JPH11508914A - 新しい血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＢはＯまたはＣH₂であり；ＸはNR¹R²、SR¹およびC₁−C₇アルキルから選択され；ＹはSR¹、NR¹R²、およびC₁−C₇アルキルから選択され；R¹およびR²は各々独立してＨまたは場合によりアルキル鎖上またはアルキル鎖内でＯ、Ｓ、Ｎまたはハロゲンの１つ以上で置換されたC₁−C₇アルキルから選択され；R³およびR⁴はともにＨであるか、またはR³およびR⁴は一緒になって結合を形成し；ＡはCOOH、C(O)NH(CH₂)_pCOOH、C(O)N〔(CH₂)_qCOOH〕₂、C(O)NHCH(COOH)(CH₂)_rCOOHまたは５−テトラゾリルであり、ここでｐ、ｑおよびｒは各々独立して１、２または３である〕の化合物および製薬上許容しうるその塩およびプロドラッグ、新しい化合物を含有する医薬組成物、および治療における化合物の使用。新しい化合物のための新しい中間体も包含される。新しい化合物は血小板凝集の防止において特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 新しい血小板凝集抑制剤発明の分野 本発明は新しい化合物、その製造方法、その使用および新しい化合物を含有す る医薬組成物に関する。新しい化合物は治療において、特に血小板凝集の防止に おいて有用である。背景および従来技術 多くの経路を経て血小板の凝集は起こる。初期の刺激に関わらず、最終的な共 通の現象は膜結合部位、糖蛋白IIb／IIIa（GPIIb／IIIa）へのフィブリノーゲン の結合による血小板の交叉結合である。GPIIb／IIIａに対する抗体または拮抗剤 の高い抗血小板作用は、この最終的な共通の現象の妨害として説明される。しか しながら、この作用はまたこの種の薬剤で見られる出血の問題をも説明している 。 トロンビンは他の経路とはおおむね独立して血小板凝集をもたらすことができ るが、トロンビンの大部分は他の機序による血小板の前活性化なくしては存在し ない。ヒルジンのようなトロンビン阻害剤は高い作用を有する抗血栓剤であるが 、やはり抗血小板剤および抗凝血剤の双方として機能するため過剰な出血を誘発 する場合がある（The TIMI 9aの研究者等(1994)，Circulation 90，pp.1624-163 0；The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries(GUSTO )IIａの研究者等（1994）Circulation 90，pp.1631-1637; Neuhaus K.L.等（199 4）Circulation 90，pp.1638-1642）。 アスピリンは血小板凝集に対して有用な作用を有することが知られている(例 えばAntiplatelet Trialists’Collaboration(1994)，Br．Med．J．308，pp.81- 106; Antiplatelet Trialists’Collaboration (1994)，Br．Med．Ｊ．308，pp.159-168)が、他のADP源、例えば損傷細胞または 乱血流条件下放出されたADPによりもたらされた凝集に対しては作用を示さない 。ADPの主要な役割はアドレナリンや５−ヒドロキシトリプタミン（５HT、セロ トニン）のような他の剤はADP存在下でのみ凝集を誘発するという事実により支 持されている。 本発明者等はADPのその血小板膜受容体P_2Tプリノセプターに対する作用の拮抗 剤がアスピリンよりも効果的であるがフィブリノーゲン受容体の拮抗剤よりも出 血に対する作用が小さいような抗血栓剤を提供するという観点から出発した。 米国特許第4,543,255号は２−アミノ−６−置換プリン2′−デオキシリボフラ ノシドおよび２−アミノ−６−置換−８−アザプリン2′−デオキシリボフラノ シドの炭素環類縁体を開示している。この従来技術特許の化合物はヘルペスウィ ルスに対して抑制作用を有するものとして開示されている。 WO 90／06671号はＢ型肝炎ウイルスの治療のための種々のヌクレオシドの炭素 環類縁体の使用を開示している。 本発明の基礎となる問題点は、進歩したP_2r受容体拮抗剤活性を有し、既知抗 血小板剤と比較して顕著な利点、例えば、進歩した薬効、より少ない副作用、非 毒性および良好なP_2T受容体選択性を示す新しい化合物を発見することであった 。 上記した問題は、今回、以下に記載するとおり5,7−ジ置換1,2,3−トリアゾロ 〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル誘導体である新しい化合物を提供することによ り解決された。発明の概要 本発明の新しい化合物は、下記式(Ｉ)： 〔式中ＢはＯまたはCH₂であり； ＸはNR¹R²、SR¹およびC₁−C₇アルキルから選択され； ＹはSR¹、NR¹R²、およびC₁−C₇アルキルから選択され； R¹およびR²は各々独立してＨまたは場合によりアルキル鎖上またはアルキル鎖 内でＯ、Ｓ、Ｎまたはハロゲンの１つ以上で置換されたC₁−C₇アルキルから選択 され； R³およびR⁴はともにＨであるか、またはR³およびR⁴は一緒になって結合を形成 し； ＡはCOOH、C(O)NH(CH₂)_pCOOH、C(O)N〔(CH₂)_qCOOH〕₂、C(O)NHCH(COOH)(CH₂)_r COOHまたは５−テトラゾリルであり、ここでｐ、ｑおよびｒは各々独立して１、 ２または３である〕により定義される。 アルキルの定義は直鎖、分枝鎖および環状のアルキル鎖、並びに飽和および不 飽和のアルキル鎖を包含するものとする。 Ｏ、ＳおよびＮの置換基はアルキル鎖上または鎖内の置換基であってよい。こ の定義では鎖内のメチレン１つが場合によりＯ、ＳまたはNHで置き換えられてお り、アルキル鎖が場合によりOH、SH、NH₂またはハロゲンの１つ以上で置換され ているC₁−C₇アルキルを意味するものとする。 ハロゲンはクロロおよびフルオロを包含する。 本発明の範囲内には式(Ｉ)の化合物の製薬上許容される塩、並びにエステルや アミドのようなそのプロドラッグも包含される。 更にまた互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー型の式(Ｉ)の化合 物も包含される。 本発明の好ましい化合物は、 ＸがNR¹R²であり； ＹがSR^Iであり； ＡがC(O)NHCH(COOH)(CH₂)_rCOOHであり；そして R¹、R²およびｒが上記したとおり定義される式(Ｉ)の化合物である。 本発明の特に好ましい化合物は、 ＸがNR¹R²であり、ここでR¹は水素でありR²は上記したとおり定義され； ＹはSR¹であり、ここでR¹はハロゲン１つ以上で場合により置換されたC₁−C₅ アルキルであり；そして ＡがC(O)NHCH(COOH)(CH₂)COOHである式(Ｉ)の化合物である。 本発明の最も好ましい化合物は、 (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1, 2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β −Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸； 〔１Ｒ−（1α,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ブチルアミノ） −５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３− イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕プロパノイル〕−Ｌ−アスパラギ ン酸； 〔１Ｒ−(1α(Ｅ),2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ヘキシ ルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミ ジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕 −Ｌ−アスパラギン酸；および 〔１Ｒ−（1α(Ｅ),2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔５−〔（3,3,3−ト リフルオロプロピル）チオ〕−７−〔２−（メチルチオ）エチルアミノ〕−３Ｈ −1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシ クロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩 である。 本発明の新しい化合物は、治療において、特に血小板凝集の防止において有用 である。即ち本発明の化合物は、抗血栓剤として有用であり、このため不安定ア ンギナ、冠動脈血管形成（RTCA）および心筋梗塞の治療または予防において有用 である。 本発明の化合物はまたアテローム性動脈硬化症の一次的動脈血栓合併症、例え ば血栓性発作、末梢血管疾患、心筋梗塞（即ち血栓溶解のない場合）の治療また は予防において有用である。 本発明の化合物の更に別の適応症は、アテローム性動脈硬化症における外科的 介入、例えば血管形成、動脈内膜切除術、ステント設置、冠動脈および他の血管 のグラフト移植手術を原因とする動脈血栓性合併症の治療または予防のために有 用である。 本発明の化合物が有用である更に別の適応症は、皮膚フラップおよび胸部切除 のような「切除的(reductive)」手術を含む、手術または事故による外傷の後の 組織の修復のような外科的または機械的な損傷の血栓性合併症の治療または予防 である。 本発明の化合物はまた心肺バイパスのような機械的に誘導された in vivo血小板活性化の防止（微小血栓塞栓の防止）、血液製剤、例えば血小板 濃縮物の保存における化合物の使用のような機械的に誘導されたin vitro血小板 活性化の防止、腎透析および血漿瀉血の際のシャント閉塞、血管炎、動脈炎など の血管の損傷／炎症、糸球体腎炎および臓器移植の拒絶反応による二次的な血栓 の防止のために有用である。 本発明の化合物が有用である更に別の適応症は、広汎性血栓／血小板消費素因 、例えば播種性血管内凝血、血栓血小板減少性紫斑症、溶血性尿毒症症候群、敗 血症の血栓性合併症、成人呼吸障害症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘発血 小板減少症および前子癇／子癇である。 本発明の化合物が有用である更にまた別の適応症は、静脈血栓、例えば深静脈 血栓、静脈閉塞性症患、血液学的症状、例えば血小板血症および多血症および偏 頭痛の治療および予防である。 本発明の特に好ましい実施態様においては、化合物は不安定アンギナ、冠動脈 血管形成術および心筋梗塞の治療において用いる。 本発明の特に好ましい実施態様においては、本発明の化合物は不安定アンギナ 、冠動脈血管形成術および急性心筋梗塞の治療の間に冠動脈の血栓を防止する際 の補助的治療手段、即ち、末梢血栓溶解手段として有用である。血栓性疾患の治 療における補助的治療のために一般的に用いられている薬剤、一例としてヘパリ ンおよび／またはアスピリンを使用してよい。調製方法 本発明の化合物は以下のとおり調製してよい。 Ａ)(ｉ)出発物質である4,5−ジアミノ−2,6−ジメルカプトピリミジンをアル キル化反応、次いで、ジアゾ化に付し、下記式(II)： 〔式中R¹は式(Ｉ)で定義したとおりである〕の化合物とする。 (ii) 工程(ｉ)の式(II)の生成物を下記式(III)： 〔式中P₂は保護基であり、Ｌは脱離基である〕の化合物と、不活性溶媒中塩基の 存在下反応させる。使用してよい溶媒にはDMFが包含され、使用してよい塩基に はナトリウムアミドが包含される。反応は−20〜50℃の温度で行う。好ましくは 、反応は周囲温度で行い、溶媒はアセトニトリルであり塩基は水素化ナトリウム である。適当な保護基には、ペンゾイルのようなアシル基が含まれ、適当な脱離 基には臭素のようなハロゲンが含まれる。 この工程で使用する式(III)の試薬は、適当に保護されたリボースのハロゲン 化により調製する。 その後、不活性溶媒中０〜150℃の温度でR¹およびR²が上記式(Ｉ)で定義した ものである式HNR¹R²の化合物と反応させることによりR¹およびR²が上記式(Ｉ)で 定義したものである基Ｘ＝NR¹R²を導入する。好ましくは溶媒は1,4−ジオキサン であり温度は100℃である。 保護基P₂は求核試薬、例えばアルコール溶媒中のアルコキシド、好ましくはメ タノール中のナトリウムメトキシドで60℃で処理することにより除去してよい。 この工程で得られる生成物は、下記式(IV)： 〔式中ＸはNR¹R²であり；ＹはSR¹であり；そして、R¹およびR²は上記式(Ｉ)のと おり定義される〕の化合物である。 (iii) 工程(ii)の式(IV)の生成物を適当なカルボニル化合物またはオルトエ ステルと、不活性溶媒中、無機または有機の酸触媒の存在下、−15℃〜100℃の 温度で反応させて、下記式(Ｖ)： 〔式中ＸはNR¹R²であり；ＹはSR¹であり；ＢはＯであり；そして、P₁は保護基で あり、好ましくはP₁／P₁は一緒になって環を形成する〕の化合物を得る。 P₁／P₁は好ましくはエトキシメチリデンであり、トリクロロ酢酸の存在下50℃ で1,4−ジオキサン中トリエチルオルトホルメートを用いて導入する。 Ｂ)(ｉ)4,6−ジヒドロキシ−２−メルカプトピリミジンをアルキル 化し、次いでニトロ化し、その後２種のアルコールを脱離基に変換して、下記式 (VI)： 〔式中R¹は上記式(Ｉ)のとおり定義され；Ｍは脱離基である〕の化合物とする。 使用してよい脱離基の例はハロゲンである。 式(VI)の化合物を、10〜100℃の温度で、テトラヒドロフランのような不活性 溶媒中、ブチルリチウムのような塩基の存在下、適当に保護された5,6−ジヒド ロキシ−２−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−オン、好ましくは〔3aS−（ 3aα,4β,7β,7aα〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4,7−メタノ−1,3−ジオ キソロ〔4,5-c〕ピリジン−6(3aH)−オンと反応させて、式(VII)： 〔式中ＹはSR¹であり；R¹は式(Ｉ)のとおり定義され；Ｍは脱離基であり；P₁は 保護基である〕の化合物を得る。 P₁／P₁は好ましくは一緒になってイソプロピリデンのような環を形成し、好ま しくは脱離基は塩素である。 好ましくは塩基は水素化ナトリウムであり、溶媒はDMFであり反応は 周囲温度で行う。 (ii) 工程(ｉ)の式(VII)の生成物中のニトロ官能基とラクタムを還元し、環 化してトリアゾールとする。 ニトロ基の還元方法としては、例えばエタノールのような適当な溶媒中、１〜 ５Barの圧力下、水素雰囲気下Pd／Cのような遷移金属触媒を用いて水素化する方 法が挙げられる。好ましくは、酢酸のような酸性溶媒中の鉄を用い、温度は20〜 150℃、最も好ましくは100℃とする。 ラクタムの還元方法としては、０〜100℃の温度で、テトラヒドロフランのよ うな不活性溶媒中、リチウムアルミニウムハイドライドのような複合金属水素化 物を用いる方法が挙げられる。好ましくは、メタノール中のナトリウムボロハイ ドライドを０〜30℃の温度で用いる。 このようにして形成されたジアミノアルコールは、−20〜100℃の温度で、適 当な溶媒中の金属亜硝酸塩または亜硝酸アルキルを用いた、例えば希塩酸水溶液 中の亜硝酸ナトリウムを用いたジアゾ化反応により環化する。好ましくはアセト ニトリル中の亜硝酸イソアミルを80℃で用いる。 ０〜150℃の温度で不活性溶媒中式HNR¹R²の化合物と反応させることにより基 Ｘ＝NR¹R²を導入し、ＸはNR¹R²であり；ＹはSR¹であり；R¹およびR²は式(Ｉ)の とおり定義され；ＢはCH₂であり；そして、P₁は保護基である式(Ｖ)の化合物を 得る。 好ましくは、1,4−ジオキサンを溶媒として用い、反応は100℃で行う。好まし くはP₁／P₁は一緒になって環を形成し、P₁／P₁はイソプロピリデンであるのが最 も好ましい。 Ｃ)(ｉ)工程Ａ)およびＢ)の生成物、即ち、それぞれ工程Ａ)およびＢ)で得ら れた式(Ｖ)の化合物を酸化し、オレフィン化反応に付すこと により、下記式(VIII)： 〔式中ＢはＯまたはCH₂であり；Ｘ、ＹおよびP₁はそれぞれ工程Ａ)およびＢ)の 式(Ｖ)のとおり定義され；ＡはCOOR¹¹であり；ここでR¹¹は低級ア(ラ)ルキルで あり；そして、R³およびR⁴は一緒になって結合を形成する〕の化合物を得る。 酸化方法としては、Swern反応およびDess Martin試薬の使用が挙げられ、適切 な溶媒中−78〜120℃の温度で行う。好ましくは溶媒としてのDMSO中のPfitzner- Moffatt酸化を周囲温度で行い、保護基P₁／P₁は一緒になって環を形成し、最も 好ましくは、P₁／P₁はイソプロピリデンである。オレフィン化の方法としてはPe terson反応およびHorner Emmons反応が挙げられる。好ましくは（カルボアルコ キシメチレン）トリフェニルホスホランのようなリンイリドを用いてWittig反応 を行ない、特に好ましくは（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホ スホランを用いる。 (ii) R¹¹を酸性または塩基性のまたは水素化分解の条件を用いた脱エステル 化により除去し、脱保護を最終的に行い、ＸがNR¹R²であり；ＹはSR¹であり；Ｂ はＯまたはCH₂であり；R¹およびR²は式(Ｉ)の場合と同様に定義され；R³およびR⁴ は一緒になって結合を形成し；そしてＡはCOOHである式(Ｉ)の化合物を得る。 基R¹¹としてはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルが 挙げられる。基R¹¹は酸性または塩基性の条件下加水分解により除去してよい。 塩基による加水分解は水酸化ナトリウムのような金属水酸化物または第四級水酸 化アンモニウムを用いて、水性エタノールのような溶媒中、10℃〜100℃の温度 で行ってよい。周囲温度で水性テトラヒドロフラン中水酸化リチウムを使用する のが好ましい。酸による加水分解は塩酸のような無機酸またはトリフルオロ酢酸 のような有機の強酸を用いて、水性1,4−ジオキサンのような適当な溶媒中で行 ってよい。ベンジル基は酢酸のような適当な溶媒中１〜５Barの圧力下、水素雰 囲気下、Pd／Cのような遷移金属触媒を用いた水素化分解により除去してよい。 好ましくはＲ¹¹＝ｔ−ブチルでありジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用い て加水分解を行う。 アシルおよびベンジルの場合の保護基は、上記R¹¹で記載したとおり除去して よく、シリル保護基は例えばフッ素イオンを用いて除去してよい。低級アルキル 基は、例えば三臭化ホウ素を用いて除去してよい。メチリデンおよびエトキシメ チリデンは例えば無機または有機の酸を用いて除去してよい。これらの方法は全 て−80〜150℃の温度で行ってよい。好ましくは、R¹¹はｔ−ブチルであり、P₁／ P₁はイソプロピリデンであり、これらは両方とも周囲温度でジクロロメタン中の トリフルオロ酢酸を用いて同時に除去する。 Ｄ)(ｉ)ＸがSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇アルキルであり；ＹがSR¹、NR¹R²またはC₁ −C₇アルキルであり；R¹およびR²は式(Ｉ)で定義したとおりであり；ＢはＯま たはCH₂であり；R³およびR⁴は水素であるか、または一緒になって結合を形成し ；そして、ＡはCOOHである式(Ｉ)の化合物を、ｐ、ｑおよびｒが１、２または３ であり、そしてR¹¹が低級ア (ラ)ルキルである構造式NH₂(CH₂)_pCOOR¹¹、NH〔(CH₂)_qCOOR¹¹〕₂またはNH₂CH(CO OR¹¹)(CH₂)_rCOOR¹¹を有する化合物と、ペプチド合成で用いられる方法、例えば カップリング剤の使用により反応させる。使用してよいカップリング剤としては 1,1′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ− １，２−ジヒドロキノリンが挙げられる。 この工程ではＸがSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇アルキルであり、ＹがSR¹、NR¹R²ま たはC₁−C₇アルキルであり；ＢはＯまたはCH₂であり；R³およびR⁴は水素である か、または一緒になって結合を形成し；そして、Ａはｐ、ｑおよびｒが１、２ま たは３であり、そしてR¹¹が低級ア(ラ)ルキルであるC(O)NH(CH₂)_pCOOR¹¹、C(O)N 〔(CH₂)_qCOOR¹¹〕₂またはC(O)NHCH(COOR¹¹)(CH₂)_rCOOR¹¹である式(Ｉ)の化合物 が得られる。 基R¹¹の例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびベンジル が包含される。カップリング反応は、−15℃〜120℃の温度で適当な溶媒中行う 。好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはブロモ−トリス−ピロリ ジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを、N,N−ジメチルホルムアミド （DMF）中０〜室温の温度で用いる。 (ii) 工程(ｉ)の式(Ｉ)の生成物を脱エステル化し、ＢがＯまたはCH₂であり ；ＸはNR¹R²、SR¹またはC₁−C₇アルキルであり；ＹはSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇ア ルキルであり；R¹およびR²は各々独立して、Ｈまたは場合によりアルキル鎖上ま たはアルキル鎖内でＯ、Ｓ、Ｎまたはハロゲンの１つ以上で置換されたC₁−C₇ア ルキルから選択され；R³およびR⁴はともにＨであるか、またはR³およびR⁴は一緒 になって結合を形成し；そして、Ａはｐ、ｑおよびｒが相互に独立して１、２ま たは３であるC(O)NH (CH₂)_pCOOH、C(O)N〔(CH₂)_qCOOH〕₂またはC(O)NHCH(COOH) (CH₂)_r COOHである式(Ｉ)の化合物を得る。 基R¹¹の例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびベンジル が包含される。基R¹¹は酸性または塩基性の条件下、加水分解により除去してよ い。塩基による加水分解は水酸化ナトリウムのような金属酸化物または第四級水 酸化アンモニウムを用いて、水性エタノールのような溶媒中、10℃〜100℃の温 度で行ってよい。周囲温度で水性テトラヒドロフラン中水酸化リチウムを使用す るのが好ましい。酸による加水分解は塩酸のような無機酸またはトリフルオロ酢 酸のような有機の強酸を用いて、水性1,4−ジオキサンのような適当な溶媒中で 行ってよい。ベンジル基は酢酸のような適当な溶媒中１〜５Barの圧力下、水素 雰囲気下、Pd／Cのような遷移金属触媒を用いた水素化分解により除去してよい 。好ましくはR¹¹＝ｔ−ブチルでありジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用 いて加水分解を行う。 Ｅ)(ｉ)工程Ｃ(ii)で得られた生成物を還元して、Ｂ、Ｘ、Ｙ、R¹およびR²は 上記工程Ｃ(ii)で定義したとおりであり；ＡがCOOHであり；そしてR³およびR⁴が ともに水素である式(Ｉ)の化合物を得る。 還元方法としては、１〜５barの圧力下、酢酸のような適当な溶媒中、水素雰 囲気下、Pd／Cのような遷移金属触媒を用いた水素化が挙げられる。好ましくは2 ,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジドのような適当な前駆体か ら形成したジイミドを溶媒テトラヒドロフラン（THF）中60〜100℃の温度で使用 する。 Ｆ)(ｉ)適当に保護された５−アミノ−１−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）−1 ,2,3−トリアゾール−４−カルボキサミド、好ましくは５−アミノ−１−〔2,3 −Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−フラノシル〕−1,2,3−トリ アゾール−４−カルボキサミドを塩基で処理し、 次いで、R¹が構造(Ｉ)で定義したとおりであり、R⁵が低級アルキルである式R¹CO OR⁵のエステルで処理する。その後、保護基を導入し、下記式(IX)： 〔式中ＹはC₁−C₇アルキルであり；P₁は保護基であり、好ましくはP₁／P₁が一緒 になって環を形成し；P₂は保護基であり；そして、ＭはOHである〕の化合物を得 る。 保護基P₂としては、低級アルキルまたはアシル基が挙げられる。好ましくはP₂ はアセチルであり、周囲温度で例えばジクロロメタンのような適当な溶媒中アセ チルクロリドおよびトリエチルアミンで処理することにより導入したものである 。最も好ましくは、P₁／P₁はイソプロピリデンであり、P₂はアセチルである。 (ii) ＭがOHである式(IX)の化合物をハロゲン化し、０〜150℃の温度で不活 性溶媒中式HNR¹R²の化合物で処理することにより基Ｘ＝NR¹R²を導入する。その 後、保護基P₂を除去し、ＸがNR¹R²であり；R¹およびR²が式(Ｉ)の場合と同様に 定義され；ＹがC₁−C₇アルキルであり；ＢがＯであり；そしてP₁が保護基であり 、好ましくはP₁／P₁は一緒になって環を形成する式(Ｖ)の化合物を得る。最も好 ましくはP₁／P₁はイソプロピリデンである。 ハロゲン化剤としてはＰ(III)またはＰ(Ｖ)またはＳ(II)またはＳ(IV) のハライド、例えば三塩化リンが挙げられ、０〜150℃の温度で用いる。反応は 溶媒としてのハロゲン化剤または他の不活性溶媒、例えば塩化メチレン中で行っ てよい。好ましくはDMF／クロロホルム中のチオニルクロリドを還流温度で用い る。 基Ｘ＝NR¹R²を導入するための好ましい溶媒は1,4−ジオキサンであり、100℃ の温度で用いる。保護基P₂はこれらの条件下除去してよい。あるいは、酸または 塩基を用いた加水分解により除去してもよい。 好ましくはメタノール中のアンモニアを周囲温度で使用する。 (iii) 工程(ii)の式(Ｖ)の生成物を工程Ｃ(ｉ)および(ii)に記載したものと 同様の反応に付して、ＸがNR¹R²であり；R¹およびR²は式(Ｉ)において定義され たとおりであり；ＢがＯであり；ＹがC₁−C₇アルキルであり；ＡがCOOHであり； そしてR³およびR⁴が一緒になって結合を形成する式(Ｉ)の化合物を得る。 Ｇ)(ｉ)適当な保護基P₃を保護された５−アミノ−１−（β−Ｄ−リボ−フラ ノシル）−1,2,3−トリアゾール−４−カルボキサミド、好ましくは５−アミノ −１−〔2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−フラノシル〕−1 ,2,3−トリアゾール−４−カルボキサミドに導入する。得られた中間体を塩基、 好ましくは水素化ナトリウムで処理し、その後下記式： 〔式中Ｌは脱離基、好ましくはイミダゾリルである〕の試薬で処理して、下記式 (Ｘ)： 〔式中P₁は保護基であり、好ましくはP₁／P₁は一緒になって環を形成し；そして P₃は保護基、好ましくはシリル基である〕の化合物を得る。 最も好ましくはP₁／P₁はイソプロピリデンであり、P₃はｔ−ブチルジメチルシ リルである。 (ii) 工程(ｉ)の式(Ｘ)の生成物を−20℃〜50℃の温度でTHFのような不活性 溶媒中ブチルリチウムのような塩基で処理し、次いでＧがハロゲンのような脱離 基でありR¹が式(Ｉ)で定義したとおりのアルキル化剤R¹Gで処理する。 好ましくは、周囲温度でDMF中、塩基として水素化ナトリウムを用い、Ｇはヨ ウ素である。 その後、P₃を上記化合物から除去し、新しい保護基P₂と交換する。好ましくは P₂はアシル基である。 好ましくはP₃はシリル基であり、フッ素イオンで処理することにより除去し、 アシル基と交換する。最も好ましくはP₃はｔ−ブチルジメチルシリル基であり、 THF中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドとの反応により除去し、その後 、周囲温度でジクロロメタン中アセチルクロリドと反応させることにより保護基 P₂を導入する。 最後にハロゲン化を行って、Ｍが脱離基、例えばハロゲン、好ましくは塩素で あり；P₁が保護基であり、好ましくはP₁／P₁は一緒になって環 を形成し；そしてP₂は保護基、好ましくはアセチル基であり；そしてＹはSR¹で ある式(IX)の化合物を得る。 ハロゲン化剤としてはＰ(III)またはＰ(Ｖ)またはＳ(II)またはＳ(IV)のハラ イド、例えば三塩化リンが挙げられ、０〜150℃の温度で用いる。反応は溶媒と してのハロゲン化剤または他の不活性溶媒、例えば塩化メチレン中で行ってよい 。好ましくはDMF／クロロホルム中のチオニルクロリドを還流下で用いる。 (iii) 工程(ii)の生成物を−20℃〜150℃の温度でTHFのような不活性溶媒中 、グリニヤール試薬のようなアルキル求核試薬と反応させる。好ましくはアルキ ル求核試薬はPd(II)触媒の存在下に用いるアルキルスズ化合物である。その後、 保護基P₂を除去し、ＸがC₁−C₇アルキルであり；ＹがSR¹であり；R¹が式(Ｉ)の 場合と同様に定義され；ＢがＯであり；そしてP¹が保護基であり、好ましくはP₁ ／P₁は一緒になって環を形成し、最も好ましくはイソプロピリデンである式(Ｖ) の化合物を得る。 保護基P₂は酸または塩基を用いた加水分解により除去してよい。好ましくはP₂ はアセチルであり、周囲温度でメタノール中アンモニアで処理することにより除 去する。 Ｈ)(ｉ)ＸがNR¹R²であり；ＹがSR¹であり；R¹およびR²が式(Ｉ)の場合と同様 に定義され；ＢがＯであり；R³およびR⁴は共に水素であり；そしてＡは、ｒが１ 、２または３であり、R¹¹が上記のとおり定義されるC(O)NHCH(COOR¹¹)(CH₂)_rCOO R¹¹である式(Ｉ)の化合物を、−20℃〜100℃の温度でTHFのような不活性溶媒中 、モノパーオキシフタル酸マグネシウムのような酸化剤で処理し、次いで、０〜 150℃の温度で不活性溶媒中式HR¹R²の化合物で処理することにより、ＸがNR¹R² であり；ＹがNR¹R²であり；ＢがＯであり；R³およびR⁴は共に水素であり；そし てＡ は、ｒが１、２または３であり、R¹¹が上記工程Ｄ)の場合と同様に定義されるC( O)NHCH(COOR¹¹)(CH₂)_rCOOR¹¹である式(Ｉ)の化合を得る。 好ましくはｍ−クロロパーオキシ安息香酸を周囲温度で溶媒エタノール中酸化 剤として用い、置換反応は100℃で1,4−ジオキサン中行う。 Ｉ）ＸがSR¹であり；ＹがSR¹であり；ＢがＯであり；R³およびR⁴は共に水素で あり；そして、ＡはCOOHである式(Ｉ)の化合は、R¹が式(Ｉ)の場合と同様に定義 される式(II)の化合物を下記式(XI)： 〔式中R¹²は低級ア(ラ)ルキルでありP₄はアセチル基のような保護基である〕の 化合物と反応させることにより調製してよい。 反応は、トリクロロ酢酸のような酸の存在下、減圧下、50〜175℃の温度で、 化合物を共に加熱することにより行う。好ましくはR¹²はエチルであり、P₄はア セチルであり、そして反応は水流ポンプ真空下ｐ−トルエンスルホン酸の存在下 140℃で行う。 保護基および基R¹²を酸性または塩基性の条件下加水分解により除去し、ＸがS R¹であり；ＹがSR¹であり；R¹は式(Ｉ)の場合と同様に定義され；ＢはＯであり ；R³およびR⁴は共に水素であり；そしてＡはCOOHである式(Ｉ)の化合を得る。 加水分解剤と条件の例としては、０〜100℃の温度でアルコール中の金属アル コキシドを用いるか、または、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いてよ い。好ましくはR¹²はエチルでありP₄はアセチルであり、水性テトラヒドロフラ ン中の水酸化リチウムを周囲温度で用いる。 この反応工程における原料の１つである式(XI)の化合物は、(Ｅ)−メチル5,6 −ジデオキシ−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−ヘプト− ５−エノフラノシドウロン酸エチルエステルを原料として、水性の酸、例えば水 性酢酸を用いた加水分解、および、塩基例えばピリジン、および適当な溶媒例え ば塩化メチレンの存在下のアセチルクロリドのようなアシル化剤との反応、次い で還元、例えば１〜３barの圧力下、適当な溶媒中、例えばエタノール中、水素 雰囲気下、Pd／Cのような遷移金属触媒を用いた水素化により調製する。 Ｊ）ＸがNR¹R²であり；ＹがSR¹であり；R¹およびR²が式(Ｉ)の場合と同様に定 義され；ＢがＯまたはCH₂であり；R³およびR⁴は共に水素であり；そして、Ａは ５−テトラゾリルである式(Ｉ)の化合物は、以下のとおり調製する。 工程Ａ(iii)の生成物または工程Ｂ(ii)の生成物、即ち、ＢがＯまたはCH₂であ り、そしてＸおよびＹが上記式(Ｖ)の場合と同様に定義され、そしてP₁が保護基 であり、好ましくはP₁／P₁が一緒になって環を形成する式(Ｖ)の化合物を酸化し 、次いでオレフィン化反応に付し、その後還元する。 酸化方法としては、Swern反応およびDess Martin試薬の使用が挙げられ、適切 な溶媒中−78〜120℃の温度で行う。好ましくは、P₁／P₁がイソプロピリデンで ある式(Ｖ)の化合物を用いて、周囲温度で溶媒DMSO中Pfitzner-Moffatt酸化を行 う。オレフィン化の方法としてはPeterson反応およびHorner Emmons反応が挙げ られる。好ましくはリンイリドである（トリフェニルホスホラニリデン）アセト ニトリルを用いる。還元方法としては０〜100℃の温度で、適当な溶媒、例えば 酢酸中、水素雰囲気下白金のような遷移金属触媒を用いて水素化する方法が挙げ られる。 周囲温度で溶媒エタノール中４barの圧力下Pd／Cを使用するのが好ましい。 このようにして得られた生成物は、下記式(XII)： 〔式中、ＢはＯまたはCH₂であり； P₁は保護基であり、好ましくはP₁／P₁は一緒になって環を形成し、最も好まし くはP₁／P₁はイソプロピリデンであり；そして R¹およびR²は式(Ｉ)の場合と同様に定義される〕の化合物である。 この式(XII)の化合物を０〜175℃の温度で不活性溶媒、例えばDMF中、アジ化 ナトリウムのようなアジドと反応させた。イソプロピリデンが好ましい保護基で ある。好ましくはトルエン中アジ化トリブチルスズを110℃の温度で用いる。 その後、０〜100℃の温度で不活性溶媒中無機の酸で処理することにより保護 基を除去する。好ましくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を周囲温度で用い る。 このようにして、ＸがNR¹R²であり；ＹはSR¹であり；R¹およびR²は式(Ｉ)の場 合と同様に定義され；ＢはＯまたはCH₂であり；R³およびR⁴は共に水素であり； そして、Ａは５−テトラゾリルである式(Ｉ)の化合物が得られる。 Ｋ）ＸがSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇アルキルであり；ＹがSR¹、NR¹R²ま たはC₁−C₇アルキルであり； R¹およびR²は式(Ｉ)で定義したとおりであり；ＢはCH₂またはＯであり；R³お よびR⁴は一緒になって結合を形成し；そして、ＡはR¹¹が上記式(Ｉ)の場合と同 様に定義されるCOOR¹¹である式(Ｉ)の化合物を還元して、R³およびR⁴は水素であ り；そしてＸ、Ｙ、Ｂ、Ａ、R¹¹およびP₁が上記のとおり定義される式(VIII)の 化合物を得る。 還元方法としては、１〜５barの圧力下、酢酸のような適当な溶媒中、水素雰 囲気下、遷移金属触媒、例えば、Pd／Cを用いて水素化を行う方法が挙げられる 。好ましくは、60〜100℃の温度で2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル ヒドラジドのような適当な前駆体から生成したジイミドを溶媒としてのテトラヒ ドロフラン中で用いる。 (ii) 程(ｉ)の生成物を工程Ｄ(ii)に記載したものと同様の反応条件に付し、 ＸがSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇アルキルであり；ＹがSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇アル キルであり；R¹およびR²は式(Ｉ)で定義したとおりであり；ＢはCH₂またはＯで あり；そして、ＡはCOOHである式(Ｉ)の化合物を得る。 式(Ｉ)の化合物並びにその塩およびエステルやアミドのようなそのプロドラッ グは従来の方法を用いてその反応混合物から単離してよい。 式(Ｉ)の化合物の塩は、遊離の酸またはその塩、または遊離の塩基またはその 塩または誘導体を適切な塩基または酸１当量以上と反応させることにより形成し てよい。反応は塩が不溶である溶媒または媒体中、または塩が可溶である溶媒中 、例えば水、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で行い 、これら溶媒は真空下、または凍結乾燥により、除去してよい。反応は複分解過 程で行うか、またはイオン交換樹脂上で行ってよい。生成物の単離生成等の際に は非毒性の生理学 上許容される塩が好ましいが、他の塩であってもよい。 式(Ｉ)の化合物の製薬上許容されるエステルは従来の方法、例えばエステル化 またはエステル転移により行ってよい。 式(Ｉ)の化合物の製薬上許容されるアミドは従来の方法、例えば相当する酸の エステルをアンモニアまたは適切なアミンと反応させることにより行ってよい。本発明の詳細な説明 本発明を以下の実施例により更に詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を 限定するものではない。 特段の記載がない限り、実施例中、温度は摂氏で示す。実施例 実施例 １ 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（ プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕− 2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸ナトリウム塩 a) ２−（プロピルチオ）−4,6(1H,5H)−ピリミジンジオン ヨウ化プロピル(136ml)を水酸化ナトリウム（55.6ｇ）を含有する水（800ml） 中の4,6−ジヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン（200ｇ）の懸濁液に添加し た。反応混合物を２週間撹拌し、次に半分の量となるまで濃縮し、２Ｎ塩酸を添 加し、生成物を濾過して単離した(167ｇ)。 MS(EI)：186(M⁺,100％) b) ６−ヒドロキシ−５−ニトロ−２−(プロピルチオ)−4(1H)−ピリミジノン 工程a)の生成物（70ｇ）を氷冷発煙硝酸(323ml)にゆっくり添加した。反応混 合物を１時間撹拌し、次に氷上に注ぎこみ、生成物を濾過して単離した（65ｇ） 。 MS(EI)：231(M⁺)，41(100％) c) 4,6−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン N,N−ジエチルアニリン（150ml）をホスホリルクロリド(500ml)中の工程b)の 生成物(134ｇ)の撹拌懸濁液に滴加し、得られた溶液を１時間還流下に加熱した 。冷却した反応混合物を氷上に注ぎこみ、次にジエチルエーテル(３×500ml)で 抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO₂、溶 離剤としてイソヘキサン：ジエチルエーテル、19：１）により標題化合物（129 ｇ）を得た。 MS(EI)：271，269，267(M⁺)，41(100％) d) 〔3aS−(3aα,4β,7β,7aα)〕５−〔６−クロロ−５−ニトロ−２−(プロ ピルチオ)−ピリミジン−４−イル〕テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4,7−メタ ノ−1,3−ジオキソロ〔4,5-d〕ピリジン−6(3aH)−オン 水素化ナトリウム(60％、4.00ｇ)をTHF（500ml）中の〔3aS−（3aα，4β,7β ,7aα）〕テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4,7−メタノ−1,3−ジオキソロ〔4,5- d〕ピリジン−6(3aH)−オン(18.3ｇ)中に少しずつ添加した。１時間撹拌した後 、溶液をTHF（500ml）中の工程c)の生成物(54.0ｇ)に滴加した。反応混合物を室 温で45分間撹拌し、次に、濃縮し、クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤としてジ クロロメタン：イソヘキサン３：２）により精製し、副題化合物（79.2ｇ）を得 た。 MS(APCI)：417，415(M＋H⁺)，415(100％) e) 〔3aS−(3aα,4β,7β,7aα)〕５−〔５−アミノ−６−クロロ−２−(プロ ピルチオ)−ピリミジン−４−イル〕テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4,7−メタ ノ−1,3−ジオキソロ〔4,5-c〕ピリジン−6(3aH)−オン 還元鉄粉(50ｇ)を氷酢酸（1.8Ｌ）中の工程d)の生成物（50.0ｇ）の溶液に添 加し、反応混合物を15分間還流下に加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残 存物をエーテル（２Ｌ）に溶解し、次に重炭酸ナトリウム溶液（２×１Ｌ）で洗 浄した。有機相を乾燥し、濃縮して副題化合物（42.6ｇ）を得た。 MS(APCI)：387，385(M＋H⁺)，385(100％) f) 〔3aR−(3aα,4α,6α,6aα)〕−６−〔５−アミノ−６−クロロ−２−(プ ロピルチオ)−ピリミジニルアミノ〕テトラヒドロ−2,2−ジメ チル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−メタノール ナトリウムボロハイドライド（8.37ｇ）をメタノール(1.3Ｌ)中の工程e)の生 成物（42.6ｇ）の氷冷溶液に添加した。１時間撹拌した後、溶液を水（２Ｌ）に 注ぎこみ、ジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し 、濃縮した。精製（SiO₂、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル、１：１） し、副題化合物（36.1ｇ）を得た。 MS(APCI)：419，417(M＋H⁺)，417(100％) g) 〔3aR−(3aα,4α,6α,6aα)〕−６−〔７−クロロ−５−（プロピルチオ） −３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕テトラヒドロ−2, 2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−メタノール 亜硝酸イソアミル（24.9ml）をアセトニトリル（80ml）中の工程f)の生成物（ 36.0ｇ）の溶液に添加し、溶液を１時間70℃で加熱した。冷却した反応混合物を 濃縮し、精製（SiO₂、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル、４：１）して 副題化合物(33.6ｇ)を得た。 MS(EI)：401，399(M＋H⁺)，43(100％) h) 〔3aR−(3aα,4α,6α,6aα)〕−６−〔７−(ブチルアミノ)−５−(プロピ ルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕テトラヒ ドロ−2,2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−メタノー ル 1,4−ジオキサン（500ml）中の工程g)の生成物（16.75ｇ）およびｎ−ブチル アミン（30ml）を１時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、残存物を精製 （SiO₂、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル、４：１）し、副題化合物(1 7.8ｇ)を得た。 MS(APCI)：437(M＋H⁺，100％) i) 〔3aR−(3aα,4α(E),6α,6aα)〕−３−〔６−〔７−（ブチルアミノ）− ５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イ ル〕テトラヒドロ−2,2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール− ４−イル〕−２−プロペン酸1,1−ジメチルエチルエステル DMSO(25ml)中の工程h)の生成物（0.5ｇ）、ピリジン（0.093ml）およびトリフ ルオロ酢酸（0.048ml）の撹拌溶液を1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.7 2ｇ)で処理し、混合物を24時間室温で撹拌した。（t−ブトキシカルボニルメチ レン）トリフェニルホスホラン（0.69ｇ）を添加し、反応混合物を更に18時間撹 拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、シュウ酸（0 .51ｇ）を添加した。30分後、混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶 液(100ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤と してヘキサン：酢酸エチル、５：１）により副題化合物(0.55ｇ)を得た。 MS(FAB)：533(M＋H⁺，100％) j) 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔７−（ブチルアミノ）−５ −（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル 〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸ナトリウム塩 50％トリフルオロ酢酸水溶液（100ml）中の工程i)の生成物（0.8ｇ）の溶液を ５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を酢酸エチル（30ml）から 再結晶させた。遊離の酸をメタノール：水（２：３、30ml）に溶解し、Dowex 50 ×100イオン交換樹脂(ナトリウム型)に適用し、水で溶離した。凍結乾燥により 無色固体として標題の塩（0.43ｇ）を得た。 NMRδH(d₆-DMSO)：6.59(1H，dd)，5.89(1H，d)，4.94(1H，m)，4.45(1H，t)， 4.12(1H，t)，3.45(2H，m)，2.83(3H，m)，2.47(1H，m)，2.00(1H，m)，1.5(4H ，m)，1.20(2H，m)，0.82(3H，t)，0.71(3H，t) 実施例 ２ 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ブチルアミノ）− ５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イ ル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパ ラギン酸二ナトリウム塩 a) 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ブチルアミノ ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３ −イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−ア スパラギン酸ビス（1,1−ジメチルエチル）エステル Ｌ−アスパラギン酸ジｔ−ブチルエステル塩酸塩（0.46ｇ）およびトリエチル アミン（0.23ml）をDMF(25ml)中の実施例１の化合物（0.6ｇ）の溶液に添加した 。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.22ｇ）を添加し、溶液を氷浴中冷却し た後、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.34ｇ）を添加した。反応混合 物を30分間０℃で、次に３日間室温で撹拌した。溶媒除去後、クロマトグラフィ ー（SiO₂、溶離剤としてクロロホルム：メタノール、40：１）により副題化合物 (0.63ｇ)を得た。 MS(FAB)：664(M＋H⁺)，57(100％) b) 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ブチルアミノ ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３ −イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−ア スパラギン酸二ナトリウム塩 トリフルオロ酢酸（30ml）を含有するジクロロメタン（30ml）中の工 程a)の生成物（0.60ｇ）の溶液を２時間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、 り0.1％水性酢酸アンモニウム：メタノール50：50〜０：100)し、無色の固体と して標題の塩（0.19ｇ）を得た。 NMRδH(d₆-DMSO)：6.74(1H，dd)，6.12(1H，d)，5.07(1H，m)，4.38(1H，m)， 4.05(1H，t)，3.95(2H，m)，3.12(2H，t)，2.85(1H，m)，2.49(1H，m)，2.30-2. 45(2H，m)，2.0(1H，m)，1.75(2H，m)，1.52(2H，m)，1.47(2H，m)，1.0(3H，t) ，0.98(3H，t) 実施例 ３ 〔１Ｓ−(1α,2β,3β,4α)〕−４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピル チオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,３−ジ ヒドロキシシクロペンタンプロピオン酸ナトリウム塩 a) 〔１Ｓ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔７−（ブチルアミノ）−５ −（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル 〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸エチルエステル DMSO(25ml)中の実施例１h)の生成物（0.6ｇ）、ピリジン（0.112ml）およびト リフルオロ酢酸（0.058ml）の撹拌溶液を1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド （0.87ｇ）で処理し、混合物を24時間室温で撹拌した。（カルボエトキシメチレ ン）トリフェニルホスホラン（0.90ｇ）を添加し、反応混合物を更に18時間撹拌 した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（100ml）で希釈し、シュウ酸(0. 51ｇ)を添加した。30分後、混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液( 100ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残存物をジクロロメタン（50ml）／トリフ ルオロ酢酸（50ml）に溶解し、一夜撹拌した。溶媒を除去し、残存物をクロマト グラフィー（SiO₂、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル １：１）により 精製し、副題化合物（0.36ｇ）を得た。 MS(FAB)：465(M＋H⁺，100％) b) 〔１Ｓ−(1α,2β,3β,4α)〕−４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロ ピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3 −ジヒドロキシシクロペンタンプロパン酸エチルエステル 2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホノヒドラジド(0.50ｇ)を乾燥THF（17 5ml）中の工程ａ)の生成物（0.35ｇ）の溶液に添加し、得られた溶液を３時間70 ℃で加熱した。冷却した反応混合物をクロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤として ジクロロメタン：酢酸エチル １：１）により精製し、副題化合物（0.16ｇ）を 得た。 MS(EI)：466(M⁺)，43(100％) c) 〔１Ｓ−(1α,2β,3β,4α)〕−４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロ ピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3 −ジヒドロキシシクロペンタンプロパン酸ナトリウム塩 水酸化リチウム一水和物（14mg）をTHF（10ml）／水（10ml）中の工程b)の生 成物（0.16ｇ）の溶液に添加した。溶液を18時間室温で撹拌し 溶離剤として15分にわたり、0.1％水性酢酸アンモニウム：メタノール50：50〜 ０：100）し、得られた標題の酸を、メタノール（２ml）に溶解し、１Ｎ水酸化 ナトリウム溶液（0.28ml）を添加した。溶液を濃縮して標題の塩（0.13ｇ）を得 た。 MS(ESI)：439(M−Na＋H⁺，100％) NMRδH(D₂O)：5.07(1H，m)，4.65(1H，t)，4.08(1H，t)，3.49(2H，t)，3.05( 2H，m)，2.62(1H，m)，2.36(2H，m)，2.17(1H，m)，2.00(1H，m)， 1.70(2H，m)，1.65(2H，m)，1.61(2H，m)，1.40(2H，m)，1.00(3H，t)，0.97(3H ，t) 実施例 ４ 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（ ペンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕− 2,３−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸ナトリウム塩 a) ２−（ペンチルチオ）−4,6(1H,5H)−ピリミジンジオン ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（100ml）中の4,6−ジヒドロキシ−２−メルカプト ピリミジン（14.4ｇ）の溶液に、エタノール（25ml）中のヨウ化ペンチル（15.6 ml）を添加し、得られた反応混合物を４日間室温で撹拌した。エタノールを減圧 下に除去し、N,N−ジメチルホルムアミド（80ml）およびヨウ化ペンチル（1.56m l）を添加し、反応混合物を更に16時間撹拌した。溶液を２Ｎ塩酸溶液を添加し て酸性とし、水層を傾瀉した。残存するガム状物をメタノールに溶解し、蒸発乾 固させ、次にトルエン（×２）とともに共沸させた。固体をエーテルで磨砕し、 濾過し、乾燥して白色固体として副題化合物（11.9ｇ）を得た。 MS(EI)：214(M⁺)，144(100％) b) ６−ヒドロキシ−５−ニトロ−２−（ペンチルチオ）−4(1H)−ピリミジノ ン 工程a)の生成物を用いて実施例1b)の方法に従って調製した。 MS(EI)：259(M⁺)，43(100％) c) 4,6−ジクロロ−５−ニトロ−２−（ペンチルチオ）−ピリミジン 工程b)の生成物を用いて実施例１c)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：295，297，299(M＋H⁺)，41(100％) d) 〔3aS−(3aα,4β,7β,7aα)〕５−〔６−クロロ−５−ニトロ−２−（ペン チルチオ）−ピリミジン−４−イル〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4,7−メ タノ−1,3−ジオキソロ〔4,5-c〕ピリジン−6(3aH)−オン 工程c)の生成物を用いて実施例１d)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：445，443(M＋H⁺)，443(100％) e) 〔3aS−(3aα,4β,7β,7aα)〕５−〔５−アミノ−６−クロロ−２−（ペン チルチオ）−ピリミジン−４−イル〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4,7−メ タノ−1,3−ジオキソロ〔4,5-c〕ピリジン−6(3aH)−オン 工程d)の生成物を用いて実施例１e)の方法に従って調製した。 MS(EI)：414，412(M⁺)，412(100％) f) 〔3aR−(3aα,4α,6α,6aα)〕−６−〔５−アミノ−６−クロロ−２−（ペ ンチルチオ）−４−ピリミジニルアミノ〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−４ Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−メタノール 工程e)の生成物を用いて実施例１f)の方法に従って調製した。 MS(EI)：418，416(M⁺)，327(100％) g) 〔3aR−(3aα,4α,6α,6aα)〕−６−〔７−クロロ−５−（ペンチルチオ） −３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−テトラヒドロ− 2,2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−メタノール 工程f)の生成物を用いて実施例１g)の方法に従って調製した。 MS(APCI)：430，428(M＋H⁺)，338(100％) h) 〔3aR−(3aα,4α,6α,6aα)〕−６−〔７−（ブチルアミノ）−５ −（ペンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル 〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール− ４−メタノール 工程g)の生成物を用いて実施例１h)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：465(M＋H⁺，100％) i) 〔3aR−(3aα,4α(E),6α,6aα)〕−３−〔６−〔７−（ブチルアミノ）− ５−（ペンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イ ル〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール −４−イル〕−２−プロペン酸1,1−ジメチルエチルエステル 工程h)の生成物を用いて実施例１i)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：561(M＋H⁺)，505（100％） j) 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔７−（ブチルアミノ）−５ −（ペンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル 〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸ナトリウム塩 工程i)の生成物を用いて実施例１j)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：487(M＋Na＋H⁺），465（100％） NMRδH(d₆-DMSO)：9.00(1H，t)，6.43(1H，dd)，5.70(1H，d)，4.97(1H，q)， 4.32(1H，t)，3.87(1H，t)，3.50-3.47(2H，m)，3.12-3.04(2H，m)，2.68(1H，m )，2.38-2.34(1H，m)，1.93-1.89(1H，m)，1.64(2H，m)，1.62(2H，m)，1.37-1. 30(6H，m)，0.91(3H，t)，0.87(3H，t) 実施例 ５ 以下の化合物は実施例４の方法に従って調製した。 〔１Ｒ−(1α(E)，2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔７−（エチルアミノ）−５− （ペンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕 −2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸ナトリウム塩 a) 〔3aR−(3aα,4α,6α,6aα)〕−６−〔７−（エチルアミノ）−５−（ペン チルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−テト ラヒドロ−2,2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−メタ ノール MS(FAB)：437（M＋H⁺，100％） b) 〔3aR−(3aα,4α(E),6α,6aα)〕−３−〔６−〔７−（エチルアミノ）− ５−（ペンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4.5-d〕ピリミジン−３−イ ル〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール −４−イル〕−２−プロペン酸1,1−ジメチルエチルエステル MS(FAB)：533(M＋H⁺)，477(100％) c) 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔７−（エチルアミノ）−５ −（ペンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル 〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸ナトリウム塩 MS(FAB)：459(M＋Na＋H⁺)，437(100％) NMRδH(d₆-DMSO)：8.99(1H，t)，6.55(1H，dd)，5.76(1H，d)，4.98(1H，q)， 4.32(1H，t)，3.90(1H，t)，3.81-3.50(2H，m)，3.16-3.08(2H，m)，2.74-2.70( 1H，m)，2.46-2.37(1H，m)，1.98-1.89(1H，m)，1.71-1.67(2H，m)，1.37-1.24( 4H，m)，1.19(3H，t)，0.86(3H，t) 実施例 ６ 〔１Ｓ−(1α，2β，3β,4α)〕−４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（ペンチ ルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3− ジヒドロキシシクロペンタンプロパン酸ナトリウム塩 実施例４の生成物を用いて実施例３b)の方法に従って調製した。 MS(APCI)：467(M＋H⁺)，295（100％） NMRδH(d₆-DMSO)：8.97(1H，t)，4.93-4.86(1H，m)，4.32(1H，t)，3.88(1H， t)，3.49-3.45(2H，m)，3.07-3.05(2H，m)，2.28-2.08(1H，m)，2.01-1.92(3H， m)，1.74-1.55(7H，m)，1.37-1.33(6H，m)，0.90(3H，t)，0.86(3H，t) 実施例 ７ 〔１Ｓ−(1α,2β,3β,4α)〕−４−〔７−（エチルアミノ）−５−（ペンチル チオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジ ヒドロキシシクロペンタンプロパン酸ナトリウム塩 実施例５の生成物を用いて実施例３b)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：461(M＋Na＋H⁺)，154（100％） NMRδH(d₆-DMSO)：8.96(1H，t)，4.91(1H，q)，4.33(1H，t)，3.75(1H，t)，3 .51(2H，m)，3.08-3.06(2H，m)，2.30-2.24(1H，m)，2.06-1.93(3H，m)，1.75-1 .55(5H，m)，1.37-1.09(4H，m)，1.15(3H，t)，0.87(3H，t) 実施例 ８ 〔１Ｒ−(1α,2α,3β,5β)〕−３−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピル チオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−５〔２− （１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル〕−1,2−シクロペンタンジオール a) 〔3aR−(3aα,4α(E),6α,6aα)〕−３−〔６−〔７−（ブチルアミ ノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン− ３−イル〕−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキ ソール−４−イル〕−２−プロペンニトリル 実施例１h)の生成物および（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル を用いて実施例１i)の方法に従って調製した。 MS(EI)：457(M⁺)，414（100％） b) 〔3aR−(3aα,4α,6α,6aα)〕−３−〔６−〔７−（ブチルアミノ）−５− （プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕 −2,2−ジメチル−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４ −イル〕−プロパンニトリル 10％Pd/C(0.37ｇ)を含有するエタール（300ml）中の工程a)の生成物(0.75ｇ) を48時間４atmの水素雰囲気下撹拌した。触媒を濾過して除き濾液を濃縮して副 題化合物（0.34ｇ）を得た。 MS(FAB)：460（M＋H⁺，100％） c) 〔3aS−(3aα,4α,6α,6aα)〕−Ｎ−ブチル−５−（プロピルチオ）−３− 〔６−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル〕テトラヒドロ−2,2− ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−イル〕−３Ｈ−1,2,3 −トリアゾロ〔4.5-d〕ピリミジン−７−アミン トルエン中工程b)の生成物（0.40ｇ）およびアジ化トリブチルスズ（0.70ｇ） を48時間還流下に加熱し、次に濃縮した。クロマトグラフィー(SiO₂、溶離剤と してジクロロメタン：メタノール 95：５)により精製し、副題化合物（0.19ｇ） を得た。 MS(FAB)：503（M＋H⁺，100％） d) 〔１Ｒ−(1α,2α,3β,5β)〕−３−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロ ピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イ ル〕−５〔２−(１Ｈ−テトラゾル−５−イル〕−1,2−シクロペンタンジオール 工程c)の生成物を用いて実施例１j)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：463（M＋H⁺，100％） NMRδH(d₆-DMSO):8.64(1H，t)，5.11(1H，m)，4.96(1H，m)，4.85(1H，m)，4. 38(1H，m)，3.83(1H，m)，3.50(2H，m)，3.07(2H，m)，2.97(2H，m)，2.41(IH， m)，2.00(2H，m)，1.80(2H，m)，1.69(2H，m)，1.61(2H，m)，1.35(2H，m)，0.9 7(3H，t)，0.91(3H，t) 実施例 ９ 〔１Ｒ−(1α,2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ブチルアミノ）−５ −（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル 〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕プロパノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸 a) 〔１Ｒ−(1α,2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−(ブチルアミノ）− ５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4.5-d〕ピリミジン−３−イ ル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕プロパノイル〕−Ｌ−アスパラギン 酸ビス（1,1−ジメチルエチル）エステル N,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.35ml）をDMF(20ml)中のＬ−アスパラギ ン酸ジｔ−ブチルエステル塩酸塩（0.28ｇ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホス ホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.44ｇ）および実施例３の生成物（0.44 ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次に濃縮した。クロ マトグラフィー（SiO₂、溶離剤として酢酸エチル）により副題化合物（0.49ｇ） を得た。 MS(APCI)：666（M＋H⁺，100％） b) 〔１Ｒ−(1α,2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−(ブチルアミ ノ)−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン− ３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕プロパノイル〕−Ｌ−アスパ ラギン酸 工程a)の生成物を用いて実施例２b)の方法に従って調製した。 NMRδH(d₆-DMSO):9.03(1H，brs)，7.79(1H，d)，4.92(1H，m)，4.35(1H，m)， 4.19(1H，t)，3.75(2H，m)，3.49(2H，t)，3.08(2H，m)，2.43(1H，m)，2.32(1H ，m)，2.18(3H，m)，1.91(1H，m)，1.73(3H，m)，1.58(2H，m)，1.34(2H，m)，1 .00(3H，t)，0.98(3H，t) 実施例 10 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−(ヘキシルアミノ)− ５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イ ル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパ ラギン酸 a) 〔3aR−(3aα,4α,6α,6aα)〕−６−〔７−（ヘキシルアミノ）−５−（プ ロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−テ トラヒドロ−2,2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−メ タノール ナトリウムボロハイドライド(1.16ｇ)をメタノール（200ml）中の工程１e)の 生成物（5.90ｇ）の氷冷溶液に添加した。１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残 存物をクロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤としてジエチルエーテル）により精製 した。得られた中間体をアセトニトリル(300ml)に溶解し、亜硝酸イソアミル(2. 8ml)を添加した。反応混合物を30分間60℃で撹拌し、次に、濃縮して残存物を1, 4−ジオキサン（300ml）に溶解した。ヘキシルアミン（20ml）を添加し、反応混 合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残存物を精製（SiO₂、溶離 剤とし てジエチルエーテル）し、副題化合物（4.69ｇ）を得た。 MS(APCI)：465（M＋H⁺，100％） b) 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔７−(ヘキシルアミノ)−５ −(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕 −2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸 工程a)の生成物を用いて実施例１j)の方法に従い実施例１j)の方法で調製した 。 NMRδH(D₂O):9.03(1H，t)，6.96(1H，dd)，5.89(1H，d)，5.31(1H，s)，5.10( 1H，s)，5.00(1H，m)，4.29(1H，t)，4.02(1H，t)，3.49(2H，m)，3.01(2H，m) ，2.83(2H，m)，2.49(1H，m)，2.01(1H，m)，1.72(2H，m)，1.65(2H，m)，1.29( 6H，m)，0.98(3H，t)，0.86(3H，t) c) 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−(ヘキシルアミ ノ)−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン− ３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル−Ｌ−ア スパラギン酸ビス（1,1−ジメチルエチル）エステル 工程b)の生成物を用いて実施例９a)の方法に従って調製した。 MS(APCI)：692（M＋H⁺，100％） d) 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−(ヘキシルアミ ノ)−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン− ３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル−Ｌ−ア スパラギン酸 工程c)の生成物を用いて実施例２b)の方法に従って調製した。 NMRδH(d₆-DMSO):7.94(1H，d)，7.23-7.11(1H，s)，6.75(1H，dd)，6.17(1H， d)，5.19(1H，s)，5.08(1H，s)，5.00(1H，m)，4.31(2H，m)， 3.96(1H，m)，3.62(2H，m)，3.07(2H，m)，2.81(1H，m)，2.49-2.31(3H，m)，2. 01(1H，m)，1.67(2H，m)，1.61(2H，m)，1.31(6H，m)，0.96(3H，t)，0.85(3H， t) 実施例 11 以下の化合物を実施例１の方法に従って調製した。 a) 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔７−(3,3−ジメチルブチル アミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン −３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸 ｉ）〔3aR−(3aα,4α,6α,6aα)〕−６−〔７−(3,3−ジメチルブチルアミノ )−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３ −イル〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソ ール−４−メタノール MS(APCI)：465(M＋H⁺，100％） ii）〔3aR−(3aα,4α(E),6α,6aα)〕−３−〔６−〔７−（3,3−ジメチルブ チルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリ ミジン−３−イル〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3 −ジオキソール−４−イル〕−２−プロペン酸1,1−ジメチルエチルエステル MS(APCI)：561（M＋H⁺，100％） iii）〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔７−(3,3−ジメチルブ チルアミノ)−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ−〔4,5-d〕ピ リミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸 NMRδH(d₆-DMSO):8.59(1H，t)，6.84(1H，dd)，5.84(1H，d)，5.03- 4.96(1H，m)，3.98(1H，m)，3.52(2H，m)，3.07(2H，m)，2.81(1H，m)，2.43(1H ，m)，1.97(1H，m)，1.75(2H，m)，1.55(2H，m)，0.99(3H，t)，0.95(9H，s) b) 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔７−(２−メトキシ)エチル アミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン −３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸 ｉ）〔3aR−(3aα,4α,6α,6aα）〕−６−〔７−（２−メトキシ）エチルア ミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4.5-d〕ピリミジン −３−イル〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオ キソール−４−メタノール MS(FAB)：439（M＋H⁺，100％） ii）〔3aR−(3aα,4α(E),6α,6aα)〕−３−〔６−〔７−（２−メトキシ） エチルアミノ）−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリ ミジン−３−イル〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3 −ジオキソール−４−イル〕−２−プロペン酸1,1−ジメチルエチルエステル MS(FAB)：535（M＋H⁺，100％） iii）〔１Ｒ-(1α(E),2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔７−(２−メトキシ)エチ ルアミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジ ン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸 MS(FAB)：439（M＋H⁺，100％） 実施例 12 〔１Ｒ−(1α,2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−(ヘキシルアミノ) −５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３− イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチルプロパノイル〕−Ｌ−アスパラギン 酸 a) 〔１Ｒ−〔1α,2β,3β,4α〕〕−４−〔７−(ヘキシルアミノ)−５−（プ ロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2, 3−ジヒドロキシシクロペンタンプロパン酸 工程10b)の生成物を用いて実施例３b)の方法に従って調製した。 MS(APCI)：467（M＋H⁺，100％） b) 〔１Ｒ−(1α,2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−(ヘキシルアミノ) −５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３− イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチルプロパノイル〕−Ｌ−アスパラギン 酸ビス（1,1−ジメチルエチル）エステル 工程a)の生成物を用いて実施例９a)の方法に従って調製した。 MS(APCI)：694（M＋H⁺，100％） c) 〔１Ｒ−(1α,2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−(ヘキシルアミノ) −５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イ ル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチルプロパノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸 工程b)の生成物を用いて実施例２b)の方法に従って調製した。 NMRδH(d₆-DMSO):8.90(1H，br s)，7.61(1H，d)，4.97(1H，m)，4.36(1H，t) ，4.21(1H，m)，3.47(2H，m)，3.77(1H，m)，3.07(2H，t)，2.51(2H，m)，2.28( 1H，m)，2.20(2H，m)，1.93(1H，m)，1.77(1H，m)，1.62(3H，m)，1.59(3H，m) ，1.33(6H，m)，1.00(3H，t)，0.88(3H，t) 実施例 13 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔５−〔(3,3,3−ト リフルオロプロピル）チオ〕−７−〔２−(メチルチオ)エチルアミノ〕−３Ｈ− 1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシク ロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩 a) ２−〔(3,3,3−トリフルオロプロピル)チオ〕−4,6(1H,5H)−ピリミジンジ オン 実施例１a)の方法に従って調製した。 MS(APCI，陰イオン化)：239(M−H⁺)，143(100％) b) ２−〔(3,3,3−トリフルオロプロピル)チオ〕−６−ヒドロキシ−５−ニト ロ−4(1H)−ピリミジノン 工程a)の生成物を用いて実施例１b)の方法に従って調製した。 MS(APCI，陰イオン化)：284（M−H⁺，100％） c) 4,6−ジクロロ−２−〔(3,3,3−トリフルオロプロピル)チオ〕−５−ニトロ −ピリミジン 工程b)の生成物を用いて実施例１c)の方法に従って調製した。 NMRδH(CDCl₃)：3.30(2H，m)，2.60(2H，m) d) 〔3aS−(3aα,4β,7β,7aα)〕５−〔６−クロロ−２−〔(3,3,3−トリフル オロプロピル)チオ〕−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル〕−テトラヒドロ−2 ,2−ジメチル−4,7−メタノ−1,3−ジオキソロ〔4,5-c〕ピリジン−6(3aH)−オ ン 工程c)の生成物を用いて実施例１d)の方法に従って調製した。 NMRδH（CDCl₃）：4.77(1H，s)，4.73(1H，d)，4.56(1H，d)，3.33(2H，m)，3 .05(1H，s)，2.58(2H，m)，2.33(1H，d)，2.20(1H，t)，1.53(3H，s)，1.36(3H ，s) e) 〔3aS−(3aα,4β,7β,7aα)〕５−〔５−アミノ−６−クロロ−２ −〔(3,3,3−トリフルオロプロピル)チオ〕ピリミジン−４−イル〕−テトラヒ ドロ−2,2−ジメチル−4,7−メタノ−1,3−ジオキソロ〔4,5-c〕ピリジン−6(3a H)−オン 工程d)の生成物を用いて実施例１e)の方法に従って調製した。 MS(APCI)：439（M＋H⁺，100％） f) 〔3aR−(3aα,4α,6α,6aα)〕−６−〔〔５−アミノ−６−クロロ−２−〔 (3,3,3−トリフルオロプロピル)チオ〕−４−ピリミジニル〕アミノ〕−テトラ ヒドロ−2,2−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−メタノ ール 工程e)の生成物を用いて実施例１f)の方法に従って調製した。 MS(APCI)：443（M＋H⁺，100％） g) 〔3aR−(3aα,4α,6α,6aα)〕−６−〔５−〔(3,3,3−トリフルオロプロピ ル)チオ〕−７−〔２−（メチルチオ）エチルアミノ〕−３Ｈ−1,2,3−トリアゾ ロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−４Ｈ−シ クロペンタ−1,3−ジオキソール−４−メタノール 工程f)の生成物を用いて実施例１g)の方法および引き続く実施例１h)の方法に 従って調製した。 MS(APCI)：509（M＋H⁺，100％） h) 〔3aR−(3aα,4α(E),6α,6aα)〕−３−〔６−〔５−〔(3,3,3−トリフル オロプロピル)チオ〕−７−〔２−（メチルチオ）エチルアミノ〕−３Ｈ−1,2,3 −トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル −４Ｈ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−イル〕−２−プロペン酸1,1− ジメチルエチルエステル 工程g)の生成物を用いて実施例１i)の方法に従って調製した。 MS(APCI)：605(M＋H⁺)，549(100％) i) 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔５−〔(3,3,3−トリフルオ ロプロピル）チオ〕−７−〔２−（メチルチオ）エチルアミノ〕−３Ｈ−1,2,3 −トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペン チル〕−２−プロペン酸 工程h)の生成物を用いて実施例１j)の方法に従って調製した。 MS(APCI)：509（M＋H⁺，100％） j) 〔１Ｒ−(1α(E),2,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔５−〔(3,3,3-トリフ ルオロプロピル）チオ−７−〔２−（メチルチオ）エチルアミノ〕−３Ｈ−1,2, 3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペ ンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸ビス（1,1−ジメチルエチ ル）エステル 工程i)の生成物を用いて実施例９a)の方法に従って調製した。 MS(APCI)：736（M＋H⁺，624(100％) k) 〔１Ｒ−(1α(E),2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔５−〔(3,3,3−トリ フルオロプロピル)チオ〕−７−〔２−（メチルチオ）エチルアミノ〕−３Ｈ−1 ,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロ ペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩 工程j)の生成物を用いて実施例２b)の方法に従って調製した。 NMRδH（d₆-DMSO）：7.90(1H，d)，6.76-6.68(1H，dd)，6.15(1H，d)，4.99(1 H，m)，4.30(2H，m)，3.71(2H，t)，3.30(2H，m)，2.74(5H，m)，2.50(1H，m)， 2.42(2H，m)，2.11(3H，s)，1.98(1H，m) 実施例 14 (Ｅ)−１−〔７−(ブチルアミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリア ゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ− ヘプト−５−エノフラヌロン酸 a) 2,6−ビス（プロピルチオ）−4,5−ピリミジンジアミン ヨウ化ｎ−プロピル（2.52ml）を１Ｎ水酸化カリウム溶液（26.4ml）中の4,5 −ジアミノ−2,6−ジメルカプトピリミジン(2.0g)の撹拌溶液に添加した。24時 間撹拌後、固体を濾過して回収し、ピンク色の固体として副題化合物（2.2ｇ） を得た。 MS(EI)：258(M⁺，100％) b) 5,7−ビス（プロピルチオ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジ ン 水（７ml）中の亜硝酸ナトリウム（0.6mg）の溶液を50℃の酢酸：水(１：１、 90ml)中の工程a)の生成物（2.0ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を１時 間50℃で撹拌し、固体を濾過して集め副題化合物(1.71ｇ)を得た。 MS(EI)：269(M⁺)，43(100％) c) 5,7−ビス(プロピルチオ)−３−(2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ− リボ−フラノシル）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン 臭化水素ガスを15分間ジクロロメタン(15ml)中の１−Ｏ−アセチル−2,3,5− トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース(2.02ｇ)の氷冷溶液に泡立たせ た。反応混合物を１時間０℃で、次に15分間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、残 存物をジクロロメタン（３×50ml）と共沸した。水素化ナトリウム（60％、0.19 ｇ）をアセトニトリル（29ml）中の 工程b)の生成物（1.08ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。15分間室温で撹拌した後、 アセトニトリル（10ml）中の上記ブロモ糖を添加し、24時間撹拌を継続した。反 応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を乾燥し、濃縮した。クロマ トグラフィー（SiO₂、溶離剤としてジクロロメタン：ジエチルエーテル 39：１ ）により5,7−ビス（プロピルチオ）−３−(2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β −Ｄ−リボ−フラノシル)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン〔MS( FAB)：714(M＋H⁺)，105(100％)〕および5,7−ビス（プロピルチオ）−２−(2,3, 5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボ−フラノシル）−２Ｈ−1,2,3−トリア ゾロ〔4,5-d〕ピリミジン〔MS(FAB)：714(M＋H⁺)，105(100％)〕の混合物(1.9ｇ )を得た。更に溶離を続け、無色泡状物として5,7−ビス(プロピルチオ)−１−(2 ,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボ−フラノシル)−１Ｈ−1,2,3−トリ アゾロ〔4,5-d〕ピリミジン(0.46ｇ)を得た。 MS(FAB)：714(M＋H⁺)，105(100％) d) Ｎ−ブチル−５−（プロピルチオ）−３−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）− ３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−アミン ｎ−ブチルアミン(7.37ｇ)を1,4−ジオキサン(100ml)、水（30ml）中の工程c) の異性体混合物（9.0ｇ）の溶液に添加した。溶液を40時間100℃に加熱し、次に 濃縮した。残存物をメタノール中のナトリウムメトキシドの0.1Ｍ溶液（250ml） に溶解し、反応混合物を30分間還流下に加熱した。室温に冷却した時点で酢酸を pH７となるまで添加し、溶液を濃縮した。クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤と してクロロホルム：イソプロピルアルコール、85：15）により無色のガラス状物 として副題化合物(2.0ｇ)を得た。 MS(エレクトロスプレー)：399(M＋H⁺，100％) e) Ｎ−ブチル−５−（プロピルチオ）−３−〔2,3−Ｏ−（エトキシメチレン ）−β−Ｄ−リボ−フラノシル〕−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジ ン−７−アミン 1,4−ジオキサン(５ml)中の工程d)の生成物（0.40ｇ）の溶液をトリクロロ酢 酸（0.44ｇ）およびトリエチルオルトホルメート（0.44ｇ）で処理した。得られ た溶液を90分間50℃に加熱した。冷却した溶液をジクロロメタン(100ml)で希釈 し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（50ml）および水（50ml）で洗浄し、次に乾燥し 、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル、 ２：１）により無色の固体として副題化合物(0.32ｇ)を得た。 MS(FAB)：455(M＋H⁺)，267(100％) f) (Ｅ)−１−〔７−(ブチルアミノ)−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3− トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ− リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸エチルエステル DMSO(30ml)中の工程e)の生成物（3.25ｇ）、ピリジン（0.57ｇ）およびトリフ ルオロ酢酸(0.41ｇ)の撹拌溶液を1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（4,42 ｇ）で処理し、混合物を24時間室温で撹拌した。カルボエトキシメチレントリフ ェニルホスホラン（3.98ｇ）を添加し、反応混合物を更に18時間撹拌した。反応 混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（400ml）で希釈し、シュウ酸(3.51ｇ)を添 加した。30分後混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(200ml)で洗 浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤としてヘキサン： 酢酸エチル ５：１）により得られた中間体を80％酢酸（水性）（25ml）に溶解 し、２日間36℃に加熱した。溶液を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（SiO₂ 、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル、２：１）により精製し、 無色の固体として副題化合物(1.84ｇ)を得た。 MS(FAB)：467(M＋H⁺)，267(100％) g) (Ｅ)−１−〔７−(ブチルアミノ)−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3− トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ− リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸 工程f)の生成物を用いて実施例3c)の方法に従って調製した。 NMRδH(d₆-DMSO):9.10(1H，t)，6.82(1H，dd)，6.15(1H，d)，5.89(1H，d)，4 .76(1H，t)，4.60(1H，t)，4.39(1H，t)，3.50(2H，m)，3.08(2H，m)，1.69(2H ，m)，1.61(2H，m)，1.34(2H，m)，0.98(3H，t)，0.91(3H，t) MS(FAB)：439(M＋H⁺)，267(100％) 実施例 15 (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−(ブチルアミノ)−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3 −トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ −リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸 a) (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−(ブチルアミノ)−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1, 2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β −Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸ビス（1, 1−ジメチルエチル）エステル 実施例14の生成物を用いて実施例２a)の方法に従って調製した。 MS(エレクトロスプレー)：666(M＋H⁺，100％) b) (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−(ブチルアミノ)−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1, 2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β −Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ− アスパラギン酸 工程a)の生成物を用いて実施例２b)の方法に従って調製した。 NMRδH(d₆-DMSO):12.57(2H，brs)，9.09(1H，t)，8.42(1H，d)，6.70(1H，dd) ，6.13(2H，m)，5.78(1H，d)，5.60(1H，d)，4.71(1H，m)，4.56(2H，m)，4.40( 1H，q)，3.50(2H，q)，3.07(2H，m)，2.63(2H，m)，1.68(2H，m)，1.60(2H，m) ，1.35(2H，m)，0.98(3H，t)，0.91(3H，t) 実施例 16 以下の化合物は実施例14および15の方法に従って調製した。 (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−アミノ−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾ ロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘ プト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩 a) ５−（プロピルチオ）−３−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）−３Ｈ−1,2,3 −トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−アミン メタノール（１Ｌ）中の実施例14c)の異性体混合物（12.0ｇ）の溶液を０℃に 冷却し、アンモニアガスで飽和させた。溶液を72時間室温で撹拌し、次に濃縮し た。クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール、14 ：１）により無色の固体として副題化合物(4.94ｇ)を得た。 MS(エレクトロスプレー)：343(M＋H⁺，100％) b) ５−（プロピルチオ）−３−〔2,3−Ｏ−（エトキシメチレン）−β−Ｄ− リボ−フラノシル〕−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−アミ ン MS(エレクトロスプレー)：399(M＋H⁺，100％) c) (Ｅ)−１−〔７−アミノ−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−ト リアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リ ボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸エチルエステル MS(エレクトロスプレー)：411(M＋H⁺，100％) c) (Ｅ)−１−〔７−アミノ−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ 〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプ ト−５−エノフラヌロン酸 MS(エレクトロスプレー)：383(M＋H⁺，100％) e) (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−アミノ−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリ アゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ −ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸ビス（1,1−ジメチ ルエチル）エステル MS(エレクトロスプレー)：610(M＋H⁺，100％) f) (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−アミノ−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリ アゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ −ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩 NMRδH(d₆-DMSO):8.53(1H，brs)，8.18(1H，brs)，6.66(1H，dd)，6.62(1H，d )，6.15(1H，d)，4.78(1H，t)，4.54(1H，t)，4.39(1H，t)，4.25(1H，m)，3.05 (2H，m)，2.53-2.25(2H，m)，1.68(2H，m)，0.97(3H，t) 実施例 17 (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−(ブチルアミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3− トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ− リボ−ヘプトフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩 a) (Ｅ)−１−〔７−(ブチルアミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−ト リアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リ ボ−ヘプトフラヌロン酸エチルエステル 工程14f)の生成物を用いて実施例３b)の方法に従って調製した。 MS(エレクトロスプレー)：469(M＋H⁺，100％) b) (Ｅ)−１−〔７−(ブチルアミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−ト リアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リ ボ−ヘプトフラヌロン酸 工程a)の生成物を用いて実施例３c)の方法に従って調製した。 MS(エレクトロスプレー、陰イオン化)：439(M−H⁺，100％) c) (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−(ブチルアミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2, 3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β− Ｄ−リボ−ヘプトフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸ビス（1,1−ジメチル エチル）エステル 工程b)の生成物を用いて実施例２ａ)の方法に従って調製した。 MS(エレクトロスプレー)：668(M＋H⁺，100％) d) (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−(ブチルアミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2, 3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β− Ｄ−リボ−ヘプトフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸アンモニウム塩 工程c)の生成物を用いて実施例２b)の方法に従って調製した。 NMRδH(d₆-DMSO):9.07(1H，t)，7.69(1H，d)，6.04(1H，d)，5.50(2H，brs)， 4.76(1H，t)，4.18(2H，m)，3.91(1H，m)，3.49(2H，q)，3.08(2H，t)，2.46-2. 23(2H，m)，2.18(2H，t)，1.93(1H，m)，1.70(3H，m)，1.60(2H，m)，1.34(2H， m)，0.99(3H，t)，0.91(3H，t) 実施例 18 (Ｅ)−Ｎ−〔1,5,6−トリデオキシ−１−〔７−ヘキシルアミノ）−５−（プロ ピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル−β−Ｄ −リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニ ウム塩 a) ３−（５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボ−フラノシル）−Ｎ−ヘキシル− ５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−ア ミン ｎ−ヘキシルアミンを用いて実施例14d)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：531(M＋H⁺)，295(100％) b) ３−（５−Ｏ−ベンゾイル−2,3−Ｏ−(１−メチルエチリデン）−β−Ｄ− リボ−アラノシル〕−Ｎ−ヘキシル−５−プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリ アゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−アミン 2,2−ジメトキシプロパン（11.4ml）を含有するアセトン（120ml）中の工程a) の生成物（4.39ｇ）をｐ−トルエンスルホン酸(4.4ｇ)で処理した。得られた溶 液を２時間室温で撹拌し、トリエチルアミン(3.25ml)で塩基性とし、濃縮した。 クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤としてシクロヘキサン：エタノール、95：５ ）により副題化合物（5.03ｇ）を得た。 MS(エレクトロスプレー)：571(M＋H⁺，100％) c) Ｎ−ヘキシル−３−〔2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ −フラノシル〕−５−プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリ ミジン−７−アミン メタノール中のナトリウムメトキシドの0.1Ｍ溶液(88ml)中の工程b)の生成物 （5.02ｇ）の溶液を30分間還流下に加熱した。酢酸（１ml）を 添加し、反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(SiO₂、溶離剤としてジク ロロメタン：アセトニトリル、95：５)により副題化合物(3.63ｇ)を得た。 MS(エレクトロスプレー)：467(M＋H⁺，100％) d) (Ｅ)−1,5,6−トリデオキシ−１−〔７−(ヘキシルアミノ)−５−プロピル チオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−Ｏ −(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸1,1 −ジメチルエチルエステル 工程c)の生成物を用いて実施例１i)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：563(M＋H⁺，100％) e) (E)−1,5,6−トリデオキシ−１−〔７−（ヘキシルアミノ）−５−プロピル チオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−β−Ｄ− リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸 工程d)の生成物を用いて実施例１j)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：467(M＋H⁺)，295(100％) f) (Ｅ)−Ｎ−〔1,5,6−トリデオキシ−１−〔７−(ヘキシルアミノ)−５−プ ロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−β −Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸ビス（1, 1−ジメチルエチル）エステル 工程e)の生成物を用いて実施例９a)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：694(M＋H⁺)，295(100％) g) (Ｅ)−Ｎ−〔1,5,6−トリデオキシ−１−〔７−(ヘキシルアミノ)−５−プ ロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−β −Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアン モニウム塩 工程f)の生成物を用いて実施例２b)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：582(M＋H⁺），295(100％) NMRδH(d₆-DMSO):8.74(1H，t)，8.00(1H，m)，6.66(1H，dd)，6.23(1H，d)，6 .15(1H，m)，4.76(1H，m)，4.55(1H，t)，4.40(1H，t)，4.27(1H，t)，3.50(2H ，m)，3.07(2H，m)，2.51(2H，m)，1.68(4H，m)，1.30(6H，m)，0.98(3H，m)，0 .87(3H，m) 実施例 19 (Ｅ)−１−〔７−(Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノ)−５−（プロピルチオ）− ３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオ キシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸 a) Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−５−（プロピルチオ）−３−（β−Ｄ−リボ−フ ラノシル）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−アミン Ｎ−メチルブチルアミンを用いて実施例14d)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：413(M＋H⁺)，281(100％) b) Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−５−（プロピルチオ）−３−〔2,3−Ｏ−（１− メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−フラノシル〕−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ 〔4,5-d〕ピリミジン−７−アミン 工程a)の生成物を用いて実施例18b)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：453(M＋H⁺)，281(100％) c) (Ｅ)−１−〔７−(Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノ)−５−（プロピルチオ ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリ デオキシ−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５− エノフラヌロン酸1,1−ジメチルエチルエステル 工程b)の生成物を用いて実施例１i)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：549(M＋H⁺，100％) d) (Ｅ)−１−〔７−(Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノ)−５−（プロピルチオ ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリ デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸 工程c)の生成物を用いて実施例１j)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：453(M＋H⁺，100％) NMRδH(d₆-DMSO):6.51(1H，dd)，6.12(1H，d)，5.83(1H，d)，4.71(1H，t)，4 .51(1H，t)，4.31(1H，m)，3.76(2H，m)，3.71(3H，s)，3.08(2H，m)，1.69(4H ，m)，1.61(2H，m)，1.34(2H，m)，0.94(6H，m) 実施例 20 (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−(ブチルアミノ)−５−（メチルチオ）−３Ｈ−1,2,3− トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ− リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル−Ｌ−アスパラギン酸 a) ３−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボ−フラノシル）−5,7− ビス(メチルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジンおよび ２−(2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボ−フラノシル)−5,7−ビス（ メチルチオ）−２Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン 5,7−ビス（メチルチオ）−１Ｈ−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン（J．A．Mo ntgomery，A．T．Shortnacy，G．Amett，W．H．Shannon，J．Med．Chem.，1977 ，20，401の方法により調製）を用いて実施例14c)の方法に従って調製した。ク ロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤としてジクロロメ タン：酢酸エチル、99：１）により副題化合物(13.3ｇ)を得た。 MS(エレクトロスプレー)：658(M＋H⁺，100％) b) Ｎ−ブチル−３−〔2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ− フラノシル〕−５−（メチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミ ジン−７−アミン ｎ−ブチルアミン(13.5ml)をジオキサン（175ml）／水（25ml）中の工程a)の 異性体混合物（22.5ｇ）の溶液に添加した。溶液を24時間室温で撹拌し、次に濃 縮した。残存物をメタノール中のナトリウムメトキシドの0.1Ｍ溶液（500ml）中 に溶解し、30分間還流下に加熱した。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、残存物 をDMF(80ml)中に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（5.91ｇ）および2,2−ジメ トキシプロパン(50ml)を添加し、反応混合物を24時間室温で撹拌した。溶液を濃 縮し、残存物を酢酸エチル（500ml）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（500ml）との 間に分配し、有機相を乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤と してヘキサン：酢酸エチル、７：３）により無色の固体として副題化合物(3.67 ｇ)を得た。 MS(エレクトロスプレー)：411(M＋H⁺，100％) c) (Ｅ)−１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（メチルチオ）−３Ｈ−1,2,3− トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−2,3−Ｏ −(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸エチ ルエステル 工程b)の生成物および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランを 用いて実施例１i)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：479(M＋H⁺，100％) d) (Ｅ)−１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（メチルチオ）−３Ｈ− 1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ− β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸エチルエステル 工程c)の生成物(1.4ｇ)をメタノール中の塩酸の２Ｍ溶液（75ml）に溶解し、 反応混合物を15分間室温で撹拌し、次に濃縮した。残存物を酢酸エチル（300ml ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×100ml）で洗浄し乾燥し、濃縮し た。クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール、97 ：３）により無色の固体として副題化合物(1.16ｇ)を得た。 MS(FAB)：439(M＋H⁺)，239(100％) e) (Ｅ)−１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（メチルチオ）−３Ｈ−1,2,3− トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ− リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸 工程d)の生成物を用いて実施例３c)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：411(M＋H⁺)，154(100％) f) (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（メチルチオ）−３Ｈ−1, 2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β −Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸ビス（1, 1−ジメチルエチル）エステル 工程e)の生成物を用いて実施例２a)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：638(M＋H⁺)，239(100％) g) (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（メチルチオ）−３Ｈ−1, 2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β −Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル−Ｌ−アスパラギン酸 工程f)の生成物を用いて実施例２b)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：526(M＋H⁺)，239(100％) 実施例 21 (Ｅ)−Ｎ−〔５−ブチル−７−(ブチルアミノ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5 -d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト− ５−エノフラヌロン酸 a) ５−ブチル−3,4−ジヒドロ−３−〔2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）− β−Ｄ−リボ−フラノシル〕−７Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン− ７−オン ナトリウム（4.6ｇ）をエタノール（200ml）中に溶解し、次に、５−アミノ− １−〔2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−フラノシル〕−１ Ｈ−1,2,3−トリアゾール−４−カルボキサミド（G．Biagi等、Farmaco，1992， 47，525の記載に従って調製）（6.0ｇ）を添加し、混合物を還流下に加熱した。 吉祥酸メチル（10.5ml）を添加し、還流を17時間維持した。混合物をDowex 50× ８−100(H⁺型)で中和し、濾過し、濾液を濃縮した。残存物をエタノールに溶解 し、酢酸を添加し、溶液を濃縮した。クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤として ヘキサン：酢酸エチル、７：３）により無色の油状物として副題化合物（3.08ｇ ）を得た。 MS(FAB)：366(M＋H⁺) b) ５−ブチル−3,4−ジヒドロ−３−〔５−Ｏ−アセチル−2,3−Ｏ−(１−メ チルエチリデン)−β−Ｄ−リボ−フラノシル〕−７Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4, 5-d〕ピリミジン−７−オン トリエチルアミン(0.42ｇ)およびアセチルクロリド（0.3ｇ）を順次、ジクロ ロメタン（50ml）中の工程a)の生成物（1.41ｇ）の氷冷溶液に添加した。混合物 を30分間５℃で撹拌し、次に塩水で洗浄し、乾燥し、濃 縮した。クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール 、95：５）により副題化合物（1.2ｇ）を得た。 MS(EI)：408(M＋H⁺) c) ５−ブチル−７−クロロ−３−〔５−Ｏ−アセチル−2,3−Ｏ−（１−メチ ルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−フラノシル〕−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5 -d〕ピリミジン クロロホルム（30ml）中の工程b)の生成物（1.19ｇ）およびDMF（299mg）を還 流下に加熱し、チオニルクロリド（3.47ｇ）を添加し、還流を45分間維持した。 氷浴上で冷却した後、混合物を重炭酸ナトリウムの撹拌飽和溶液にゆっくり添加 した。混合物をジクロロメタン(３×200ml)で抽出し、合わせた有機物を乾燥し 、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤としてヘキサン：酢酸 エチル、５：１）により副題化合物(1.14ｇ)を得た。 MS(EI)：427，425(M＋H⁺) d) N,5−ジ（ブチル）−３−〔2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ− リボ−フラノシル〕−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−アミ ン 工程c)の生成物を用いて実施例１h)の方法に従って調製した。 MS(EI)：420(M⁺) e) (Ｅ)−１−〔５−ブチル−７−(ブチルアミノ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ 〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−2,3−Ｏ−（１−メ チルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸1,1−ジメチ ルエチルエステル 工程d)の生成物を用いて実施例１i)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：517(M＋H⁺，100％) f) (Ｅ)−１−〔５−ブチル−７−(ブチルアミノ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ 〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプ ト−５−エノフラヌロン酸 工程e)の生成物を用いて実施例１j)の方法に従って調製した。 NMRδH（d₆-DMSO）：8.87(1H，t)，6.71(1H，dd)，6.20(1H，m)，5.89(1H，d) ，4.75(1H，m)，4.56(1H，t)，4.37(1H，t)，3.54(2H，q)，2.73(2H，t)，1.74( 2H，m)，1.62(2h，m)，1.35(4H，m)，0.91(6H，t) 実施例 22 (Ｅ)−１−〔７−ブチル−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4 ,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト −５−エノフラヌロン酸 a) ５−アミノ−１−〔５−Ｏ−（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕−2 ,3−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−リボフラヌロシル〕−１Ｈ−1,2,3 −トリアゾロ−４−カルボキサミド DMF（200ml）中の５−アミノ−１−〔2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）− β−Ｄ−リボ−フラノシル〕−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ−４−カルボキサミド （G.Biagi等、Farmaco，1992，47，525の記載に従って調製）（10.0ｇ）、イミ ダゾール（2.20ｇ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（4.98ｇ）の溶液 を16時間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、残存物を精製（SiO₂、溶離剤としてジ クロロメタン：酢酸エチル、１：１）し、副題化合物(12.0ｇ)を得た。 MS(EI)：398(M−CH₃ ⁺)，73（100％） b) 3,6−ジヒドロ−３−〔５−Ｏ−〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕 −2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル〕−５−メル カプト−７Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジ ン−７−オン DMF（100ml）中の工程a)の生成物（26.0ｇ）をDMF（200ml）中の水素化ナトリ ウム（60％、2.52ｇ）の撹拌懸濁液に１時間かけて添加した。1,1−チオカルボ ニルジイミダゾール（11.2ｇ）を添加し、反応混合物を１時間還流下に加熱し、 次に濃縮した。残存物を水（１Ｌ）に溶解し、氷酢酸で酸性とし、濾過により副 題化合物を単離した（14.1ｇ）。 MS(FAB)：456(M＋H⁺)，69(100％) c) ３−〔５−Ｏ−〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕−2,3−Ｏ−（１ −メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−フラノシル〕−3,4−ジヒドロ−５−（ プロピルチオ）−７Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−オン 工程b)の生成物（19.3ｇ）をDMF（200ml）中の水素化ナトリウム（60％、1.41 ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。15分後、ヨードプロパン（3.55ml）を添加し、混 合物を１時間撹拌し、次に濃縮した。残存物を水（１Ｌ）とジクロロメタン（１ Ｌ）との間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮して副題化合物（18ｇ）を得た。 MS(FAB)：498(M＋H⁺)，73(100％) d) ３−〔2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−フラノシル〕 −3,4−ジヒドロ−５−（プロピルチオ）−７Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕 ピリミジン−７−オン テトラブチルアンモニウムフロリド（THF中１Ｍ、40.6ml）をTHF(300ml)中の 工程c)の生成物（20.2ｇ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を12時間室温で撹拌 した。溶液を濃縮し、残存物を水（１Ｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）との間に分配し た。有機相を乾燥し、濃縮し、副題化合物（14.1ｇ）を得た。 MS(エレクトロスプレー)：382(M−H⁺，100％) e) ３−〔５−Ｏ−アセチル−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ− リボ−フラノシル〕−3,4−ジヒドロ−５−（プロピルチオ）−７Ｈ−1,2,3−ト リアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−オン 工程d)の生成物を用いて実施例21d)の方法に従って調製した。 MS(エレクトロスプレー)：443(M＋H⁺，100％) f) ３−〔５−Ｏ−アセチル−2,3−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−リ ボ−フラノシル〕−７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリア ゾロ〔4,5-d〕ピリミジン 工程e)の生成物を用いて実施例21c)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：444，446(M＋H⁺) g) ３−〔５−Ｏ−アセチル−2,3−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−リ ボ−フラノシル〕−７−ブチル−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリア ゾロ〔4,5-d〕ピリミジン ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（40mg）およびテ トラブチルスズ（0.81ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノ(５ml)中の工程f)の生 成物（500mg）の溶液に添加し、混合物を２時間100℃で、次に、72時間室温で撹 拌した。混合物を水（100ml）と酢酸エチル（200ml）との間に分配し、有機層を 塩水（50ml）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤 としてヘキサン：酢酸エチル、85：15）により副題化合物(230mg)を得た。 MS(FAB)：466(M＋H⁺) h) ７−ブチル−３−〔2,3−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−リボ−フ ラノシル〕−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミ ジン 工程g)の生成物を用いて実施例16a)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：424(M＋H⁺) i) (Ｅ)−１−〔７−ブチル−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ 〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプ ト−５−エノフラヌロン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 工程h)の生成物を用いて実施例１i)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：520(M＋H⁺) j) (Ｅ)−１−〔７−ブチル−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ 〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプ ト−５−エノフラヌロン酸 工程i)の生成物を用いて実施例２b)の方法に従って調製した。 NMRδH(CDCl₃)：7.00(1H，d)，6.52(1H，s)，6.01(1H，d)，5.30(2H，brs)，4 .94(1H，s)，4.56(1H，t)，4.76-4.81(2H，d)，3.12(4H，brs)，1.80(2H，q)，1 .70(2H，q)，1.37(2H，q)，0.99(3H，t)，0.89(3H，t) 実施例 23 (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔5,7−ジ(ブチルアミノ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d 〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプトフラ ヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸１アンモニウム塩 a) (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−ブチルアミノ−５−(メチルスルホニル)−３Ｈ−1, 2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β −Ｄ−リボ−ヘプトフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸、ビス（1,1−ジメ チルエチル）エステル エタノール（１ml）中の３−クロロパーオキシ安息香酸（50％、0.12 ｇ）をエタノール（２ml）中の実施例17c)の生成物(0.1ｇ)の撹拌溶液に１時間 かけて添加した。16時間室温で撹拌した後、溶液をジクロロメタン（50ml）で希 釈し、次にメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（30ml）および炭酸ナトリウム水溶液 （２×20ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して副題化合物（90mg）を得た 。 MS(FAB)：700(M＋H⁺)，299(100％) b) (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔5,7−ジ(ブチルアミノ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4, 5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプトフ ラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸、ビス（1,1−ジメチルエチル）エステル 工程a)の生成物を用いて実施例１h)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：665(M＋H⁺，100％) c) (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔5,7−ジ(ブチルアミノ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4, 5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプトフ ラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸、モノアンモニウム塩 工程b)の生成物を用いて実施例２b)の方法に従って調製した。 MS(エレクトロスプレー)：553(M＋H⁺，100％) 実施例 24 (Ｚ)−１−〔７−(ブチルアミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリア ゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ− ヘプト−５−エノフラヌロン酸 a) Ｎ−ブチル−５−(プロピルチオ)−３−〔2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデ ン）−β−Ｄ−リボ−フラノシル〕−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミ ジン−７−アミン 工程14e)の生成物を用いて実施例18b)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：439(M＋H⁺)，267(100％) b) (Ｚ)−１−〔７−(ブチルアミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−ト リアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−2,3−Ｏ−( １−メチルエチリデン)−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸1,1−ジ メチルエチルエステル 工程a)の生成物を用いて実施例１i)の方法に従って調製し、副題化合物を少量 の生成物として単離した。 MS(FAB)：535(M＋H⁺，100％) c) (Ｚ)−１−〔７−(ブチルアミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−ト リアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リ ボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸 工程b)の生成物を用いて実施例１j)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：439(M＋H⁺)，267(100％) NMRδH(d₆-DMSO):8.76(1H，t)，6.22(1H，m)，6.14(1H，m)，5.85(1H，d)，5. 48(1H，m)，4.84(1H，t)，4.25(1H，m)，3.50(2H，m)，3.09(2H，m)，1.71(2H， m)，1.63(2H，m)，1.35(2H，m)，0.99(3H，t)，0.91(3H，t) 実施例 25 Ｎ−ブチル−５−(プロピルチオ)−３−〔5,6−ジデオキシ−６−(１Ｈ−テトラ ゾル−５−イル)−β−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル〕−３Ｈ−1,2,3−トリアゾ ロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−アミノ a) (Ｅ)−１−〔７−(ブチルアミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−ト リアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−2,3−Ｏ−( １−メチルエチリデン)−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５ −エノフラヌロノニトリル 工程24a)の生成物および（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリルを 用いて実施例１i)の方法に従って調製した。 MS(FAB)：460(M＋H⁺，100％) b) (Ｅ)−１−〔７−(ブチルアミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−ト リアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−2,3−Ｏ−( １−メチルエチリデン)−β−Ｄ−リボ−ヘプトフラヌロノニトリル 工程a)の生成物を用いて実施例８b)の方法に従って調製した。 MS(APCI)：462(M＋H⁺，100％) c) Ｎ−ブチル−５−（プロピルチオ）−３−〔5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−（ １−メチルエチリデン）−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−β−Ｄ−リボ −ヘキソフラノシル〕−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−ア ミン アジドトリメチルシラン（0.30ｇ）および酸化ジブチルスズ（32mg）をトルエ ン（６ml）中の工程b)の生成物（0.60ｇ）の溶液に添加し、得られた溶液を72時 間還流下に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残存物をクロマトグラ フィー（SiO₂、溶離剤として酢酸エチル：イソヘキサン：酢酸 100：100：１） により精製し、副題化合物(0.26ｇ)を得た。 MS(FAB)：505(M＋H⁺)，267(100％) d) Ｎ−ブチル−５−（プロピルチオ）−３−〔5,6−ジデオキシ−６−（１Ｈ −テトラゾル−５−イル）−β−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル〕−３Ｈ−1,2,3 −トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−アミン 工程c)の生成物を用いて実施例１j)の方法に従って調製した。粗生成 物を酢酸エチルで磨砕して標題化合物（0.13ｇ）を得た。 MS(FAB)：465(M＋H⁺)，267(100％) NMRδH(d₆-DMSO):9.08(1H，t)，6.08(1H，d)，5.65(1H，d)，5.35(1H，m)，4. 76(1H，t)，4.30(1H，t)，3.98(1H，m)，3.50(2H，m)，3.06(2H，m)，2.92(2H， m)，2.05(2H，m)，1.63(4H，m)，1.34(2H，m)，0.97(3H，t)，0.91(3H，t) 実施例 26 1,5,6−トリデオキシ−１−〔5,7−ビス（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリ アゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−β−Ｄ−リボ−ヘプトフラヌロン酸 ナトリウム塩 a) (Ｅ)−1,2,3−トリ−Ｏ−アセチル−5,6−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプ ト−５−エノフラヌロン酸エチルエステル (Ｅ)−メチル5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ− リボ−ヘプト−５−エノフラノシドウロン酸エチルエステル（A．L．Cooper，R ．G．Salomon，Tetrahedron Lett.，1990，31，3813の記載に従って調製）（8.0 ｇ）を16時間酢酸（256ml）および水（64ml）の混合物中80℃で加熱し、次に48 時間室温で放置した。蒸発により得られた残存物をピリジン（160ml）に溶解し 、無水酢酸（19.8ml）で処理した。24時間後、反応混合物を酢酸エチル(500ml) で希釈し、希塩酸で洗浄した。乾燥し、蒸発させて得られた油状物を、クロマト グラフィー（SiO₂、溶離剤としてイソヘキサン：酢酸エチル、５：１）により精 製し、副題化合物(5.34ｇ)を得た。 MS(FAB＋RbI)：431，429(M＋Rb⁺)，285(100％) b) 1,2,3−トリ−Ｏ−アセチル−5,6−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプトフラ ヌロン酸エチルエステル 工程a)の生成物を用いて実施例８b)の方法に従って調製した。 MS(FAB＋RbI)：433，431(M＋Rb⁺)，185(100％) c) 2,3−ジ−Ｏ−アセチル−1,5,6−トリデオキシ−１−〔5,7−ビス（プロピ ルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4.5-d〕ピリミジン−３−イル〕−β−Ｄ −リボ−ヘプトフラヌロン酸エチルエステルおよび2,3−ジ−Ｏ−アセチル−1,5 ,6−トリデオキシ−１−〔5,7−ビス(プロピルチオ)−２Ｈ−1,2,3−トリアゾロ 〔4.5-d〕ピリミジン−２−イル〕−β−Ｄ−リボ−ヘプトフラヌロン酸エチル エステル 工程b)の生成物（1.00ｇ）および工程14b)の生成物（0.78ｇ）をｐ−トルエン スルホン酸（12mg）と混合し、水ポンプ真空下撹拌した。混合物を140℃のオイ ルバス中に浸漬した。10分間加熱を継続し、次にフラスコを冷却し、反応混合物 をクロロホルムに溶解した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発 させて、クロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル 、15：１）により分離不可能な混合物として副題化合物(5.34ｇ)を得た。 d) 1,5,6−トリデオキシ−１−〔5,7−ビス（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3− トリアゾロ〔4.5-d〕ピリミジン−３−イル〕−β−Ｄ−リボ−ヘプトフラヌロ ン酸ナトリウム塩 工程c)の生成物を用いて実施例３c)の方法に従って調製した。 MS(FAB＋RbI)：433，431(M＋Rb⁺) 医薬組成物 本発明の新しい化合物は非経口、静脈内、吸入、または経口投与により投与し てよい。好ましい投与経路は静脈内注入である。 用量は投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、並びに、特定の患者 に対して最適であるとされる各々の用量用法を決定する際に担当医が通常考える 他の要因により異なる。 使用してよい医薬組成物および補助剤、希釈剤または担体の例を以下に示す。 静脈内注射または注入の場合：精製水または生理食塩水； 吸入用組成物の場合：粗製乳糖； 錠剤、カプセルおよびドラジェ剤の場合：微結晶セルロース、リン酸カルシウ ム、ケイソウ土、乳糖、デキストロースまたはマンニトールのような糖類、タル ク、ステアリン酸、澱粉、重炭酸ナトリウムおよび／またはゼラチン； 坐薬の場合：天然油または硬化油またはワックス 本発明の化合物を例えば注入を目的として水溶液として使用する場合は、他の 賦形剤を配合することが必要な場合がある。特にキレート形成剤または金属封鎖 剤、抗酸化剤、浸透圧調節剤、pH調節剤および緩衝剤などを挙げることができる 。式(Ｉ)の化合物を含有する溶液は望ましくは例えば凍結乾燥または噴霧乾燥に より蒸発させて固体組成物としたものを使用直前に希釈再調製する。組成物はま た、適当な保存料、安定化剤、および湿潤剤、可溶化剤、例えば、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースのような水溶性セルロース重合体、またはプロピレング リコールのような水溶性グリコール、甘味料、着色料およびフレーバー剤を含有 してよい。適切な場合は、化合物は徐放性形態に処方してよい。 本発明の更に別の特徴によれば、血小板凝集性疾患の治療のための医薬の製造 のための式(Ｉ)の化合物、または製薬上許容されるその塩の使用が提供される。 本発明の更に別のの特徴によれば、式(Ｉ)の化合物有効量を血小板凝集の関与 する疾患に罹患した患者に投与することによる、上記疾患の治療方法が提供され る。 製薬上投与される式(Ｉ)の化合物の塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリ ウム塩およびカリウム塩；カリウム土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマ グネシウム塩；III族元素の塩、例えば、アルミニウム塩；およびアンモニウム 塩が包含される。適当な有機塩基の塩、例えば、ヒドロキシルアミン；低級アル キルアミン、例えば、メチルアミンまたはエチルアミン；置換低級アルキルアミ ン、例えば、ヒドロキシ置換アルキルアミン；または単環窒素複素環化合物、例 えばピペリジンまたはモルホリンとの塩；およびアミノ酸、例えばアルギニン、 リジン等またはそのＮ−アルキル誘導体との塩；またはアミノ糖、例えばＮ−メ チル−Ｄ−グルカミンまたはグルコサミンとの塩も使用できる。上記は本発明で 使用してよい塩の一例であり全てを示したわけではない。 式(Ｉ)の化合物の好ましい製薬上許容しうる塩は、アルカリ金属塩およびアン モニウム塩であり、より好ましくはナトリウム塩およびモノアンモニウム塩であ る。生物学的評価 本発明の化合物が血小板凝集抑制剤として機能する際の力価を以下に示す通り 、P_2T受容体拮抗剤として作用する能力から測定した。 洗浄したヒト血小板におけるP_2T受容体アゴニスト／拮抗剤活性の定量調製法 ヒト静脈血(100ml)を試験管３本に均等に分割し、各々に抗凝固剤として3.2％ クエン酸３ナトリウム（４ml）を添加した。試験管を240Ｇで15分間遠心分離し 、得られた血小板に富んだ血漿（PRP）に300ng／mlプロスタサイクリンを添加で 洗浄作業中の血小板を安定させた。125Ｇ10分、次いで640Ｇ15分の遠心分離によ り赤血球非含有PRPを得た。上澄みを傾瀉し、血小板ペレットをNaCl 137mM、NaH CO₃11.9mM、NaH₂PO₄0.4mM、KCl 2.7mM、MgCl₂1.1mM、デキストロース5.6mMを含 有する変性カルシウム非含有Tyrode溶液（10ml）CFTに再懸濁し、95％ O₂／５％ CO₂で通気し、37℃に維持した。更に300ng／mlのPGI₂を添加した後、合わせた懸 濁液を再度640Ｇで15分間遠心分離した。上澄みを傾瀉し、血小板をまずCFT 10m lに再懸濁し、次いでCFTを更に添加して最終血小板数を２×10⁵／mlに調整した 。この最終懸濁液を排気した３℃の60mlのシリンジ中に保存した。PGI₂抑制状態 から正常な機能を快復するために、最終再懸濁後２時間より後に血小板を凝集試 験に付した。 全ての試験において、血小板懸濁液３mlをCaCl₂溶液（50mM溶液60μl、最終濃 度１mM）を含有する試験管に入れた。ヒトフィブリノーゲン(Sigma，F 4883)お よび８−スルホフェニルテオフィリン(8-SPT、化合物のP₁アゴニスト活性をブロ ックするため)を、最終濃度がそれぞれ0.2mg／ml（生理食塩水中凝固性蛋白の10 mg／ml溶液60μl）および300nM(６％グルコース中15mM溶液10μl)となるように 添加した。容量150μlの血小板または緩衝液を96ウエルプレートの個々のウエル に適宜添加した。全ての測定は各ドナーの血小板につき３連で行った。操作法 a) アゴニスト／拮抗剤力価の評価 96ウエルプレートの凝集応答を660nmにおけるプレートリーダーの吸 光度の変化を用いて測定した。 プレートの各ウエルの吸光度を660nmで読み取り、ベースライン値とした。生 理食塩水または被験化合物の適切な溶液を各ウエルに10μlの容量で添加し、最 終濃度が０、0.01、0.1、１、10または100mMとなるようにした。次にプレートを セッティング10のオービタルシェイカー上で５分間振盪し、吸光度を660nmで測 定した。この時点での凝集は被験化合物のアゴニスト活性を示すものである。次 に生理食塩水またはADP(30mM；450mMを10μl)を各ウエルに添加し、プレートを 更に５分間振盪した後、再度660nmの吸光度を測定した。 拮抗剤力価は対照群ADP応答の抑制％として評価した。本発明の化合物は上記 のとおり試験した場合に抗凝集活性を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｈ 19/23 Ｃ０７Ｈ 19/23 (31)優先権主張番号 ９５２２８３７．５ (32)優先日 1995年11月８日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 インゴール，アントニー イギリス国レスターシヤー州エル・イー11 ３エヌ・ダブリユー．ロクバロウ．フオ リストロード53 (72)発明者 ウイリス，ポール イギリス国ノツテインガム．エヌ・ジー２ ７エヌ・ワイ．ウエストブリツジフオー ド．ウイスリークロウス８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式(Ｉ)： 〔式中ＢはＯまたはCH₂であり； ＸはNR¹R²、SR¹およびC₁−C₇アルキルから選択され； ＹはSR¹、NR¹R²、およびC₁−C₇アルキルから選択され； R¹およびR²は各々独立してＨまたは場合によりアルキル鎖上またはアルキル 鎖内でＯ、Ｓ、Ｎまたはハロゲンの１つ以上で置換されたC₁−C₇アルキルから選 択され； R³およびR⁴はともにＨであるか、またはR³およびR⁴は一緒になって結合を形 成し； ＡはCOOH、C(O)NH(CH₂)_pCOOH、C(O)N〔(CH₂)_qCOOH〕₂、C(O)NHCH(COOH)(CH₂ )_rCOOHまたは５−テトラゾリルであり、ここでｐ、ｑおよびｒは各々独立して１ 、２または３である〕の化合物および製薬上許容しうるその塩およびプロドラッ グ。 ２．ＸがNR¹R²であり； ＹがSR¹であり； ＡがC(O)NHCH(COOH)(CH₂)_rCOOHであり；そして R¹、R²およびｒが請求項１に記載したとおり定義される請求項１記載の式( Ｉ)の化合物。 ３．ＸがNR¹R²であり、ここでR¹は水素でありR²は請求項１に記載したとおり定 義され； ＹはSR¹であり、ここでR¹はハロゲン１つ以上で場合により置換されたC₁−C₅ アルキルであり；そして ＡがC(O)NHCH(COOH)(CH₂)COOH である請求項２記載の化合物。 ４．化合物が、 〔１Ｒ−（1α(Ｅ),2β,3β,4α）〕−３−〔４−〔７−（ブチルアミノ） −５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３− イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸２ナトリウム塩 ； 〔１Ｒ−（1α(Ｅ),2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ブチルア ミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン −３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ −アスパラギン酸２ナトリウム塩； 〔１Ｓ−（1α,2β,3β,4α）〕−４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プ ロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2, 3−ジヒドロキシシクロペンタンプロパン酸ナトリウム塩； 〔１Ｒ−（1α(Ｅ),2β,3β,4α）〕−３−〔４−〔７−（ブチルアミノ） −５−（ペンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３− イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸ナトリウム塩； 〔１Ｒ−(1α(Ｅ),2β,3β,4α)〕−３−〔４−〔７−（エチルアミノ）− ５−（ペンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イ ル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２− プロパン酸ナトリウム塩； 〔１Ｓ−（1α,2β,3β,4α）〕−４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（ペ ンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2, 3−ジヒドロキシ−シクロペンタンプロパン酸ナトリウム塩； 〔１Ｓ−（1α,2β,3β,4α）〕−４−〔７−（エチルアミノ）−５−（ペ ンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2, 3−ジヒドロキシ−シクロペンタノプロパン酸ナトリウム塩； 〔１Ｒ−（1α,2α,3β,5β）〕−３−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プ ロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−５ −〔２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル〕−1,2−シクロペンタンジオ ール； 〔１Ｒ−（1α,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ブチルアミノ ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３ −イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕プロパノイル〕−Ｌ−アスパラ ギン酸； 〔１Ｒ−（1α(Ｅ),2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−ヘキシルア ミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン −３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ −アスパラギン酸； 〔１Ｒ−（1α(Ｅ),2β,3β,4α）〕−３−〔４−〔７−(3,3−ジメチルブ チルアミノ)−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミ ジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸； 〔１Ｒ−（1α(Ｅ),2β,3β,4α）〕−３−〔４−〔７−（２−メトキシ） エチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピ リミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸 ； 〔１Ｒ−（1α,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ヘキシルアミ ノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン− ３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチルプロパノイル〕−Ｌ−アスパラ ギン酸； 〔１Ｒ−（1α(Ｅ),2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔５−〔(3,3,3− トリフルオロプロピル)チオ〕−７−〔２−（メチルチオ）エチルアミノ〕−３ Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシ シクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム 塩； (Ｅ)−１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3 −トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ −リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸； (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ− 1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ− β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸； (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−アミノ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−ト リアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リ ボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム 塩； (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ） −３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデ オキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプトフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアン モニウム塩； (Ｅ)−Ｎ−〔1,5,6−トリデオキシ−１−〔７−（ヘキシルアミノ）−５− （プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕 −β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノ アンモニウム塩； (Ｅ)−１−〔７−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）−５−（プロピルチオ ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリ デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸； (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（メチルチオ）−３Ｈ−1, 2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β −Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸； (Ｅ)−１−〔５−ブチル−７−(ブチルアミノ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ 〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプ ト−５−エノフラヌロン酸； (Ｅ)−１−〔７−ブチル−５−(プロピルチオ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ 〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプ ト−５−エノフラヌロン酸； (Ｅ)−Ｎ−〔１−〔5,7−ジ(ブチルアミノ)−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4, 5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプトフ ラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩； (Ｚ)−１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3 −トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ −リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸； Ｎ−ブチル−５−（プロピルチオ）−３−〔5,6−ジデオキシ−６−（１Ｈ −テトラゾル−５−イル）−β−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル〕−３Ｈ−1,2,3 −トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−アミン；または 1,5,6−トリデオキシ−１−〔5,7−ビス（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3− トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−β−Ｄ−リボ−ヘプトフラヌロ ン酸ナトリウム塩 である請求項１記載の化合物。 ５．化合物が(Ｅ)−Ｎ−〔１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ） −３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデ オキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン 酸である請求項４記載の化合物。 ６．化合物が〔１Ｒ−(1α,2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ブチル アミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジ ン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕プロパノイル〕−Ｌ−ア スパラギン酸である請求項４記載の化合物。 ７．化合物が〔１Ｒ−(1α(Ｅ),2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−(ヘキ シルアミノ)−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリ ミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル 〕−Ｌ−アスパラギン酸である請求項４記載の化合物。 ８．化合物が〔１Ｒ−(1α(Ｅ),2β,3β,4α)〕−Ｎ−〔３−〔４−〔５−〔(3, 3,3−トリフルオロプロピル)チオ〕−７−〔２−（メチルチオ）エチルアミノ〕 −３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロ キシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニ ウム塩である請求項４記載の化合物。 ９．塩形態の請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。 10．化合物が請求項１記載の式(Ｉ)の化合物のアルカリ金属塩またはアンモニウ ム塩である請求項９記載の化合物。 11．化合物が請求項１記載の式(Ｉ)の化合物のナトリウム塩である請求項10記載 の化合物。 12．化合物が請求項１記載の式(Ｉ)の化合物のモノアンモニウム塩である請求項 10記載の化合物。 13．化合物がその互変異体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態のい ずれか１つの形態で存在する請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。 14．治療に用いるための請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。 15．適応症が血小板凝集防止である請求項14記載の化合物。 16．適応症が不安定アンギナである請求項14記載の化合物。 17．適応症が冠動脈血管形成におけるものである請求項14記載の化合物。 18．適応症が心筋梗塞である請求項14記載の化合物。 19．治療が補助的治療である請求項16〜18記載の化合物。 20．血小板凝集性疾患の治療において用いるための医薬の製造のための請求項１ 記載の化合物の使用。 21．不安定アンギナの治療において用いるための医薬の製造のための請求項１記 載の化合物の使用。 22．冠動脈血管形成の処置において用いるための医薬の製造のための請求項１記 載の化合物の使用。 23．心筋梗塞の治療において用いるための医薬の製造のための請求項１記載の化 合物の使用。 24．使用が補助的治療のためのものである請求項21〜23記載の使用。 25．製薬上許容される担体と共に活性成分として請求項１記載の式(Ｉ)の化合物 を含有する医薬組成物。 26．Ａ）（ｉ）出発物質である4,5−ジアミノ−2,6−ジメルカプトピリミジンを アルキル化反応、次いで、ジアゾ化に付し、下記式(II)： 〔式中R¹は式(Ｉ)で定義したとおりである〕の化合物とする； (ii) 工程(ｉ)の式(II)の生成物を下記式(III)： 〔式中P₂は保護基であり、Ｌは脱離基である〕の化合物と、不活性溶媒中およ び塩基の存在下、−20〜50℃の温度で反応させた後、R¹およびR²が上記式(Ｉ)で 定義したものである式HNR¹R²の化合物と不活性溶媒中０〜150℃の温度で反応さ せることにより基Ｘ＝NR¹R²を導入し、 その後保護基P₂を求核試薬で処理することにより除去し、式(IV)： 〔式中ＸはNR¹R²であり；ＹはSR¹であり；そして、R¹およびR²は上記式（I） のとおり定義される〕の化合物を得る； (iii) 工程(ii)の式(IV)の生成物を適当なカルボニル化合物またはオルト エステルと、不活性溶媒中、無機または有機の酸触媒の存在下、−15℃〜100℃ の温度で反応させて、下記式(Ｖ)： 〔式中ＸはNR¹R²であり；ＹはSR¹であり；ＢはＯであり；そして、P₁は保護基 である〕の化合物を得る； Ｂ）(ｉ)4,6−ジヒドロキシ−２−メルカプトピリミジンをアルキル化し、 次いでニトロ化し、そしてアルコールを脱離基に変換して、下記式（VI）： 〔式中R¹は上記式(Ｉ)のとおり定義され；Ｍは脱離基である〕の化合物とし、 次にこれを適当に保護された5,6−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘ プタン−３−オンと、塩基の存在下、不活性溶媒中、10〜100℃の温度で反応さ せて、式(VII)： 〔式中ＹはSR¹であり；R¹は式(Ｉ)のとおり定義され；Ｍは脱離基であり；P₁ は保護基である〕の化合物を得る； (ii) 工程(ｉ)のニトロ官能基とラクタムを還元し、環化してトリアゾール とし； 還元により形成されたジアミノアルコールを、金属亜硝酸塩または亜硝酸ア ルキルを用いた適当な溶媒中−20〜100℃の温度でのジアゾ化反応により環化し 、その後、不活性溶媒中０〜150℃の温度での式HNR¹R²の化合物との反応により 基Ｘ＝NR¹R²を導入し、ＸはNR¹R²であり；ＹはSR¹であり；ＢはCH₂であり；そし て、P₁は保護基である式(Ｖ)の化合物を得る； Ｃ)(ｉ)工程Ａ)およびＢ)の生成物、即ち、それぞれ工程Ａ)およびＢ)で得 られた式(Ｖ)の化合物を酸化し、オレフィン化反応に付すことにより、下記式(V III)： 〔式中ＢはＯまたはCH₂であり；Ｘ、ＹおよびP₁はそれぞれ工程Ａ)およびＢ) の式(Ｖ)のとおり定義され；ＡはCOOR¹¹であり；ここでR¹¹は低級ア(ラ)ルキル であり；そして、R³およびR⁴は一緒になって結合を形成する〕の化合物を得る； (ii) R¹¹を酸性または塩基性のまたは水素化分解の条件を用いた脱エステ ル化により除去し、脱保護を最終的に行い、ＸがNR¹R²であり；ＹはSR¹であり； R¹およびR²は式(Ｉ)で定義したとおりであり；ＢはＯまたはCH₂であり；R³およ びR⁴は一緒になって結合を形成し；そしてＡはCOOHである式(Ｉ)の化合物を得る ； Ｄ)(ｉ)ＸがSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇アルキルであり；ＹがSR¹、NR¹R²また はC₁−C₇アルキルであり；R¹およびR²は式(Ｉ)で定義したとおりであり；ＢはＯ またはCH₂であり；R³およびR⁴は水素であるかまたは、一緒になって結合を形成 し；そして、ＡはCOOHである式(Ｉ)の化合物を、ｐ、ｑおよびｒが１、２または ３であり、そしてR¹¹が低級ア(ラ)ルキルである構造式NH₂(CH₂)_pCOOR¹¹、NH〔(C H₂)_qCOOR¹¹〕₂またはNH₂CH(COOR¹¹)(CH₂)_rCOOR¹¹を有する化合物と、ペプチド合 成で用いられる方法を用いて反応させて、ＸがSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇アルキル であり；ＹがSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇アルキルであり；R¹およびR²は式(Ｉ)で定 義したとおりであり；ＢはＯまたはCH₂ であり；R³およびR⁴は水素であるか、または一緒になって結合を形成し；そして 、Ａはｐ、ｑおよびｒが１、２または３であり、そしてＲ¹¹が低級ア(ラ)ルキル であるC(O)NH(CH₂)_pCOOR¹¹、C(O)N〔(CH₂)_qCOOR¹¹〕₂またはC(O)NHCH(COOR¹¹)(C H₂)_rCOOR¹¹である式(Ｉ)の化合物を得る； (ii) 工程(ｉ)の式(Ｉ)の生成物を脱エステル化し、ＢがＯまたはCH₂であ り；ＸはSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇アルキルであり；ＹはSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇ アルキルであり；R¹およびR²は各々独立して、Ｈまたは場合によりアルキル鎖上 またはアルキル鎖内でＯ、Ｓ、Ｎまたはハロゲンの１つ以上で置換されたC₁−C₇ アルキルから選択され；R³およびR⁴はともにＨであるか、またはR³およびR⁴は一 緒になって結合を形成し；そして、Ａはｐ、ｑおよびｒが相互に独立して１、２ または３であるC(O)NH(CH₂)_pCOOR¹¹、C(O)N〔(CH₂)_qCOOH〕₂またはC(O)NHCH(COO H)(CH₂)_rCOOHである式(Ｉ)の化合物を得る； Ｅ)(ｉ)工程Ｃ(ii)で得られた生成物を還元して、Ｂ、Ｘ、Ｙ、R¹およびR² は上記工程Ｃ(ii)で定義したとおりであり；ＡがCOOHであり；そしてR³およびR⁴ がともに水素である式(Ｉ)の化合物を得る； Ｆ)(ｉ)適当に保護された５−アミノ−１−β−Ｄ−リボ−フラノシル−1,2 ,3−トリアゾール−４−カルボキサミドを塩基で処理し、次いで、R¹が構造(Ｉ) で定義したとおりであり、R⁵が低級アルキルである式R¹COOR⁵のエステルで処理 し、その後、保護基を付加し、下記式(IX)： 〔式中ＹはC₁−C₇アルキルであり；P₁は保護基であり；P₂は保護基であり；そ して、ＭはOHである〕の化合物を得る； (ii) 前工程で得られた式(IX)の化合物をハロゲン化し、式HNR¹R²の化合物 不活性溶媒中０〜150℃の温度で処理することにより基Ｘ＝NR¹R²を導入し、その 後、保護基P₂を除去し、ＸがNR¹R²であり；ＹがC₁−C₇アルキルであり；ＢがＯ であり；そしてP₁が保護基である式(Ｖ)の化合物を得る； (iii) 工程(ii)の式(Ｖ)の生成物を工程Ｃ(ｉ)および(ii)に記載したもの と同様の反応に付して、ＸがNR¹R²であり；ＢがＯであり；ＹがC₁−C₇アルキル であり；ＡがCOOHであり；そしてR³およびR⁴が一緒になって結合を形成する式( Ｉ)の化合物を得る； Ｇ)(ｉ)適当な保護基P₃を保護された５−アミノ−１−（β−Ｄ−リボ−フ ラノシル）−1,2,3−トリアゾール−４−カルボキサミドに導入し、得られた中 間体を塩基で処理し、その後下記式： 〔式中Ｌは脱離基である〕の試薬で処理して、下記式(Ｘ)： 〔式中P₁およびP₃は相互に独立して保護基である〕の化合物を得る； (ii) 工程(ｉ)の式(Ｘ)の生成物を−20℃〜50℃の温度で不活性溶媒中塩基 で処理し、次いでＧが脱離基でありR¹が式(Ｉ)で定義したとおりのアルキル化剤 R¹Gで処理し、その後、P₃を除去し、新しい保護基P₂と交換し、最後にハロゲン 化を行って、Ｍが脱離基であり；P₁が保護基であり；P₂が保護基であり；ＹがSR¹ であり；そしてR¹が式(Ｉ)の場合と同様に定義される式(IX)の化合物を得る； (iii) 工程(ii)の式(IX)の生成物を−20℃〜150℃の温度でアルキル求核試 薬と反応させ、その後保護基P₂を除去し、ＸがC₁−C₇アルキルであり；ＹがSR¹ であり；R¹が式(Ｉ)の場合と同様に定義され；ＢがＯであり；そしてP₁が保護基 である式(Ｖ)の化合物を得る； Ｈ)(ｉ)ＸがNR¹R²であり；ＹがSR¹であり；R¹およびR²が式(Ｉ)の場合と同 様に定義され；ＢがＯであり；R³およびR⁴は共に水素であり；そしてＡは、ｒが １、２または３であり、R¹¹が上記のとおり定義されるC(O)NHCH(COOR¹¹)(CH₂)_rC OOR¹¹である式(Ｉ)の化合物を−20℃〜100℃の温度で不活性溶媒中酸化剤で処理 し、次いで、０〜150℃の温度で不活性溶媒中式HR¹R²の化合物で処理し、ＸがNR¹ R²であり；ＹがNR¹R²であり；ＢがＯであり；R³およびR⁴は共に水素であり；そ してＡは、ｒが１、２または３であり、R¹¹が上記のとおり定義され るC(O)NHCH(COOR¹¹)(CH₂)_rCOOR¹¹である式(Ｉ)の化合を得る； Ｉ）R¹が式(Ｉ)の場合と同様に定義される式(II)の化合物を下記式（XI）： 〔式中R¹²は低級ア(ラ)ルキルでありP₄は保護基である〕の化合物と、酸の存 在下、減圧下、50〜175℃の温度で、化合物を共に加熱することにより反応させ 、その後、保護基および基R₁₂を酸性または塩基性の条件下加水分解により除去 し、ＸがSR¹であり；ＹがSR¹であり；R¹は式(Ｉ)の場合と同様に定義され；Ｂは Ｏであり；R³およびR⁴は共に水素であり；そしてＡはCOOHである式(Ｉ)の化合を 得るが、 その際式(XI)の化合物は(Ｅ)−メチル5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−（１−メチ ルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラノシドウロニック酸エチ ルエステルを原料として、水性の酸を用いた加水分解、塩基および適当な溶媒の 存在下のアシル化剤との反応、次いで還元により調製する； Ｊ)工程Ａ(iii)の生成物または工程Ｂ(ii)の生成物を酸化し、次いでオレフ ィン化反応に付し、その後還元して、下記式(XII)： 〔式中、ＢはＯまたはCH₂であり； P₁は保護基であり；そして R¹およびR²は式(Ｉ)の場合と同様に定義される〕とし、次ぎにこの化合物を ０〜175℃の温度で不活性溶媒中アジドと反応させ、その後、０〜100℃の温度で 不活性溶媒中無機または有機の酸で処理することにより保護基を除去し、ＸがNR¹ R²であり；ＹがSR¹であり；R¹およびR²は式(Ｉ)の場合と同様に定義され；Ｂは ＯまたはCH₂であり；R³およびR⁴は共に水素であり；そして、Ａは５−テトラゾ リルである式(Ｉ)の化合物を得る； Ｋ)(ｉ)ＸがSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇アルキルであり；ＹがSR¹、NR¹R²また はC₁−C₇アルキルであり；R¹およびR²は式(Ｉ)で定義したとおりであり；ＢはCH₂ であり；R³およびR⁴は一緒になって結合を形成し；そして、ＡはR¹¹が工程Ｃ(i i)の場合と同様に定義されるCOOR¹¹である式(Ｉ)の化合物を還元して、R³および R⁴は水素であり；そしてＸ、Ｙ、Ｂ、ＡおよびP¹は上記のとおり定義される式(V III)の化合物を得る； (ii) 工程(ｉ)の生成物を工程Ｄ(ii)に記載したものと同様の反応条件に付 し、ＸがSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇アルキルであり；ＹがSR¹、NR¹R²またはC₁−C₇ アルキルであり；ＢはCH₂またはＯであり；そして、ＡはCOOHである式(Ｉ)の化 合物を得る という工程を包含する請求項１記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。 27．Ｂ、Ｘ、Ｙ、R¹、R²、R³およびR⁴が請求項１と同様に定義され、Ａはｐ、ｑ およびｒが１、２または３であり、そしてR¹¹が低級ア(ラ)ルキルであるCOOR¹¹ 、C(O)NH(CH₂)_pCOOR¹¹、C(O)N〔(CH₂)_qCOOR¹¹〕₂およびC(O)NHCH(COOR¹¹)(CH₂)_r COOR¹¹から選択される請求項１記載の式 (Ｉ)の化合物。 28．Ｍ、ＹおよびP¹が請求項26の場合と同様に定義される請求項26記載の式(VII )の化合物。 29．血小板凝集性疾患に罹患している対象に請求項１記載の式(Ｉ)の化合物有効 量を投与する血小板凝集性疾患の治療方法。 30．血小板凝集性疾患が不安定アンギナである請求項29記載の方法。 31．血小板凝集性疾患が冠動脈血管形成術におけるものである請求項29記載の方 法。 32．血小板凝集性疾患が心筋梗塞である請求項29記載の方法。