CN103429605A

CN103429605A - 呋喃核糖基嘌呤类化合物及其制备方法和应用

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Publication number: CN103429605A
Application number: CN2012800067848A
Authority: CN
Inventors: 杜洪光; 刘国成; 丁忠仁; 王树明
Original assignee: Beijing University of Chemical Technology; Beijing Kangbeide Pharmaceutical Technology Development Co Ltd
Current assignee: BEIJING KANGBEIDE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2011-01-26
Filing date: 2012-01-20
Publication date: 2013-12-04
Anticipated expiration: 2032-01-20
Also published as: US20140005138A1; CN103429605B; EP2669292A4; WO2012100654A1; JP6577165B2; US20160311844A1; JP2014503561A; EP2669292A1; US9493502B2; EP2669292B1; JP2018087236A

Abstract

本发明涉及以下通式(I)和(I-1)化合物及其制备方法、所述化合物在治疗与血小板聚集有关的疾病与制备治疗与血小板聚集有关的疾病的药物方面的应用，以及含有所述化合物的药物组合物和药物制剂，通式中R₁、R₂、R₃和R_2a的定义与说明书中的相同。

Description

呋喃核糖基嘌呤类化合物及其制备方法和应用技术领域

本发明涉及呋喃核糖基嘌呤类化合物及其制备方法和在制备治疗与血小板聚集有关的疾病的药物中的用途，更具体地，本发明涉及一类以 9- β -D-呋喃核糖基嘌呤为母体， 6-位为取代的氨基、 2-位为取代的巯基的化合物及其制备方法和在治疗与血小板聚集有关的疾病与制备治疗与血小板聚集有关的疾病的药物方面的应用，以及含有所述化合物的药物组合物和药物制剂。背景技术

由于嘌呤在生物学上的重要性和药物学家对嘌呤类抗肿瘤和抗病毒药物的研究，嘌呤化学发展迅速。经研究表明，嘌呤类化合物具有抗病毒、抗癌和降血压等重要的生物活性。其中以嘌呤衍生物为中间体制得的化合物对癌症、艾滋病、血栓症等具有特殊的功效，从最早出现的阿昔洛韦，到后来陆续出现的更昔洛韦、缬更昔洛韦、阿巴卡韦、氟达拉宾等药物在临床上都有广泛的应用（ Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19， 242-246和 Synthesis 2008 , 20, 3253-3260 )。 WO 2004/058791 A2公开了认为具有抗癌、有丝分裂、免疫抑制和抗衰老活性的 6- (取代的）苄氨基嘌呤核苷酸衍生物。 WO 2010/130233 A1公开了认为具有抗细胞凋亡、抗炎和分化活性的 2-取代 -6- (取代)苄氨基嘌呤核苷酸衍生物。

1994年 Anthony H. Ingall等人 ( WO 94/18216 )公开了具有下式的 V-烷基 -2-取代的 ATP类似物及其制备方法： X-CR¹R³-P( 0 ) ( OH)-0-P(0) ( 0H)

式中 R¹ 和 R² 独立地代表氢 R³和 R⁴独立地代表苯基或任选被一个或多个选自 OR⁵、 C_1-6烷硫基、 NR⁶R⁷、苯基、 COOR⁸和卤素的取代基取代的 C_1-6烷基； R⁵、 R⁶、 R⁷和 R⁸独立地代表氢或 C_1-6烷基；以及 X代表酸性部分。该 PCT申请还给出了所述化合物的体外采用经水处理过的人血小板进行的抗血小板聚集活性试验的代表性数据。 1999年 Anthony H. Ingall等人又报道了下式 2-烷硫基 -6- (烷)氨基 -5'-取代 _9- β -D-呋喃核糖基嘌呤类化合物（ AR-C化合物）

的制备方法及其体外采用经水处理过的人血小板进行的抗 ADP诱导的血小板聚集活性测定结果，显示具有抗 ADP诱导的人血小板聚集的活性。（ J.Med.Chem.1999, 42， 213-220 )。 AR-C化合物 Canrgelor被认为具有活性高、起效快、半衰期短、可逆性和直接抑制血小板活化等优点 ( Eur. Heart. J. Suppl. 2008, 10， 133-137 和 Recent Patents on Cardiovascular Drug Discovery, 2008， 3， 194-200) , 具有开发成为新一类抗血栓药物的前景。因此，这一类 5'-取代 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤类化合物的抗血小板聚集活性研究成为了药物研究领域的热点之但是 AR-C化合物的结构复杂且合成路线较长，后处理过程比较繁瑣，尤其在 5'引入取代的三磷酸侧链过程中需要用到生化试剂，且口服利用度差。因此迫切需要开发出结构简单易合成、疗效更好、副作用更低的抗血小板聚集的候选新药。

本发明人在研究血小板聚集抑制剂的过程中，发现了一系列具有显著抗血小板聚集活性的结构简单、新颖的 2-取代的巯基 -6-取代的氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤类化合物，并对该类化合物进行了抗血小板聚集体外活性测试，由此完成了本发明。发明内容

因此，本发明的一个目的是提供具有抗血小板聚集活性的下述通式（I )化合物或其可药用盐，作为血小板聚集抑制剂或用于制备治疗或预防与血小板聚集有关的疾病的药物的应用：

其中：

代表未被取代的或被取代的 C_rC₈烃基，或者未被取代的或被 R₅取代的 5-6元环状基团；

R₂代表未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₈饱和或不饱和的脂肪族烃基团，未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₈脂环族基团，未被取代的或被 R₆取代的 C₆-C₁₍₎芳基 -C_rC₄烷基，未被取代的或被 Re取代的 5-10元杂环基 -C_rC₄烷基，或者未被取代的或被 R₆取代的 5-10元杂芳基烷基；

R₃代表 H或 R₂;

R4代表 1¾素、 c_rc₄烷基、 c_rc₄烷氧基、代 ^-^烷基、卤代 c_rc₄烷氧基、羟基、羟基 c_rc₄烷基、羧基、硝基、氰基、 c_rc₄烷硫基或 c_rc₄烷基 -co-;

R₅代表 C_rC₄烷基、 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、垸硫基或 C_rC₄烷基 -CO-;和

R₆代表素、 C_rC₄烷基、 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 c_rc₄垸硫基或 c_rc₄烷基 -co-。

本发明的另一个目的是提供新颖的具有下式 (1-1)结构的通式（I ) 化合物或其可药用盐：

代表未被取代的或被取代的 C 烃基，或者未被取代的或被 R₅取代的 5-6元环状基团；

R_2a代表未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₈饱和或不饱和的脂肪族烃基团，未被取代的或被 R₅取代的 C_rC₈脂环族基团，未被取代的或被 R₆取代的 C 。芳基 -C₂-C₄烷基，未被取代的或被取代的 5-10元杂环基 -C_rC₄烷基，或者未被取代的或被 R₆取代的 5-10元杂芳基烷基；

R₃代表 H或 R_2a;

R4代表！ ¾素、 C_rC₄烷基、 d-C₄烷氧基、代 ^-^烷基、卤代 c_rc₄烷氧基、羟基、羟基 c_rc₄烷基、羧基、硝基、氰基、 c_rc₄烷硫基或 d-C₄烷基 -co-;

R₅代表 - 烷基、 C C₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 C_rC₄烷基 -CO-; 和 R₆代表素、 C_rC₄烷基、 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C C₄烷基、羧基、硝基、氰基、 c_rc₄烷硫基或 c_rc₄烷基 -co-;

条件是：

当 1^是-( 且1 ₃是11时， R_2a不是环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基、 3-曱基 -2-戊烯基、 2-甲基 -3-羟基 -1-丙婦基、 3-甲基 -4- 羟基 -1-丁烯基、糠基亚曱基、 3-曱基 -1-丁烯基、 3-曱基 -2-丁烯基、 3- 曱基丁基、 3-曱基 -4-羟基丁基、 3-甲基 -4-羟基 -2-丁烯基或 3-甲基 -4-羟基 -3-丁烯基；以及

当！^是丙基时， R_2a不是环戊基、异丙基、正丙基或正丁基。

本发明的另一个目的是提供所述通式（I )化合物 [包括通式（1-1 ) 化合物（当通式（I ) 中 R₂=R_2a时)]的制备方法，该方法包括：

以鸟苷 1 为起始原料，首先用酸酐或酰卤，例如酰氯，对鸟苷的核糖环的三个羟基进行常规酯化保护，然后对 6位上异构化的羟基进行卤化（采用例如三！ ¾氧磷等常规卤化试剂），得到 2-氨基 -6-卤代 -9-(2',3',5'- 三 -氧-乙酰基 - β -D-呋喃核糖基)嘌呤 3，然后，在无水条件下，将 3的 2位上的氨基重氮化（采用常规重氮化试剂，例如亚硝酸异戊酯等）后再与二硫醚反应得到相应的 2-烷硫基 -6-卤代 -9-(2'，3',5'-三 -氧-乙酰基- β -D-呋喃核糖基)嘌呤 4，最后在碱的作用下与胺发生亲核取代反应，并在碱金属的醇盐，例如曱醇钠、曱醇钾、乙醇钠或乙醇鉀等有机碱催化下去掉保护基后，得到终产物 2-取代巯基 -6-取代氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤类通式（ I )或通式（ 1-1 )化合物（当通式（ I )中 R₂=R_2a时)。该合成方法操作简单，反应步骤较少且收率相对较高。其合成路线如下所示：

R_2a) 去保护

(i)或 (i-i) 其中 R为酰基， X为卤素， Ri、 R₂、 R_2a和 R₃与上述通式（I)或（1-1) 化合物中的定义相同。

本发明的又一个目的是提供含所述通式（ I )化合物 [包括通式（ I- 1 ) 化合物（当通式（I) 中 R₂=R_2a时)]或其可药用盐的药物组合物和药物制剂。

本发明的再一个目的是提供通式（I) 化合物 [包括通式（1-1 ) 化合物（当通式（I) 中 R₂=R_2a时)]或其可药用盐在制备治疗或预防与血小板聚集有关的疾病的药物方面的应用。

本发明的再一个目的是提供治疗或预防与血小板聚集有关的疾病的方法，包括给予有此需要的哺乳动物治疗或预防有效量的通式（I ) 化合物 [包括通式（1-1 )化合物（当通式（I ) 中 R₂=R_2a时)]或其可药用盐。

在本发明中，术语烃基" 是指含有 1 - 8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃基，包括 C_rC₈直链或支链的烷基、 C_rC₈ 直链或支链的烯基和 C_rC₈直链或支链的炔基；例如曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、 2-曱基戊基、 3-曱基戊基、 2,3-二曱基丁基、 2-曱基己基、 3-曱基己基、 2,3-二曱基戊基、 2，2，3-三甲基丁基、 2,3,3-三曱基丁基、正庚基、 2-甲基庚基、 3-曱基庚基、 4-曱基庚基、 3-乙基己基、 2，3-二甲基己基、 2，4-二曱基己基、 2.5-二甲基己基、正辛基、烯丙基、 2-丁烯基、 2-戊浠基、 2-己烯基、 3-己烯基、 2-庚烯基、 3-庚烯基、 2-辛浠基、 3-辛烯基、 4-辛烯基、炔丙基、 2-丁炔基、 2-戊炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 2-庚炔基、 3-庚炔基、 2-辛炔基、 3-辛炔基、 4-辛炔基等；其中优选 d- 烃基。

术语 "5 - 6元环状基团" 是指 5 - 6元饱和或不饱和的脂环族非芳香性碳环基团或 5 - 6元饱和或不饱和的杂环基团，所述杂环基团含有选自 N、 0和 S的杂原子；特别优选 6元环状基团。所述环状基团包括，但不限于例如环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻 ^p分基、四氢吡喃基、唑烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、二氢咪唑基、吡唑基、二氢吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、吡喃基、二氢吡喃基、 ^唑基、二氢喵唑基、异喵唑基、二氢异^唑基、噻唑基、二氢噻唑基、异噻唑基等。

在本发明中，术语 "C₃-C₈饱和或不饱和的脂肪族烃基团" 是指含有 3 - 8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃基，包括 C₃-C₈直链或支链的烷基、 C₃-C₈直链或支链的烯基和 C₃-C₈直链或支链的炔基；包括但不限于例如丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、 2-曱基戊基、 3-曱基戊基、 2，3-二曱基丁基、 2-曱基己基、 3-甲基己基、 2，3-二曱基戊基、 2,2,3-三甲基丁基、 2,3,3- 三曱基丁基、正庚基、 2-曱基庚基、 3-曱基庚基、 4-甲基庚基、 3-乙基己基、 2，3-二曱基己基、 2,4-二曱基己基、 2.5-二曱基己基、正辛基、烯丙基、异丙烯基、 2-丁烯基、 2-戊烯基、 2-己烯基、 3-己烯基、 2-庚烯基、 3-庚烯基、 2-辛烯基、 3-辛烯基、 4-辛烯基、炔丙基、 2-丁炔基、 2-戊炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 2-庚炔基、 3-庚炔基、 2-辛炔基、 3- 辛炔基、 4-辛炔基等。

在本发明中，术语 "C₃-C₈脂环族基团" 是指 3 - 8元饱和的或不饱和的脂环族碳环基团，所述基团包括，但不限于例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基等。

在本发明中，术语 "C₆-C₁₍₎芳基" 是指 6 - 10元具有芳香性的单环或双环系碳环基团，其中双环系的一个环可以是被氢化的；包括例如苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基等。

所述 "C₆-C₁₍₎芳基 -d-C₄烷基" 包括但不限于例如苄基、苯乙基、苯丙基、苯基异丙基、苯丁基、苯基异丁基、苯基叔丁基、萘曱基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、二氢萘甲基、二氢萘乙基、二氢萘丙基、二氢萘丁基、四氢萘甲基、四氢萘乙基、四氢萘丙基、四氢萘丁基等。

在本发明中，术语 "5-10元杂环基" 是指 5 - 10元含有选自 N、 0和 S的杂原子的单环或双环系脂环族杂环基团。所述杂环基团包括，但不限于例如四氢呋喃基、四氢噻吩基、 1,3-二氧杂环戊基、 1，3-二硫杂环戊基、四氢吡喃基、 1,4-二氧杂环己基、 1,3-二氧杂环己基、 1 ,3- 氧硫杂环己基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢喁唑基、二氢噻唑基等。

在本发明中，术语 "5-10元杂芳基" 是指 5 - 10元具有芳香性的含有选自 N、 0和 S的杂原子的单环或双环系杂环基团。所述杂芳基包括，但不限于例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、咪唑基、吡喃基、吡唑基、唑基、异^唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、嘌呤基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二嗪基、异苯并噻吩基、异苯并呋喃基、 ^ρ引哚基、异 I哚基、喹啉基、异喹啉基等。

在本发明中，术语 "卤素" 是指氟、氯、溴、碘。

在本发明中，所述 "可药用盐" 是指在药学上无毒的酸与本发明通式（I )或（1-1 )化合物的碱性部分反应形成的盐，包括例如盐酸盐、醋酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、曱磺酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、水杨酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐等。这种盐可以通过本领域技术人员公知的方法来制备。在本发明通式（I )或（1-1 )化合物的一个实施方案中， R₃代表氢或 c₃-c₆垸基。

在本发明通式（I ) 或（1-1 ) 化合物的一个优选实施方案中，代表未被取代的或被取代的 C_rC₆烷基，其中 R4代表素、 C_rC₄ 烷基、 C_rC₄烷氧基、代 C_rC₄烷基、代 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基（^-( ₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基、 C_rC₄烷基 -CO-。

在本发明通式（I )化合物的一个优选实施方案中， R₂代表未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₈、优选 C_rC₆烷基，未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₆环烷基，未被取代的或被 R₆取代的苯基 -C_rC₄烷基，未被取代的或被 R₆取代的 5-6元杂芳基 -C_rC₄烷基，或者未被取代的或被取代的 5-6元杂环基 -C_rC₄烷基；其中所述 R₅选自烷基、 d-C₄ 烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷疏基或 C 烷基 -CO-; 以及 R₆选自！ ¾素、 C_rC₄烷基、烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 C_rC₄烷基 -CO -。

在本发明通式（1-1 )化合物的一个优选实施方案中， R_2a代表未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₈、优选 C₃-C₆烷基，未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₆环烷基，未被取代的或被 R₆取代的苯基 -C₂-C₄烷基，未被取代的或被 R₆取代的 5-6元杂芳基 -C_rC₄烷基，或者未被取代的或被 R₆取代的 5-6元杂环基 -C_rC₄烷基；其中所述 R₅选自烷基、 C_rC₄ 烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 C_rC₄烷基 -CO-; 以及 R₆选自！ ¾素、 C C₄烷基、 d-C₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 d-C₄烷基 -CO-。

在本发明通式（I )化合物的另一个优选实施方案中， 1^代表未被取代的或被 R4取代的 C_rC₆烷基； R₂代表未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₆烷基，未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₆环烷基，未被取代的或被 R₆取代的 5-6 元杂芳基 -d- 烷基，未被取代的或被 R₆取代的苯基 -C_rC₄烷基，或者未被取代的或被 R₆取代的 5-6元杂环基 -C_rC₄烷基；以及 R₃表示氢或 C_rC₆烷基；其中所述 R4代表！ ¾素、烷基、 C_rC₄ 烷氧基、代 C_rC₄烷基、 1¾代(^-( ₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 C_rC₄烷基 -CO-; R₅选自 C_rC₄烷基、 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄ 烷硫基或 C_rC₄烷基 -CO-; 以及 R₆选自！ ¾素、 - 烷基、 d-C₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 C_rC₄ 烷基 -CO-。

在本发明通式 U-1 )化合物的一个优选实施方案中，代表未被取代的或被 R₄取代的 C_rC₆烷基； R_2a代表未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₆烷基，未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₆环烷基，未被取代的或被 R₆取代的 5-6 元杂芳基 -C_rC₄烷基，未被取代的或被 R₆取代的苯基 -C₂-C₄烷基，或者未被取代的或被取代的 5-6元杂环基 -C_rC₄烷基；以及 R₃表示氢或 C₃-C₆烷基；其中所述代表素、 C_rC₄烷基、 C_rC₄ 烷氧基、代^-^烷基、代 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 C_rC₄烷基 -CO-; R₅选自 C_rC₄烷基、 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C 烷基、羧基、硝基、氰基、 d- 垸硫基或 C!-Cj烷基 -CO-; 以及 R6选自！ ¾素、 d-C₄烷基、 C!-Cj烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 C_rC₄ 烷基 -CO-。

在本发明通式（I )化合物的另一个优选实施方案中，表示 C_rC₆ 烷基； R₂表示 C₃-C₆烷基、 C₅-C₆环烷基、未被取代的或被 R₆取代的苯基 -C_rC₄烷基、未被取代的或被 R₆取代的 5-6元杂芳基 -d- 烷基或者未被取代的或被 R₆取代的 5-6元杂环基 -C_rC₄烷基，其中所述 R₆选自卤素、烷基、 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基或 C_rC₄烷硫基。

在本发明通式（ 1-1 )化合物的另一个优选实施方案中，表示 C_rC₆ 烷基； R_2a表示 C_rC₆烷基、 C₅-C₆环烷基、未被取代的或被 R₆取代的苯基 -C₂-C₄烷基、未被取代的或被 Re取代的 5-6元杂芳基 -C_rC₄烷基或者未被取代的或被 R₆取代的 5-6元杂环基 -d- 烷基，其中所述选自素、 C_rC₄烷基、（^-( ₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基或 d-C₄ 坑硫基

在本发明通式（I )化合物的又一个优选实施方案中，表示 c_rc₄ 烷基； R₂表示 C₃-C₆烷基， C₅-C₆环烷基，或者被 C_rC₄烷基或 d-C₄ 烷氧基取代的苯基 -c_rc₄烷基，未被取代的或被 c_rc₄烷基或 c_rc₄烷氧基取代的 5-6元杂芳基 -C_rC₄烷基，或者未被取代的或被 C_rC₄烷基或 d- 烷氧基取代的 5-6元杂环基 -d- 烷基；以及 R₃表示氢或 C₃-C₄ 烷基。

在本发明通式（ 1-1 )化合物的又一个优选实施方案中， R!表示 C 烷基； R_2a表示 C₄-C₆烷基， C₅-C₆环烷基，被 C_rC₄烷基或 C_rC₄烷氧基取代的苯基 -C₂-C₄烷基，未被取代的或被 C_rC₄烷基或 C_rC₄烷氧基取代的 5-6 元杂芳基 -C_rC₄烷基，或者未被取代的或被 - 烷基或 C_rC₄烷氧基取代的 5-6元杂环基 -C_rC₄烷基；以及 R₃表示氢或 C₃-C₄ 烷基。

在本发明通式（ I )化合物的又一个优选实施方案中，表示曱基、乙基、正丙基、异丙基或丁基； R₂表示正己基、环己基、 1-苯基乙基、 2-苯基乙基、 3-苯基丙基、 4-苯基丁基、曱氧基苯乙基、 2-噻吩乙基、呋喃曱基或四氢呋喃曱基；以及 R₃表示氢或 C₃-C₄烷基。

在本发明通式（1-1 )化合物的又一个优选实施方案中，表示甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基； R_2a表示正己基、环己基、 2-苯基乙基、 3-苯基丙基、 4-苯基丁基、甲氧基苯乙基、 2-噻吩乙基、呋喃甲基或四氢呋喃甲基；以及 R₃表示氢或 C₃-C₄烷基。

本发明特别优选的通式 (I)化合物或通式 (1-1)化合物（当通式 (I)中 R₂=R_2a时）包括下列化合物及其可药用盐：

a)

2-丁硫基 -6-苯乙氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤丁基苯乙基氢

2-曱硫基 -6-([4-甲氧基苯乙基]氨基） -9- β -D-呋喃甲基 4 -曱氧基氢核糖基嘌呤苯乙基

2-乙硫基 -6-([4-曱氧基苯乙基]氨基) -9- β -D-呋喃乙基 4-曱氧基氢核糖基嘌呤苯乙基

2-丙硫基 -6-([4-曱氧基苯乙基]氨基) -9- β -D-呋喃丙基 4-曱氧基氢核糖基嘌呤苯乙基

2-丁硫基 -6-([4-曱氧基苯乙基]氨基) -9- β -D-呋喃丁基 4-甲氧基氢核糖基嘌呤苯乙基

2-乙硫基 -6-([3-甲氧基苯乙基]氨基) -9- β -D-呋喃乙基 3-曱氧基氢核糖基嘌呤苯乙基

2-丙硫基 -6-([3-甲氧基苯乙基]氨基) -9- β -D-呋喃丙基 3 -曱氧基氢核糖基嘌呤苯乙基

2-乙硫基 -6，6- (二丁氨基) -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤乙基丁基丁基

2-乙硫基 -6-(2-噻吩乙基)氨基 -9-P-D-呋喃核糖基乙基 2-噻吩氢嘌呤乙基

2-丙硫基 -6-(2-噻吩乙基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基丙基 2- ρ塞哈氢嘌呤乙基

2-乙硫基 -6-(3-苯基丙基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基乙基 3-苯基氢嘌呤丙基

2-乙硫基 -6-(4-苯基丁基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基乙基 4-苯基氢嘌呤丁基

2-乙硫基 -6-(2-呋喃甲基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基乙基 2-呋喃氢嘌呤曱基

2-乙硫基 -6-(2-四氢呋喃甲基)氨基 -9- β -D-呋喃核乙基 2-四氢呋氢糖基嘌呤 I¹南甲基

在本发明通式 (I)化合物或通式 (1-1)化合物（当通式 (I)中 R₂=R_2a时) 制备方法的一个实施方案中，所述方法可以包括以下具体步骤：

(或 R_2a) R_2a)

Na或 K

无水醇

a) 将干燥后的鸟苷 1、乙酸肝或酰和有机碱例如三乙胺按大约为 1 :3.5:4的摩尔比依次加入到无水乙腈中，充分溶解后，加入催化量的 4-二曱氨基吡啶，室温剧烈搅拌 0.5 h后，减压蒸掉溶剂，然后，用异丙醇重结晶后得到中间体 2；

b) 将中间体 2、无水 Et₄NCl和 P0C1₃及 N，N-二曱基苯胺按大约为 1 :3:4.5:1.5的摩尔比依次加入到体积比为 1 :2的无水乙腈和无水 1,2-二氯乙烷混合溶剂中，加热回流 20-25 min后，緩慢地倒入碎冰中，完全溶解后分液，萃取，合并得到的有机相，接着用 5% 的碳酸氢钠溶液调 pH值 7.0左右，再次分液，萃取，有机相经干燥后，减压蒸馏，乙醇重结晶后即可得到白色晶体状中间体 3;

c) 将中间体 3和相应的二硫醚按摩尔比 1 :5依次加入到无水乙腈中，然后室温下搅拌并通入保护性气体，约 20-30 min后，立即加入 6.2 摩尔的亚硝酸异戊酯 (i-AmONO)，继续搅拌，然后在 60-80°C下反应 4-8 h后，经硅胶柱色谱分离后得到中间体 4;

d) 将中间体 4、相应的胺和有机碱（例如三乙胺、氢化钠、叔丁醇钾等）按摩尔比大约为 1 :5:1依次加入到无水醇例如乙醇或曱醇中，加热回流 4-8 h， TLC监测原料消失后，加入催化量的金属钠或钾，继续加热回流至 TLC监测反应完毕后，减压蒸掉溶剂，经碱中和的硅胶柱色谱分离，重结晶后得到目标产物通式 (I)或式 (1-1)化合物（当通式 (I) 中 R₂=R_2a时) 。实验证明，本发明通式（ I )化合物具有显著的抗血小板聚集活性，可用于治疗和 /或预防与血小板聚集有关的各种疾病。

因此，本发明还提供药物组合物，它含有所述通式（1-1 )化合物或其可药用盐和药用载体。

所述药用载体可以包括本领域常规的药用载体，例如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、增溶剂、透皮贴剂用基质、栓剂基质等；包括但不限于例如淀粉、糖粉、磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糊精、纤维素及其衍生物、微晶纤维素、聚乙二醇、生理盐水、葡萄糖溶液、透皮贴剂用常规基质例如丙烯酸类压敏胶、硅氧烷（硅酮）压敏胶、聚异丁烯类压敏胶或其组合等、可可脂、石蜡等。

本发明的药物组合物也可以包括各种其它常用的添加剂，例如防腐剂、乳化剂、助悬剂、矫味剂等。

本发明的药物组合物可以制备成药学上可接受的任何适当的剂型，例如片剂、胶嚢剂、丸剂、颗粒制剂、糖浆剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、透皮贴剂、栓剂等。

本发明式 (I)化合物或其可药用盐可以通过任何有效途径施用于哺乳动物，例如人，所述途径包括口服、静脉内、腹膜内、肌肉内、局部、透皮、经眼、经鼻、吸入、皮下、肌内、口含、舌下、直肠等。它们可以单独给药，或者与其他活性成分联合给药。本发明式 (I)化合物或其可药用盐的有效量大约为 0.01 毫克每公斤体重每日（mg/kg/日）至约 100 mg/kg/日，例如为约 0.1毫克每公斤体重每日（mg/kg/日）至约 80 mg/kg/日，优选的用量可以由本领域技术人员来确定。例如，主治医生可以容易地通过使用常规方法和观察在类似情况下获得的结果来确定有效量。在确定本发明化合物的有效量时，许多因素应被主治医生考虑，包括但不限于；所要给与的具体化合物；与其它药剂的联合用药；哺乳动物的种类、大小、年龄和一般健康状况；疾病的严重程度；个体患者的反应；给药方式；所给药的制剂的生物利用率特性；所选择的剂量方案；其它伴随药物的使用；以及其它相关的情况。

本发明还提供所述本发明通式（I )化合物在制备治疗与血小板聚集有关的疾病的药物方面的应用。

所述与血小板聚集有关的疾病包括但不限于例如血栓性疾病、具有高凝状态的病毒性疾病、肿瘤疾病、冠心病、中风、高血压、白血病、弥散性血管内凝血（DIC ) 等。具体实施方式

下面用实施例进一步具体地解释本发明。然而这些实施例仅用于例证本发明，不应将其理解为对本发明保护范围的限制。

实施例中，缩写 MeOH代表甲醇、 EtOAc代表乙酸乙酯、 Et₃N代表三乙胺、 Et₄NCl代表四乙基氯化铵、 P.E.代表石油醚（沸程 60-9CTC )、 CDC1₃代表氘代氯仿、 DMSO-d₆代表氘代二曱基亚砜、 ADP代表二磷酸腺苷、 AA代表花生四烯酸、 TLC代表薄层色谱、 i-AmONO代表亚硝酸异戊酯、 Ac₂0代表乙酸酐、 RiSSI^代表二硫醚、 EtOH代表乙醇。

lU NMR测定用 Varian Mercury 200 (200 MHz), Varian Mercury Plus 300 (300 MHz), Bruker 400 AMX (400 MHz) 或 Bruker 600 AMX (600 MHz) 核磁共振仪，其中 s代表单重峰、 brs宽单峰、 d代表二重峰、 t代表三重峰、 q代表四重峰、 sextet代表六重峰、 heptet代表七重峰、 m代表多重峰、 Ar为芳基。

I. 化合物制备实施例

实施例 1: 2-氨基 -6-羟基 -9-(2',3',5'-三 -氧-乙酰基 -β -D-呋喃核糖基)嘌

在室温下，将干燥后的鸟苷 1 (11.3 g， 40 mmol) 、三乙胺（ 22.9 mL, 158.4 mmol) 和乙酸酐（ 13.6 mL, 144 mmol)分别溶解在 500 mL 无水乙腈中，然后加入 4-二曱氨基吡啶（366 mg, 3 mmol ) , 将得到的混合溶液在室温下剧烈搅拌 30 min后，加入 5 mL无水曱醇，继续搅拌 lOmin后，减压蒸掉溶剂，将得到的固体用 180mL异丙醇重结晶后得到白色晶体 2 (15.7 g, 96%), mp 229-231 °C； ^:H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.75 (IH, br s)，7.94 (1H， s)， 6.55 (2H, br s)， 5.98 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.79 (IH, t， J = 5.5 Hz), 5,59 (IH, t, J = 5.5 Hz), 4.40-4.24 (3H， m)， 2.11 (3H, s), 2.04 (3H， s), 2.03 (3H, s)。

实施例 2: 2-氨基 -6-氯 -9-(2'，3',5'-三-氧-乙酰基- β -D-呋喃核糖基)嘌呤

(3) 的制备

2 3 将无水乙腈（ 15mL)和无水 1,2-二氯乙烷（30mL)置于 100 mL 的三口瓶中，在室温搅拌下，依次加入 10.0 g ( 24.4 mmol ) 2、 1 1.0 g ( 66.4 mmol ) Et₄NCl和 16.8 g ( 10.0 mL, 109.6 mmol ) POCl₃，及 4.78 g ( 5.0 mL, 35.1 mmol ) N，N-二曱基苯胺，然后快速升温至回流，保持 20 - 25 min后，立即緩慢地滴加到碎冰中，搅拌并补加 10 mL的 1 ,2- 二氯乙烷，待碎冰完全溶解后，将混合溶液倾入到 250 mL的分液漏斗中分液，水相用 50 mL的 1，2-二氯乙烷萃取 3次后，合并有机相，用冷的 5% 的碳酸钠溶液调 pH = 7, 然后再分液，有机相用 50 mL的冷水洗 3次后，经无水 MgS0₄干燥，过滤，减压蒸掉溶剂后，向剩余物中加入 70 mL无水乙醇，重结晶后得到白色晶体 3( 8.56 g, 收率 81.9 % ) , mp 155-156 °C； ^lH NMR (600 MHz, CDC1₃) δ 7.88 (1H, s), 5.99 (1H, d J = 4.8 Hz), 5.93 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.72 (1H, t， J = 4.9 Hz), 5.27 (2H, br s), 4.35-4.44 (3H, m)， 2.13 (3H, s), 2.09 (3H， s)， 2.07 (3H, s)。

根据以下反应路线制备系列中间体化合物 4。

4 实施例 3: 2-甲硫基 -6-氯 -9-(2'，3',5'-三 -氧-乙酰基 - β -D-呋喃核糖基)嘌呤 (4a)的制备

将化合物 3 ( 2.5 g, 5.85 mmol ) 和二曱基二硫醚（29.25 mmol) 分别加入到 35 mL无水乙腈中，然后向混合溶液中通氮气并在室温下搅拌 30 min后，立即将亚硝酸异戊酯（4.25 g, 36.3 mmol)加入到混合溶液中，室温下继续搅拌 10 min后，转移到 60 °C油浴中加热 4-8 小时。 TLC (EtOAc-P.E.， 1 : 1)监测原料消失后，减压蒸掉溶剂，剩余物经柱色谱分离（硅胶， EtOAc-P.E.，2:3 , 1 : 1 )后得到淡黄色油状液体 4a，收率： 66 %; ^]H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8.09 (1H, s), 6.09 (1H， d, J = 4.5 Hz), 5.97 (1H， t， J = 5.4 Hz), 5.62 (IH, t, J = 5.4 Hz), 4.45-4.43 (IH, m)， 4.42-4.39 (1H， m), 4.32-4.26 (IH, m)， 2.61 (3H, s)， 2.12 (3H， s)， 2.08 (3H， s)， 2.06 (3H， s)。

实施例 4: 2-乙硫基 -6-氯 -9-(2',3'，5'-三 -氧-乙酰基 - β -D-呋喃核糖基)嘌呤 (4b)的制备

采用以上实施例 3的制备方法，但将二曱基二硫醚置换为二乙基二硫醚，柱色谱分离（硅胶， EtOAc-P.E., 2:3， 1 : 1 )得到淡黄色液体 4b, 收率： 62 %; ^JH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8.10 (IH, s)， 6.09 (IH, d, J =

4.5 Hz), 5.93 (IH, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (1H， t, J = 5.4 Hz), 4.45-4.43 (IH, m), 4.42-4.40 (1H， m), 4.32-4.30 (IH, m)， 3.21 (2H， q， J = 7.3 Hz), 2.14

(3H, s), 2.09 (6H, s)， 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz)。

实施例 5: 2-丙硫基 -6-氯 -9-(2'，3'，5'-三 -氧-乙酰基 - β -D-呋喃核糖基)嘌呤 (4c)的制备

采用以上实施例 3 的制备方法，但将二曱基二硫醚置换为二丙基二硫醚，柱色谙分离（硅胶， EtOAc-P.E.，2:3， 1 : 1 )得到淡黄色液体 4c，收率： 57 %; ^lH NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ 8.69 (IH, s)， 6.29 (IH, d, J = 4.5 Hz), 6.01 (1H， t， J = 5.4 Hz), 5.58 (1H， t, J = 5.4)， 4.42-4.40 (IH, m)， 4.39-4.38 (1H， m), 4.25-4.22 (IH, m), 3.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.11 (3H， s)

2.06 (3H, s)， 1.97 (3H， s), 1.77-1.71 (2H， m)， 1.01 (3H， t, J = 7.3 Hz)。

实施例 6: 2-异丙硫基 -6-氯 -9-(2',3',5'-三 -氧-乙酰基 - β -D-呋喃核糖基) 嘌呤 (4d)的制备

采用以上实施例 3 的制备方法，但将二曱基二硫醚置换为二异丙基二硫醚，柱色谱分离（硅胶， EtOAc-P.E., 2:3， 1 : 1 )得到淡黄色液体 4d，收率： 43 %; ^:H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8.10 (IH, s), 6.11 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.90 (1H， t， J = 5.4 Hz), 5.57 (IH, t， J = 5.4 Hz), 4.44-4.42 (IH, m)， 4.40-4.38 (1H， m)， 4.33-4.28 (IH, m), 4.00 (1H， heptet, J = 7.3 Hz), 2.13 (3H, s)， 2.09 (3H, s), 2.08 (3H, s)， 1.44 (6H, d, J = 7.3 Hz)。

实施例 7: 2-丁硫基 -6-氯 -9-(2',3',5'-三 -氧-乙酰基 - β -D-呋喃核糖基)嘌呤 (4e)的制备

釆用以上实施例 3 的制备方法，但将二曱基二硫醚置换为二丁基二硫醚，柱色谱分离（硅胶， EtOAc-P.E.，2:3， 1 : 1 )得到淡黄色液体 4e，收率： 50 %; ^lU NMR (600 MHz, CDC1₃): δ 8.11 (1Η， s)， 6.14 (1Η， d, J = 4.8 Hz), 5.89 (1 H， t, J = 5.4 Hz), 5.58 (IH, t, J = 5.3), 4.45-4.43 (IH, m)， 4.42-4.40 (IH, m), 4.34-4.31 (1H， m)， 3.20 (2H, t, J = 7.3), 2.13 ( 3H, s), 2.10 (3H, s), 2.08 (3H, s)， 1.76-1.71 (2H, m), 1.51-1.45 (2H， m)， 0.95 (3H, t， J = 7.3 Hz)。

根据以下反应路线制备系列本发明式 (I)或式 (1-1)化合物（当式 (I) 中 R₂=R_2a时)：

(I)或 (1-1)

实施例 8: 2-丙硫基 -6-正己氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

将化合物 4c ( 2 mmol) )溶于 20 mL无水乙醇中，然后依次加入三乙胺（ 1 mmol )和正己胺（ 10 mmol ) ,回流 8 小时， TLC( MeOH- EtOAc, 1 : 15 , v/v )监测原料消失后，加入催化量的金属钠（0.05 mmol )去除乙酰基的保护基， TLC监测反应完毕后，减压蒸掉溶剂，柱色 i普分离 ( Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :30, 1 : 15, ν/ν ) , 再经曱醇重结晶和水洗后得到白色晶体状标题化合物，收率： 84 %， mp

186-188 °C ; ^l NMR(600 MHz, DMSO-d₆): δ 8.19 (1H， s), 7.92 (IH, br s，)， 5.80 (1H， d， J = 6.0 Hz), 5.37 (1H， d, J = 6.0 Hz), 5.13 (IH, d, J = 4.8

Hz), 5.06 (1H， t, J = 5.4 Hz), 4.58 (1H， ddd, J = 5.6, 5.8, 6.0 Hz), 4.13 (1H_; ddd, J = 3.8, 4.8， 5.6 Hz), 3.92 (IH, ddd, J = 3.8, 4.4, 5.4 Hz), 3.66-3.63

(1H， m)， 3.55-3.52 (IH, m)， 3.44 (2H, br s), 3.07 (2H, t， J = 7.3 Hz), 1.72-1.67 (2H, m), 1.60-1.56 (2H, m)， 1.28 (6H， m), 0.99 (3H， t， J = 7.3 Hz), 0.86 (3H, t, J = 6.5 Hz)。

实施例 9: 2-乙硫基 -6-环己氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4b与环己胺反应 10 小时，经柱色谱分离（Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc， 1:30, l:15，v/v)和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率: 80 %, mp 166-168 °C; ^lU NMR (600 MHz, CDC1₃): δ 7.74 (1H， s), 6.10 (IH, br s)， 5.76 (IH, d, J = 6.7 Hz), 5.43 (1H， d, J = 6.1 Hz), 5.19 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.03 (1H， t， J = 5.4 Hz), 4.43 (IH, brs), 4.29 (1H， brs), 4.11-4.05 (IH, m)， 3.94-3.92 (IH, m)， 3.76-3.74 (1H， m), 3.08 (1H， dt, J = 7.3,14.6 Hz), 2.94 (IH, dt, J = 7.3,14.6 Hz), 1.81-1.65 (9H, m), 1.34 (3H， t J = 7.3 Hz), 1.27-1.25 (2H, m)。

实施例 10: 2-丙硫基 -6-环己氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4c与环己胺反应 7小时，经柱色谱分离（ Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :30, 1:15, v/v)和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 82 %, mp 162-164 °C； ^!H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.21 (IH, s), 7.72 (1H_: br s), 5.81 (IH, d, J = 5.9 Hz), 5.42 (IH, d， J = 6.1 Hz), 5.18 (IH, d， J = 4.8 Hz), 5.10 (1H， t, J = 5.4 Hz), 4.59 (IH, ddd, J = 5.0, 5.9, 6.1 Hz), 4.14 (1H， ddd, J = 3.4， 4.8, 5.0 Hz), 3.94 (1H， ddd, J = 3.4, 4.6, 6.0 Hz), 3.69-3.62 (1H， m)， 3.58-3.51 (IH, m)， 3.04 (2H, t， J = 7.3 Hz), 1.90-1.87 (2H, m), 1.76-1.73 (2H, m)， 1.71-1.28 (9H, m)， 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz)。实施例 11: 2-异丙硫基 -6-环己氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4d与环己胺反应 9小时，经柱色谱分离（Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1:30, 1:15， v/v)和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 77%， mp 136-138 °C； ^lU NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.20 (IH, s), 7.72 (1H_: br s), 5.80 (IH, d, J = 5.8 Hz), 5.39 (1H， d, J = 6.1 Hz), 5.15 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.07 (IH, t, J = 5.4 Hz), 4.57 (1H， ddd, J = 5.6, 5.8, 6.1 Hz), 4.00 (1H， ddd, J = 3.7, 4.7, 5.6 Hz), 3.91 (1H， ddd, J = 3.5, 4.7， 6.1 Hz),

3.87- 3.82 (I H, m)， 3.66-3.61 (IH, m)， 3.52 (IH, heptet, J = 6.1 Hz),

1.88- 1.86 (2H, m), 1.76-1.73 (2H, m), 1.63-1.60 (1H， m), 1.37 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.32-1.1 1 (6H, m)。

实施例 12: 2-丁硫基 -6-环己氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4e与环己胺反应 9小时，经柱色谱分离（Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :30， 1 : 15， v/v)和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 88 %, mp 138-140 °C； ^JH NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.20 (1H， s), 7.72 (1H， br s), 5.80 (I H, d, J = 5.6 Hz), 5.40 (IH, d， J = 5.8 Hz), 5.15 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.08 (IH, t, J = 5.4, 5.6 Hz), 4.57 (IH, ddd, J = 4.9, 5.6, 5.8 Hz), 4.12 (1H， ddd, J = 3.2, 4.5, 4.9 Hz), 4.03 (IH, brs), 3.91 (1H， ddd, J = 3.2, 4.6, 6.0 Hz), 3.67-3.62 (IH, m), 3.56-3.50 (IH, m), 3.06 (2H， t, J = 7.3 Hz) 1.89-1.87 (2H, m), 1.77-1.74 (2H, m), 1.68-1.61 (3H, m), 1.47-1.42 (2H, m), 1.38-1.1 1 (6H, m)， 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz)。

实施例 13: 2-乙硫基 -6-苄氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4b与苄胺反应 8 小时，经柱色谱分离（Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :50， 1 :25, v/v )和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 82 %， mp 172-174 °C ; ^JH NMR: (600 MHz, DMSO-d₆): δ 8.51 (lH, br s), 8.24 (IH, s)， 7.33-7.28 (4H, m), 7.21 (IH, t, J = 7.0 Hz), 5.82 (IH, d, J = 5.9 Hz), 5.39 (I H, d， J = 6.1 Hz), 5.15 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.04 (IH, t, J = 5.4 Hz), 4.66 (2H, br s)， 4.58 (IH, ddd, J = 5.6, 5.9, 6.1 Hz), 4.12 (IH, ddd, J = 3.4， 4.7, 5.6 Hz), 3.91 (IH, ddd, J = 3.4, 4.7, 5.7 Hz), 3.65-3.62 (IH, m), 3.55-3.51 (1H， m), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H， t, J = 7.3 Hz)。实施例 14: 2-丙硫基 -6-苄氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4c与苄胺反应 8 小时，经柱色谱分离（ Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :50, 1 :25, v/v )和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 79 %, mp 168-170 °C ; ^!H NMR: (600 MHz, DMSO-d₆): δ 8.51 (IH, br s), 8.24 (1H， s)， 7.33-7.28 (4H， m)， 7.21 (1H， t, J = 7.0 Hz), 5.82 (1H， d, J = 5.9 Hz), 5.39 (IH, d, J = 6.1 Hz), 5.15 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.04 (IH, t, J = 5.4 Hz), 4.66 (2H， br s), 4.58 (IH, ddd, J = 5.4， 5.7, 6.0 Hz), 4.12 (IH, ddd, J = 3.2, 4.5, 5.4 Hz), 3.91 (IH, ddd, J = 3.2, 4.3， 5.8 Hz), 3.65-3.62 (IH, m), 3.55-3.51 (1H， m), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz)。

实施例 15: 2-丁硫基 -6-苄氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4e与苄胺反应 8 小时，经柱色语分离（Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :50， 1 :25, v/v )和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 80 %， mp 170-172 °C； ¾ NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ 8.50 (IH, br s)， 8.24 (1H， s), 7.28-7.31 (4H， m)， 7.21 (1H， t， J = 7.0 Hz), 5.81 (1H， d, J = 5.9 Hz), 5.39 (IH, d， J = 6.0 Hz), 5.14 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.04 (1H， t, J = 4.8 Hz), 4.67 (2H, br s), 4.59 (1H， ddd, J = 5.5, 5.9, 6.1 Hz), 4.13 (IH, ddd, J = 4.3， 4.7, 5.5 Hz), 3.92 (IH, ddd, J = 3.6, 4.6, 5.4 Hz), 3.66-3.62 (IH, m), 3.55-3.51 (I H, m)， 3.00 (2H， t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.54 (2H, m)， 1.35-1.31 (2H, m) 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。

实施例 16: 2-乙硫基 -6-(l-苯基乙基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4b与 1-苯乙胺反应 8小时，经柱色谱分离（Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :30, 1 : 15， v/v ) 和环己烷重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率: 72 %, mp 84-86 °C； ^lH NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ 8.40 (IH, br s), 8.24 (1H， s), 7.40 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.30 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.18 (IH, t, J = 7.3 Hz), 5.80 (I H, d, J = 5.9 Hz), 5.41 (IH, m)， 5.38 (IH, d, J = 6.1 Hz), 5.13 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.05 (IH, t, J = 5.4 Hz), 4.58 (1H， ddd, J = 5.7, 5.9, 6.1 Hz), 4.12 (IH, ddd, J = 3.7, 4.8, 5.7 Hz), 3.92 (1H， ddd, J = 3.6， 4.2， 4.3 Hz), 3.64-3.62 (1H， m)， 3.54-3.51 (1H， m), 2.98 (2H, q, J =

7.3 Hz), 1.53 (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.21 (3H, t， J = 7.3 Hz)。

实施例 17: 2-丙硫基 -6-(「4-甲氧基苄基 1氨基) -9- β -Ρ-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4c与 4-曱氧基苄胺反应 1 1 小时，经柱色谱分离（Et₃N 中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :30, 1 : 15， v/v )和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 81 %, mp 152-154 °C； ^!H NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 8.46 (1H， br s)， 8.25 (IH, s), 7.26 (2H， d, J = 8.6 Hz), 6.86 (2H, d， J = 8.6 Hz), 5.84 (IH, d, J = 6.0 Hz), 5.47 (1H， d, J = 6.0 Hz), 5.22 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.14 (1 H， t， J = 5.4 Hz), 4.61 (2H, br s)， 4.58 (1H， ddd, J = 5.8, 6.0， 6.1 Hz), 4.16 (1H， ddd, J = 3.4， 4.8, 5.8 Hz), 3.95 (1H， ddd, J = 3.4， 3.9, 4.6 Hz), 3.70 (3H， s), 3.64-3.61 (1H， m), 3.60-3.55 (1H， m)， 3.02 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-1.72 (2H, m)， 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz)。

实施例 18: 2-甲硫基 -6-苯乙氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4a与 2-苯乙胺反应 9小时，经柱色谱分离（Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :30, 1 : 15， v/v )和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率: 85 %, mp 156-158 °C ; ^!H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.22 (1H， s), 8.02 (IH, br s), 7.30-7.25 (3H, m), 7.20-7.17 (2H, m)， 5.83 (IH, d， J = 5.5 Hz), 5.45 (1H， d, J = 5.5 Hz), 5.20 (1H， d， J = 4.8 Hz), 5.08 (IH, t, J = 5.4 Hz), 4.60 (1H， ddd, J = 5.4, 5.5, 5.6 Hz), 4.14 (IH, ddd, J = 3.4， 4.2, 4.6 Hz), 3.92 (IH, ddd, J = 3.4, 4.5, 4.9 Hz), 3.68-3.65 (2H， m), 3.57-3.51 (2H_: m)， 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.50 (3H, s)。

实施例 19: 2-乙硫基 -6-苯乙氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4b与 2-苯乙胺反应 9小时，经柱色谱分离（Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :30， 1 : 15， v/v )和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 84 %, mp 130-132 °C ; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.23 (1H， s),

8.02 (IH, br s)， 7.32-7.26 (3H, m)， 7.24-7.17 (2H, m)， 5.84 (IH, d， J = 5.9 Hz), 5.45 (1H， d， J = 6.2 Hz), 5.21 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.11 (IH, t， J = 5.5 Hz), 4.60 (I H, ddd, J = 5.6, 5.7, 6.1 Hz), 4.16 (IH, ddd, J = 3.5， 4.8, 5.6 Hz), 3.95 (1H， ddd, J = 3.5, 4.3, 4.8 Hz), 3.67-3.65 (2H， m)， 3.58-3.46 (2H m)， 3.1 1 (2H， q, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz)。

实施例 20: 2-丙硫基 -6-苯乙氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4c与 2-苯乙胺反应 9小时，经柱色谱分离（ Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :30， l : 15，v/v )和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率: 80 %, mp 1 10-1 12 °C； ^lH NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.22 (IH, s)

8.03 (IH, br s)， 7.32-7.26 (3H, m), 7.24-7.17 (2H, m), 5.82 (1H， d, J = 5.9 Hz), 5.44 (IH, d, J = 6.2 Hz), 5.18 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.10 (1H， t, J = 5.4 Hz), 4.59 (IH, ddd, J = 5.4, 5.9, 6.2 Hz), 4.14 (1H， ddd, J = 3.5, 4.2, 4.8 Hz), 3.93 (1H， ddd, J = 3.5, 4.6， 5.2 Hz), 3.69-3.64 (2H, m)， 3.62-3.50 (2H， m)， 3.09 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.74-1.67 (2H, m)， 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz)。

实施例 21 : 2-丁硫基 -6-苯乙氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4e与 2-苯乙胺反应 9，经柱色谱分离（ Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :30, 1 : 15, v/v )和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 81 %， mp 124-126 °C； ^!H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.20 (IH, s), 8.01 (1H_: br s)， 7.31-7.26 (3H， m), 7.25-7.18 (2H, m)， 5.80 (IH, d, J = 5.6 Hz), 5.41 (1H， d, J = 6.1 Hz), 5.16 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.07 (IH, t, J = 5.4 Hz), 4.57 (IH, ddd, J = 5.6, 5.7， 6.1 Hz), 4.12 (IH, ddd, J = 3.7, 4.7, 5.7 Hz), 3.92 (IH, ddd, J = 3.7, 4.6， 5.8 Hz), 3.68-3.64 (2H, m), 3.62-3.50 (2H, m)， 3.10 (2H， t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.70-1.63 (2H， m), 1.45-1.36 (2H, m)， 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。

实施例 22: 2-曱硫基 -6-(「4-甲氧基苯乙基 1氨基） -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4a与 4-曱氧基苯乙胺反应 12 小时，经柱色谱分离（Et₃N 中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :30 , 1 : 15, v/v )和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 82 %, mp 152-154 °C； ^lH NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.24 (1 H， s)， 7.97 (I H, br s)， 7.16 (2H， d, J = 7.9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.87 (1 H， d， J = 5.9 Hz), 5.47 (1 H， d, J = 5.9 Hz), 5.24 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.12 (I H, t， J = 5.4 Hz), 4.63 (1 H， ddd, J = 5.4, 5.8, 6.2 Hz), 4.19 ( IH, ddd, J = 3.5, 4.8, 5.4 Hz), 3.97 (I H, ddd, J = 3.5, 4.3, 4.6 Hz), 3.70 (3H， s)， 3.65-3.66 (2H, m)， 3.53-3.49 (2H, m), 2.85 (2H， t, J = 7.1 Hz), 2.52 (3H, s)。

实施例 23 : 2-乙硫基 -6-(「4-甲氧基苯乙基 1氨基) -9- β -Ρ-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4b与 4-甲氧基苯乙胺反应 9 小时，经柱色谱分离（Et₃N 中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :30 , 1 : 15, v/v )和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 81 %, mp 140-142 °C； ^JH NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 8.25 (IH, s), 7.99 (IH, br s), 7.16 (2H, d， J = 8.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.86 (I H, d， J = 5.9 Hz), 5.47 (I H, d, J = 5.9 Hz), 5.22 (1 H， d, J = 4.8 Hz), 5.13 (IH, t, J = 5.4 Hz), 4.63 (1H， ddd, J = 5.4, 5.9, 6.2 Hz), 4.17 (IH, ddd, J = 3.4, 4.8, 5.4 Hz), 3.98 (I H, ddd, J = 3.4, 4.2, 4.6 Hz), 3.70 (3H, s), 3.66-3.60 (2H, m)， 3.54-3.44 (2H， m), 3.12 (2H, q， J = 7.3 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (3H, t， J = 7.3 Hz)。

实施例 24: 2-丙硫基 -6-(「4-甲氧基苯乙基 1氨基) -9- β -Ρ-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4c与 4-曱氧基苯乙胺反应 12 小时，经柱色谱分离（Et₃N 中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1:30, 1:15， v/v) 和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 83 %，mp 170-172 °C; ^JH NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.21 (1H， s)， 8.00 (1H， br s), 7.15 (2H， d, J = 8.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.81 (IH, d, J = 5.9 Hz), 5.42 (IH, d, J = 5.9 Hz), 5.17 (IH, d， J = 4.8 Hz), 5.08 (IH, t， J = 5.4 Hz), 4.59 (1H， ddd, J = 5.3, 5.8, 5.8 Hz), 4.13 (IH, brs), 3.92 (IH, ddd, J = 3.5, 4.6, 5.6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.64-3.62 (2H, m), 3.55-3.51 (2H, m)， 3.09 (2H, t， J = 7.3 Hz), 2.84 (2H, t， J = 7.5 Hz), 1.74-1.64 (2H, m)， 0.98 (3H， t， J = 7.3 Hz)。

实施例 25: 2-丁硫基 -6-(「4-甲氧基苯乙基 1氨基) -9- β -Ρ-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4e与 4-曱氧基苯乙胺反应 12 小时，经柱色谱分离（Et₃N 中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1:30， 1:15, v/v) 和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 80 %, mp 122-124 °C； ^lU NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.21 (1H， s)， 7.98 (IH, br s)， 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.80 (IH, d, J = 5.8 Hz), 5.41 (IH, d, J = 5.9 Hz), 5.16 (IH, d， J = 4.8 Hz), 5.07 (IH, t， J = 4.9 Hz), 4.58 (1H， ddd, J = 5.2, 5.8, 6.1 Hz), 4.13 (IH, ddd, J = 3.8, 4.8, 5.2 Hz), 3.92 (1H， ddd, J = 3.8, 4.3, 4.6 Hz), 3.71 (3H, s)， 3.67-3.64 (2H, m)， 3.53-3.518 (2H, m)， 3.10 (2H, t， J = 7.3 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.70-1.63 (2H, m), 1.46-1.37 (2H, m)， 0.89 (3H, t， J = 7.3 Hz；)。

实施例 26: 2-乙硫基 -6-(「3-甲氧基苯乙基 1氨基) -9- β -Ρ-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4b与 3-甲氧基苯乙胺反应 11小时，经柱色谱分离（Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc， 1:30, 1:15, v/v)和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 84 %,mp 110-112 °C； ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.22 (1H， s)， 8.01 (1H: br s), 7.20 (IH, t， J = 8.0 Hz), 6.81-6.75 (3H， m)， 5.82 (IH, d, J = 5.9 Hz), 5.43 (1H， d， J = 6.1 Hz), 5.18 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.08 (IH, t， J = 5.4 Hz), 4.59 (1H， ddd, J = 5.4， 5.7， 6.1 Hz), 4.14 (IH, ddd, J = 3.7， 4.8, 5.4 Hz), 3.93 (IH, ddd, J = 3.7, 4.5， 4.6 Hz), 3.72 (3H, s), 3.70-3.63 (2H， m), 3.58-3.53 (2H, m), 3.11 (2H, q， J = 7.3 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.34 (3H， t, J = 7.3 Hz)。

实施例 27: 2-丙硫基 -6-(Γ3-曱氧基苯乙基 1氨基) -9- β -Ρ-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4c与 3-甲氧基苯乙胺反应 1 1 小时，经柱色谱分离（Et₃N 中和的硅胶，梯度洗脱， MeOH-EtOAc, 1 :30, 1 : 15, v/v )和 EtOAc重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 76 %, mp 120-122 °C； ^!H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (1H， s)， 8.01 (1H， br s)， 7.20 (IH, t， J = 8.0 Hz), 6.82-6.75 (3H， m), 5.81 (IH, d, J = 6.0 Hz), 5.43 (1H， d, J = 6.1 Hz), 5.18 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.09 (IH, t， J = 5.5 Hz, 4.60 (IH, ddd, J = 5.7, 5.9, 6.1 Hz), 4.13 (1H， ddd, J = 3.4, 4.8, 5.7 Hz), 3.92 (1H， ddd, J = 3.3， 4.0， 4.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.67-3.62 (2H, m), 3.57-3.50 (2H, m)， 3.09 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.74-1.64 (2H, m), 0.98 (3H, t， J = 7.3 Hz)。

实施例 28: 2-乙硫基 -6,6- (二丁氨基) -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4b与正二丁胺反应 14小时，经柱色谱分离（Et₃N中和的硅胶，梯度洗脱， EtOAc-石油醚， 1 : 10 , 1 : 1 , v/v )和正己烷重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 58 %, mp 152-154°C ; ^lU NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.24 (1H， s)， 5.82 (IH, d, J = 6.0 Hz), 5.41 (1H， d, J = 6.2 Hz), 5.17 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.07 (IH, t, J = 5.2 Hz), 4.55 (1H， ddd, J = 5.3, 6.0, 6.2 Hz), 4.12 (IH, ddd_: J = 3.4， 4.9, 5.3 Hz), 3.92 (1H， ddd, J = 3.4， 4.6， 6.2 Hz), 3.67-3.62 (2H, m), 3.62-3.49 (4H， m), 3.12-3.04 (2H, m)， 1.66-1.56 (4H, m), 1.39-1.34 (4H, m), 1.32 (3H, t， J = 7.3 Hz), 0.92 (6H, t， J = 6.4 Hz)。

实施例 29: 2-乙硫基 -6-(2-噻吩乙基)氨基 -9-β-Ρ-呋喃核糖基嘌呤的制备采用实施例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4b与 2-噻吩乙胺反应 4 h，经柱色谱分离（Et₃N中和的硅胶， MeOH-EtOAc, 1 :20, v/v ) 和 EtOAc 重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 80 %， mp 142-144 °C； ^!H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.23 (IH, s), 8.09 (1H， brs), 7.32 (1H， dd, J=1.08, 1.12Hz，)， 6.96-6.91 (2H, m), 5.81(1H₅ d, J=5.92Hz), 5.42 (IH, d, J=6.08Hz)， 5.17 (IH, d, J=4.56Hz), 5.07 (IH, t， J=6.09Hz), 4.58 (1 H， q, J=5.63, 5.75Hz) 4.12 (IH, q, J=4.71 , 4.50Hz)， 3.91 (1H， q, J=3.79, 3.79Hz), 3.71-3.63 (3H, m)， 3.56-3.50 (IH, m)， 3.15-3.07 (4H, m)， 1.33 (3H, t， J=7.24Hz)₀

实施例 30: 2-丙硫基 -6-(2-噻吩乙基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备采用实施例 8 中的制备方法，不同的是，中间体 4c 与 2-噻吩乙胺反应 5h, 经柱色谱分离（Et₃N中和的硅胶， MeOH-EtOAc, 1 : 15, v/v ) 和正己烷重结晶后得到白色晶体状标题化合物,收率： 70%; ^JH NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.22 (IH, s), 8.09 (1H， brs), 7.32 (IH, dd, J=l . l l , 1.1 1Hz), 6.96-6.91 (2H， m), 5.80 (IH, d， J=5.92Hz )， 5.41 (IH, d, J=5.96Hz )， 5.17 (IH, d， J=3.89Hz), 5.07 (IH, t, J=6.22Hz), 4.58(1H, q， J=5.63, 5.75Hz), 4.12 (IH, m), 3.91 (1H， q, J=3.69, 3.69Hz,), 3.71-3.62 (3H, m), 3.55-3.51 (1H， m)， 3.15-3.076 (4H, m), 1.69 (2H， sextet, J=7.29), 0.97 (3H, t， J=7.29Hz)。

实施例 31 : 2-乙硫基 -6-(3-苯基丙基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备采用实例 8 中的制备方法，不同的是，中间体 4b与 3-苯基 -1-丙胺反应 4 h，经柱色谱分离（ Et3N中和的硅胶， MeOH-EtOAc, 1 :20, v/v ) 和甲醇重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 80 %， mp 180-182 。C ; ^lU NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 8.22 (1H， s)， 8.03 (1H， brs), 7.29-7.15(5H, m)， 5.81 (1H， d, J=5.98 Hz), 5.41 (1H， d， J=6.09 Hz), 5.17 (IH, d, J=4.83Hz), 5.07 (1H， t, J=5.05Hz), 4.58 (IH, q， J=5.86, 5.97Hz), 4.12 (IH, q， J=4.60， 4.71Hz), 3.91 (IH, q， J=3.91， 3.79Hz), 3.66 -3.61 (1H_: m)， 3.55-3.46 (3H， m), 3.02 (2H， q, J=7.91 , 7.36Hz), 2.63 (2H, t, J=7.47Hz), 1.89 (2H, q, J=7.47Hz )， 1.29 (3H, t, J=7.24Hz)。

实施例 32: 2-乙硫基 -6-(4-苯基丁基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备采用实例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4b与 4-苯基 -1-丁胺反应 5 h,经柱色傅分离（Et₃N中和的硅胶， MeOH-EtOAc, 1 :20, v/v ) 和甲醇重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 80 %, mp 146-148 °C ; ^lH NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.20 (IH, s ), 7.98 (IH, brs), 7.28-7.14 (5H， m), 5.81 (1H， d， J=5.85Hz), 5.42 (1H， d, J=6.06 Hz), 5.18 (IH, d, J=4.70Hz), 5.08 (IH, t， J=5.17Hz), 4.59 (1H， q, J=5.69Hz, 5.85Hz): 4.12 (1H， q, J=4.49， 4.60Hz), 3.91 (1H， q， J=3.97, 3.86Hz), 3.67-3.61 (1H， m), 3.56-3.47 (m， 3H), 3.05 (2H， dd, J=2.03, 1.88Hz), 2.60 (2H, t, J=7.05 Hz), 1.89 (2H, q, J=7.47Hz), 1.61 (4H, br)， 1.31 (3H， t, J=7.24Hz)。

实施例 33: 2-乙硫基 -6-(2-呋喃甲基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤的制备采用实例 8中的制备方法，不同的是，中间体 4b与 2-呋喃曱胺反应 5h, 经柱色譜分离（Et₃N中和的硅胶， MeOH-EtOAc, 1 : 15, v/v ) 和乙酸乙酯石油醚混合溶剂重结晶后得到白色晶体状标题化合物,收率: 75%, mp 190-192。C ; ^]H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.41 (IH, brs), 8.26 (IH, s), 7.55 (1H， s), 6.37 (IH, m)， 6.22 (IH, m)， 5.82 (IH, d, J=5.92Hz), 5.43 (IH, d, J=6.07Hz), 5.17 (1H， d, J=4.80Hz), 5.05 (IH, t， J=5.50Hz), 4.65-4.57 (3H, m), 4.12 (1H， q, J=4.51 , 4.66Hz)， 3.92 (IH, q， J=3.67, 3.67Hz), 3.67 -3.62 (I H, m)， 3.56-3.50 (IH, m)， 3.07 ( 2H, dd, J=2.1 1 , 1.97Hz), 1.30 (3H, t, J=7.19Hz)。

实施例 34: 2-乙硫基 -6-(2-四氢呋喃曱基)氨基 -9- β -Ρ-呋喃核糖基嘌呤的制备

采用实例 8中的制备方法，不同是 Γ中间体 4b与 2-四氢呋喃曱胺反应 5h，经柱色谱分离（Et₃N中和的硅胶， MeOH-EtOAc, 1 : 15, v/v ) 和甲醇重结晶后得到白色晶体状标题化合物，收率： 82 %, mp 89-9rC ; ^JH NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.23 (IH, s)， 7.85 (IH, brs), 5.81 (1H， d, J=5.93Hz), 5.42 (IH, d, J=6.21Hz), 5.17 (IH, d, J=4.80Hz)， 5.06 (IH, t, J=5.36Hz), 4.58 (1H， q, J=5.78, 5.78Hz), 4.13 (1H， q, J=4.65， 4.93Hz)， 4.09 (IH, m), 3.92 (1H， q, J=3.81， 3.81 Hz), 3.77 (IH, q, J=7.05, 6.35Hz), 3.67-3.59 (2H， m), 3.56-3.50 (2H, m)， 3.45 (1H， t， J=5.93Hz), 3.09-3.05 (2H, m), 1.93-1.74 (3H, m)， 1.67-1.61 (IH, m), 1.33 (3H, t, J=7.34Hz)。

II. 制剂制备实施例

制剂实施例 1 : 注射剂的制备

将 40.0g实施例 19化合物，与 22.56g磷酸氢二钠、 0.519g磷酸二氢钠、 2g 焦亚硫酸钠、 5g苯曱醇、 5g甘油充分混合，加注射用水至 lOOOmL, 制得含本发明化合物的注射剂。

制剂实施例 2: 片剂的制备

将 5g实施例 18化合物、 12g乳糖、 8g玉米淀粉、 0.2g硬脂酸镁和 0.02g甲基纤维素混合，按常规方法压片，制成 100片。

III. 生物活性检测

本发明人对所述本发明化合物进行了抗血小板聚集活性选，采用更接近人体生理的未经水洗的血小板进行抗血小板聚集试验，进行了以 ADP诱导的体外抗血小板聚集活性测试，又对一些化合物进行了以 AA (花生四烯酸）诱导的体外抗血小板聚集活性测试。本发明首次报道了对该类化合物进行 AA诱导的体外抗血小板聚集活性测试，结果发现，本发明化合物具有显著的抗血小板聚集活性。

抗血小板聚集活性评价

化合物的抗血小板聚集试验采用 Chrono-Log公司的血小板聚集仪 ( Model 400VS, Chrono-Log, Haverston， PA )进行测定。 ADP、 AA (花生四烯酸）、 DMSO和柠檬酸三钠购自 Sigama公司。

1. 实验方法：

全血来自 2 周内未服用过抗血小板药物的健康志愿者，采集患者空腹静脉血，放入含 3.8%柠檬酸钠的 50 mL样品管中，按照 1： 9 ( v/v ) 比例混匀抗凝， 300 rpm/min 离心 20 min，取上层清液，得到富含血小板血浆（PRP ) ，再将余血以 900 rpm/min 离心 10 min, 取上层清液，得到贫含血小板血浆（PPP ) 。血小板聚集分析利用 Chrono-Log公司的血小板聚集仪进行，将 PRP及 PPP分别加入到两支比浊管内。在血小板聚集仪中，以贫血小板血浆（PPP ) 为对照。 DMSO为阴性对照；比浊管 37°C温育 3min，在 PRP中加搅拌棒， 900 rpm/min, 搅拌 10-20s 后，在 PRP中加入诱导剂 ADP ( 10 uM ) 或 AA ( 0.5 mM ) , 开始记录聚集的波型，记录仪 (Model 707, Chrono-Log, Haverston, PA, USA)设定走纸速度 1 cm min—¹ ,记录聚集反应时间不少于 3min。最后仪器自动描绘出聚集曲线，计算出结果，即血小板最大聚集率。当血小板聚集低于对照的 50 %时，计算该化合物的 IC₅₀。

2. 试验结果：见表 1。

表 1本发明化合物体外抗血小板聚集活性

实施例 23 89

实施例 24 267

实施例 25 93

实施例 26 38 >300

实施例 27 69 体外抗血小板聚集实验结果表明，所有化合物都有不同程度的体外抑制 ADP 诱导的血小板聚集作用，部分化合物同时也对体外抑制 AA (花生四浠酸）诱导的血小板聚集抑制效果显著。

Claims

权利要求

1. 下述通式 (1-1)的化合物或其可药用盐:

其中：

Ri代表未被取代的或被取代的 C_rC₈烃基，或者未被取代的或被 R₅取代的 5-6元环状基团；

R_2a代表未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₈饱和或不饱和的脂肪族烃基团，未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₈脂环族基团，未被取代的或被 R₆取代的 C₆-C₁₍₎芳基 -C₂-C₄烷基，未被取代的或被取代的 5-10元杂环基 -C_rC₄烷基，或者未被取代的或被 R₆取代的 5-10元杂芳基 -d-Ct 烷基；

R₃代表 H或 R_2a;

R4代表！ ¾素、烷基、 C_rC₄烷氧基、 1¾代（：₁-( ₄烷基、卤代 C 烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或者 C_rC₄烷基 -CO-;

R₅代表 C_rC₄烷基、 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或者 d-C₄烷基 -CO-; 和

R₆代表素、 C_rC₄烷基、 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C C₄烷基、羧基、硝基、氰基、 c_rc₄烷硫基或者 c_rc₄烷基 -co-;

条件是：

当 1^是-(：且 R₃是 H时， R_2a不是环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基、 3-甲基 -2-戊烯基、 2-曱基 -3-羟基 -1-丙烯基、 3-曱基 -4- 羟基 -1-丁烯基、糠基亚甲基、 3-甲基 -1-丁烯基、 3-甲基 -2-丁烯基、 3- 曱基丁基、 3-曱基 -4-羟基丁基、 3-曱基 -4-羟基 -2-丁烯基或 3-曱基 -4-羟基 -3-丁烯基；或者

当！^是丙基时， R_2a不是环戊基、异丙基、正丙基或正丁基。

2. 根据权利要求 1所述的化合物或其可药用盐，其中，代表未被取代的或被 R4取代的 C_rC₆烷基，其中代表！ ¾素、 C_rC₄烷基、 C_rC₄烷氧基、代烷基、代 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄ 烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 C_rC₄烷基 -CO-。

3. 根据权利要求 1所述的化合物或其可药用盐，其中， R_2a代表未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₆烷基，未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₆ 环烷基，未被取代的或被 R₆取代的 5-6元杂芳基 -C_rC₄烷基，未被取代的或被 R₆取代的苯基 -C₂-C₄烷基，或者未被取代的或被 R₆取代的 5 -6 元杂环基 -C_rC₄烷基，其中所述 R₅选自 C_rC₄烷基、 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 C_rC₄烷基 -CO-; 以及 R₆选自素、 C_rC₄烷基、 C Ct烷氧基、羟基、羟基 d-C₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 C_rC₄烷基 -CO-。

4. 根据权利要求 1 所述的化合物或其可药用盐，其中，表示 C 烷基； R_2a表示 C₃-C₆烷基， C_rC₆环烷基，未被取代的或被 R₆取代的苯基 -C₂-C₄烷基，未被取代的或被 R₆取代的 5-6元杂芳基 -C_rC₄ 烷基，或者未被取代的或被 R₆取代的 5-6元杂环基 -d- 烷基，其中所述 R₆选自！ ¾素、 C_rC₄烷基、 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C 烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷疏基或 C_rC₄烷基 -CO-。

5. 根据权利要求 1 所述的化合物或其可药用盐，其中，表示 - 烷基； R_2a表示 C₃-C₆烷基， C₅-C₆环烷基，未被取代的或 d-C₄ 烷基或 C_rC₄烷氧基取代的苯基 -C₂-C₄烷基，未被取代的或被 C_rC₄烷基或 Ct烷氧基取代的 5-6元杂芳基 -C_rC₄烷基，或者未被取代的或被 -C₄烷基或 - 烷氧基取代的 5-6元杂环基 -C_rC₄烷基。

6. 根据权利要求 1所述的化合物或其药用盐，其中，表示曱基、乙基、正丙基、异丙基或丁基； R_2a表示正己基、环己基、 2-苯基乙基、 3-苯基丙基、 4-苯基丁基、曱氧基苯乙基、 2-噻吩乙基、呋喃曱基或四氢呋喃曱基。

7. 根据权利要求 1-6之任一项所述的化合物或其可药用盐，其中 R₃表示氢或 C₃-C₆烷基。

8.下列化合物或其可药用盐：

2-丙硫基 -6-正己氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-乙硫基 -6-环己氨基 -9- 13 -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-丙疏基 -6-环己氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-异丙硫基 -6-环己氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-丁硫基 -6-环己氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-乙硫基 -6-苄氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-丙硫基 -6-苄氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-丁硫基 -6-苄氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-乙硫基 -6-(1-苯基乙基)氨基 -9- β 呋喃核糖基嘌呤；

2-丙硫基 -6-([4-曱氧基苄基]氨基) -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-曱硫基 -6-苯乙氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-乙硫基 -6-苯乙氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-丙硫基 -6-苯乙氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-丁硫基 -6-苯乙氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-曱硫基 -6-([4-曱氧基苯乙基]氨基） -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-乙硫基 -6-([4-曱氧基苯乙基]氨基) -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-丙硫基 -6-([4-曱氧基苯乙基]氨基) -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-丁硫基 -6-([4-曱氧基苯乙基]氨基) -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-乙硫基 -6-([3-甲氧基苯乙基]氨基) -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-丙硫基 -6-([3-甲氧基苯乙基]氨基) -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-乙硫基 -6，6- (二丁氨基) -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-丙硫基 -6-(2-噻吩乙基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-乙硫基 -6-(3-苯基丙基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤； 2-乙硫基 -6-(4-苯基丁基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；

2-乙硫基 -6-(2-呋喃曱基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤；以及

2-乙硫基 -6-(2-四氢呋喃曱基)氨基 -9- β -D-呋喃核糖基嘌呤。

9. 权利要求 1的化合物的制备方法，该方法包括：

(1-1) 其中 R为酰基，、 ₃和 R₃与权利要求 1中的定义相同；

以鸟苷 1为起始原料，首先用酸酐或酰对鸟苷的核糖环的三个羟基进行常规酯化保护，然后对 6位上异构化的羟基采用常规化试剂进行卤化，得到 2-氨基 -6-卤代 -9-(2',3'，5'-三 -氧-乙酰基 - β -D-呋喃核糖基)嘌呤 3 , 然后，在无水条件下，将 3的 2位上的氨基用常规重氮化试剂重氮化后再与二硫醚反应得到相应的 2 -烷硫基 - 6 -卤代 -9-(2',3',5'-三 -氧-乙酰基 - β -D-呋喃核糖基)嘌呤 4, 最后在碱的作用下与胺发生亲核取代反应并在碱金属的醇盐催化下去掉保护基后得到终产物式（1-1 )化合物。

10.药物组合物，含有权利要求 1-8之任一项的化合物或其可药用盐。

11.药物制剂，含有权利要求 1-8之任一项的化合物或其可药用盐和药用载体。

12. 下述通式（I )化合物或其可药用盐在制备治疗或预防与血小板聚集有关的疾病的药物方面的应用：

Ri代表未被取代的或被 4取代的 C_rC₈烃基，或者未被取代的或被 R₅取代的 5-6元环状基团；

R₂代表未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₈饱和或不饱和的脂肪族烃基团，未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₈脂环族基团，未被取代的或被 R₆取代的 C₆-C₁₍₎芳基 -C_rC₄烷基，未被取代的或被 R₆取代的 5-10元杂环基 -C_rC₄烷基，或者未被取代的或被 R₆取代的 5-10元杂芳基 -C C4 烷基；

R₃代表 H或 R₂;

R4代表！ ¾素、 C_rC₄烷基、 d- 烷氧基、代 d-C₄烷基、卤代 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 c_rc₄烷基 -co-;

R₅代表 d-C₄烷基、 d- 烷氧基、羟基、羟基 d-C₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 C_rC₄烷基 -CO-; 和 R₆代表素、 - 烷基、 C_rC₄烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 C_rC₄烷基 -CO-。

13. 根据权利要求 12所述的应用，其中，代表未被取代的或被 R4取代的烷基； R₂代表未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₆烷基，未被取代的或被 R₅取代的 C₃-C₆环烷基，未被取代的或被 R6取代的 5-6 元杂芳基 -C_rC₄烷基，未被取代的或被取代的苯基 -C_rC₄烷基，或者未被取代的或被 R₆取代的 5-6元杂环基 -C_rC₄烷基；以及 R₃表示氢或 C₃-C₆烷基；其中所述代表！ ¾素、 C_rC₄烷基、 C_rC₄烷氧基、卤代 C_rC₄烷基、代（ ₁-( ₄烷氧基或（^-( ₄烷硫基； R₅选自 C_rC₄烷基、 d- 烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 d-C₄烷硫基或 C 烷基 -CO-; 以及 R₆选自！ ¾素、烷基、 - 烷氧基、羟基、羟基 C_rC₄烷基、羧基、硝基、氰基、 C_rC₄烷硫基或 C_rC₄烷基 -co-。

14. 根据权利要求 13所述的应用，其中，表示 d-C₆烷基； R₂ 表示 C_rC₆垸基， C₅-C₆环垸基，未被取代的或被 R₆取代的苯基 -C 烷基，未被取代的或被 R₆取代的 5-6元杂芳基 -C_rC₄烷基，或者未被取代的或被 R₆取代的 5-6元杂环基 -C_rC₄烷基，其中所述 R₆选自 d-C₄ 烷基、 CrC₄烷氧基或烷硫基。

15.根据权利要求 13所述的应用，其中，表示曱基、乙基、正丙基、异丙基或丁基； R₂表示正己基、环己基、 1-苯基乙基、 2-苯基乙基、 3-苯基丙基、 4-苯基丁基、曱氧基苯乙基、 2-噻吩乙基、呋喃曱基或四氢呋喃曱基。

16. 根据权利要求 12所述的应用，其中所述与血小板聚集有关的疾病选自血栓性疾病、具有高凝状态的病毒性疾病、肿瘤疾病、冠心病、中风、高血压、白血病和弥散性血管内凝血。