オクタデカ-ペンタエニル] -2(5H)-フラノン等がある。

一般式（ＩＩ）に属する具体的な化合物には、例えば、メチル(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-(アセチルオキシ)-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサノエート(DA20)、(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-(アセチルオキシ)-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(DA13)、 (5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエンアミド(DA34)、(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-オキソ-1-(1-ピペリジニル)-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン-4-オール(DA36)、(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N,N-ジエチル-4-ヒドロキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエンアミド(DA38)、(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-フリルメチル)-4-ヒドロキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエンアミド(DA39)、(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-N-[2-(1-メチル-2-ピロリジニル)エチル]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエンアミド(DA40)、(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-ヒドロキシエチル)-4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエンアミド(DA24)、(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[(メチルスルファニル)カルボチオイル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(DA58)、メチル(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[(フェノキシカルボチオイル)オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(DA67)、メチル(5Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[(フェノキシカルボチオイル)オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(DA66)、(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-7,10,13,16,19-ドコサペンタエン酸(DA21)、メチル(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-オキソ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサノエート(TI11)、(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン-1,4-ジオール (TI57)、(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-オキソ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(TI72)、[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メトキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(TI84)、[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(TI85)、 (5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メトキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(TI86)、メチル (5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-メトキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(TI100)、(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-メトキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(TI101)、 (5Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[(メチルスルファニル)カルボチオイル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(DA65)、メチル(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-フルオロ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(DA82)、 メチル(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ハイドロキシ-7,10,13,16,19-ドコサペンタエノエート(DA93)、 メチル(4Ｒ,5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[([[(1R,4aS)-7-イソプロピル-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-1-フェナンスレニル]メチル]アミノ)カルボニル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(TI109)、 メチル(4R,5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(TI119)、 メチル(4S,5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[([[(1R,4aS)-7-イソプロピル-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-1-フェナンスレニル]メチル]アミノ)カルボニル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(TI110)、(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-メトキシ-2-メチル-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸、1-[(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-メトキシ-2,2-ジメチル-7,10,13,16,19-ドコサペンタエノイル]ピペリジン、(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2,2-ジメチル-4-オキソ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエナール、(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-メトキシ-2-メチル-5, 7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン-1-オール、(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-フルオロ-2-メチル-7,10,13,16,19-ドコサペンタエン-1-オール、メチル(5Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート、メチル(6E,8Z,11Z,14Z,17Z,20Z)-5-フルオロ-3-メチル-6,8,11,14,17,20-トリコサヘキサノエート、(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N,N-ジエチル-2-メチル-4-オキソ-7,10,13,16,19-ドコサペンタンアミド、(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-オキソ-7,10,13,16,19-ドコサペンタエン酸、(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-メチル-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン-1,4-ジオール、2,2-ジメチル- 3-[[(1E,3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1,3,6,9,12,15-オクダデカヘキサエニル)1,3ジオキサン-2-イル]]-プロパン酸、(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2,2-ジメチル-4-メチレン-7,10,13,16,19-ドコサペンタエン-1-オール等がある。

一般式（ＩＩＩ）に属する具体的な化合物には、例えば、メチル(6E,8E,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-オキソ-6,8,10,13,16,19-ドコサヘキサノエート(TI13)、(6E,8E,10Z,13Z,16Z,19Z)-N,N-ジエチル-2,2-ジメチル-4-オキソ-6,8,10,13,16,19-ドコサヘキサエンアミド、(6E,8E,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-フルオロ-2,2-ジメチル-6,8,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸等がある。

一般式（ＩＶ）に属する具体的な化合物には、例えば、メチル(4E,6E,10Z,13Z,16Z,19Z)-8-ヒドロキシ-4,6,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(DA75)、メチル(4E,6E,10Z,13Z,16Z,19Z)-8-フルオロ-4,6,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート、(4E,6E,10Z,13Z,16Z,19Z)-8-オキソ-ドコサ-4,6,10,13,16,19-ヘキサエナール等がある。

一般式（Ｖ）に属する具体的な化合物には、メチル(5E,7E,9E,13Z,16Z,19Z)-11-ヒドロキシ-4-オキソ-5,7,9,13,16,19-ドコサヘキサノエート(TI63)、メチル(5E,7E,9E,13Z,16Z,19Z)-11-メトキシ-2,2-ジメチル-4-オキソ-5,7,9,13,16,19-ドコサヘキサノエート、メチル(5E,7E,9E,13Z,16Z,19Z)-4,11-ジメトキシ-2-メチル-5,7,9,13,16,19-ドコサヘキサノエート、(5E,7E,9E, 13Z,16Z,19Z)-4-(ベンゾイルオキシ)-2,2-ジメチル-11-オキソ-5,7,9,13,16,19-ドコサヘキサエン酸、(5E,7E,9E,13Z,16Z,19Z)-2,2-ジメチル-4,11-ジオキソ-5,7,9,13,16,19-ドコサヘキサエン酸等がある。

一般式（ＶＩ）に属する具体的な化合物には、例えば、メチル(5E,7E,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-オキソ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート (TI12)、メチル(5E,7E,10Z,13Z,16Z,19Z)-2,2-ジメチル-4-オキソ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサノエ―ト、(5E,7E,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-メトキシ-2,2-ジメチル-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエナール等がある。

一般式（ＶＩＩ）に属する具体的な化合物には、例えば、 4-[3-[(2Z,5Z,8Z,11Z)-2,5,8,11-テトラデカテトラエニル]-2-オキシラニル]ブタン酸(DA103)、 (8Z,11Z,14Z,17Z)-5,6-ジヒドロキシ-8,11,14,17-イコサテトラエン酸(DA104)、メチル-2,2-ジメチル-4-[3-[(2Z,5Z,8Z,11Z) -2,5,8,11-テトラデカテトラエニル]-2-オキシラニル] ブタノエート、(8Z,11Z,14Z,17Z)-2,5,6-トリヒドロキシ-イコサ-8,11,14,17-テトラエン酸、(8Z,11Z,14Z,17Z)-1-ヒドロキシ-2-メチル-イコサ-8,11,14,17-テトラエン-5-オン、(2E,4Z,7Z,10Z,13Z)-1-(4-エトキシ-3-メチルブチル) -2,4,7,10,13-ヘキサデカペンタエニルベンゾエート、(8Z,11Z,14Z,17Z)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-8,11,14,17-イコサテトラエナール、(6E,8Z,11Z,14Z,17Z)-1-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-6,8,11,14,17-イコサペンタエン-5-オン、(6E,8Z,11Z,14Z,17Z)-5-エチル-6,8,11,14,17-イコサペンタエン-1,5-ジオール、2,2-ジメチル-4-[2-[(1E,3Z,6Z,9Z,12Z)-1,3,6,9,12-ペンタデカペンタエニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル] ]-ブタナール、エチル(6E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2,2-ジメチル-5-メチレン-6,8,11,14,17-イコサペンタエノエート酸、(2E,4Z,7Z,10Z,13Z)-1-[4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-メチル-4-オキソブチル]-2,4,7,10,13-ヘキサデカペンタエニル アセテート等がある。

一般式（ＶＩＩＩ）に属する具体的な化合物には、6-[(3Z,6Z,9Z,12Z)-3,6,9,12-ペンタデカテトラエニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(DA105)、3-ヒドロキシ-6-[(3Z,6Z,9Z,12Z)-1-メトキシ-3,6,9,12-ペンタデカテトラエニル]-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン、3-ヒドロキシ-3-メチル-6-[(3Z,6Z,9Z,12Z)-3,6,9,12-ペンタデカテトラエニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン、3,3-ジメチル-6-[(3Z,6Z,9Z,12Z) -3,6,9,12-ペンタデカテトラエニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチルエーテル、6-[(3Z,6Z,9Z,12Z)- 1-ブロモ-3,6,9,12-ペンタデカテトラエニル]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン等がある。

本発明の一般式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物は目的に応じて塩を形成でき、例えば、本発明の化合物を医薬用途に用いる場合、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などである。この中でナトリウム塩、カリウム塩などの塩などがあげられる。本発明の化合物の溶媒和物も本発明に包含されるものであり、溶媒和物としてはアセトン、 2 - ブタノール、 2 - プロパノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、水などとの溶媒和物があげられる。

本発明の一般式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の高度不飽和脂肪酸誘導体は、例えば、下記のようにして合成できる。
化合物Ｉ

１の合成
出発原料であるDHAエチルエステルを無水の非プロトン性溶媒に溶解し、-７８〜０℃にて不活性ガス(アルゴンあるいは窒素)雰囲気下、求核性のない塩基（リチウムジイソプロピルアミドなど）並びにアルキルハライドと反応させ、モノアルキル化体あるいはジアルキル化体を得る。アルキルハライドの代わりにアルケニルハライド、アルキニルハライド、アリールハライド、を用いることにより、相当するモノあるいはジ置換体が得られる。アルキルハライドの代わりにＭｏＯ₅・ピリジン・ヘキサメチルホスホルアミド複合体(以下、ＭｏＯＰＨ)などの酸化剤を用いると水酸化反応が進行しヒドロキシル体が得られる。ヒドロキシル体から常法によりハロゲン体、アシルオキシ体、アルコキシ体が得られる。（Ｒ₅、Ｒ₆の導入：ここで、Ｒ₅およびＲ₆は互いに独立して水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、アリール基、アシルオキシ基またはアルコキシ基である。）
２の合成
１を含水有機溶媒中、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて０〜８０℃にてアルカリ加水分解し、カルボン酸２を得る。

３の合成
２をアセトニトリルなどの有機溶媒中でγ-コリジンなどの塩基の存在下で、ヨウ素などのハロゲンと０〜８０℃で反応させることにより、ハロラクトン化が進行し、ハロラクトン３が得られる。

４の合成
３をベンゼンなどの非プロトン性溶媒に溶かし、1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデ-7-セン(ＤＢＵ)などの脱ハロゲン化水素剤と室温〜８０℃で反応させることにより、脱ハロゲン化水素反応が進行し５位に二重結合が導入された４が得られる。一方、３をテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒に溶かし、水素化トリｎ-ブチルスズなどの還元剤を加え０℃〜加熱還流することにより、５位のハロゲンが還元され、Ｒ₁、Ｒ₂共に水素の化合物４が得られる。また３を含水溶媒中水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いてアルカリ加水分解すると、４，５-エポキシ中間体を経由して生成したと考えられる５-６結合が単結合で５位に水酸基（Ｒ₁＝ＯＨ）が導入された４が生成する。この水酸基を常法によりハロゲン、アルコキシ基、アシルオキシ基、カルボニル基に変換する。（Ｒ₁、Ｒ₂の導入）
５の合成
４を無水の非プロトン性溶媒に溶かし、不活性ガス雰囲気下、-７８〜０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で還元することによりＲ₃がヒドロキシル基の５が生成する。Ｒ₃がヒドロキシル基の５から常法により相当するアルコキシ体あるいはアシルオキシ体が得られる。（Ｒ₃、Ｒ₄の導入）
６の合成
Ｒ₅がヒドロキシル基の４を酸触媒にて脱水することにより６を得る。あるいは４のＲ₅のヒドロキシル基をメシル化した後、ＤＢＵなどの塩基で処理することにより６を得る。またＲ₅がハロゲンの４をＤＢＵなどの塩基で処理しても６が得られる。

７の合成
６を無水の非プロトン性溶媒に溶かし、不活性ガス雰囲気下、-７８〜０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で還元することによりＲ₃がヒドロキシル基の７が生成する。Ｒ₃がヒドロキシル基の７から常法により相当するアルコキシ体あるいはアシルオキシ体が得られる。（Ｒ₃、Ｒ₄の導入）
化合物ＩＩ

８の合成
出発原料である４を含水有機溶媒中、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて０〜８０℃にてアルカリ加水分解し、８のＲが水素のカルボン酸を得る。また４をアルコール（ＲＯＨ）中、トリエチルアミンなどの３級アミンの存在下で、室温〜加熱還流下、加溶媒分解することにより、溶媒のアルコールに由来するＲエステル８が生成する。

９の合成
８を無水の非プロトン性溶媒に溶かし、不活性ガス雰囲気下、０℃〜加熱還流にて水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で還元することにより、Ａがヒドロキシメチル基、ホルミル基の９が得られる。Ａがヒドロキシメチル基の９のヒドロキシル基をアルキル化、アルキルカルボニルオキシメチル化することにより、相当する誘導体が生成する。またトルエンなどの無極性溶媒に溶解したトリメチルアルミニウムと１級アミンあるいは２級アミンの混合溶液に、４を加え-２０℃〜加熱還流でアミド化することにより、Ａがモノアルキルカルバモイル基あるいはジアルキルカルバモイル基の９を得る。８を無水の非プロトン性溶媒に溶かし、不活性ガス雰囲気下、-７８℃〜０℃でアルキル化剤と反応させるとＡがアルキルカルボニル基の９が生成する。

１０の合成
８の４位水酸基を常法により反応させ、Ｒ₉が水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、置換もしくは無置換アルキルカルバモイルオキシ基もしくはアルキルチオチオカルボニルオキシ基の１０を得る。また１０の４位水酸基をＳｗｅｒｎ酸化、またはＤｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ試薬で酸化することにより、４-カルボニル体を得る。４-カルボニル体から、Wittig反応により、４位にメチレン基を導入する。またエタンジオール、１，３-プロパンジオールを用いて酸触媒下４-カルボニル体のアセタールを生成する。またエタンジチオール、１，３-プロパンジチオールを用いて同様にチオアセタールを生成する（Ｒ₉、Ｒ₁₀の導入）
１１の合成
９の４位水酸基を常法により反応させ、Ｒ₉が水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、置換もしくは無置換アルキルカルバモイルオキシ基もしくはアルキルジチオカルボニルオキシ基の１１を得る。また９の４位水酸基をＳｗｅｒｎ酸化、またはＤｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ試薬で酸化することにより、４-カルボニル体を得る。このとき、１位に水酸基が存在したなら、１位水酸基のみｔ−ブチルジメチルシリル基などの保護基で保護をしておく。４-カルボニル体から、Wittig反応により、４位にメチレン基を導入する。またエタンジオール、１，３-プロパンジオールを用いて酸触媒下４-カルボニル体のアセタールを生成する。（Ｒ₉、Ｒ₁₀の導入）
または、８から９の合成と同様にして、１０から１１を得る。

１２の合成
Ｒ₉及びＲ₁₀が一緒になったカルボニル基の１１から、１の合成で示したＭｏＯＰＨを用いる方法によりＲ₁₁がヒドロキシル基の１２を得る。Ｒ₁₁のヒドロキシル基をアルコールの保護基で保護した後、Ｒ₉及びＲ₁₀が一緒になって形成しているカルボニル基を還元するとＲ₉がヒドロキシル基となり、Ｒ₉のヒドロキシル基を常法により種々の所定の誘導体に導くことができる。

化合物ＩＩＩ

１４の合成
上記１３を塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒に溶解し、トリエチルアミンなどの塩基存在下０℃〜室温にて数時間攪拌することにより二重結合の異性化生成物１４が得られる。

１５の合成
１４を水素化ホウ素ナトリウムなどの緩和な還元剤で還元しＲ₁₅がヒドロキシル基の１５を得る。Ｒ₁₅のヒドロキシル基を常法により水素、ハロゲン、アシルオキシ基、アルコキシ基に変換する。また１４から、Wittig反応により、４位にメチレン基を導入する。また１４からエタンジオール、１，３-プロパンジオールを用いて酸触媒下４-カルボニル体のアセタールを生成する。また、エタンジチオール、１，３−プロパンジチオールを用いて同様にチオアセタールを生成する。（Ｒ₁₅、Ｒ₁₆の導入）
化合物ＩＶ

１６の合成法
５−６が二重結合の場合の９を非極性溶媒中、室温にて(ジエチルアミノ)サルファトリフルオリド(DAST)などのフッ素化試薬で１０〜２４時間攪拌することにより、二重結合が異性化した１６が生成する。

１７の合成法
１６の８位ヒドロキシル基は常法により水素、ハロゲン、アルコキシ基、アシルオキシ基に変換される。またＳｗｅｒｎ酸化、またはＤｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ試薬で酸化することによりＲ₁₉及びＲ₂₀が一緒になってカルボニル基を形成する。また１６を酸触媒あるいは塩基触媒で脱水反応させることにより８-９二重結合が形成される。

化合物Ｖ

１８の合成
１３を含水有機溶媒中、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物存在下-１０〜０℃にて２〜２４時間攪拌することにより、酸化生成物１８が生成する。

１９の合成法
１８の１１位ヒドロキシル基は常法により水素、ハロゲン、アルコキシ基、アシルオキシ基に変換され、相当する１９が生成する。また１８の１１位ヒドロキシル基をＳｗｅｒｎ酸化、またはＤｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ試薬で酸化することにより、１１-カルボニル体を得る。（Ｒ₂₁、Ｒ₂₂の導入）
２０の合成法
１８の４位カルボニル基は緩和な還元剤による還元で、Ｒ₂₃がヒドロキシル基の２０を生成する。

２１の合成法
２０の１１位ヒドロキシル基は常法により水素、ハロゲン、アルコキシ基、アシルオキシ基に変換され、相当する２１が生成する。（Ｒ₂₁、Ｒ₂₂の導入）また２０の１１位ヒドロキシル基をＳｗｅｒｎ酸化、またはＤｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ試薬で酸化することにより、１１位がカルボニルの２１を得る。

または、１９の４位カルボニル基を常法により水素、ハロゲン、アルコキシ基、アシルオキシ基に変換して相当する２１を得る。
化合物ＶＩ

２２の合成法
１３を塩化メチレンなどの有機溶媒に溶かし、１Ｎ塩酸など酸性試薬を加え、０℃〜室温で、３〜１０時間攪拌することにより二重結合のシス-トランス異性化が起こり、２２が生成する。

２３の合成法
２２の４位カルボニル基は緩和な還元剤による還元で、Ｒ₂₃がヒドロキシル基の２３を生成する。２３の４位ヒドロキシル基は常法により水素、ハロゲン、アルコキシ基、アシルオキシ基に変換され、相当する２３が生成する（Ｒ₂₃、Ｒ₂₄の導入）。

化合物ＶＩＩ

２４の合成
出発原料であるＥＰＡアルキルエステルを無水の非プロトン性溶媒に溶解し、-７８〜０℃にて不活性ガス(アルゴンあるいは窒素)雰囲気下、求核性のない塩基（リチウムジイソプロピルアミドなど）並びにアルキルハライドと反応させ、モノアルキル化体あるいはジアルキル化体を得る。アルキルハライドの代わりにアルケニルハライド、アルキニルハライド、アリールハライド、を用いることにより、相当するモノあるいはジ置換体が得られる。アルキルハライドの代わりにＭｏＯＰＨを用いると水酸化反応が進行しヒドロキシル体が得られる。ヒドロキシル体から常法によりハロゲン体、アシルオキシ体、アルコキシ体が得られる。（Ｒ₃₃、Ｒ₃₄の導入）
またこれら誘導体を加水分解することにより、Ｒが水素のカルボン酸２４を得ることができる。

２５の合成
２４をアセトニトリルなどの有機溶媒中でγ-コリジンなどの塩基の存在下、ヨウ素と室温〜加熱還流にて反応させることにより、ヨードラクトン化が進行し、ヨードラクトン２５が得られる。

２６の合成
２５をベンゼンなどの非プロトン性溶媒に溶かし、ＤＢＵなどの脱ハロゲン化水素剤と室温〜８０℃で反応させることにより、脱ハロゲン化水素反応が進行し６位に二重結合が導入された２６が得られる。一方、２５をテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒に溶かし、水素化トリ-ｎ-ブチルスズなどの還元剤を加え０℃〜加熱還流することにより、６位のハロゲンが還元され、Ｒ₂₇、Ｒ₂₈が水素の化合物２６が得られる。また２５を含水溶媒中水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いてアルカリ加水分解すると、６-７結合が単結合で６位に水酸基が導入された２６が生成する。この水酸化体から常法により相当するハロゲン体、アルコキシ体、アシルオキシ基が生成する。（Ｒ₂₇、Ｒ₂₈の導入）
２７の合成
２６を含水有機溶媒中、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて０〜８０℃にてアルカリ加水分解し、カルボン酸２７を得る。また２６をアルコール（ＲＯＨ）中、トリエチルアミンなどの３級アミン存在下、室温〜加熱還流下、加溶媒分解することにより、溶媒のアルコールに由来するＲエステル２７が生成する。

２８の合成
２７の５位水酸基を常法により反応させ、Ｒ₂₉が水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、置換もしくは無置換アルキルカルバモイルオキシ基もしくはアルキルジチオカルボニルオキシ基の２８を得る。また２７の５位水酸基をＳｗｅｒｎ酸化、またはＤｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ試薬で酸化することにより、５-カルボニル体を得る。５-カルボニル体から、Wittig反応により、５位にメチレン基を導入する。またエタンジオール、１，３-プロパンジオールを用いて酸触媒下５-カルボニル体のアセタールを生成する。（Ｒ₂₉、Ｒ₃₀の導入）。

２９の合成
２７を無水の非プロトン性溶媒に溶かし、不活性ガス雰囲気下、０℃〜加熱還流にて水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で還元することにより、Ａがヒドロキシメチル基、ホルミル基の２９が得られる。Ａがヒドロキシメチル基の２９のヒドロキシ基をアルキル化、アルキルカルボニルオキシメチル化することにより、相当する誘導体が生成する。トルエンなどの無極性溶媒に溶解したトリメチルアルミニウムと１級アミンあるいは２級アミンの混合溶液に、２７を加え-２０℃〜加熱還流でアミド化することにより、Ａがモノアルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基の２９を得る。２７を無水の非プロトン性溶媒に溶かし、不活性ガス雰囲気下、-７８℃〜０℃でアルキル化剤と反応させるとＡがアルキルカルボニル基の２９が生成する。

３０の合成
２９の５位水酸基を常法により反応させ、Ｒ₂₉が水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、置換アルキルカルバモイルオキシ基もしくはアルキルジチオカルボニルオキシ基の３０を得る。また２９の５位水酸基をＳｗｅｒｎ酸化、またはＤｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ試薬で酸化することにより、５-カルボニル体を得る。５-カルボニル体から、Wittig反応により、５位にメチレン基を導入する。またエタンジオール、１，３-プロパンジオールを用いて酸触媒下５-カルボニル体のアセタールを生成する。また、エタンジチオール、１，３−プロパンジチオールを用いて同様にチオアセタールを生成する。（Ｒ₂₉、Ｒ₃₀の導入）
または、２７から２９を合成するのと同様の方法で２８から３０を得る。

３１の合成
Ｒ₂₉及びＲ₃₀が一緒になってカルボニル基の３０から、ＭｏＯＰＨを用いる１の合成法と同様の方法によりＲ₃₁がヒドロキシル基の３１を得る。Ｒ₂₉及びＲ₃₀が一緒になって形成しているカルボニル基を還元するとＲ₂₉がヒドロキシル基となり、そのヒドロキシル基を常法により、種々の所定の誘導体に導くことができる。（Ｒ₃₁、Ｒ₃₂の導入）
化合物ＶＩＩＩ

３２の合成
２６の合成と重複する場合の３２の合成法は２６の合成法を参照。Ｃ(2)-Ｃ(3)二重結合は以下の方法により導入する。Ｒ₃₃がヒドロキシル基の２６を酸触媒にて脱水することにより３２を得る。あるいは２６のＲ₃₃のヒドロキシル基をメシル化した後、ＤＢＵで処理することにより３２を得る。またＲ₃₃がハロゲンの２６をＤＢＵで処理しても３２が得られる。

３３の合成
３２を無水の非プロトン性溶媒に溶かし、不活性ガス雰囲気下、-７８〜０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で還元することによりＲ₃₇がヒドロキシル基の３３が生成する。Ｒ₃₇がヒドロキシル基の３３から常法によりＲ₃₇が水素、アルコキシ基あるいはアシルオキシ基の誘導体が得られる。

本発明の一般式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の高度不飽和脂肪酸誘導体のいずれもＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲαに作動する。したがって、ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲα作動に関連する疾病の治療をするための医薬を提供できる。具体的には、当該高度脂肪酸誘導体を循環器系医薬（動脈硬化症治療薬、高脂血症治療薬、高コレステロール治療薬）または２型糖尿病、炎症性消化器疾患のための治療薬の必須成分として使用した場合、賦形剤などの医薬品の通常の他の成分と配合しても、前記特性が有効に発現することが認められた。

本発明に於ける各化合物は経口、または非経口で投与することができ、投与量は医薬品を基準として 0.0001〜100 mg / kg体重／日を１日１回または数回の範囲が好適であるが、投与量は疾患の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。

本発明の化合物を医薬として用いるためには、本発明の化合物を当業界で公知の増量剤、結合剤、崩壊剤、pH調節剤、溶解剤などを添加し、公知の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製することができる。

更に、前記化合物を大豆油、卵黄レシチンなどと混合してリポゲル化製剤として調製することができる。

（実施例１）ＭＴ４９Ａの合成
5-[(3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1-ヨード-3,6,9,12,15-オクタデカペンタエニル]ジヒドロ-2(3H)-フラノン (DA23)の合成

DHA (425 mg、1.30 mmol)のCH₃CN (42.5 ml) 溶液にγ-コリジン(685.6 μl、5.19 mmol)を加え、氷冷下I₂ (660 mg, 2.60 mmol)を加えAr下、常温で1時間撹拌した。反応溶液をAcOEtで希釈し5％Na₂S₂O₃水溶液を加え抽出、有機層を2N HCl、ブライン洗浄し、MgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(20g)カラムクロマトグラフィー(30％AcOEt-ヘキサン)で精製しDA23 (492 mg、83.3％)を得た。
¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 0.97 (3 H, t, J =7.5 Hz, H-22), 2.08 (3 H, m, H-21,3a), 2.40 (1 H, m, H-3b), 2.56 (1 H, m, H-2b), 2.69 (1 H, m, H-2a), 2.85 (10 H, m, H-6, 9, 12, 15, 18), 4.13 (1 H, m, H-4), 4.25 (1 H, m, H-5), 5.38 (9 H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.55 (1 H, m, H-7); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.6, 20.8, 25.8, 25.9, 26.0, 26.1, 27.6, 28.8, 34.9, 38.0, 81.0, 127.0, 127.3, 127.6, 128.1, 128.2, 128.7, 128.9, 129.0, 131.8, 132.3, 176.4; EIMS m/z (相対強度) 454 (M⁺, 5), 175 (53), 79 (100), 67 (55)。

ＭＴ４９Ａの合成
5-[(1E,3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1,3,6,9,12,15-オクタデカヘキサエニル]ジヒドロ-2(3H)-フラノン (MT49A)

上記で得たDA23 (280 mg、0.616 mmol)のベンゼン(2.8 ml) 溶液に氷冷下DBU (110.6 μl, 0.740 mmol)を加えAr下,常温で5時間撹拌した。反応溶液をAcOEtで希釈し、2N HCl水溶液で酸性にし抽出、有機層を水洗しMgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(15 g)カラムクロマトグラフィー(70％CH₂Cl₂-ヘキサン)で精製しMT49A (170 mg, 84.6％)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 0.97 (3 H, t, J =7.5 Hz, H-22), 2.08 (3 H, m, H-21,3a),2.40 (1 H, m, H-3b), 2.58 (2 H, m, H-2), 2.85 (6 H, m, H-9, 12, 15, 18), 2.97 (2 H, t, J =6.6 Hz, H-9), 5.0 (1 H, dd, J =14.2, 7.3 Hz, H-4), 5.38 (9 H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.68 (1 H, dd, J=15.1, 6.9 Hz, H-5), 6.01 (1 H, t, J =11.0 Hz, H-7), 6.54 (1 H, dd, J =15.1, 11.0 Hz, H-6); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.6, 20.8, 25.9, 26.0 (2 炭素), 26.5, 28.9, 29.2, 53.3, 80.9, 127.3, 127.5 (2 炭素), 128.1, 128.4, 128.7, 128.9, 129.2, 130.3, 132.3, 132.8, 177.1; EIMS m/z (相対強度) 326 (M⁺, 8), 191 (26), 79 (100), 67 (55); UV(95%EtOH) λ_max 238 nm。

（実施例２）ＤＡ５の合成
5-[(3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-3,6,9,12,15-オクタデカペンタエニル]ジヒドロ-2(3H)-フラノン (DA5)

実施例１で得たDA23 (436 mg, 0.96 mmol)のTHF (12 ml)溶液に、n-Bu₃SnH (517 μl, 1.92 mmol))を加えAr下110℃(還流)で5時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(20 g)カラムクロマトグラフィー(2.5％AcOEt-ベンゼン)で精製しDA5 (207 mg, 66％)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:0.97 (3 H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.66 (1 H, m, H-3a), 1.87 (2 H, m, H-3b,2b), 2.08 (2 H, m, H-21), 2.22 (2 H, m, H-5), 2.33 (1 H, m, H-2a), 2.54 (2 H, m, H-6), 2.85 (8 H, m, H-9, 12, 15, 18), 4.50 (1 H, m, H-4), 5.38 (10 H, m, H-7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20); EIMS m/z (相対強度) 328 (M⁺, 14), 228 (10), 175 (63), 79 (100), 67 (57)。

（実施例３）ＴＩ９１の合成
5-[(1E,3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1,3,6,9,12,15-オクタデカヘキサエニル]テトラヒドロ-2-フラノール(TI91)

窒素雰囲気下、-40 ℃で実施例１で得たMT49A (300 mg, 0.92 mmol) の無水THF (9.2 mL) 溶液にDIBALH (0.95 M)-n-ヘキサン溶液 (1.94 mL, 1.84 mmol) を加え3 時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水10 mLを加え、反応停止後、AcOEt (30 mL) を加えセライトろ過をした。ろ液をAcOEt (10 mL) で抽出、乾燥 (MgSO₄)、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル （15 g）カラムクロマトグラフィー (4%-10% AcOEt/ベンゼン)で精製し、5-[(3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1,3,6,9,12,15-オクタデカヘキサエニル]テトラヒドロ-2-フラノール(TI91) (146 mg, 48%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.98 (3 H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.57-2.28 (6 H, m, H-2, 3, 21), 2.78-2.89 (6 H, m, H-12, 15, 18), 2.96 (2 H, t, J =6.6 Hz, H-9), 3.05 (1 H, brs, OH), 4.50 および4.73 (total1 H, 各 q, J =7.9 Hz, H-4), 5.28-5.43 (9 H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.51 および5.61 (total1 H, 各brs, H-1), 5.62および5.77 (total1 H, dd, J =15.2, 7.8 Hz, H-5), 5.98 (1H, m, H-7), 6.53 (1H, m, J =10.9 Hz, H-6)。

（実施例４）ＴＩ５７の合成
(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン-1,4-ジオール (TI57)

窒素雰囲気下、実施例１で得たMT49A (300 mg, 0.92 mmol) の無水THF (9.2 mL) 溶液にDIBALH (0.95 M)-n-ヘキサン溶液 (2.90 mL, 2.76 mmol) を0 ℃で加え3時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水10 mLを加え、反応停止後、AcOEt (30 mL) を加えセライトろ過をした。ろ液をAcOEt (10 mL) で抽出、乾燥 (MgSO₄)、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル （15 g） カラムクロマトグラフィー (10% AcOEt/benzene)で精製し、 (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン-1,4-ジオール (TI57) (132 mg, 43%) を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.98 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.54-1.73 (4H, m, H-2, 3), 2.07 (2H, m, H-21), 2.79-2.90 (6H, m, H-12, 15, 18), 2.99 (2H, t, J =7.3 Hz, H-9), 3.63-3.73 (2H, m, H-1), 4.24 (1H, m, H-4), 5.28-5.41 (9H, m, H-6, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.72 (1H, dd, J =15.2, 6.7 Hz, H-5), 6.00 (1H, t, J =11.0, H-8), 6.52 (1H, dd, J =15.2, 11.0 Hz, H-7) ; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.5, 20.8, 25.8, 25.9, 25.9, 26.3, 29.0, 34.5, 63.1, 72.8, 125.7, 127.2, 127.8, 128.1, 128.2, 128.2, 128.6, 128.8, 130.6 (2 炭素), 132.3, 136.4。

（実施例５）ＭＴ８０の合成
5-[(3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-オクタデカペンタエニル]ジヒドロ-2(3H)-フラノン (MT80)

実施例１で得たDA23 (86 mg, 0.26 mmol)を 0.2 N LiOH (THF:H2O=3:2, 5 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で３時間攪拌した。３％塩酸水溶液で中和し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水洗し、乾燥 (MgSO₄)後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル （5 g） カラムクロマトグラフィーで精製し50% AcOEt/ヘキサン溶出部よりジオール体 (64 mg, 72%) を得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.83 (2H, m, H-3), 2.08 (2H, m, H-21), 2.33 (2H, t, J =6.5 Hz, H-2), 2.53 (2H, td, J =2.0 Hz, 7.1 Hz, H-6), 2.85 (8H, m, H-9, 12, 15, 18), 3.50 (2H, m, H-4, 5), 5.38 (10H, m, H-7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.5, 20.8, 25.8, 25.9, 26.0, 28.6, 30.0, 30.7, 31.7, 73.4, 74.2, 125.4, 127.3, 127.8, 128.1, 128.2, 128.6, 128.7, 128.8, 131.4, 132.3, 178.9。

ジオール体をCDCl₃に溶かし、アルゴン雰囲気下、室温にて２４時間放置することにより、全てのジオール体がＭＴ80に変換された。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル （5 g） カラムクロマトグラフィーで精製し25% AcOEt/ヘキサン溶出部よりＭＴ80 (54 mg) を得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 2.08 (2H, m, H-21), 2.21 (2H, m, H-3), 2.40 (2H, m, H-2), 2.53 および 2.60 (各 1H, m, H-6), 2.85 (8H, m, H-9, 12, 15, 18), 3.63 (1H, m, H-5), 4.47 (1H, t, J =7.2 Hz, H-4), 5.38 (10H, m, H-7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.5, 20.8, 24.3, 25.7 (2C), 25.9, 26.0, 28.8, 31.6, 73.4, 82.2, 124.6, 127.3, 127.8, 128.1, 128.2 (2C), 128.6, 128.8, 131.9, 132.3, 177.6.
EIMS m/z (相対強度) 344 (M+, 10), 229 (11), 175 (73), 79 (100), 67 (55)。

（実施例６）ＤＡ８２の合成
メチル(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート（MT49B）の合成

実施例１で得たMT49A (170 mg, 0.521 mmol)のMeOH (10.43 ml)溶液に、Et₃N (4.3 μl)を加えAr下常温で6時間撹拌した。反応溶液に水を加えAcOEtで抽出、有機層を水洗後、MgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(10g)カラムクロマトグラフィー(3％AcOEt-CHCl₃)で精製しMT49B (113 mg, 60.6％)、原料MT49A (65 mg, 38.2％)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.97 (3 H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.88 (2 H, m, H-3), 2.08 (2 H, m, H-21), 2.45 (2 H, t, J =7.3 Hz, H-2)2.85(6 H, m, H-12,15, 18), 2.97 (2 H, t, J =6.6 Hz, H-9), 3.68 (3 H, s, H-Me), 4.25 (1 H, dd, J =12.6, 6.6 Hz, H-4), 5.3 8(9 H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.68 (1 H, dd, J =15.1, 6.5 Hz, H-5), 6.01 (1 H, t, J =11.0 Hz, H-7), 6.54 (1 H, dd, J =15.1, 11.0 Hz, H-6); EIMS m/z (相対強度) 358 (M⁺, 5), 192 (24), 79 (100), 67 (53); UV(95%EtOH) λ_max 238 nm。
メチル(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-フルオロ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(DA82)

‐78℃氷冷下、DAST (54.8μl, 0.418 mmol)のCH₂Cl₂ (0.5 ml)溶液に、上記で得たMT49Ｂ (100 mg, 0.279 mmol)のCH₂Cl₂ (0.5 ml) 溶液をゆっくり加えAr下,‐78℃で10分攪拌後,0℃で30分攪拌した。反応溶液に飽和NaCl溶液を加えAcOEtで抽出、有機層を、2N HCl、飽和NaHCO₃、ブライン洗浄し、MgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(10g)カラムクロマトグラフィー(3％AnOEt-ヘキサン)で精製し、DA82 (42 mg, 41.8％)を得た。
分離精製の際、残渣をシリカゲルに長時間付着させておくことによりDA75（52 mg, 52%）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 0.97 (3 H, t, J =7.5 Hz, H-22), 2.07 (4 H, m, H-3, 21), 2.44 (2 H, m, H-2), 2.85 (6 H, m, H-12, 15, 18), 2.97 (2 H, t, J=6.6 Hz, H-9), 3.68 (3 H, s, H-Me), 4.95, 5.07 (1 H, ddt, 48.6, 6.2, 6.2 Hz, H-4), 5.38 (9 H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.69 (1 H, m, H-5), 6.00 (1 H, t, J =10.8 Hz, H-7), 6.60 (1 H, m, 11.0 Hz, H-6); ¹⁹F-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: -175.54 (1 F, ddt, 48, 21, 16 Hz, F-4)
UV (95%EtOH) λ_max 236 nm。

（実施例７）ＤＡ７５の合成
メチル(4E,6E,10Z,13Z,16Z,19Z)-8-ヒドロキシ-4,6,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(DA75)

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.97 (3 H, t, J =7.5 Hz, H-22), 2.07 (2 H, m, H-21), 2.33, 2.41 (6 H, m, H-2, 3, 9), 2.84 (6 H, m, H-12, 15, 18), 3.67 (3 H, s, H-Me), 4.18 (1 H, m, H-8), 5.36 (7 H, m, H-10, 13, 14, 16, 17, 19), 5.53 (1 H, m, H-11), 5.66 (2 H, m, H-4, 7), 6.06 (1 H, dd, J =15.0, 10.5 Hz, H-5), 6.20 (1 H, dd, J =15.0, 10.5 Hz, H-6); ¹³C-NMR(100 MHz, CDCl₃)δ: 14.4, 20.7, 25.7, 25.8, 26.0, 28.0, 33.8, 35.5, 51.8, 53.1, 72.1, 125.1, 127.1, 128.0, 128.6, 128.8, 130.6, 130.7, 131.4, 132.2, 132.8, 134.0, 173.5
UV (95%EtOH) λ_max 232 nm。

（実施例８）ＴＩ１００の合成
メチル (5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-メトキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(TI100)

窒素雰囲気下、実施例６で得たMT49B (100 mg, 0.279 mmol)のCH₃CN (280 μL) 溶液にAg₂O (129 mg, 0.558 mmol) 存在下、MeI (200 mg, 0.581 mmol) を室温で加え18時間攪拌した後、AcOEt (3 mL) を加え水(1 mL) で洗浄し、乾燥 (MgSO₄)、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル（10 g）カラムクロマトグラフィー (4% AcOEt/ヘキサン)で精製し、メチル(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-メトキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(TI100)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.98 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.79-1.93 (2H, m, H-3), 2.08 (2H, quint, J =7.4 Hz, H-21), 2.39 (2H, t, J =7.5 Hz, H-2), 2.79-2.90 (6H, m, H-12, 15, 18), 2.97 (2H, t, J =6.5 Hz, H-9), 3.26 (3H, s, MeO), 3.64 (1H, q, J =6.7 Hz, H-4), 3.67 (3H, s, CO₂ Me), 5.28-5.46 (9H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.50 (1H, dd, J =15.2, 7.8 Hz, H-5), 6.01 (1H, t, J =10.9 Hz, H-7), 6.49 (1H, dd, J =15.2, 10.9 Hz, H-6); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.5, 20.8, 25.8, 25.9, 26.3, 30.2, 30.8, 51.8, 56.5, 81.3, 127.2, 127.8, 128.0 (2 炭素), 128.2, 128.6, 128.8 (2 炭素), 128.9, 130.7, 132.3, 133.6, 174.2。

（実施例９）ＴＩ１０１の合成
(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-メトキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(TI101)

窒素雰囲気下、実施例８で得たTI100 (31.2 mg, 84 μmol) の5% KOH (H₂O : MeOH-1 : 19) (0.91 mL) 溶液を0 ℃ で加え3 時間攪拌した。反応溶液を2N HCl水溶液で中和しAcOEt (2 x 1 mL)で抽出、乾燥 (MgSO₄)し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル （5 g） カラムクロマトグラフィー (20-60% AcOEt/ヘキサン)で精製し (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-メトキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(TI101) (26.2 mg, 87%) を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.79-1.93 (2H, m, H-3), 2.08 (2H, quint, J =7.4 Hz, H-21), 2.45 (2H, t, J =7.5 Hz, H-2), 2.80-2.88 (6H, m, H-12, 15, 18), 2.97 (2H, t, J =6.6 Hz, H-9), 3.27 (3H, s, MeO), 3.64 (1H, q, J =6.7 Hz, H-4), 5.28-5.46 (9H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.50 (1H, dd, J =15.2, 7.8 Hz, H-5), 6.01 (1H, t, J =10.9 Hz, H-7), 6.50 (1H, dd, J =15.2, 10.9 Hz, H-6); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.5, 20.8, 25.8, 25.9, 26.3, 30.3, 30.5, 56.5, 81.3, 127.2, 127.7, 128.0, 128.0, 128.1, 128.1, 128.2, 128.6, 128.8, 128.9, 130.9, 132.3, 133.2, 179.5。

（実施例１０）ＴＩ１１の合成
メチル(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-オキソ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサノエート(TI11)

窒素雰囲気下、-78 ℃ で塩化オキサリル (97 μL, 1.12 mmol) の無水 CH₂Cl₂ (10 mL) 溶液に、DMSO (158 μL, 2.24 mmol) の無水CH₂Cl₂溶液(1 mL)を滴下し、同温度で10分間攪拌した。ついで反応溶液に -78 ℃ で実施例６で得た MT49B (200 mg, 0.559 mmol) の CH₂Cl₂ (4 mL) 溶液を加えた後、同温度で Et₃N (640 μL, 4.47 mmol) を加え 0 ℃ まで昇温しながら 1時間攪拌した。反応溶液に氷水 (2 mL) を加え、ヘキサン(30 mL) で希釈し、水洗 (3 x 6 mL)、乾燥 (MgSO₄)し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル （6 g） カラムクロマトグラフィー (10% AcOEt/ヘキサン)で精製し、TI11 (146 mg, 73%) を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 2.07 (2H, m, H-21), 2.66 (2H, t, J =6.7 Hz, H-2), 2.77-2.88 (6H, m, H-12, 15, 18), 2.92 (2H, t, J =6.7 Hz, H-3), 3.01 (2H, t, J =7.3 Hz, H-9), 3.69 (3H, s, CO₂Me), 5.28-5.49 (8H, m, H-10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.87 (1H, m, H-6), 6.15 (1H, d, J =11.4 Hz, H-8), 6.20 (1H, d, J =15.5 Hz, H-5), 7.56 (1H, dd, J =15.5, 11.4 Hz, H-7); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.3, 20.6, 25.6, 25.7, 25.8, 26.7, 28.0, 35.5, 51.9, 126.4, 127.0, 127.1, 127.7, 128.6, 128.7, 129.5, 129.7, 132.1, 137.1, 140.1, 173.4 (C-1), 198.3 (C-4); UV(95%EtOH) λ_max 280 nm。

（実施例１１）ＴＩ７２の合成
(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(MT53)の合成

実施例１で得たMT49A (93 mg, 0.285 mmol)に5％KOH(H₂O/MeOH＝5/95, 2.85 ml)を加え、Ar下、50℃に加熱し1時間撹拌した。反応溶液に氷を加え、2N HCl水溶液で中和しAcOEtで抽出、有機層を水洗後、MgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(10 g)カラムクロマトグラフィー(40％AcOEt-ヘキサン)で精製しMT53 (91 mg, 92.8％)を得た。
¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:0.97 (3 H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.88 (2 H, m, H-3), 2.08 (2 H, m, H-21), 2.48 (2 H, t, J =7.3 Hz, H-2), 2.85 (6 H, m, H-12, 15, 18), 2.97 (2 H, t, J =6.6 Hz, H-9), 4.25 (1 H, dd, J =12.6, 6.6 Hz, H-4), 5.38 (9 H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.68 (1 H, dd, J =15.1, 6.5 Hz, H-5), 6.01(1 H, t, J =11.0 Hz, H-7), 6.54 (1 H, dd, J =15.1, 11.0 Hz, H-6); FABMS m/z (相対強度) 345 (M⁺ + H, 1), 327 (9), 281 (5), 79 (100), 67 (88); UV(95%EtOH) λ_max 238 nm。
(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-オキソ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(TI72)の合成

窒素雰囲気下、室温でDess-Martin Periodinane（Aldrich社） (370 mg, 0.872 mmol)のCH₂Cl₂ (5.8 mL) 溶液にEt₃N (484 μl, 3.49 mmol) 存在下、上記で得たMT53 (200 mg, 0.581 mmol) を加え30 min 攪拌した後、水 (2 mL) を加えCH₂Cl₂ (5 mL) で抽出し、乾燥 (MgSO₄)、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル （20 g） カラムクロマトグラフィー (10% AcOEt/hexane)で精製し、第一画分よりMT49A (51 mg, 27%)を、第二画分より(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-オキソ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(TI72) (51 mg, 26%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.79-1.93 (2H, m, H-3), 2.08 (2H, quint, J =7.4 Hz, H-21), 2.45 (2H, t, J =7.4 Hz, H-2), 2.80-2.88 (6H, m, H-12, 15, 18), 2.97 (2H, t, J =6.6 Hz, H-9), 3.27 (3H, s, MeO), 3.64 (1H, q, J =6.7 Hz, H-4), 5.28-5.46 (9H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.50 (1H, dd, J =15.2, 7.8 Hz, H-5), 6.01 (1H, t, J =10.9 Hz, H-7), 6.50 (1H, dd, J =15.2, 10.9 Hz, H-6); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.5, 20.8, 25.7, 25.8, 25.9, 26.3, 30.3, 30.5, 56.5, 81.3, 127.2, 127.9, 128.0, 128.1, 128.2, 128.8, 128.9, 130.9, 132.3, 133.2, 179.5。

（実施例１２）ＴＩ６３の合成
メチル(5E,7E,9E,13Z,16Z,19Z)-11-ヒドロキシ-4-オキソ-5,7,9,13,16,19-ドコサヘキサノエート(TI63)

実施例１０で得たTI11 (50 mg, 141 μmol) の 5% H₂O/MeOH (1.0 mL) 溶液にKOH (7.9 mg, 141 μmol) を0 ℃ で加え18 時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水 (14 mL) を加えた後、AcOEt (2 x 1 mL)で抽出、乾燥 (MgSO₄)し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル （5 g） カラムクロマトグラフィー (33% AcOEt/ヘキサン)で精製し、メチル(5E,7E,9E,13Z,16Z,19Z)-11-ヒドロキシ-4-オキソ-5,7,9,13,16,19-ドコサヘキサノエート(TI63) (9.0 mg, 17%) を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.98 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 2.08 (2H, quint, J =7.4, H-21), 2.39 (2H, t, J =6.8 Hz, H-12), 2.65 (2H, t, J =6.8, H-2), 2.78-2.89 (4H, m, H-15, 18), 2.91 (2H, t, J =6.8 Hz, H-3), 3.69 (3H, s, CO₂ Me), 4.29 (1H, dd, J =12.1, 6.4 Hz, H-4), 5.28-5.45 (5H, m, H-14, 16, 17, 19, 20), 5.62 (1H, m, H-13), 5.97 (1H, dd, J =15.2, 5.8 Hz, H-10), 6.21 (1H, d, J =15.5 Hz, H-5), 6.35 (1H, dd, J =14.9, 11.2 Hz, H-7), 6.39 (1H, dd, J =15.3, 10.8 Hz, H-6) 6.61 (1H, dd, J =14.9, 10.8 Hz, H-8), 7.23 (1H, dd, J =15.5, 11.2 Hz, H-6); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.5, 20.8, 25.8, 26.0, 28.2, 35.3, 35.5, 52.0, 71.7, 124.6, 127.1, 127.7, 129.1, 129.2, 129.6, 130.8, 132.2, 132.4, 140.6, 141.1, 142.8, 173.6, 198.2。

（実施例１３）ＴＩ１３の合成
メチル(6E,8E,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-オキソ-6,8,10,13,16,19-ドコサヘキサノエート(TI13)

空気雰囲気下、実施例１０で得たTI11 (100 mg, 0.279 mmol) の CH₂Cl₂ (10 mL) 溶液にEt₃N (272 μl, 1.95 mmol) を0 ℃ で加えた後、同温度で5時間攪拌した。ヘキサン(30 mL) で希釈し、水洗 (3 x 6 mL)、乾燥 (MgSO₄)、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル （6 g） カラムクロマトグラフィー (8.5% AcOEt-ヘキサン)で精製し、TI13 (65 mg, 65%) を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.98 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 2.08 (2H, m, H-21), 2.59 (2H, t, J =6.6 Hz, H-2), 2.77 (2H, t, J =6.6 Hz, H-3), 2.80-2.88 (4H, m, H-15, 18), 2.99 (2H, t, J =6.7 Hz, H-12), 3.27 (2H, d, J =13.3 Hz, H-5), 3.67 (3H, s, CO₂Me), 5.30-5.46 (8H, m, H-10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.77 (1H, m, H-6), 6.03 (1H, t, J =11.0 Hz, H-9), 6.20 (1H, q, J =13.8 Hz, H-7), 6.48 (1H, t, J =13.8, H-8); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.4, 20.7, 25.7, 25.8, 26.3, 27.8, 36.8, 46.9, 51.9, 125.4, 127.1, 127.7, 127.8, 127.9, 128.8 (3 炭素), 130.6, 132.2, 132.4, 134.6, 173.3, 206.7。

（実施例１４）ＴＩ１２の合成
メチル (5E,7E,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-オキソ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキノエート (TI12)

空気雰囲気下、実施例１０で得たTI11 (100 mg, 0.279 mmol) の CH₂Cl₂ (10 mL) 溶液に1N HCl (10 mL)を0 ℃ で加えた後、同温度で3時間攪拌した。ヘキサン (30 mL) で希釈し、水洗 (3 x 6 mL)、乾燥 (MgSO₄)し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル （6 g） カラムクロマトグラフィー (8% AcOEt-ヘキサン)で精製し、TI12 (51 mg, 51%) を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 2.07 (2H, m, H-21), 2.64 (2H, t, J =6.7 Hz, H-2), 2.77-2.88 (6H, m, H-12, 15, 18), 2.90 (2H, t, J =6.7 Hz, H-3), 2.97 (2H, t, J =6.7 Hz, H-9), 3.68 (3H, s, CO₂Me), 5.28-5.55 (8H, m, H-10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 6.11 (1H, d, J =15.5 Hz, H-5), 6.12-6.20 (2H, m, H-7, 8), 7.19 (1H, dd, J =15.5, 9.9 Hz, H-6)。

（実施例１５）ＴＩ８４、ＴＩ８５、ＴＩ８６の合成

窒素雰囲気下、実施例１で得たMT49A (200 mg, 0.613 mmol) の 5% H₂O/EtOH (1.84 mL) 溶液にNaOH (74 mg, 1.84 mmol) を室温で加え20分間攪拌し、溶媒を留去した。得られた残渣のDMF (5 mL) 溶液に窒素雰囲気下0 ℃で ピバル酸オキシメチルクロリド (450 μL, 3.13 mmol)を加え、同温度で30分間攪拌しさらに室温で2 時間攪拌した。反応溶液にAcOEt (70 mL) を加え水洗 (4 x 10 mL)、乾燥 (MgSO₄)し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル （10 g） カラムクロマトグラフィー (4-33% AcOEt/ベンゼン)で精製し、第一画分より[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メトキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサノエート(TI84) (75.5 mg, 21%) を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.20 (9H, s, H-4-Piv), 1.21 (9H, s, H-1-Piv), 1.88 (2H, m, H-3), 2.08 (2H, quint, J =7.4 Hz, H-21), 2.44 (2H, m, H-2), 2.77-2.89 (6H, m, H-12, 15, 18), 2.97 (2H, t, J =6.9 Hz, H-9), 4.12 (1H, dd, J =13.2, 7.5 Hz, H-4), 5.19 (1H, 1/2ABq, J =6.4, 4-OCH₂O), 5.32 (1H, d, J =6.4, 4-OCH ₂ O), 5.27-5.48 (9H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.52 (1H, dd, J =15.2, 7.8 Hz, H-5), 5.74 (1H, q, J =5.5, 1-OCH₂O), 5.99 (1H, t, J =10.9 Hz, H-7), 6.52 (1H, dd, J =15.2, 10.9 Hz, H-6); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.4, 20.7, 25.7, 25.8, 25.8, 27.0 (3 炭素), 27.2 (3 炭素), 30.0, 30.5, 38.9, 39.0, 79.1, 79.7, 87.1 (H-4), 127.2, 127.6, 127.8, 128.0, 128.1, 128.4, 128.6, 128.8, 128.9, 131.5, 132.1, 132.2, 172.0, 177.3, 178.0。

第二画分より[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサノエート (TI85) (35.2 mg, 13%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (3H, t, J =7.3 Hz, H-22), 1.21 (9H, s, H-1-Piv), 1.88 (3H, m, H-3, OH), 2.08 (2H, quint, J =7.4 Hz, H-21), 2.49 (2H, t, J =7.4, H-2), 2.78-2.88 (6H, m, H-12, 15, 18), 2.97 (2H, t, J =6.9 Hz, H-9), 4.24 (1H, dd, J =12.6, 6.3 Hz, H-4), 5.28-5.48 (9H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.67 (1H, dd, J =15.6, 9.0 Hz, H-5), 5.75 (1H, s, 1-OCH₂O), 5.99 (1H, t, J =11.0 Hz, H-7), 6.53 (1H, dd, J =15.2, 11.0 Hz, H-6); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.5, 20.7, 25.7, 25.8, 25.8, 26.3, 27.0 (3 炭素), 30.2, 31.9, 71.7 (H-4), 79.7, 126.1, 127.2, 127.7, 127.9, 128.0, 128.1, 128.6, 128.8, 128.9, 131.0, 132.3, 135.4, 172.6, 177.4。

第三画分よりより(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メトキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサ-ヘキサン酸(TI86) (14.4 mg, 5%) を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.21 (9H, s, H-4-Piv), 1.88 (2H, m, H-3), 2.08 (2H, quint, J =7.4 Hz, H-21), 2.43 (2H, td, J =9.5, 2.6, H-2), 2.78-2.88 (6H, m, H-12, 15, 18), 2.97 (2H, t, J =6.6 Hz, H-9), 4.14 (1H, dd, J =13.2, 7.5 Hz, H-4), 5.20 (1H, d, J =6.3, 4-OCH₂O), 5.34 (1H, 1/2d, J =6.3, 4-OCH₂O), 5.27-5.48 (9H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.53 (1H, dd, J =15.2, 7.8 Hz, H-5), 5.99 (1H, t, J =11.0 Hz, H-7), 6.52 (1H, dd, J =15.2, 11.0 Hz, H-6); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.5, 20.8, 25.7, 25.8, 25.9, 26.3, 27.2 (3 炭素), 29.9, 30.6, 39.1, 79.1, 87.2 (H-4), 127.2, 127.6, 127.8, 128.0, 128.1, 128.4, 128.6, 128.8, 129.0, 131.6, 132.3, 132.3, 178.2, 178.8。

（実施例１６）ＤＡ１３の合成
(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-(アセチルオキシ)-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(DA13)

実施例１１で得たMT53 (10 mg, 0.029 mmol) のピリジン (200 μL) 溶液に氷冷下Ac₂O (50 μL) を加えAr下、0℃で１時間撹拌した。反応溶液をAcOEtで希釈し、2N HCl水溶液で酸性にし抽出、有機層を水洗しMgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル (7.8 g) カラムクロマトグラフィー(20％ AcOEt-ヘキサン) で精製しDA13 (2 mg, 20％) を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.97(3H, t, J =7.5Hz, H-22), 2.00(2H, m, H-3), 2.05(5H, m, H-21, OAc), 2.40(2H, t, J =7.5Hz, H-2), 2.85(6H, m, H-12, 15, 18), 2.97(2H, t, J =6.6Hz, H-9), 5.38(10H, m, H-4, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.59(1H, dd, J =15.1, 7.2Hz, H-5), 5.96(1H, t, J =10.9Hz, H-7), 6.55(1H, dd, J =15.1, 11.0Hz, H-6)。

（実施例１７）ＤＡ２０の合成
メチル(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-(アセチルオキシ)-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサノエート(DA20)

実施例６で得たMT49B (10 mg, 0.028 mmol) のピリジン (200 μL) 溶液に氷冷下Ac₂O(50 μL) を0℃で加えAr下、６時間撹拌した。反応溶液を冷AcOEtで希釈し、2N HCl水溶液で酸性にして抽出し、有機層を水洗しMgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(8g)カラムクロマトグラフィー(10％AcOEt-ヘキサン) で精製しDA20 (9 mg, 90％) を得た。
¹H-NMR ( 400 MHz, CDCl₃) δ: 0.97(3H, t, J =7.5Hz, H-22), 1.98(2H, m, H-3), 2.05(2H, m, H-21, OAc), 2.36(2H, t, J =7.3Hz, H-2), 2.85(6H, m, H-12, 15, 18), 2.97(2H, t, J =6.6Hz, H-9), 3.67(3H, s, H-Me), 5.38(9H, m, H-4, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.55(1H, dd, J =15.1, 6.5Hz, H-5), 5.96(1H, t, J =11.0Hz, H-7), 6.55(1H, dd, J =15.1, 11.0Hz, H-6); EIMS m/z (相対強度) 400 (M⁺, 1), 369 (M⁺ -MeOH, 4), 340 (M⁺ -OAc, 66), 192 (73), 91 (100), 79 (90); UV (95%EtOH) λ_max 238 nm。

（実施例１８）ＤＡ９３の合成
メチル(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-7,10,13,16,19-ドコサペンタノエート(DA93)

実施例２で得たDA5 ( 842 mg, 2.567 mmol) のMeOH ( 12.83 mL) 溶液に、Et₃N ( 3.56 mL, 25.67 mmol) を加え、Ar下、常温で18時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(30g) カラムクロマトグラフィー (1％ AcOEt-CHCl₃) で精製しDA93 (157 mg, 17％) を得た。
¹H-NMR ( 400 MHz, CDCl₃) δ: 0.97(3H, t, J =7.5Hz, H-22), 1.53(2H, m, H-5), 1.73, 1.82(2H, m, H-3), 2.07(2H, m, H-21), 2.19(2H, m, H-6), 2.46(2H, t, 7.4Hz, H-2), 2.85(8H, m, H-9, 12, 15, 18), 3.64(1H, m, H-4), 3.68(3H, s, H-Me), 5.38(10H, m, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20)。

（実施例１９）ＤＡ２４の合成
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-ヒドロキシエチル)-4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエンアミド(DA24)

0℃氷冷下、DHA (50 mg, 0.152 mmol) のCH₂Cl₃溶液に、DMF ( 11.8 μL, 0.152 mmol)、塩化オキサリルを加え、Ar下、0℃で20分間撹拌後NH₂(CH₂)₂OH ( 8 μL, 0.132 mmol) を加え、常温で20分間撹拌した。反応溶液をCH₂Cl₂ (3 mL) で希釈し、有機層をブライン洗浄後、MgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 100％AcOEt) で精製しDA24 ( 27 mg, 47.8％) を得た。
¹H-NMR ( 400 MHz, CDCl₃) δ: 0.97(3H, t, J =7.5Hz, H-22), 2.08(2H, m, H-21), 2.27(2H, t, J =7.4, H-2), 2.43(2H, m, H-3), 2.62(1H, s, H-OH), 2.85(10H, m, H-6, 9, 12, 15, 18), 3.42(2H, dd, J =5.5, 10.1Hz, H-N(1)), 3.71(2H, dd, J =4.7, 9.5Hz, H-N(2)), 5.38(12H, m, H-4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.94(1H, s, H-NH);EIMS m/z (相対強度) 371 (M⁺, 10), 353 (17), 284 (13), 85 (100)。

（実施例２０）ＤＡ３４の合成
(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエンアミド (ＤＡ34)

-20℃に冷却下、Me₃Al/トルエン ( 13.6 μL、0.276 mmol)、トルエン( 100 μL) の混合溶液に、NH₂(CH₂)₂OH ( 11.2 μL、0.184 mmol) をゆっくり滴下し、Ar下、-20℃で20分間撹拌後、常温で25分間撹拌した。ここに、実施例１で得たMT49A ( 30 mg、0.092 mmol) のトルエン( 100 μL) 溶液をゆっくり滴下し、Ar下、70℃で2.5時間撹拌後、常温で15時間撹拌した。反応溶液をAcOEtで希釈し、2N HCl水溶液で酸性にして抽出し、有機層をブライン洗浄後、MgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100％AcOEt、50％EtOH-AcOEt) で精製しDA34 ( 15 mg、42％) を得た。
¹H-NMR ( 400 MHz, CDCl₃) δ: 0.97(3H, t, J =7.5Hz, H-22), 1.85(1H, m, H-3a), 1.95(1H, m, H-3b), 2.07(2H, m, H-21), 2.37(2H, m, H-2), 2.67(1H, s, H-OH(N(2))), 2.85(6H, m, H-12, 15, 18), 2.97(3H, m, H-9, OH(C4)), 3.42(2H, m, H-N(1)), 3.73(2H, m, H-N(2)), 4.27(1H, m, H-4), 5.38(9H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.68(1H, dd, J =6.2, 15.2Hz, H-5), 6.00(1H, t, J =11.0Hz, H-7), 6.16(1H, s, H-NH), 6.56(1H, dd, J =11.2, 15.2Hz, H-6); EIMS m/z (相対強度) 387 (M⁺, 9), 370 (10), 326 (13), 300 (9), 228 (19), 198 (95) 137 (99), 62 (100)。

（実施例２１）ＤＡ３６の合成
(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-オキソ-1-(1-ピペリジニル)-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン-4-オール (ＤＡ36)

-20℃に冷却下、Me₃Al/トルエン ( 13.6 μL, 0.276 mmol)、トルエン(100 μL) の混合溶液に、ピペリジン( 18.2 μL, 0.184 mmol) をゆっくり滴下し、Ar下、-20℃で20分間撹拌後、常温で25分間撹拌した。ここに、実施例１で得たMT49A (30 mg、0.092 mmol) のトルエン(100 μL) 溶液をゆっくり滴下し、Ar下, 常温で15時間撹拌後, 70℃で1時間撹拌し, 更にMe₃Al/トルエン ( 13.6 μL、0.276 mmol)、ピペリジン( 18.2 μL, 0.184 mmol) を加え, Ar下, 常温で68時間撹拌した。反応溶液をAcOEtで希釈し、2N HCl水溶液で酸性にし抽出、有機層をブライン洗浄後、MgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50％ AcOEt-ヘキサン)で精製しDA36 ( 14 mg, 38.7％) を得た。
¹H-NMR ( 400 MHz, CDCl₃) δ: 0.97(3H, t, J =7.5Hz, H-22), 1.64, 1.88(6H, m, H-N(2)(3)(4)), 1.85, 1.95(2H, m, H-3), 2.08(2H, m, H-21), 2.50(2H, m, H-2), 2.85(6H, m, H-12, 15, 18), 2.97(2H, m, H-9, ), 3.40, 3.56(5H, m, H-N(1)(5), OH(C4)), 4.27(1H, m, H-4), 5.38(9H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.68(1H, dd, J =15.1, 6.5Hz, H-5), 6.01(1H, t, J =11.0Hz, H-7), 6.54(1H, dd, J =15.1, 11.0Hz, H-6); EIMS m/z (相対強度) 411 (M⁺, 7), 341 (9), 213 (11), 138 (46), 69 (100)。

（実施例２２）ＤＡ３８の合成
(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N,N-ジエチル-4-ヒドロキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエンアミド （ＤＡ38）

-20 ℃に冷却下、Me₃Al/トルエン( 32.6 μL、0.662 mmol)、トルエン(100 μL) の混合溶液に、ジエチルアミン ( 45.7 μL, 0.441 mmol) をゆっくり滴下し、 Ar 雰囲気下、同温度で20分間撹拌後、常温で25分間撹拌した。ここに、実施例１で得たMT49A (36 mg、0.110 mmol) のトルエン( 100 μL) 溶液をゆっくり滴下し、Ar下、常温で16時間撹拌後、50 ℃で3時間撹拌し, ジエチルアミン ( 45 μL, 0.441 mmol)を加えた。1時間撹拌し、更にMe₃Al/トルエン ( 65 μL, 1.324 mmol)、ジエチルアミン( 45 μL, 0.441 mmol) を加え1時間撹拌後、常温で16時間撹拌した。反応溶液をAcOEtで希釈し、2N HCl水溶液で酸性にし抽出、有機層をブライン洗浄後、MgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50％ AcOEt-ヘキサン) で精製しDA38 (10 mg、22.7％) を得た。
¹H-NMR ( 400 MHz, CDCl₃) δ: 0.97(3H, t, J =7.5Hz, H-22), 1.12(3H, t, J =7.1, H-N(2)), 1.18(3H, t, J =7.1, H-N(2)')1.85, 1.95(2H, m, H-3), 2.08(2H, m, H-21), 2.52(2H, m, H-2), 2.85(6H, m, H-12, 15, 18), 2.97(2H, m, H-9, ), 3.32, 3.38(4H, m, H-N(1)(1)'), 3.79(1H, s, OH(C4)), 4.28(1H, m, H-4), 5.38(9H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.72(1H, dd, J =15.1, 6.5Hz, H-5), 6.01(1H, t, J =11.0Hz, H-7), 6.57(1H, dd, J =15.1, 11.0Hz, H-6); EIMS m/z (相対強度) 399 (M⁺, 3), 381 (17), 272 (5), 100 (100)。

（実施例２３）ＤＡ３９の合成
(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-フリルメチル)-4-ヒドロキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエンアミド （ＤＡ39）

-20℃に冷却下、Me₃Al/トルエン(13.6 μL、0.276 mmol)、トルエン(100 μL) の混合溶液に、フルフリルアミン(16.2 μL、0.184 mmol) をゆっくり滴下し、Ar下、-20℃で20分間撹拌後、常温で25分間撹拌した。ここに、実施例１で得たMT49A(30 mg、0.092 mmol) のトルエン (100 μL) 溶液をゆっくり滴下し、Ar下、70℃で1時間撹拌した。反応溶液をAcOEtで希釈し、2N HCl水溶液で酸性にし抽出、有機層をブライン洗浄後、MgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 50％AcOEt-ヘキサン) で精製しDA39 ( 20 mg、51.4％) を得た。
¹H-NMR ( 400 MHz, CDCl₃) δ: 0.97(3H, t, J =7.5Hz, H-22), 1.85, 1.95(2H, m, H-3), 2.08(2H, m, H-21), 2.35(2H, m, H-2), 2.84(7H, m, H-12, 15, 18, OH(C4)), 2.96(2H, m, H-9), 4.26(1H, m, H-4), 4.44(2H, d, J =5.49HzH-N(1)), 5.38(9H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.70(1H, dd, J =15.1, 6.5Hz, H-5), 5.91(1H, s, H-NH), 5.99(1H, t, J =11.0Hz, H-7), 6.22(1H, dd, J =3.1, 0.6Hz, H-N(4)), 6.32(1H, dd, J =3.2, 2.0Hz, H-N(3)), 6.56(1H, dd, J =15.1, 11.0Hz, H-6), 7.35(1H, dd, J =1.9, 0.9Hz, H-N(5); EIMS m/z (相対強度) 423 (M⁺, 2), 326 (4), 256 (4), 234 (13), 81 (100)。

（実施例２４）DA40の合成
(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-N-[2-(1-メチル-2-ピロリジニル)エチル]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエンアミド（ＤＡ４０）

-20℃に冷却下、Me₃Al/トルエン(14 μL、0.285 mmol)、トルエン (100 μL) の混合溶液に、2-(2-アミノエチル)-1-メチル-ピロリジン (28.22 μL, 0.190 mmol)をゆっくり滴下し、Ar下、-20℃で20分間撹拌後、常温で25分間撹拌した。ここに、実施例１で得たMT49A (31 mg, 0.095 mmol) のトルエン(100 μL) 溶液をゆっくり滴下し、Ar下, 70℃で2時間撹拌後、更にMe₃Al/トルエン( 14 μL、0.285 mmol)、2-(2-アミノエチル)-1-メチル-ピロリジン(28.22 μL, 0.190 mmol) を加え、70℃で2時間撹拌した。反応溶液をAcOEtで希釈し、2N HCl水溶液で酸性にし抽出、有機層をブライン洗浄後、MgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をAl₂O₃ (10g) カラムクロマトグラフィー (3％ EtOH-CHCl₃) で精製しDA40 (21.5 mg, 51.5％)を得た。
¹H-NMR ( 400 MHz, CDCl₃) δ: 0.97(3H, t, J =7.5Hz, H-22), 1.65, 1.74, 1.91(8H, m, H-3, N(2)(4)(5)), 2.07(2H, m, H-21), 2.21(1H, m, H-N(3)), 2.33(7H, m, s, H-2, N(6), Me), 2.84(7H, m, H-12, 15, 18, OH(C4)), 2.96(2H, m, H-9), 3.08, 3.45(2H, m, H-N(1)), 4.26(1H, m, H-4), 5.38 (9H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.72(1H, dd, J =15.1, 6.5Hz, H-5), 6.01(1H, t, J =11.0Hz, H-7), 6.57(1H, dd, J =15.1, 11.0Hz, H-6), 6.95(1H, s, H-NH); EIMS m/z (相対強度) 454 (M⁺, 7), 436 (12), 265 (7), 170 (4), 155 (4), 84(100)。

（実施例２５）ＤＡ５８およびＤＡ６５の合成
(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[(メチルスルファニル)カルボチオイル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸（ＤＡ58）
(5Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[(メチルスルファニル)カルボチオイル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(DA65)

実施例６で得たMT49B (100 mg, 0.280 mmol) のTHF (1.5 mL) 溶液に NaH (50 mg, 1.257 mmol), イミダゾール (10 mg, 0.140 mmol) を加え Ar 雰囲気下、常温で20分間攪拌後、CS₂ (250 μL, 4.20 mmol) 加え、さらに30分間攪拌し、MeI を加え1.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、2N HCl水溶液で酸性にしAcOEtで抽出、有機層を水洗後 MgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル (10g) カラムクロマトグラフィー (5％AcOEt-ベンゼン) で精製しDA58 (65 mg, 51%) を得た。これをさらにシリカゲル (10g) カラムクロマトグラフィー (5％AcOEt-ベンゼン) で精製しDA65 (23 mg, 18%) を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 0.97(3H, t, J =7.5Hz, H-22), 2.08(2H, m, H-21), 2.40(7H, s, m, H-Me(S), 2, 3), 2.86(6H, m, H-12, 15, 18, ), 2.94(2H, t, J =6.6Hz, H-9), 5.11(1H, dd, J =6.9, 9.5Hz, H-6), 5.38(11H, m, H-5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.67(1H, m, H-4); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 13.2, 14.5, 20.7, 25.7, 25.8 (2), 26.2, 27.4, 33.5, 44.9, 126.9, 127.2, 127.3, 128.1, 128.2, 128.5, 128.8, 129.1, 129.6, 130.8, 131.3, 132.2, 178.4, 188.7
UV (95%EtOH) λ_max 244 nm。

（実施例２６）ＤＡ６７およびＤＡ６６の合成
メチル(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[(フェノキシカルボチオイル)オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート（ＤＡ67）
メチル(5Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[(フェノキシカルボチオイル)オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート（ＤＡ６６）

0℃に氷冷下、実施例６で得たMT49B (40 mg, 0.112 mmol) の乾燥ピリジン(200 μL)、乾燥CH₂Cl₂ (400 μL) 溶液にフェニルクロロチオノホルメートを加えAr雰囲気下0℃で4時間攪拌後、常温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和NaCl溶液を加えAcOEtで抽出、有機層をブライン洗浄し、MgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル (10g) カラムクロマトグラフィー(3％ AcOEt-ベンゼン)で精製しDA67 (7 mg, 12.6％), DA66 (18 mg, 32.5％) を得た。
DA67: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.97(3H, t, J =7.5Hz, H-22), 2.11(4H, m, H-3, 21), 2.45(2H, t, J =6.6Hz, H-2), 2.83(6H, m, H-12, 15, 18), 2.96(2H, m, H-9), 3.69(3H, s, H-Me), 5.37(9H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.51(1H, m, H-4)5.65(1H, dd, J =15.2, 7.8Hz, H-5), 6.00(1H, t, J =11.0Hz, H-7), 6.65(1H, dd, J =15.2, 11.1Hz, H-6), 7.16, 7.22, 7.37(5H, m, H-ph)
UV (95%EtOH) λ_max 237 nm;
DA66: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.97(3H, t, J =7.5Hz, H-22), 2.08(2H, m, H-21), 2.38(4H, m, H-2, 3), 2.84(6H, m, H-12, 15, 18, ), 2.94(2H, m, H-9), 3.66(3H, s, H-Me), 4.88(1H, dd, J =7.1, 8.9Hz, H-6), 5.37(11H, m, H-5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.71(1H, m, H-4), 7.15, 7.26, 7.37(5H, m, H-ph)。

（実施例２７）ＤＡ２１の合成
(7Z, 10Z, 13Z, 19Z)-4-ヒドロキシ-7, 10, 13, 16, 19-ドコサペンタエン酸 (DA21)

DA5 (77mg,0.235mmol) に5％KOH (H₂O/MeOH＝5/95)(1.56ml)を加え、 Ar 雰囲気下、 50 ℃ で1h撹拌した。反応溶液に氷水を加え、2N HCl水溶液で中和しAcOEtで抽出、有機層を水洗後、MgSO₄で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(10g)カラムクロマトグラフィー(50％AcOEt-hexane)で精製しDA21 (42mg, 52％)を得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)
δ: 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz, H-22), 1.73 (2H, m, H-5), 1.84 (2H, m, H-3), 2.08 (2H, m, H-21), 2.20 (2H, m, H-6), 2.53 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-2), 2.85 (8H, m, H-3, 12, 15, 18), 3.69 (1H, m, H-4), 5.38 (10H, m, H-7,8,10,11,13,14,16,17,19,20).
（実施例２８）TI109およびTI110の合成
メチル(4Ｒ,5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[([[(1R,4aS)-7-イソプロピル-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-1-フェナンスレニル]メチル]アミノ)カルボニル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(TI109)
メチル(4S,5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[([[(1R,4aS)-7-イソプロピル-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-1-フェナンスレニル]メチル]アミノ)カルボニル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(TI110)

窒素雰囲気下、0 ℃で (+)-デヒドロアビエチルアミン (100 mg, 0.350 mmol) の無水トルエン (1.7 mL) 溶液にトリホスゲン (34.7 mg, 0.117 mmol) を加えた後Et₃N (146 μl, 1.05 mmol) を加え1時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル （10 g） カラムクロマトグラフィー (10% AcOEt/ヘキサン)で精製し(4α)-18-イソシアナートアビエタ -8,11,13-トリエン (TI108) (80.0 mg, 73%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.92 (3H, s, H-18), 1.21 (3H, s, H-20), 1.22 (6H, d, J =7.0 Hz, H-16, 17), 1.38-1.82 (8H, m, アビエタ-1, 2, 3, 6), 2.29 (1H, dt, J =12.9, 3.1 Hz, H-5), 2.79-2.92 (3H, m, H-7, 15), 3.03 (1H, 1/dd, J =13.9, 6.9, H-19), 3.29 (1H, 1/2dd, J =12.8, H-19), 6.89 (1H, s, H-14), 7.00 (1H, d, J =8.2, 1.4 Hz, H-12), 7.18 (1H, d, J =8.2 Hz, H-11 ); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 18.4, 18.8, 19.0, 24.2 (2 炭素), 25.3, 30.3, 33.7, 36.2, 37.6, 37.8, 38.4, 45.1, 54.5, 121.8, 124.2, 124.5, 127.7, 134.7, 145.9, 147.0.。

窒素雰囲気下、封管中 実施例６で得たMT49B (500 mg, 1.40 mmol) と前述の TI108 (1.31 g, 4.20 mmol) のCH₂Cl₂ (4.2 mL) 溶液に DMAP (342 mg, 2.80 mmol) を加え20時間攪拌した後、溶媒を留去した。(0.5 mL) を加え得られた残渣をシリカゲル （60 g） カラムクロマトグラフィー (10% AcOEt/hexane)で精製し第一画分よりTI108を回収 (451 mg) し、第二画分よりジアステレオマー混合物 (TI109 : TI110 =1 :1) (850 mg, 91%) を得た。得られたジアステレオマー混合物をシリカゲル（270 g）カラムクロマトグラフィー (5.0-8.5% AcOEt/ヘキサン)で注意深く精製し第一画分よりメチル(4R,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[([[(1R,4aS)-7-イソプロピル-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-1-フェナントレニル]メチル]アミノ)カルボニル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサノエート(TI109) (120 mg, 28%)を得た。このものは下記実施例２９により、4R体であることが確認された。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.92 (3H, s, アビエタ-18), 0.97 (3H, t, J =7.5 Hz, DHA-22), 1.21 (3H, s, アビエタ-20), 1.22 (6H, d, J =7.5 Hz, アビエタ-16, 17), 1.22-1.99 (8H, m, アビエタ-1, 2, 3, 6), 1.93 (2H, dd, J =14.4, 7.3 Hz, DHA-3), 1.97 (2H, m, DHA-21), 2.29 (1H, d, J =12.9 Hz, アビエタ-5), 2.34 (2H, dd, J =8.6, 6.7 Hz, DHA-2), 2.74-2.96 (11H, m, DHA-9, 12, 15, 18, アビエタ-7, 15), 3.08 (2H, ddd, J =30.3, 13.8, 7.0, アビエタ-19), 3.63 (3H, s, CO₂ Me), 4.65 (1H, t, J =6.4 Hz, NH), 5.20 (1H, q, J =7.3 Hz, DHA-4), 5.29-5.44 (9H, m, DHA-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.56 (1H, dd, J =15.2, 7.0 Hz, DHA-5), 5.95 (1H, t, J =10.8 Hz, DHA-7), 6.52 (1H, dd, J =15.2, 11.4 Hz, DHA-6), 6.89 (1H, s, アビエタ-14), 6.99 (1H, d, J =8.0 Hz, アビエタ-12), 7.29 (1H, d, J =8.0 Hz, アビエタ-11 ); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.5, 18.7, 18.8, 19.1, 20.8, 24.1 (2 炭素), 25.5, 25.8, 25.9, 26.3, 30.0, 30.1, 30.4, 33.7, 36.2, 37.6, 37.6, 38.6, 45.5, 51.8, 51.9, 74.2, 124.1, 124.4, 127.1, 127.2, 128.0, 128.1, 128.2, 128.6, 128.8, 128.9, 131.4, 131.5, 132.3, 134.9, 145.9, 147.3, 156.3, 173.8。

第二画分よりメチル(4S,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[([[(1R,4aS)-7-イソプロピル-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-1-フェナントレニル]メチル]アミノ)カルボニル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサノエート(TI110) (111 mg, 26%)を得た。このものは下記実施例２９により、4S体であることが確認された。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.92 (3H, s, アビエタ-18), 0.97 (3H, t, J =7.5 Hz, DHA-22), 1.21 (3H, s, アビエタ-20), 1.22 (6H, d, J =7.5 Hz, アビエタ-16, 17), 1.22-1.99 (8H, m, アビエタ-1, 2, 3, 6), 1.93 (2H, dd, J =14.4, 7.3 Hz, DHA-3), 1.97 (2H, m, DHA-21), 2.29 (1H, d, J =12.9 Hz, アビエタ-5), 2.34 (2H, dd, J =8.6, 6.7 Hz, DHA-2), 2.77-2.96 (11H, m, DHA-9, 12, 15, 18, アビエタ-7, 15), 2.99 (1H, 1/2dd, J =13.9, 6.9, アビエタ-19), 3.15 (1H, 1/2dd, J =13.9, 6.9, アビエタ-19), 3.64 (3H, s, CO₂ Me), 4.66 (1H, t, J =6.4 Hz, NH), 5.19 (1H, q, J =7.3 Hz, DHA-4), 5.29-5.44 (9H, m, DHA-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.56 (1H, dd, J =15.2, 7.0 Hz, DHA-5), 5.93 (1H, t, J =10.8 Hz, DHA-7), 6.54 (1H, dd, J =15.2, 11.4 Hz, DHA-6), 6.87 (1H, s, アビエタ-14), 6.99 (1H, d, J =8.0 Hz, アビエタ-12), 7.29 (1H, d, J =8.0 Hz, アビエタ-11 ); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ14.7, 19.0 (2 炭素), 19.2, 21.0, 24.4 (2 炭素), 25.7, 25.9, 26.0, 26.1, 26.5, 30.2, 30.3, 30.6, 33.8, 36.4, 37.8, 38.8, 45.5, 52.0, 52.1, 74.4, 124.2, 124.6, 127.3, 127.4, 128.0, 128.1, 128.2, 128.3 (2 炭素), 128.4, 128.8, 129.0, 129.1, 131.5,131.6, 132.5, 135.2, 146.0, 147.5, 156.5, 173.8。

窒素雰囲気下、上記のようにして得たTI109 (115 mg, 172 μmol) の無水ベンゼン (1.7 mL) 溶液にEt₃N (120 μL, 0.859 mmol) 存在下トリクロロシラン (43 μL, 0.430 mmol) の無水ベンゼン (0.86 mL) 溶液を室温で加え2.5時間攪拌した。反応溶液に水2〜3滴を加えた後、シリカゲル（2 g）カラムクロマトグラフィー (100% AcOEt)を通過させ溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル （15 g）カラムクロマトグラフィー(12-20% AcOEt/ヘキサン)で精製し、メチル(4R,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサノエート[(R)-(-)-MT49B] (37.5 mg, 61%) を得た。[α]²⁰ _D -7.0 (c 2, CHCl₃)。 ¹H NMRはMT49Bのものと一致した。このものは、下記実施例２９によりＲ体であることが確認された。

窒素雰囲気下、室温で上記のようにして得たTI110 (111 mg, 166 μmol) の無水ベンゼン (1.7 mL) 溶液にEt₃N (115 μL, 0.830 mmol) 存在下トリクロロシラン (42 μL, 0.415 mmol) の無水ベンゼン (0.86 mL) 溶液を加え2.5時間攪拌した。反応溶液に水2〜3滴を加えた後、シリカゲル（2 g）カラムクロマトグラフィー (100% AcOEt)を通過させ溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル （15 g） カラムクロマトグラフィー (12-20% AcOEt/ヘキサン)で精製し、メチル(4S,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサノエート [(S)-(+)-MT49B]を得た。[α]²⁰ _D +7.0 (c 2, CHCl₃). ¹H NMRはMT49Bのものと一致した。このものは、下記実施例２９によりＳ体であることが確認された。
したがって、ＭＴ４９ＢのＲ体またはＳ体を使用して、ＴＩ１００、ＴＩ１０１、ＤＡ２０、ＤＡ５８、ＤＡ６５、ＤＡ６７、ＤＡ６６等の対応する光学異性体を合成できる。

（実施例２９）絶対配置の決定（TI119およびTI120の合成）
メチル(4R,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート（TI119）
メチル(4R,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート(TI120)
絶対配置は以下に示すMTPAエステル法を適用して決定した。

窒素雰囲気下、0 ℃ で上記のようにして得た(-)-MT49B (4 mg, 12μmol) の無水 CH₂Cl₂ (250μL) 溶液に、Et₃N (7.8μL, 56μmol)、DMAP (7.7 mg, 63μmol) 及び (R)-(-)-MTPACl (10.5μL, 56μmol) 加え、室温で1５分間攪拌した。ついで反応溶液をAcOEt (2 mL) で希釈し、水洗 (2 x 1 mL)、乾燥 (MgSO₄)、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル（2 g）カラムクロマトグラフィー (20% AcOEt/ヘキサン)で精製し、TI119 (メチル(4R,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート), 84%｝を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.98-2.12 (4H, m, H-2, 21), 2.37 (2H, td, J =7.7, 3.1 Hz, H-3), 2.78-2.87 (6H, m, H-12, 15, 18), 2.91 (2H, t, J =7.3 Hz, H-9), 3.53 (3H,brs, MTPA), 3.68 (3H, s, CO₂ Me), 5.30-5.60 (11H, m, H-4, 5, 6, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.94 (1H, t, J =11.0 Hz, H-8), 6.59 (1H, dd, J =14.3, 11.3 Hz, H-7), 7.34-7.43 (3H, m, MTPA), 7.45-7.56 (2H, m, MTPA)。

同様に窒素雰囲気下、0 ℃ で上記のようにして得た(-)-MT49B (4 mg, 12μmol) の無水 CH₂Cl₂ (250μL) 溶液に、Et₃N (7.8μL, 56μmol)、DMAP (7.7 mg, 63μmol) 及び (S)-(+)-MTPACl (10.5μL, 56μmol) 加え、室温で1５分間攪拌した。ついで反応溶液をAcOEt (2 mL) で希釈し、水洗 (2 x 1 mL)、乾燥 (MgSO₄)、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル（2 g）カラムクロマトグラフィー(20% AcOEt/ヘキサン)で精製し、TI120 (メチル(4R,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-[[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピル]オキシ]-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエノエート), 84%｝を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (3H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.98-2.12 (4H, m, H-2, 21), 2.25 (2H, dt, J =15.3, 7.7 Hz, H-3), 2.78-2.87 (6H, m, H-12, 15, 18), 2.94 (2H, t, J =7.3 Hz, H-9), 3.54 (3H,brs, MTPA), 3.66 (3H, s, CO₂ Me), 5.30-5.60 (11H, m, H-4, 5, 6, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.98 (1H, t, J =11.0 Hz, H-8), 6.67 (1H, dd, J =14.1, 11.3 Hz, H-7), 7.34-7.43 (3H, m, MTPA), 7.45-7.56 (2H, m, MTPA)。

ここで(-)-MT49B のMTPA (RとS)エステルの両ジアステレオマー（TI119とTI120）の¹H NMR のケミカルシフトを比較した。(-)-MT49BはR配置であり、(+)-MT49BはS配置であると決定した。

(実施例３０) DA103の合成
4-[3-[(2Z,5Z,8Z,11Z)-2,5,8,11-テトラデカテトラエニル]-2-オキシラニル]ブタン酸(DA103)

アラキドン酸のヨードラクトン化反応により得た6-[(3Z,6Z,9Z,12Z)-1-ヨード-3,6,9,12-ペンタデカテトラエニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンDA96（3.0 g, 7.0 mmol）の5% LiOH (H₂O / MeOH = 5 / 95, 60 mL)(DA96)を室温で30 分 攪拌した。反応溶液に氷を加え2N HCl水溶液で中和しAcOEtで抽出、有機層を水で洗浄、乾燥（MgSO₄）溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル (60g) カラムクロマトグラフィー (30％ AcOEt-hexane) で精製しDA103 (1.56 g, 70％) を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ: 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz, H-20), 1.45？1.85 (2H, m, H-3), 1.88 (2H, m, H-4), 2.08 (2H, quint, J = 7.5 Hz, H-19), 2.25 (1H, m, H-5), 2.35？2.51 (3H, m, H-2, 6), 2.78？3.02 (8H, m, H-7, 10, 13, 16), 2.80？2.99 (8H, m, H-8, 9, 11, 12, 14, 15, 17, 18)
(実施例３１) DA104の合成
(8Z,11Z,14Z,17Z)-5,6-ジヒドロキシ-8,11,14,17-イコサテトラエン酸(DA104)

実施例３０で得られたDA103（1.0 g, 3.14 mmol）の5% LiOH (H₂O / MeOH = 5 / 95, 20 mL)を50 ℃ で6 h 攪拌した。反応溶液に氷を加え2N HCl水溶液で中和しAcOEtで抽出、有機層を水で洗浄、乾燥（MgSO₄）溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル (20g) カラムクロマトグラフィー (50％ AcOEt-hexane) で精製しDA104 (792 mg, 75％) を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ: 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz, H-20), 1.50？1.90 (4H, m, H-3, 4), 2.08 (2H, m, H-19), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-2), 2.77？2.93 (9H, m, H-5, 7, 10, 13, 16), 4.16 (1H, td, J = 2.80？2.99 (8H, m, H-8, 9, 11, 12, 14, 15, 17, 18)。

(実施例３２) DA105の合成
6-[(3Z,6Z,9Z,12Z)-3,6,9,12-ペンタデカテトラエニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(DA105)

EPA (2.7 g, 9.0 mmol) のCH₃CN (270 mL) 溶液にg-collidine(4.8 mL, 36.4 mmol) を加え氷冷下I₂(4.61 g, 18.2 mmol) を加えAr 雰囲気下, 室温で１h撹拌した。反応溶液をAcOEtで希釈し、5% Na₂S₂O₃ 水溶液を加え抽出の後有機層を2N HCl水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO₄) 溶媒を留去した。得られた残渣のTHF (120 mL) 溶液にn-Bu₃SnH (4.85 mL, 18.0 mmol)を加えAr雰囲気下加熱還流を5 h行った後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル (60g) カラムクロマトグラフィー (10％ AcOEt-hexane) で精製しDA105 (1.49 g, 55％ from EPA) を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ: 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz, H-20), 1.75？2.10 (4H, m, H-3, 4), 2.25 (2H, m, H-5), 2.44？2.78 (4H, m, H-2, 19), 2.75？2.99 (8H, m, H-7, 10, 13, 16), 4.25 (1H, dt, J = 11.1, 4.1, H-5), 5.31？5.73 (8H, m, H-8, 9, 11, 12, 14, 15, 17, 18).
（実施例３３）PPARγ作動性試験
アフリカミドリザル腎臓由来のＣＯＳ-７細胞を５％ＦＣＳ存在下ＤＭＥＭ中で培養した。２４ウェルプレートを用い、１ウェルあたり２ｘ１０⁴個の細胞を播いた。２４時間培養した後、リポフェクション法により次の３つのプラスミド[ヒトＰＰＡＲγのリガンド結合領域とＧａ１４−ＤＢＤの融合タンパクをコードしたｐＳＧ５−ＧＡＬ−ｈＰＰＡＲγ(0.05μg)、 Ｇａ１４結合サイトを４コピー持ったルシフェラーゼレポータープラスミドＴＫ−ＭＨ１００ｘ４−ＬＵＣ (0.2μg)、インターナルコントロール用プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ(0.02μg)] をトランスフェクトした。４時間インキュベーションした後、メディウムを新鮮な１％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭに変え培養した。翌日、リガンドを加え１８時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を測定した。リガンドの濃度は5μMで行った。

実験の結果、 TI11は 5μM濃度にて陰性対照比約6.6倍にPPAR γ転写活性を上昇させた。また、TI72は陰性対照比約7.6倍、MT49Aは陰性対照比約2.5倍、TI91は陰性対照比約4.0倍、TI57は陰性対照比約4.7倍、TI63は陰性対照比約3.5倍、MT80は陰性対照比約1.4倍、DA21は陰性対照比約2.0倍、DA75は陰性対照比約4.3倍、TI13は陰性対照比約2.1倍、TI12は陰性対照比約2.8倍、DA104は陰性対照比約1.7倍、DA105は陰性対照比約1.9倍、陽性対照として用いた 15 デオキシ-Δ^12,14 -プロスタグランジンJ2は陰性対照比約5.9倍、アクトス（ACTOS）は陰性対照比約6.9倍のPPARγ転写活性を示した（表１参照）。

（実施例３４）NIDDMモデル動物に対する作用1
日本クレア(株)より購入した遺伝的NIDDMマウスKK-Ayマウス（9週齢、雄）を用いて、TI11がKK-Ayマウスの体重（B.W. gain）、白色脂肪量（WAT/B.W.）、血糖値（B.G.）、血中トリグリセリド（TG）、血中遊離脂肪酸（FFA）、血中総コレステロール（TC）、レベルに及ぼす作用を検討した。

陰性対照群として5％アラビアゴム溶液（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を、陽性対照群として、武田薬品工業（株）から購入したアクトス（Ａｃｔｏｓ）を乳鉢で粉砕して、5％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーでよく撹拌したものを100 mg/kg強制経口経路にて投与した。TI11に関しては、5％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーと超音波でよく撹拌し、懸濁液としたものを10 mg/kg（低用量群）、30 mg/kg（高用量群）強制経口経路にて投与した。また各群6匹のKK-Ayマウスを用いた。

この結果TI11がTGを高用量と低用量にて有意に、FFAを高用量と低用量にて有意に改善することが観察された（図1,2参照）。また陽性対照として用いたアクトスは体重を増加させる副作用を有するが、TI11にはその副作用は認められなかった。

（実施例３５）NIDDMモデル動物に対する作用2
クレア(株)より購入した遺伝的NIDDMラットZucker diabetic fatty rat（ZDFラット）（6週齢、雄）を用いて、TI11がZDFラットのB.W. gain、WAT/B.W.、B.G.、 TG、FFA、TCレベルに及ぼす作用を検討した。

陰性対照群として5％アラビアゴム溶液（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を、陽性対照群として、武田薬品工業（株）から購入したアクトス（Ａｃｔｏｓ）を乳鉢で粉砕して、5％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーでよく撹拌したものを30mg/kg強制経口経路にて投与した。TI11に関しては、5％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーと超音波でよく撹拌し、懸濁液としたものを3 mg/kg（低用量群）、30 mg/kg（高用量群）強制経口経路にて投与した。また各群6匹のZDFラットを用いた。

この結果TI11が高用量と低用量にて有意にB.G.とFFAを減少させることが観察された（図3，4参照）。また陽性対照として用いたアクトスは体重を増加させる副作用を有するが、TI11にはその副作用は認められなかった。

（実施例３６）NIDDMモデル動物に対する作用3
クレア(株)より購入した遺伝的NIDDMマウスdb/dbマウスを用いて、TI11がdb/dbマウス（8週齢、雄）のB.W. gain、WAT/B.W.、B.G.、 TG、FFA、TCレベルに及ぼす作用を検討した。

陰性対照群として5％アラビアゴム溶液（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を、陽性対照群として、武田薬品工業（株）から購入したアクトス（Ａｃｔｏｓ）を乳鉢で粉砕して、5％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーでよく撹拌したものを100 mg/kg強制経口経路にて投与した。TI11に関しては、5％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーと超音波でよく撹拌し、懸濁液としたものを30 mg/kg（低用量群）、100 mg/kg（高用量群）強制経口経路にて投与した。また各群6匹のdb/dbマウスを用いた。

この結果、TI11がB.G.を有意に減少させることが確認された（図５参照）。また陽性対照として用いたアクトス（Ａｃｔｏｓ）は過剰な体重増加を誘発したが、TI11にその作用は認められなかった。WAT/B.W.、 TG、FFA、TCレベルへの影響は確認されなかった。

(実施例３７）PPARγ活性化に関与するコアクチベーターの検討
TI11によるPPARγ活性化に関与するコアクチベーターの検索をmamalian-two-hybrid法によって実施した('00 J.B.C. 275, p.333201)。

培養株化上皮細胞COS-1にlipofection法を用いて、GAL4（酵母転写アクチベーター）-SRC-1融合タンパク質発現プラスミド、又はGAL4-TIF2融合タンパク質発現プラスミド、又はGAL4-TRAP220融合タンパク質発現プラスミド(エフェクタープラスミド）とpVP-PPARγとレポータープラスミド 17M₂-Luc(GAL4応答配列＋β-globin プロモーター＋ルシフェラーゼ cDNA）とを併せて導入した後、Opti MEM (Gibco(株）)に被験物質を添加し、16時間後にルシフェラーゼ(Luc)アッセイに処し、Luc活性を測定した（図６参照）。

実験の結果、TI11は10μM濃度でTIF2 two-hybridにてPPARγ活性を増強した。このことから、TI11のPPARγ活性化にはコアクチベーターTIF2が関与することが示唆された。
（実施例３８）正常ラットに対する作用
オリエンタルバイオサービス関東(株)より購入したSD系ラット（5週齢、雄）を用いて、TI11がSD系ラットのB.W. gain、B.G.、 TG、FFA、TC、血中リン脂質、血中クレアチニン、血中尿素窒素、血中クロール、血中カリウム、血中ナトリウム、血中総蛋白、血中ビリルビン、CPK、GOT、GPT、LDH、ALPレベル、臓器重量に及ぼす作用を検討した。

陰性対照群として5％アラビアゴム溶液（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を投与した。TI11に関しては、5％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーと超音波でよく撹拌し、懸濁液としたものを40 mg/kg（低用量群）、200 mg/kg（中用量群）、1000 mg/kg（高用量群）強制経口経路にて投与した。また各群3匹のSD系ラットを用いた。

この結果、TI11が各測定項目に与える影響は確認されなかったことからTI11の毒性は低いものと考えられた。
（実施例３９）潰瘍性大腸炎モデルラットに対する作用
ラットのデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発潰瘍性大腸炎モデル（Cancer Research, 61,p2424-2428, March15,2001）を用い、TI11の７日間反復直腸内投与による治療効果を検討した。DSS誘発潰瘍性大腸炎モデルラットの作製については、日本チャールス・リバー株式会社より購入したSD系ラット（7週齢、雄）に3% DSS水溶液を自由摂取させ、血便が観察されたものをDSS誘発潰瘍性大腸炎モデルラットとして用いた。

陰性対照群として0.5％CMC-Na水溶液（ｖｅｈｉｃｌｅ）を、陽性対照群としてAldrich Chemical Company から購入した5-アミノサリチル酸(5-aminosalicylic acid:5-ASA))を0.5％CMC-Na水溶液に溶解したものを100 mg/kg/日直腸内投与した。TI11に関しては、0.5％CMC-Na水溶液にボルテックスミキサーと超音波でよく撹拌し、懸濁液としたものを20 mg/kg/日（低用量群）、100 mg/kg/日（中用量群）、500 mg/kg/日（高用量群）、直腸内投与にて行った。また各群8匹のSD系ラットを用い、試験期間中は1％ DSS水溶液を自由摂取させた。

この結果、TI11の500 mg/kg/日の直腸内投与は、大腸粘膜のびらん面積を有意に縮小し、100及び500 mg/kg/日の直腸内投与は、大腸短縮を有意に改善することが観察された（図７、８参照）。

（実施例４０）ＰＰＡＲα作動性試験
培養株化上皮細胞COS-1細胞を５％ＦＣＳ存在下ＤＭＥＭ中で培養した。２４ウェルプレートを用い、１ウェルあたり２ｘ１０⁴個の細胞を播いた。２４時間培養した後、培養株化上皮細胞COS-1にリポフェクション法を用いて、GAL 4（酵母転写アクチベーター） -ＰＰＡＲα融合タンパク質発現プラスミド（エフェクタープラスミド）0.02μgと併せてレポータープラスミド17M2-Luc(GAL4応答配列＋β-globin プロモーター＋ルシフェラーゼ cDNA)0.08μg、インターナルコントロール用プラスミドpRL-CMV0.8ngとを併せて導入した後、Opti MEM (Gibco(株))に被験物質を混合したものを添加し、16時間後にルシフェラーゼ(Luc)アッセイに処し、ＰＰＡＲα転写活性を算出した。実験の結果、 TI11は 3μM濃度にて陰性対照比約1.5倍にＰＰＡＲα転写活性を上昇させた。また、TI72は陰性対照比約1.9倍、TI91は陰性対照比約2.0倍、TI57は陰性対照比約1.4倍、TI63は陰性対照比約1.6倍、MT80は陰性対照比約1.3倍、DA21は陰性対照比約1.4倍、TI85は陰性対照比約1.5倍、TI86は陰性対照比約1.5倍、DA65は陰性対照比約2.5倍、DA75は陰性対照比約1.9倍、DA82は陰性対照比約2.2倍、DA93は陰性対照比約1.5倍、TI100は陰性対照比約2.6倍、TI101は陰性対照比約2.6倍、DA5は陰性対照比約1.4倍、DA20は陰性対照比約1.5倍、陽性対照として用いた 5,9,11,14-エイコサテトラエン酸, 8-ヒドロキシ-,〔S-(E,Z,Z,Z)〕‐（8(S)‐HETE）は 3μM濃度にて陰性対照比約2.6倍、のPPAR α転写活性を示した。

本発明の化合物は、ＰＰＡＲαに作用するため脂質代謝改善、高脂血症改善、降コレステロールの作用を示しうることが分かる。

図１は、TI11がKK-AｙマウスのTGに与える影響を示す図である。 図２は、TI11がKK-AｙマウスのFFAに与える影響を示す図である。 図３は、TI11がZDFラットのB.G.に与える影響を示す図である。 図４は、TI11がZDFラットのFFAに与える影響を示す図である。 図５は、TI11がdb/dbマウスのB.G.に与える影響を示す図である。 図６は、TI11のPPARγ活性に関与するコアクチベーターの検討を示す図である。 図７は、TI11がDSS誘発潰瘍性大腸炎モデルラットの大腸粘膜のびらん面積に与える影響を示す図である。 図８は、TI11がDSS誘発潰瘍性大腸炎モデルラットの大腸短縮に与える影響を示す図である。

Claims (9)

1. 下記の化学構造式（Ｉ）を有する高度不飽和脂肪酸誘導体化合物：
   （式中、Ｒ ₁ は存在しないか、または水素およびヒドロキシル基からなる群から選択され、Ｒ ₂ は水素であり、Ｒ ₃ はヒドロキシル基でありかつＲ ₄ は水素であるか、Ｒ ₃ およびＲ ₄ は一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ ₅ は水素およびアルキル基からなる群から選択され、Ｒ ₆ は水素またはアルキル基であり、
   は単結合または二重結合を表し、Ｒ ₁ の結合手----は、Ｒ ₁ が存在する場合には単結合であり、存在しない場合には二重結合であり、
   ただし、下記の化合物
   は除かれる）。
2. ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲα作動活性を有する請求項１に記載の化合物。
3. 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
4. ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲα作動に関連する疾病を治療するための請求項３に記載の医薬組成物。
5. ２型糖尿病を治療するための請求項３または４に記載の医薬組成物。
6. 循環器系疾患を治療するための請求項３または４に記載の医薬組成物。
7. 動脈硬化症を治療するための請求項３または４に記載の医薬組成物。
8. 高脂血症を治療するための請求項３または４に記載の医薬組成物。
9. コレステロール低下のために使用する請求項３または４に記載の医薬組成物。