CN108033983A - 一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法 - Google Patents

一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明方法是将腺苷‑2‑硫酮、三氟氯丙烷、无机碱、混合溶剂按比例在合适的条件下混合后在70～100℃条件下反应10h，然后将反应体系在冰水浴中充分冷却析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干制得目标产物。本发明通过在反应体系中引入混合溶剂和无机碱，大大提高了化合物Ⅰ的缩合和目标产物的产率，且产物后处理简单，产率较高，所得目标产物产率可达97.5％，另外，本发明采用的设备相对简单，原料来源广泛，成本低廉，具有显著地经济效益和环保效益，在工业化上具有很高的应用价值和生产潜力。

Description

一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种医药中间体的合成，更具体地说，本发明涉及一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法。
背景技术
在化学领域中，坎格雷洛(Cangrelor)是非噻吩并吡啶类嘌呤受体P2Y12的拮抗剂,作为一个快速作用的静脉注射抗血栓药物,用于治疗急性冠脉综合征。而2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷是坎格雷洛的重要中间体，因此对2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成研究一直是合成化学领域的重要课题。
对于三氟丙基硫代腺苷的合成工艺，目前现有技术报道较少。已报道的少量文献涉及的合成工艺由于合成条件苛刻、且设备投入大，成本高，不适用于工业化生产。例如，Anthony H等在(Antagonists of the Platelet P2T Receptor:A Novel Approach toAntithrombotic Therapy.J.Med.Chem.1999,42,213-220)中报道了一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法(合成路线如下式一所示)，但是该方法反应条件苛刻，整个反应过程需在无水的条件下进行，该方法还使用了工业上较危险的NaH作为反应催化碱，且采用的溶剂为沸点较高的DMF，后处理工艺繁琐，能耗高，制得的产物产率低，生产成本高，不利于工业化规模生产。
综上所述，打破传统的三氟丙基硫代腺苷需在无水条件长时间合成的思路，充分利用并优化现有的三氟丙基硫代腺苷的合成工艺，开发出一种新型高效三氟丙基硫代腺苷的合成方法，提高产物产率，实现节能减排、减少资源浪费，具有非常重要的现实意义。
发明内容
为了克服现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，所述方法创造性地通过水和有机溶剂的混合，在无机碱的催化作用下，大大提高了底物的缩合和目标产物的产率且后处理方法简单易行，反应设备简单，在工业化上具有很高的应用价值和生产潜力。
为了实现上述目的，本发明提供的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，所述方法的合成路线如下式二所示：
上述所述的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，所述方法包括如下步骤：
(1)依次将化合物Ⅰ、无机碱加入到混合溶剂中，加热搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入化合物Ⅱ，滴加完毕后，将反应体系升温至70～100℃，TLC跟踪监测反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷；
其中，所述化合物Ⅰ为腺苷-2-硫酮，结构式为：
所述化合物Ⅱ为三氟氯丙烷；
所述化合物Ⅲ为2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，结构式为：
进一步地，上述技术方案步骤(1)所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ的摩尔比为1：(2～5)。
更进一步地，上述技术方案步骤(1)所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ的摩尔比优选为1：4。
进一步地，上述技术方案步骤(1)所述化合物Ⅰ与无机碱的摩尔比为1：(1～2)。
更进一步地，上述技术方案步骤(1)所述化合物Ⅰ与无机碱的摩尔比优选为1：1.2。
进一步地，上述技术方案中步骤(1)所述混合溶剂由甲醇、水组成，所述甲醇与水的体积比为1：2。
进一步地，上述技术方案中步骤(1)所述化合物Ⅰ与混合溶剂的摩尔体积比为3mmol：10mL。
进一步地，上述技术方案中步骤(1)所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任一种。
更进一步地，上述技术方案中步骤(1)所述无机碱优选为氢氧化钠。
更进一步地，上述技术方案中步骤(2)所述反应温度优选为90℃。
进一步地，上述技术方案中步骤(1)所述加热的温度优选为55℃。
本发明涉及的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法具有如下优点和进步：
(1)本发明通过在反应体系中引入混合溶剂和无机碱，大大提高了化合物Ⅰ的缩合和目标产物的产率，本发明无机碱主要起催化作用，无机碱催化巯基脱去酸性的H，促进离子的形成，在甲醇的作用下，形成的离子再与化合物Ⅱ反应形成活性中间体，有利于缩合反应的进行；
(2)本发明只需按比例将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、无机碱、混合溶剂在合适的条件下混合后在70～100℃条件下反应10h即可，克服了目前三氟丙基硫代腺苷化合物的制备需要在无水，长时间反应的缺陷；
(3)本发明创造性地通过水和有机溶剂的混合以及无机碱的作用，使反应进行；且产物后处理简单，产物纯度高，所得目标产物产率可达97.5％，另外，本发明采用的设备相对简单，原料来源广泛，成本低廉，具有显著地经济效益和环保效益，在工业化上具有很高的应用价值和生产潜力。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的目标产物2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的核磁图谱；
图2为本发明实施例2制备得到的目标产物2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例和附图对本发明的技术方案做进一步详细地说明。以下实施例仅是本发明较佳的实施例，并非是对本发明做其他形式的限定，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。
本发明下述所有实施例中的化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ分别具有如下的结构式：
所述化合物Ⅰ为腺苷-2-硫酮，结构式为：
所述化合物Ⅱ为三氟氯丙烷；
所述化合物Ⅲ为2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，结构式为：
实施例1
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、0.76g(18mmol)氢氧化钠到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入7.9g(60mmol)三氟氯丙烷(化合物Ⅱ)，滴加完毕后，将反应体系升温至90℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为(6.07g)，产率为97.5％。将上述实施例1制备得到的化合物Ⅲ采用400MHz,1H NMR手段进行表征，所述检测结果见图1，从图中可以看出：化合物Ⅲ：(1H NMR，DMSO-d6，δ，ppm)8.26(1H,s)7.46(2H,s),5.82(1H,d),5.44(1H,d),5.16(1H,d),5.04(1H,t),4.59(1H,m),4.11(1H,m),3.92(1H,m),3.63-3.53(2H,m),3.23(2H,m),2.72(2H,m).其中，化学位移值δ8.26，单峰，归属于咪唑上的一个氢；δ7.46，单峰，归属于氨基上的两个氢；δ5.82，双重峰、δ4.59，多重峰、δ4.11，多重峰、δ3.92，多重峰，分别归属于四氢呋喃环上的四个氢；δ5.44，双重峰、δ5.16，双重峰,分别归属于与四氢呋喃环直接相连的两个羟基上的氢；δ3.63-3.53，多重峰，归属于与四氢呋喃环相连的亚甲基上的两个氢；δ5.04，三重峰，归属于与亚甲基相连的羟基上的氢；δ3.23，多重峰，归属于与硫相连的亚甲基上的两个氢；δ2.72，多重峰，归属于与三氟甲基相连的亚甲基上的两个氢。结合上述核磁氢谱的结果，目标化合物为2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷。
将上述实施例1制备得到的化合物Ⅲ使用高效液相色谱进行表征，所述检测结果见图2，在254nm的检测波长下，使用甲醇和水梯度洗脱，在保留时间19.489min处，目标产物的相对峰面积可达99.39％，可以较高的纯度得到目标产物。
实施例2
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、2.61g(18mmol)碳酸钾加入到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入7.9g(60mmol)三氟氯丙烷(化合物Ⅱ)，滴加完毕后，将反应体系升温至90℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为5.3g，产率为85.07％。
实施例3
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、2.00g(18mmol)碳酸钠加入到50mL甲醇与水的混合溶剂(体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入7.9g(60mmol)三氟氯丙烷(化合物Ⅱ)，滴加完毕后，将反应体系升温至90℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为5.2g，产率为83.43％。
实施例4
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、1.08g(18mmol)氢氧化钾加入到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入7.9g(60mmol)三氟氯丙烷(化合物Ⅱ)，滴加完毕后，将反应体系升温至90℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为5.95g，产率为95.51％。
实施例5
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、0.63g(15mmol)氢氧化钠加入到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入7.9g(60mmol)三氟氯丙烷(化合物Ⅱ)，滴加完毕后，将反应体系升温至90℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流0.5，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为5.3g，产率为85.07％。
实施例6
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、0.89g(21mmol)氢氧化钠加入到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入7.9g(60mmol)三氟氯丙烷(化合物Ⅱ)，滴加完毕后，将反应体系升温至90℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为5.75g，产率为92.30％。
实施例7
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、1.01g(24mmol)氢氧化钠加入到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入7.9g(60mmol)三氟氯丙烷(化合物Ⅱ)，滴加完毕后，将反应体系升温至90℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为5.5g，产率为88.28％。
实施例8
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、1.14g(27mmol)氢氧化钠加入到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入7.9g(60mmol)三氟氯丙烷(化合物Ⅱ)，滴加完毕后，将反应体系升温至90℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为5.4g，产率为86.67％。
实施例9
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、0.76g(18mmol)氢氧化钠加入到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入7.9g(60mmol)三氟氯丙烷(化合物Ⅱ)，滴加完毕后，将反应体系升温至70℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为(4.95)，产率为79.45％。
实施例10
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、0.76g(18mmol)氢氧化钠加入到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入7.9g(60mmol)三氟氯丙烷(化合物Ⅱ)，滴加完毕后，将反应体系升温至80℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为(5.78)，产率为92.78％。
实施例11
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、0.76g(18mmol)氢氧化钠加入到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入7.9g(60mmol)三氟氯丙烷(化合物Ⅱ)，滴加完毕后，将反应体系升温至100℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为(5.80g)，产率为93.1％。
实施例12
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、0.76g(18mmol)氢氧化钠加入到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入3.95g(30mmol)化合物Ⅱ，滴加完毕后，将反应体系升温至90℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为4.3g，产率为69.02％。
实施例13
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、0.76g(18mmol)氢氧化钠加入到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入5.93g(45mmol)化合物Ⅱ，滴加完毕后，将反应体系升温至90℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为5.5g，产率为88.28％。
实施例14
本实施例的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、0.76g(18mmol)氢氧化钠加入到混合溶剂到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入9.88g(75mmol)化合物Ⅱ，滴加完毕后，将反应体系升温至90℃，反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，得到的目标化合物的质量为6.0g，产率为96.3％。

Claims (10)

1.一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
(1)依次将化合物Ⅰ、无机碱加入到混合溶剂中，加热搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；
(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入化合物Ⅱ，滴加完毕后，将反应体系升温至70～100℃，TLC跟踪监测反应10h；
(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷；
其中，所述化合物Ⅰ为腺苷-2-硫酮，结构式为：
所述化合物Ⅱ为三氟氯丙烷；
所述化合物Ⅲ为2‐(3,3,3‐三氟丙基硫代)腺苷，结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ的摩尔比为1：(2～5)。
3.根据权利要求2所述的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ的摩尔比为1：4。
4.根据权利要求1或2所述的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述化合物Ⅰ与无机碱的摩尔比为1：(1～2)。
5.根据权利要求4所述的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述化合物Ⅰ与无机碱的摩尔比为1：1.2。
6.根据权利要求1或2所述的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述混合溶剂由甲醇、水组成，所述甲醇与水的体积比为1：2。
7.根据权利要求1或2所述的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述化合物Ⅰ与混合溶剂的摩尔体积比为3mmol：10mL。
8.根据权利要求1或2所述的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任一种。
9.根据权利要求8所述的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述无机碱为氢氧化钠。
10.根据权利要求1或2所述的一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述反应温度为90℃。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1119869A (zh) * 1993-02-10 1996-04-03 英国阿斯特拉药品有限公司 N-烷基-2-取代的atp类似物
EP2364086B1 (en) * 2008-11-20 2016-09-14 Glsynthesis Inc. Novel antithrombotic diadenosine tetraphosphates and related analogs
CN105949258A (zh) * 2016-05-06 2016-09-21 浙江永宁药业股份有限公司 一种坎格雷洛中间体的合成方法
WO2017076266A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 制备坎格雷洛中间体的方法
CN106828296A (zh) * 2017-04-07 2017-06-13 深圳市瀚路新能源汽车有限公司 警示控制装置及系统

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1119869A (zh) * 1993-02-10 1996-04-03 英国阿斯特拉药品有限公司 N-烷基-2-取代的atp类似物
EP2364086B1 (en) * 2008-11-20 2016-09-14 Glsynthesis Inc. Novel antithrombotic diadenosine tetraphosphates and related analogs
WO2017076266A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 制备坎格雷洛中间体的方法
CN105949258A (zh) * 2016-05-06 2016-09-21 浙江永宁药业股份有限公司 一种坎格雷洛中间体的合成方法
CN106828296A (zh) * 2017-04-07 2017-06-13 深圳市瀚路新能源汽车有限公司 警示控制装置及系统

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTHONY H.INGALL, ET AL.,: "Antagonists of the Platelet P2T Receptor: A Novel Approach to Antithrombotic Therapy.", 《J.MED.CHEM》 *

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