KR20010042240A - 트리아조로푸린 유도체, 그 유도체를 함유하는 의약조성물, 아데노신 에이3 수용체 친화제 및 천식치료제 - Google Patents
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Abstract
일반식(1):
(1)
(식중, R1및 R2는 각각 명세서 기재와 같은 기를 나타내고, A는 기:
(식중, R3는 명세서 기재와 같은 기를 나타낸다)를 나타낸다.)
로 표시되는 트리아조로푸린 유도체이다. 이 화합물은 아데노신 A3 수용체에 대한 친화성을 가지므로 의약 조성물에 함유되고, 아데노신 A3 수용체 친화제 또는 천식치료제로서 사용된다.
Description
저널 헤테로사이클릭 켐(J. Heterocyclic Chem.), 31, 1171 (1994) 에는 2-아릴-8-플루오로벤질-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린이 아데노신 A2 수용체 안타고니스트로서 유용하다는 취지가 개시되어 있다.
본 발명은 아데노신 A3 수용체에 대하여 친화성을 가지는 신규 화합물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 아데노신 A3 수용체 친화성을 나타내는 신규한 트리아조로푸린 유도체, 그 유도체를 함유하는 의약 조성물, 아데노신 A3 수용체 친화제 및 천식치료제에 관한 것이다.
본 발명의 트리아조로푸린 유도체는 일반식(1):
(1)
(식중, R1은 알킬기 또는 저급알킬기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 피리딜기, 후릴기, 치에닐기, 저급알킬기, 치환기로서 1∼3개의 저급알콕시기를 가질 수 있는 페닐저급알킬기, 치환기로서 1∼3개의 저급알콕시기를 가질 수 있는 스티릴기, 치환기로서 하이드록실기를 가질 수 있는 나프틸기 또는 치환기로서 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기, 하이드록실기, 아미노기, N-저급알킬아미노기, N,N-디저급알킬아미노기, N-페닐저급알킬아미노기, N,N-비스페닐저급알킬아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐저급알콕시기, 할로겐 치환 저급알킬기, 할로겐 치환 저급알콕시기, 디저급알킬포스포릴메틸기, 저급알킬치오기, 저급알콕시저급알킬기, 페닐저급알콕시저급알킬기 및 할로겐원자에서 선택되는 기의 1∼3개를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고, A는 기:
(식중, R3는 저급알킬기 또는 페닐저급알킬기를 나타낸다)를 나타낸다.)
로 표시된다.
이러한 본 발명의 트리아조로푸린 유도체는 문헌 미기재의 신규 화합물이다.
본 발명에서는, 특히 전기 A가 기:
인 트리아조로푸린 유도체가 바람직하다. 이때 전기 R2는 피리딜기, 후릴기, 스티릴기, 치환기로서 하이드록실기를 가질 수 있는 나프틸기, 치환기로서 저급알킬기, N-저급알킬아미노기, N,N-디저급알킬아미노기, N-페닐저급알킬아미노기, N,N-비스페닐저급알킬아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐저급알콕시기, 할로겐 치환 저급알킬기, 할로겐 치환 저급알콕시기, 디저급알킬포스포릴메틸기, 저급알킬치오기, 하이드록실기 및 할로겐원자에서 선택되는 기의 1개를 가질 수 있는 페닐기, 하이드록실기와 할로겐원자로 치환되는 페닐기 또는 치환기로서 저급알콕시기 1∼3개를 가지는 페닐기인 것이 좋다.
특히 하기의 (1), (2) 및 (3)으로 이루어지는 화합물군에서 선택되는 화합물이 바람직하다.
(1) R1이 알킬기 또는 저급알킬기 치환 페닐기이고, R2가 페닐기인 화합물,
(2) R1이 n-부틸기이고, R2가 피리딜기, 후릴기, 스티릴기, 치환기로서 하이드록실기를 가질 수 있는 나프틸기, 치환기로서 저급알킬기, N-저급알킬아미노기, N,N-디저급알킬아미노기, N-페닐저급알킬아미노기, N,N-비스페닐저급알킬아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐저급알콕시기, 할로겐 치환 저급알킬기, 할로겐 치환 저급알콕시기, 디저급알킬포스포릴메틸기, 저급알킬치오기, 하이드록실기 및 할로겐원자에서 선택되는 기의 1개를 가질 수 있는 페닐기, 하이드록실기와 할로겐원자로 치환되는 페닐기 또는 치환기로서 저급알콕시기 1∼3개를 가지는 페닐기인 화합물,
(3) R1이 페닐기이고, R2가 저급알콕시기 3개를 가지는 페닐기인 화합물.
보다 바람직하게는 하기에 나타내는 (i) 또는 (ii) 화합물이다.
(i) R1이 저급알킬기이고, R2가 페닐기인 화합물,
(ii) R1이 n-부틸기이고, R2가 치환기로서 하이드록실기를 가질 수 있는 나프틸기, 치환기로서 저급알킬기, N,N-디저급알킬아미노기, N-페닐저급알킬아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐저급알콕시기, 할로겐 치환 저급알킬기, 할로겐 치환 저급알콕시기, 디저급알킬포스포릴메틸기, 저급알킬치오기 및 할로겐원자에서 선택되는 기의 1개를 가지는 페닐기, 하이드록실기와 할로겐원자로 치환되는 페닐기 또는 치환기로서 저급알콕시기 1∼3개를 가지는 페닐기인 화합물.
본 발명 화합물의 적합한 예는, 5-n-부틸-8-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린, 5-n-부틸-8-(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아조로 [5,1-i]푸린, 5-n-부틸-8-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린, 5-n-부틸-8-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린, 5-n-부틸-8-(4-프로폭시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린, 5-n-부틸-8-(4-에톡시페닐)-1H -1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린, 8-(4-비페닐릴)-5-n-부틸-1H-1,2,4-트리아조로 [5,1-i]푸린, 5-n-부틸-8-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i] 푸린 및 5-n-펜틸-8-페닐-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린에서 선택되는 화합물이고, 특히 5-n-부틸-8-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린, 5-n-부틸-8-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린 및 8-(4-비페닐릴)-5-n-부틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린이다.
본 발명의 트리아조로푸린 유도체는 우수한 아데노신 A3 수용체 친화성을 가지므로 아데노신 A3 수용체와 결합하는 화합물로서, 혈압강화제, 항알레르기제, 항염증제, 허혈성질환치료제, 백혈병치료제, 진양(鎭痒)제, 거담제, 진해제, 천식치료제, 진통제 등에의 응용이 기대된다.
따라서, 본 발명은 전기 트리아조로푸린 유도체 및 제제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
구체예로서는, 본 발명은 전기 트리아조로푸린 유도체를 유효성분으로 함유하는 아데노신 A3 수용체 친화제 및 전기 트리아조로푸린 유도체를 유효성분으로 함유하는 천식치료제를 제공하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에서 전기 저급알킬기로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급알킬기를 들 수 있다.
또한 알킬기로서는 상기 저급알킬기에 더하여 헵틸, 옥틸기 등의 탄소수 7∼8의 알킬기를 예시할 수 있다.
저급알콕시기로서는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급알콕시기를 들 수 있다.
할로겐원자로서는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등을 들 수 있다.
피리딜기로서는, 2-피리딜기. 3-피리딜기 또는 4-피리딜기 등을 들 수 있다.
후릴기로서는, 2-후릴기 도는 3-후릴기 등을 들 수 있다.
치에닐기로서는, 2-치에닐기 또는 3-치에닐기를 들 수 있다.
치환기로서 하이드록실기를 가질 수 있는 나프틸기로서는, 예를 들어 1-나프틸, 2-나프틸, 1-하이드록시-2-나프틸, 3-하이드록시-2-나프틸, 4-하이드록시-2-나프틸, 5-하이드록시-2-나프틸, 6-하이드록시-2-나프틸, 7-하이드록시-2-나프틸, 8-하이드록시-2-나프틸, 2-하이드록시-1-나프틸, 3-하이드록시-1-나프틸, 4-하이드록시-1-나프틸, 5-하이드록시-1-나프틸, 6-하이드록시-1-나프틸, 7-하이드록시-1-나프틸, 8-하이드록시-1-나프틸기 등을 들 수 있다.
치환기로서 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기, 하이드록실기, 아미노기, N-저급알킬아미노기, N,N-디저급알킬아미노기, N-페닐저급알킬아미노기, N,N-비스페닐저급알킬아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐저급알콕시기, 할로겐 치환 저급알킬기, 할로겐 치환 저급알콕시기, 디저급알킬포스포릴메틸기, 저급알킬치오기, 저급알콕시저급알킬기, 페닐저급알콕기저급알킬기 및 할로겐원자에서 선택되는 기를 가질 수 있는 페닐기로서는, 페닐기에 더하여 예를 들어, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-펜틸페닐, 4-헥실페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,4-디에틸페닐, 3,4-디프로필페닐, 3,4-디부틸페닐, 3,4-디펜틸페닐, 3,4-디헥실페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 2,3,5-트리메틸페닐, 2,3,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 3,4,5-트리에틸페닐, 3,4,5-트리프로필페닐, 3,4,5-트리부틸페닐, 3,4,5-트리펜틸페닐, 3,4,5-트리헥실페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-헥실옥시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 3,4-디프로폭시페닐, 3,4-디부톡시페닐, 3,4-디펜틸옥시페닐, 3,4-디헥실옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2,3,5-트리메톡시페닐, 2,3,6-트리메톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리에톡시페닐, 3,4,5-트리프로폭시페닐, 3,4,5-트리부톡시페닐, 3,4,5-트리펜틸옥시페닐, 3,4,5-트리헥실옥시페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2,3-디하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 2,5-디하이드록시페닐, 2,6-디하이드록시페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 3,5-디하이드록시페닐, 3,4,5-트리하이드록시페닐, 2,3,4-트리하이드록시페닐, 2,3,5-트리하이드록시페닐, 2,3,6-트리하이드록시페닐, 2,4,6 -트리하이드록시페닐, 2,4,5-트리하이드록시페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2,3-디니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,5-디니트로페닐, 2,6-디니트로페닐, 3,4-디니트로페닐, 3,5-디니트로페닐, 3,4,5-트리니트로페닐, 2,3,4-트리니트로페닐, 2,3,5-트리니트로페닐, 2,3,6-트리니트로페닐, 2,4,6-트리니트로페닐, 2,4,5-트리니트로페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3,4-디아미노페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-요오도페닐, 3-요오도페닐, 4-요오도페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,4-디요오도페닐, 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 3-메톡시-2-메틸페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸페닐, 4-하이드록시-3-메틸페닐, 4-하이드록시-2-메틸페닐, 3-하이드록시-2-메틸페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 2-하이드록시-4-메톡시페닐, 4-하이드록시-3,5-디메틸페닐, 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐, 4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐, 3,5-디하이드록시-4-메톡시페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 4-클로로-2-하이드록시페닐, 4-클로로-3-하이드록시페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-3,5-디메톡시페닐, 4-클로로-3,5-디메틸페닐, 4-(N-메틸아미노)페닐, 4-(N-에틸아미노)페닐, 4-(N-프로필아미노)페닐, 4-(N-부틸아미노)페닐, 4-(N-펜틸아미노)페닐, 4-(N-헥실아미노)페닐, 3-(N-메틸아미노)페닐, 2-(N-메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디에틸아미노)페닐, 4-(N,N-디프로필아미노)페닐, 4-(N,N-디부틸아미노)페닐, 4-(N,N-디펜틸아미노)페닐, 4-(N,N-디헥실아미노)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 2-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N-벤질아미노)페닐, 4-[N-(2-페닐에틸)아미노]페닐, 4-[N-(3-페닐프로필)아미노]페닐, 4-[N-(2-페닐부틸)아미노]페닐, 4-[N-(5-페닐펜틸)아미노]페닐, 4-[N-(6-페닐헥실)아미노]페닐, 3-(N-벤질아미노)페닐, 2-(N-벤질아미노)페닐, 4-(N,N-디벤질아미노)페닐, 4-[N,N-비스(2-페닐에틸)아미노]페닐, 4-[N,N-비스(3-페닐프로필)아미노]페닐, 4-[N,N-비스(4-페닐부틸)아미노]페닐, 4-[N,N-비스(5-페닐펜틸)아미노]페닐, 4-[N,N-비스(6-페닐헥실)아미노]페닐, 3-(N,N-디벤질아미노)페닐, 2-(N,N-디벤질아미노)페닐, 3-(N,N-디벤질아미노)페닐, 4-비페닐릴, 3-비페닐릴, 2-비페닐릴, 4-페녹시페닐, 3-페녹시페닐, 2-페녹시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(2-페닐에톡시)페닐, 4-(3-페닐프로폭시)페닐, 4-(4-페닐부톡시)페닐, 4-(5-페닐펜틸옥시)페닐, 4-(6-페닐헥실옥시)페닐, 3-벤질옥시페닐, 2-벤질옥시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, 4-헵타플루오로프로필페닐, 4-노나플루오로부틸페닐, 4-운데카플루오로펜틸페닐, 4-트리데카플루오로헥실페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-펜타플루오로에톡시페닐, 4-헵타플루오로프로폭시페닐, 4-노나플루오로부톡시페닐, 4-운데카플루오로펜틸옥시페닐, 4-트리데카플루오로헥실옥시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 4-디메톡시포스포릴메틸페닐, 4-디에톡시포스포릴메틸페닐, 4-디프로폭시포스포릴메틸페닐, 4-디부톡시포스포릴메틸페닐, 4-디펜틸옥시포스포릴메틸페닐, 4-디헥실옥시포스포릴메틸페닐, 3-디에톡시포스포릴메틸페닐, 2-디에톡시포스포릴메틸페닐, 4-메틸치오페닐, 4-에틸치오페닐, 4-프로필치오페닐, 4-부틸치오페닐, 4-펜틸치오페닐, 4-헥실치오페닐, 3-메틸치오페닐, 2-메틸치오페닐, 4-메톡시메틸페닐, 3-메톡시메틸페닐, 2-메톡시메틸페닐, 4-에톡시메틸페닐, 4-프로폭시메틸페닐, 4-부톡시메틸페닐, 4-펜틸옥시메틸페닐, 4-헥실옥시메틸페닐, 4-(2-메톡시에틸)페닐, 4-(3-메톡시프로필)페닐, 4-(4-메톡시부틸)페닐, 4-(5-메톡시펜틸)페닐, 4-(6-메톡시헥실)페닐, 4-벤질옥시메틸페닐, 3-벤질옥시메틸페닐, 2-벤질옥시메틸페닐, 4-(2-벤질옥시에틸)페닐, 4-(3-벤질옥시프로필)페닐, 4-(4-벤질옥시부틸)페닐, 4-(5-벤질옥시펜틸)페닐, 4-(6-벤질옥시헥실)페닐, 4-(2-페닐에톡시메틸)페닐, 4-(3-페닐프로폭시메틸)페닐, 4-(4-페닐부톡시메틸)페닐, 4-(5-페닐펜틸옥시메틸)페닐, 4-(6-페닐헥실옥시메틸)페닐 등의 1∼3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 들 수 있다.
저급알킬기로 치환될 수 있는 페닐기로서는, 페닐기에 더하여 예를 들어 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-펜틸페닐, 4-헥실페닐 등을 들 수 있다.
페닐저급알킬기로서는, 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실기 등을 들 수 있다.
치환기로서 저급알콕시기 1∼3개를 가질 수 있는 페닐저급알킬기로서는, 상기 페닐저급알킬기에 더하여 예를 들어, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 4-프로폭시벤질, 4-부톡시벤질, 4-펜틸옥시벤질, 4-헥실옥시벤질, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필, 4-(4-메톡시페닐)부틸, 5-(4-메톡시페닐)펜틸, 6-(4-메톡시페닐)헥실, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸, 3-(3,4,5 -트리메톡시페닐)프로필, 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)부틸, 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)펜틸, 6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥실 등을 들 수 있다.
치환기로서 저급알킬기 1∼3개를 가질 수 있는 스티릴기로서는, 스티릴기에 더하여 예를 들어 2-메톡시스티릴, 3-메톡시스티릴, 4-메톡시스티릴, 2,4-디메톡시스티릴, 3,4-디메톡시스티릴, 3,5-디메톡시스티릴, 3,4,5-트리메톡시스티릴, 4-에톡시스티릴, 4-프로폭시스티릴, 4-부톡시스티릴, 4-펜틸옥시스티릴, 4-헥실옥시스티릴 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물(1)의 구체예를 표 1∼8에 나타낸다. 각 표에 있어서, Me은 메틸기, Et는 에틸기, n-Pr은 n-프로필기, n-Bu는 n-부틸기, n-Pe는 n-펜틸기, n-Hx는 n-헥실기, n-Hp는 n-헵틸기, n-Oc는 n-옥틸기, Ph는 페닐기, Bn은 벤질기를 각각 나타낸다.
표 1
(표 2에 계속)
표 2
(표 3에 계속)
표 3
(표 4에 계속)
표 4
(표 5에 계속)
표 5
표 6
(표 7에 계속)
표 7
(표 8에 계속)
표 8
본 발명 화합물(1)은 이하와 같은 반응공정식-1을 거쳐 제조할 수 있다.
반응공정식-1
(1)
(식중, R1, R2및 A는 전기와 동일하고, Z는 저급알킬기를 나타낸다.)
즉, 우선 식(2)로 표시되는 화합물을 식(3)으로 표시되는 오르토 에스테르 유도체와 반응시켜 식(4)로 표시되는 이미노 에스테르 유도체를 얻는다.
이 반응은 무용매 또는 불활성용매중, 화합물(2)에 대하여 오르토 에스테르 유도체(3)을 등몰량 내지 그보다 과잉량 가하여, 50 ℃∼환류온도에서 약 10분∼5시간 가열하므로써 행해진다. 상기 불활성용매로서는 예를 들어, N-디메틸포름아마이드(DMF), N,N-디메틸아세트아마이드(DMA), 디메틸설폭시드(DMSO), 메탄올, 디페닐에테르, 크실렌, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 사용할 수 있다.
생성한 이미노 에스테르 유도체(4)는 정제하지 않고 그대로 혹은 상법(常法)에 따라 정제한 후, 식(5)로 표시되는 아실하이드라진 유도체와 반응시켜 본 발명 화합물(1)을 얻는다.
이 반응은, 불활성용매중 이미노 에스테르 유도체(4)에 대하여 아실하이드라진 유도체(5)를 등몰량 내지 그보다 조금 과잉량 가하고, 필요에 따라 1,8-아자비사이크로[5,4,0]-7-운데센을 촉매량 첨가하여 50 ℃∼환류온도에서 약 1∼50시간 가열하므로써 행해진다. 불활성용매로서는 상기와 마찬가지의 용매를 들 수 있다. 또한, 필요에 따라 상기 가열반응 후에 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액을 첨가하여 알카리성으로 하고, 0 ℃∼실온에서 약 10분∼5시간의 처리반응을 추가하여도 된다.
본 발명 화합물(1)은 하기의 반응공정식-2에 나타내는 반응에 의하여 R1로 표시되는 치환기를 다른 종류로 변환할 수 있다.
반응공정식-2
(식중, R1, R2및 A는 전기와 동일하고, R1a는 R1과 동일 정의 범위내에서 R1과는 다른 치환기를 나타낸다.)
즉, 우선 화합물(1)은 염산, 황산 등의 광산 수용액 중에서 5분∼1시간 환류하므로써 아민 화합물(6)로 변환된다.
다음에, 아민 화합물(6)을 아실화한다. 이 아실화는 예를 들어, 피리딘, 루티딘, 트리에틸아민, 4-(N,N-디메틸아민)피리딘 등의 아민계 불활성용매중, 아민 화합물(6)을 카르본산 염화물(7)과 반응시키므로서 행할 수 있다. 이 반응에서 카르본산 염화물(7)은 1∼과잉당량 사용되고, 반응은 0 ℃∼실온에서 10분∼3시간 정도에서 완료한다. 또한, 이 아실화 반응에서는 아실기가 복수 치환한 화합물이 혼재하는 경우도 있으므로, 생성물을 필요에 따라 메탄올이나 에탄올 등의 불활성용매중, 촉매량의 무수탄산칼륨이나 무수탄산나트륨 등의 알칼리와 함께 10분∼2시간 정도 환류하므로써 혼재물을 목적의 모노아실 화합물(8)로 변환할 수 있다.
이어서, 상기에서 얻어진 모노아실 화합물(8)은 환화반응에 의하여 화합물 (1a)로 변환된다. 그 환화반응은 모노아실 화합물(8)에 불활성용매중, 염기의 존재하 할로겐화 트리알킬실란을 작용시키므로써 행해진다.
여기에서 불활성용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 석유에테르 등의 방향족 내지 지방족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디에틸아닐린, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 3급 아민류가 적합하게 사용될 수 있다. 또한 할로겐화 트리알킬실란으로서는, 예를 들어 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란, 클로로에틸디메틸실란, 클로로디메틸프로필실란, 클로로부틸디메틸실란, 클로로트리프로필실란, 트리부틸클로로실란, 클로로에틸메틸프로필실란 등의 클로로트리알킬실란이 적합하게 사용될 수 있다.
상기 할로겐화 트리알킬실란 및 염기의 사용량은 특히 제한되지 않지만, 일반적으로는 모노아실 화합물(8)에 대하여 1∼과잉당량, 바람직하게는 3∼20 당량으로 하는 것이 좋다. 환화반응은 0∼100 ℃에서 0.5∼30 시간 정도로 완료한다.
상기 반응공정식에 나타낸 각 공정의 목적화합물은 통상의 분류수단에 의하여 용이하게 단리정제할 수 있다. 이와 같은 분리수단으로서는, 예를 들어 흡착크로마토그라피, 제조용 박층크로마토그라피, 재결정, 용매추출 등을 들 수 있다.
상기와 같이 하여 얻어지는 본 발명 화합물(1)중, A가 기:
일 때 당해 화합물은 호변이성체로서 하기에 나타내는 4가지의 구조식이 존재한다고 생각되고, 그들중의 어느 구조식으로도 표시할 수 있다.
(식중, R1및 R2는 전기와 동일하다.)
또한 본 발명 화합물(1)중, R2가 치환기로서 저급알콕시기 1∼3개를 가질 수 있는 스티릴기인 화합물은 E체 및 Z체의 기하이성체가 존재한다. 본 발명은 양 이성체 및 그들의 혼합물의 어느 것도 포함한다. 또한 양 이성체는 상기 분리수단을 채용하므로써 분리할 수 있다.
본 발명 화합물(1)은 의약적으로 허용되는 산부가염으로 할 수 있고, 이들의 염도 본 발명에 포함된다. 이러한 산부가염을 형성시킬 수 있는 산으로서는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산, 옥살산, 푸마르산, 말레인산, 주석산, 구연산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 산부가염의 형성은 상법에 따라 행할 수 있다.
또한 본 발명 화합물은 이를 상법에 따라 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토류금속염, 또한 동염 등으로 할 수 있고, 이들 염도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물(1)은 이를 적당한 무독성 제제담체와 함께 사용하여 일반적인 의약제제의 형태로서 사용된다. 상기 제제담체로서는, 제제의 사용형태에 따라 통상 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 부습제, 붕괴제, 표면활성제, 활택제 등의 희석제 또는 부형제 등을 들 수 있고, 이들은 얻어지는 제제의 투여 단위형태에 따라 적의 선택 사용된다.
본 발명 화합물(1)이 사용되는 의약제제의 투여 단위형태로서는, 각종의 형태를 치료목적에 따라 선택할 수 있고, 그 대표적인 것으로서는 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캅셀제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제), 연고제 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 성형함에 있어서는, 상기 제제담체로서 예를 들어 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카오린, 결정셀 룰로오즈, 규산, 인산칼륨 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단(單) 시럽, 포도당액, 전분액, 제라틴용액, 카르복시메틸셀루로오즈, 하이드록시프로필셀루로오즈, 메틸셀루로오즈, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 카르복시메틸셀루로오즈나트륨, 카르복시메틸셀루로오즈칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀루로오즈, 건조 전분, 아르긴산나트륨, 한천 분말, 미역 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘 등의 붕괴제; 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세라이드 등의 계면활성제; 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소첨가유 등의 붕괴억제제; 제4급 암모니움염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 유당, 카오린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제; 정제 타르크, 스테아린산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등이 사용가능하다.
또한 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 부여한 정제, 예를 들어 당의정, 제라틴 피포제, 장용피정, 필름코팅 정제 혹은 2중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형함에 있어서는, 제제담체로서 예를 들어 포도당, 유당, 전분, 카카오 버터, 경화 식물유, 카오린, 타르크 등의 부형제; 아라비아고무 분말, 트라가칸트 분말, 제라틴, 에탄올 등의 결합제; 미역, 한천 등의 붕괴제 등이 사용가능하다.
좌제의 형태로 성형함에 있어서는, 제제담체로서 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르류, 제라틴, 반합성 글리세라이드 등이 사용가능하다.
캅셀제는 상법에 따라, 통상 본 발명 화합물(1)을 상기에서 예시한 각종의 제제담체와 혼합하여 경질 젤라틴캅셀, 연질 젤라틴캅셀 등에 충전하여 조제된다.
액제, 유제, 현탁제 등의 주사제로서 조제하는 경우, 이들은 살균되고 혈액과 등장인 것이 바람직하다. 주사제의 조제에 있어서는, 희석제로서 예를 들어 물, 에틸알콜, 마크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르류 등이 사용가능하다. 또한 이 경우, 등장성의 용액을 조제하기에 충분한 양의 식염, 포도당, 글리세린 등을 함유시켜도 좋고, 또한 통상의 용해보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가하여도 된다.
또한 상기 의약제제 중에는 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 타 의약품을 함유시킬 수 있다.
페이스트, 크림, 겔 등의 연고제의 형태를 조제함에 있어서는, 희석제로서 예를 들어 백색 바세린, 파라핀, 글리세린, 셀루로오즈 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등이 사용가능하다.
상기 의약제제중에 함유되는 본 발명 화합물(1)의 양은 특별히 제한되지 않고, 넓은 범위에서 적의 선택되지만 통상 의약제제중에 약 1∼85 중량% 정도 함유시키는 것이 좋다.
상기 의약제제의 투여방법은 특히 제한이 없고, 제제형태, 환자의 연령, 성별 기타의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적의 결정된다. 예를 들어 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캅셀제는 경구 투여되고, 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보액과 혼합하여 정맥내 투여되며, 또한 필요에 따라 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여되고, 좌제는 직장내 투여된다.
상기 의약제제의 투여량은 그 용법, 환자의 연령, 성별 기타의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적의 결정되지만, 통상 본 발명 화합물(1)의 1일당 투여량이 체중 1 ㎏당 약 0.5∼20 ㎎, 바람직하게는 1∼10 ㎎ 정도로 하는 것이 좋다. 또한 상기 의약제제는 1일에 1∼4회로 나누어 투여할 수 있다.
이하에 참고예, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명 화합물을 상세히 설명한다.
참고예 1
[메틸 N-(5-시아노이미다졸-4-일)아세트이미데이트의 제조]
4-아미노-5-시아노이미다졸 5 g을 DMF 10 ㎖ 중에 현탁시키고, 오르토 초산메틸 10 ㎖ 를 가하고, 90 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 초산에틸로 희석하고, 석출한 목적화합물의 결정 4,2 g을 여과수집하였다. 또한 모액을 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피(용출액: 초산에틸)로 정제하고, 다시 초산에틸-n-헥산에 의하여 재결정하여 목적화합물의 결정 2.9 g을 얻었다.
융점: 147∼149 ℃
참고예 2
참고예 1과 동일하게 하여 메틸 N-(5-시아노이미다졸-4-일)펜탄이미데이트를 제조하였다.
융점: 114∼116 ℃
참고예 3
참고예 1과 동일하게 하여 메틸 N-(5-시아노이미다졸-4-일)벤즈이미데이트를 제조하였다.
융점: 157∼159 ℃
다시, 참고예 1과 동일하게 하여 하기의 화합물을 제조할 수 있었다
·메틸 N-(5-시아노이미다졸-4-일)프로피온이미데이트
·메틸 N-(5-시아노이미다졸-4-일)부티로이미데이트
·메틸 N-(5-시아노이미다졸-4-일)헥산이미데이트
·메틸 N-(5-시아노이미다졸-4-일)헵탄이미데이트
·메틸 N-(5-시아노이미다졸-4-일)옥탄이미데이트
·메틸 N-(5-시아노이미다졸-4-일)노난이미데이트
·메틸 N-(5-시아노이미다졸-4-일)-3-메틸벤즈이미데이트
참고예 4
원료로서 5-아미노-1-벤질-4-시아노이미다졸을 사용하여 참고예 1과 동일하게 하여 하기의 각 화합물을 제조하였다.
·메틸 N-(1-벤질-4-시아노이미다졸-5-일)-아세트이미데이트
·메틸 N-(1-벤질-4-시아노이미다졸-5-일)-프로피온이미데이트
·메틸 N-(1-벤질-4-시아노이미다졸-5-일)-부티로이미데이트
·메틸 N-(1-벤질-4-시아노이미다졸-5-일)-펜탄이미데이트
·메틸 N-(1-벤질-4-시아노이미다졸-5-일)-헥산이미데이트
·메틸 N-(1-벤질-4-시아노이미다졸-5-일)-헵탄이미데이트
·메틸 N-(1-벤질-4-시아노이미다졸-5-일)-옥탄이미데이트
·메틸 N-(1-벤질-4-시아노이미다졸-5-일)-노난이미데이트
·메틸 N-(1-벤질-4-시아노이미다졸-5-일)-벤즈이미데이트
·메틸 N-(1-벤질-4-시아노이미다졸-5-일)-3-메틸벤즈이미데이트
참고예 5
원료로서 4-아미노-1-벤질-5-시아노이미다졸, 5-아미노-4-시아노-1-메틸이미다졸, 4-아미노-5-시아노-1-메틸이미다졸, 5-아미노-4-시아노-1-에틸이미다졸 및 4-아미노-5-시아노-1-에틸이미다졸을 각각 사용하여 참고예 1과 동일하게 하여 하기의 각 화합물을 제조하였다.
·메틸 N-(1-벤질-5-시아노이미다졸-4-일)-헵탄이미데이트
·메틸 N-(5-시아노-1-메틸이미다졸-4-일)-헵탄이미데이트
·메틸 N-(4-시아노-1-메틸이미다졸-5-일)-헵탄이미데이트
·메틸 N-(5-시아노-1-에틸이미다졸-4-일)--헵탄이미데이트
·메틸 N-(4-시아노-1-에틸이미다졸-5-일)-헵탄이미데이트
실시예 1
[5-메틸-8-페닐-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린의 제조]
상기 참고예 1에서 얻어진 메틸 N-(5-시아노이미다졸-4-일)아세트이미데이트 4.0 g 및 N-벤조일히드라진 3.65 g을 DMF 40 ㎖ 중에 용해하고, 80 ℃에서 1시간, 이어서 150 ℃에서 15시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, 10% 수산화나트륨 수용액 13 ㎖를 적하하여 pH 9∼10으로 조정하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응종료후 10% 염산 및 물을 순차 가하여 pH를 3으로 하고, 석출한 결정을 여과수집하고, 뜨거운 에탄올로 세정하여 목적화합물의 결정 5.5 g을 얻었다. 얻어진 목적화합물의 구조와 융점을 표 8에 나타낸다.
실시예 2∼20
상기 참고예 1∼3에서 얻어진 각 화합물의 어느 것과 소정의 아실히드라진 유도체를 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 표 9 및 표 10에 나타내는 구조와 융점을 가지는 각 화합물을 제조하였다. 표 9, 10에서 Me는 메틸기, n-Bu는 n-부틸기, Ph는 페닐기를 나타낸다.
표 9
(표 10에 계속)
표 10
또한 얻어진 각 화합물의 NMR 측정결과를 이하에 나타낸다.
·실시예 1의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.03 (3H, s), 7.5-7.7 (3H, m), 8.3-8.4 (2H, m), 8.48 (1H, s), 13.6-14.1 (1H, brs)
·실시예 2의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.98 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.92 (6H, s), 7.56 (2H, s), 8.42 (1H, s), 13.6-14.1 (1H, brs)
·실시예 3의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.05 (3H, s), 7.69 (1H, dd, J=4.9, 7.9), 8.50 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=7.9), 8.81 (1H, d, J=4.9), 9.49 (1H, s), 13.5-14.1 (1H, brs)
·실시예 4의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, t, J=7.4), 1.5-1.6 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 3.43 (2H, t, J=7.4), 7.6-7.7 (3H, m), 8.3-8.4 (2H, m), 8.50 (1H, s), 13.6-14.2 (1H, brs)
·실시예 5의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.4), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.35 (2H, t, J=7.4), 7.38 (2H, d, J=7.9), 8.16 (2H, d, J=7.9), 8.42 (1H, s), 13.5-14.0 (1H, brs)
·실시예 6의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.36 (2H, t, J=7.7), 7.0-7.1 (2H, m), 7.42 (1H, t, J=8.2), 8.17 (1H, d, J=7.9), 8.48 (1H, s), 11.21 (1H, s), 13.7-14.1 (1H, brs)
·실시예 7의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.4), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=6.9), 6.94 (2H, d, J=8.9), 8.11 (2H, d, J=8.9), 8.40 (1H, s), 9.7-10.2 (1H, brs), 13.3-14.2 (1H, brs)
·실시예 8의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J=7.4), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 3.37 (2H, t, J=7.4), 3.92 (3H, s), 7.17 (2H, d, J=7.9), 8.17 (1H, s), 8.27 (2H, d, J=7.9)
·실시예 9의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4), 1.4-1.5 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.36 (2H, t, J=7.5), 7.5-7.7 (3H, m), 8.0-8.2 (1H, m), 8.47 (1H, s)
·실시예 10의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, t, J=6.9), 1.4-1.5 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.30 (2H, t, J=7.4), 7.81 (1H, t, J=7.9), 7.89 (1H, t, J=7.9), 8.03 (1H, d, J=7.9), 8.21 (1H, d, J=7.9), 8.46 (1H, s), 13.7-14.1 (1H, brs)
·실시예 11의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, t, J=6.9), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.33 (2H, t, J=7.9), 8.37 (2H, d, J=8.9), 8.43 (1H, s), 8.45 (2H, d, J=8.9)
·실시예 12의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J=7.4), 1.5-1.6 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 3.48 (2H, t, J=7.4), 3.95 (3H, s), 4.00 (6H, s), 7.65 (2H, s), 8.19 (1H, s)
·실시예 13의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.4), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.38 (2H, t, J=7.4), 7.62 (1H, dd, J=5.0, 7.9), 8.44 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=7.9), 8.75 (1H, d, J=5.0), 9.42 (1H, s)
·실시예 14의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, t, J=6.9), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.38 (2H, t, J=7.4), 8.18 (2H, d, J=5.9), 8.46 (1H, s), 8.81 (2H, d, J=5.9)
·실시예 15의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (3H, t, J=7.4), 1.4-1.5 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.33 (2H, t, J=7.4), 6.75 (1H, dd, J=2.0, 3.5), 7.29 (1H, brd, J=3.5), 7.97 (1H, brs), 8.43 (1H, s), 13.6-14.0 (1H, brs)
·실시예 16의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=6.9), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.32 (2H, t, J=7.4), 7.27 (1H, dd, J=3.5, 4.9), 7.80 (1H, dd, J=1.0, 4.9), 7.92 (1H, dd, J=1.0, 3.5), 8.43 (1H, s), 13.5-14.1 (1H, brs)
·실시예 17의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4), 1.4-1.5 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.30 (2H, t, J=7.8), 7.3-7.5 (4H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=16.3), 8.41 (1H, s), 13.5-14.0 (1H, brs)
·실시예 18의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.5-7.6 (3H, m), 7.6-7.7 (3H, m), 8.2-8.3 (2H, m), 8.4-8.5 (2H, m), 8.54 (1H, s), 13.7-14.2 (1H, brs)
·실시예 19의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84 (3H, s), 3.97 (6H, s), 7.59 (2H, s), 7.7-7.8 (3H, m), 8.5-8.6 (2H, m), 8.58 (1H, s)
·실시예 20의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.6-7.7 (4H, m), 8.5-8.6 (4H, m), 8.7-8.8 (1H, m), 9.43 (1H, s)
실시예 21∼33 및 38∼40
상기 참고예 1∼4에서 얻은 각 화합물의 어느 것과 소정의 아실히드라진 유도체를 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 표 11 및 표 12에 나타내는 구조와 융점을 가지는 각 화합물을 제조하였다.
실시예 34
[5-펜틸-8-페닐-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린의 제조]
실시예 1에서 얻은 화합물 4.4 g을 농염산 20 ㎖의 물 50 ㎖ 용액중에 가하고 30분간 가열환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 25% 암모니아수를 가하여 pH를 8로 하여 석출한 결정을 여과수집하고, 이것을 75% 에탄올에서 재결정하여 3-(4-아미노피라졸-5-일)-5-페닐-1,2,4-트리아졸의 결정 2.58 g을 얻었다.
다음에, 상기에서 얻은 결정 2 g을 피리딘 20 ㎖에 용해하고 염화헥사노일 4.16 g을 0 ℃에서 적하하고, 0 ℃에서 30분, 이어서 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 구연산수, 중조수 및 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압건조하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (용출액은 클로로포름, 이어서 클로로포름: 메탄올 = 30: 1)로 정제하고, 유상물(油狀物) 5 g을 얻었다. 이 유상물을 에탄올 40 ㎖에 용해하고, 무수탄산칼륨 10 ㎎을 가하여 30분간 가열환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 석출한 결정을 여과수집하여 에탄올로 세정후 건조하여 3-[4-(N-헥사노일아미노)피라졸-5-일]-5-페닐-1,2,4-트리아졸의 결정 1.9 g을 얻었다.
이어서, 상기에서 얻은 결정 0.4 g을 테트라하이드로푸란 8 ㎖중에 현탁시키고, 트리에틸아민 1.77 ㎖ 및 클로로트리메틸실란 0.63 ㎖를 가하고 20시간 가열환류하였다. 반응종료후 빙수 및 구연산 2 g을 순차 가하여 교반하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 물 및 포화식염수로 순차 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (용출액은 클로로포름, 이어서 클로로포름: 메탄올 = 25: 1)로 정제하고, 다시 메탄올 및 물에서 재결정하여 목적화합물의 결정 0.15 g을 얻었다. 얻어진 목적화합물의 구조와 융점을 표 12에 나타낸다.
실시예 35∼37
실시예 34와 동일하게 하여 표 12에 나타내는 구조와 융점을 가지는 각 화합물을 제조하였다.
표 11, 12에서 Me는 메틸기, Et는 에틸기, n-Pr은 n-프로필기, n-Bu는 n-부틸기, n-Pe는 n-펜틸기, n-Hx는 n-헥실기, n-Hp는 n-헵틸기, Ph는 페닐기, Bn은 벤질기를 나타낸다.
표 11
(표 12에 계속)
표 12
또한, 얻어진 각 화합물의 NMR 측정결과를 이하에 나타낸다.
·실시예 21의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=6.9), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.35 (2H, t, J=7.4), 7.64 (2H, d, J=8.4), 8.27 (2H, d, J=8.4), 8.43 (1H, s), 13.6-14.0 (1H, s, brs)
·실시예 22의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (3H, t, J=7.4), 3.39 (2H, q, J=7.4), 7.5-7.7 (3H, m), 8.2-8.3 (2H, m), 8.43 (1H, s), 13.6-14.0 (1H, brs)
·실시예 23의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (3H, t, J=7.4), 1.9-2.1 (2H, m), 3.33 (2H, t, J=7.7), 7.5-7.7 (3H, m), 8.2-8.3 (2H, m), 8.43 (1H, s)
·실시예 24의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (3H, t, J=7.4), 3.40 (2H, q, J=7.4), 3.76 (3H, s), 3.92 (6H, s), 7.56 (2H, s), 8.43 (1H, s), 13.6-14.0 (1H, brs)
·실시예 25의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.7), 7.6-7.7 (2H, m), 8.2-8.3 (2H, m), 8.43 (1H, s)
·실시예 26의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.36 (2H, t, J=7.9), 3.88 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=8.4), 7.49 (1H, dd, J=7.7, 8.4), 7.79 (1h, s), 7.86(1H, d, J=7.7), 8.43 (1H, s), 13.6-14.0 (1H, brs)
·실시예 27의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.4), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.4), 3.86 (3H, s), 7.11 (2H, d, J=8.9), 8.20 (2H, d, J=8.9), 8.41 (1H, s)
·실시예 28의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.43 (3H, s), 3.34 (2H, t, J=7.7), 7.35 (1H, d, J=7.7), 7.45 (1H, t, J=7.7), 8.07 (1H, d, J=7.7), 8.08 (1H, s), 8.42 (1H, s), 13.5-14.0 (1H, brs)
·실시예 29의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, t, J=7.2), 1.3-1.5 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=7.9), 8.38 (1H, s)
·실시예 30의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, t, J=7.2), 1.3-1.5 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.28 (2H, t, J=7.9), 4.25 (2H, s), 7.2-7.5 (5H, m), 8.38 (1H, s)
·실시예 31의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4), 1.3-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.29 (3H, t, J=7.4), 3.71 (3H, s), 3.87 (6H, s), 7.13 (2H, s), 7.46 (1H, d, J=16.3), 7.81 (1H, d, J=16.3), 8.41 (1H, s), 13.5-14.0 (1H, brs)
·실시예 32의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.5 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.0-3.4 (6H, m), 3.61 (3H, s), 3.73 (6H, s), 6.61 (2H, s), 8.39 (1H, s)
·실시예 33의 화합물
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J=7.2), 1.5-1.6 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 3.44 (2H, t, J=7.4), 5.78 (2H, s), 7.3-7.4 (3H, m), 7.5-7.6 (5H, m), 8.04 (1H, s), 8.3-8.4 (2H, m)
·실시예 34의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, t, J=6.9), 1.3-1.5 (4H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.36 (2H, t, J=7.4), 7.5-7.6 (3H, m), 8.2-8.3 (2H, m), 8.43 (1H, s)
·실시예 35의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.49 (3H, s), 7.4-7.6 (5H, m), 8.2-8.4 (4H, m), 8.54 (1H, s)
·실시예 36의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (3H, t, J=7.2), 1.2-1.6 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.36 (2H, t, J=7.7), 7.4-7.7 (3H, m), 8.2-8.3 (2H, m), 8.43 (1H, s), 13.6-14.1 (1H, brs)
·실시예 37의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (3H, t, J=6.9), 1.2-1.5 (8H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.9), 7.5-7.6 (3H, m), 8.2-8.3 (2H, m), 8.43 (1H, s)
·실시예 38의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.4), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.36 (2H, t, J=7.7), 7.41 (2H, t, J=8.9), 8.31 (2H, dd, J=6.4, 8.9), 8.43 (1H, s)
·실시예 39의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.4), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.35 (2H, t, J=7.4), 7.78 (2H, d, J=8.4), 8.21 (2H, d, J=8.4), 8.43 (1H, s)
·실시예 40의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 3.39 (2H, t, J=7.2), 5.70 (2H, s), 6.76 (2H, d, J=8.7), 8.02 (2H, d, J=8.7), 8.44 (1H, s)
실시예 41∼73
상기 참고예 1∼5에서 얻은 각 화합물의 어느 것과 소정의 아실화히드라진 유도체를 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 표 13∼표 15에 나타내는 구조와 융점을 가지는 각 화합물을 제조하였다.
표 13∼표 15에서 Me는 메틸기, Et는 에틸기, n-Pr은 n-프로필기, i-Pr은 이소프로필기, n-Bu는 n-부틸기, t-Bu는 t-부틸기, n-Pe는 n-펜틸기, Ph는 페닐기, Bn은 벤질기를 나타낸다.
표 13
(표 14에 계속)
표 14
(표 15에 계속)
표 15
또한, 얻어진 각 화합물의 NMR 측정결과를 이하에 나타낸다.
·실시예 41의 화합물
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J=7.2), 1.5-1.6 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 3.45 (2H, t, J=7.4), 5.49 (2H, s), 7.3-7.4 (5H, m), 7.5-7.6 (3H, m), 7.97 (1H, s), 8.4-8.5 (2H, m)
·실시예 42의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 3.07 (6H, s), 3.40 (2H, t, J=7.4), 6.91 (2H, d, J=8.7), 8.15 (2H, d, J=8.7), 8.45 (1H, s)
·실시예 43의 화합물
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J=7.2), 1.5-1.6 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 3.44 (2H, t, J=7.4), 4.30 (3H, s), 7.5-7.6 (3H, m), 7.99 (1H, s), 8.3-8.4 (2H, m)
·실시예 44의 화합물
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J=7.4), 1.5-1.6 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 3.45 (2H, t, J=7.4), 3.97 (3H, s), 7.5-7.6 (3H, m), 7.97 (1H, s), 8.4-8.5 (2H, m)
·실시예 45의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.9-1.1 (6H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.7), 4.02 (2H, t, J=6.4), 7.11 (2H, d, J=8.4), 8.19 (2H, d, J=8.4), 8.41 (1H, s)
·실시예 46의 화합물
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J=7.4), 1.5-1.6 (2H, m), 1.74 (3H, t, J=7.4), 2.0-2.1 (2H, m), 3.44 (2H, t, J=7.7), 4.63 (2H, q, J=7.4), 7.5-7.6 (3H, m), 8.04 (1H, s), 8.3-8.4 (2H, m)
·실시예 47의 화합물
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J=7.4), 1.5-1.6 (2H, m), 1.61(3H, t, J=7.4), 1.9-2.1 (2H, m), 3.44 (2H, t, J=7.4), 4.39 (2H, q, J=7.4), 7.4-7.6 (3H, m), 8.00 (1H, s), 8.4-8.5 (2H, m)
·실시예 48의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.38 (3H, t, J=6.9), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.4), 4.12 (2H, q, J=6.9), 7.09 (2H, d, J=8.7), 8.19 (2H, d, J=8.7), 8.41 (1H, s)
·실시예 49의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=6.9), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.4), 5.20 (2H, s), 7.20 (2H, d, J=8.9), 7.3-7.5 (5H, m), 8.21 (2H, d, J=8.9), 8.41 (1H, s)
·실시예 50의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.38 (2H, t, J=7.7), 7.3-7.6 (3H, m), 7.78 (2H, d, J=8.2), 7.89 (2H, d, J=7.7), 8.36 (2H, d, J=7.7), 8.43 (1H, s)
·실시예 51의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.36 (2H, t, J=6.9), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.15 (1H, d, J=8.2), 7.78 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=8.2), 8.41 (1H, s)
·실시예 52의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 3.35 (2H, t, J=7.4), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.4), 7.86 (1H, d, J=2.0), 8.15 (1H, d, J=8.4), 8.45 (1H, s)
·실시예 53의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, t, J=7.4), 1.5-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.28 (2H, t, J=7.4), 3.72 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.89 (2H, s), 7.01 (1H, s), 8.37 (1H, s)
·실시예 54의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.15 (6H, t, J=6.9), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.33 (2H, t, J=7.4), 3.42 (4H, q, J=6.9), 6.80 (2H, d, J=8.9), 8.06 (2H, d, J=8.9), 8.38 (1H, s)
·실시예 55의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (3H, t, J=6.9), 1.20 (3H, t, J=6.9), 1.4-1.5 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.32 (2H, t, J=7.9), 6.13 (1H, brs), 6.69 (2H, d, J=7.4), 8.00 (2H, d, J=7.4), 8.38 (1H, s), 13.5-13.9 (1H, brs)
·실시예 56의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.9-1.0 (6H, m), 1.4-1.6 (4H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.35 (2H, t, J=7.4), 4.07 (2H, t, J=6.4), 7.11 (2H, d, J=8.9), 8.20 (2H, d, J=8.9), 8.40 (1H, s), 13.5-14.0 (1H, brs)
·실시예 57의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, t, J=6.9), 0.98 (3H, t, J=7.4), 1.3-1.6 (6H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.4), 4.05 (2H, t, J=6.4), 7.10 (2H, d, J=8.9), 8.19 (2H, d, J=8.9), 8.41 (1H, s), 13.5-14.0 (1H, brs)
·실시예 58의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.4), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.36 (2H, t, J=7.4), 7.58 (2H, d, J=8.6), 8.39 (2H, d, J=8.6), 8.44 (1H, s), 13.6-14.0 (1H, brs)
·실시예 59의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.33 (2H, t, J=7.7), 7.92 (2H, d, J=7.9), 8.43 (1H, s), 8.44 (2H, d, J=7.9)
·실시예 60의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, t, J=7.2), 1.3-1.5 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.30 (2H, t, J=7.7), 4.80 (4H, s), 6.85 (2H, d, J=8.4), 7.2-7.4 (10H, m), 8.00 (2H, d, J=8.4), 8.37 (1H, s)
·실시예 61의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (3H, t, J=7.2), 1.3-1.5 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=7.4), 4.37 (2H, d, J=5.9), 6.74 (2H, d, J=8.7), 6.82 (1H, t, J=5.9), 7.2-7.4 (5H, m), 7.98 (2H, d, J=8.7), 8.38 (1H, s), 13.5-14.0 (1H, brs)
·실시예 62의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.35 (2H, t, J=7.4), 7.0-7.3 (5H, m), 7.46 (2H, t, J=7.4), 8.27 (2H, d, J=7.7), 8.42 (1H, s)
·실시예 63의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (3H, t, J=7.4), 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.76 (3H, d, J=5.0), 3.32 (2H, t, J=7.4), 6.22 (1H, d, J=5.0), 6.68 (2H, d, J=8.4), 8.02 (2H, d, J=8.4), 8.38 (1H, s), 13.5-14.0 (1H, brs)
·실시예 64의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.40 (2H, t, J=7.7), 7.5-7.7 (2H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=8.4), 8.1-8.2 (1H, m), 8.37 (1H, d, J=8.4), 8.44 (1H, s), 8.88 (1H, s)
·실시예 65의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.1-1.2 (6H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.9-4.1 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=7.9), 8.22 (2H, d, J=7.9), 8.43 (1H, s), 13.6-14.0 (1H, brs)
·실시예 66의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.35 (2H, t, J=7.4), 7.44 (2H, d, J=8.7), 8.19 (2H, d, J=8.7), 8.41 (1H, s)
·실시예 67의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.24 (3H, t, J=7.4), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.70 (2H, q, J=7.4), 3.35 (2H, t, J=7.9), 7.41 (2H, d, J=7.9), 8.19 (2H, d, J=7.9), 8.42 (1H, s)
·실시예 68의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.4), 1.26 (6H, d, J=6.9), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.99 (1H, quint., J=6.9), 3.36 (2H, t, J=7.4), 7.44 (2H, d, J=7.9), 8.20 (2H, d, J=7.9), 8.42 (1H, s)
·실시예 69의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.35 (9H, s), 1.4-1.5 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.36 (2H, t, J=7.7), 7.60 (2H, d, J=8.2), 8.21 (2H, d, J=8.2), 8.42 (1H, s)
·실시예 70의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=6.9), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.35 (2H, t, J=6.9), 3.36 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.50 (2H, d, J=8.4), 8.25 (2H, d, J=8.4), 8.42 (1H, s)
·실시예 71의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.38 (2H, t, J=7.7), 4.60 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.2-7.4 (5H, m), 7.56 (2H, d, J=8.2), 8.28 (2H, d, J=8.2), 8.42 (1H, s), 13.6-14.0 (1H, brs)
·실시예 72의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.36 (2H, t, J=8.2), 7.11 (1H, dd, J=2.0, 8.4), 7.16 (1H, d, J=2.0), 8.16 (1H, d, J=8.4), 8.49 (1H, s), 11.49 (1H, brs)
·실시예 73의 화합물
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, t, J=7.2), 1.4-1.6 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.42 (2H, t, J=7.7), 7.3-7.6 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=7.9), 8.03 (1H, d, J=8.7), 8.50 (1H, s), 8.83 (1H, s), 11.14 (1H, brs), 13.7-14.1 (1H, brs)
시험예
[트리아조로푸린 유도체(1)의 아데노신 A3 수용체 결합능 시험]
몰레큘라 파마코로지(Molecular Pharmacology), 45, 978 (1994)에 기재된 방법에 준하여 아데노신 A3 수용체 결합능 시험을 하였다.
즉, 아데노신 A3 수용체를 코드하는 플라스미드로 형질전환한 사람 신장내피세포 HEK-293의 세포막을 pH 7.7의 트리스-염산 완충액 중에서 상법에 따라 단리하고, 이것을125I로 라벨한 N6-(4-아미노벤질)-9-[5-(메틸카르보닐)-β-D-리보후라노실]-아데닌 (AB-MECA)로 처리하고, 그 화합물이 결합한 세포막을 조제하였다.
다음에, 이 세포막과 시험화합물을 인큐베이트하고, 유리한 [125I]AB-MECA의 양을 측정하였다. 그리고 시험화합물의 각 농도에서의 측정치에서 50%의 [125I]AB-MECA가 유리하는 때의 시험화합물 농도를 IC50으로 하였다.
또한 시험화합물의 아데노신 A1 수용체 결합능 및 아데노신 A2 수용체 결합능을 어치브스 오브 파마코로지(Achives of Pharmacology), 336, 204 (1987) 및 더 저널 오브 파마코로지 앤드 익스페리멘탈 세라퓨틱스(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), 251 (3), 888 (1989)의 기재의 방법에 준하여 측정하여 IC50으로 평가하였다.
측정결과를 다음 표에 나타낸다.
표 16
표 17
표에서, 본 발명화합물은 아데노신 A3 수용체에의 친화성을 가지고 있고, 그 선택성도 높은 것을 알 수 있다.
제제예 1
(정제의 제조)
유효성분으로서 실시예 1에서 얻은 화합물 (5-메틸-8-페닐-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린)을 1 정당 300 ㎎ 함유하는 정제 (2000 정)을 다음의 처방에 의하여 조제하였다.
실시에 1에서 얻은 화합물 600 g
유당 (일본약국방품) 67 g
콘 스타치 (일본약국방품) 33 g
카르복시메틸셀루로오즈 칼슘 (일본약국방품) 25 g
메틸셀루로오즈 (일본약국방품) 12 g
스테아린산 마그네슘 (일본약국방품) 3 g
즉, 상기 처방에 따라 실시예 1에서 얻은 화합물, 유당, 콘 스타치 및 카르복시메틸셀루로오즈 칼슘을 충분히 혼합하고, 메틸셀루로오즈 수용액을 사용하여 혼합물을 과립화하고, 24 메쉬의 체를 통하여 이것을 스테아린산 마그네슘과 혼합하여 정제로 프레스하여 목적의 정제를 얻었다.
제제예 2
(캅셀제의 조제)
유효성분으로서 실시예 12에서 얻은 화합물 (5-n-부틸-8-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린)을 1 캅셀당 200 ㎎ 함유하는 경질 제라틴 캅셀 (2000 캅셀)을 다음의 처방에 의하여 조제하였다.
실시에 12에서 얻은 화합물 400 g
결정 셀룰로오즈 (일본약국방품) 60 g
콘 스타치 (일본약국방품) 34 g
카르복시메틸셀루로오즈 칼슘 (일본약국방품) 25 g
타르크 (일본약국방품) 4 g
스테아린산 마그네슘 (일본약국방품) 2 g
즉, 상기 처방에 따라 각 성분을 잘게 분말로 하고, 균일한 혼합물이 되도록 혼합한 후, 소망 사이즈를 가지는 경구투여용 제라틴 캅셀에 충전하여 목적의 캅셀제를 얻었다.
본 발명의 트리아조로푸린 유도체는 아데노신 A3 수용체에 대한 친화성을 가지므로 혈압강화제, 항알레르기제, 항염증제, 허혈성질환치료제, 백혈병치료제, 진양제, 거담제, 진해제, 천식치료제, 진통제 등에의 응용이 기대된다.
Claims (12)
- 일반식(1):(1)(식중, R1은 알킬기 또는 저급알킬기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 피리딜기, 후릴기, 치에닐기, 저급알킬기, 치환기로서 1∼3개의 저급알콕시기를 가질 수 있는 페닐저급알킬기, 치환기로서 1∼3개의 저급알콕시기를 가질 수 있는 스티릴기, 치환기로서 하이드록실기를 가질 수 있는 나프틸기 또는 치환기로서 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기, 하이드록실기, 아미노기, N-저급알킬아미노기, N,N-디저급알킬아미노기, N-페닐저급알킬아미노기, N,N-비스페닐저급알킬아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐저급알콕시기, 할로겐 치환 저급알킬기, 할로겐 치환 저급알콕시기, 디저급알킬포스포릴메틸기, 저급알킬치오기, 저급알콕시저급알킬기, 페닐저급알콕시저급알킬기 및 할로겐원자에서 선택되는 기의 1∼3개를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고, A는 기:(식중, R3는 저급알킬기 또는 페닐저급알킬기를 나타낸다)를 나타낸다.)로 표시되는 트리아조로푸린 유도체.
- 제 1항에 있어서, 전기 A가 기:인 트리아조로푸린 유도체.
- 제 2항에 있어서, 전기 R2가 피리딜기, 후릴기, 스티릴기, 치환기로서 하이드록실기를 가질 수 있는 나프틸기, 치환기로서 저급알킬기, N-저급알킬아미노기, N,N-디저급알킬아미노기, N-페닐저급알킬아미노기, N,N-비스페닐저급알킬아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐저급알콕시기, 할로겐 치환 저급알킬기, 할로겐 치환 저급알콕시기, 디저급알킬포스포릴메틸기, 저급알킬치오기, 하이드록실기 및 할로겐원자에서 선택되는 기의 1개를 가질 수 있는 페닐기, 하이드록실기와 할로겐원자로 치환되는 페닐기 또는 치환기로서 저급알콕시기 1∼3개를 가지는 페닐기인 트리아조로푸린 유도체.
- 제 3항에 있어서, 하기의 (1), (2) 및 (3)으로 이루어지는 화합물군에서 선택되는 트리아조로푸린 유도체.(1) R1이 알킬기 또는 저급알킬 치환 페닐기이고, R2가 페닐기인 화합물,(2) R1이 n-부틸기이고, R2가 피리딜기, 후릴기, 스티릴기, 치환기로서 하이드록실기를 가질 수 있는 나프틸기, 치환기로서 저급알킬기, N-저급알킬아미노기, N,N-디저급알킬아미노기, N-페닐저급알킬아미노기, N,N-비스페닐저급알킬아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐저급알콕시기, 할로겐 치환 저급알킬기, 할로겐 치환 저급알콕시기, 디저급알킬포스포릴메틸기, 저급알킬치오기, 하이드록실기 및 할로겐원자에서 선택되는 기의 1개를 가질 수 있는 페닐기, 하이드록실기와 할로겐원자로 치환되는 페닐기 또는 치환기로서 저급알콕시기 1∼3개를 가지는 페닐기인 화합물,(3) R1이 페닐기이고, R2가 저급알콕시기 3개를 가지는 페닐기인 화합물.
- 제 4항에 있어서, 하기의 (i) 및 (ii)로 이루어지는 화합물군에서 선택되는 트리아조로푸린 유도체.(i) R1이 저급알킬기이고, R2가 페닐기인 화합물,(ii) R1이 n-부틸기이고, R2가 치환기로서 하이드록실기를 가질 수 있는 나프틸기, 치환기로서 저급알킬기, N,N-디저급알킬아미노기, N-페닐저급알킬아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐저급알콕시기, 할로겐 치환 저급알킬기, 할로겐 치환 저급알콕시기, 디저급알킬포스포릴메틸기, 저급알킬치오기 및 할로겐원자에서 선택되는 기의 1개를 가지는 페닐기, 하이드록실기와 할로겐원자로 치환되는 페닐기 또는 치환기로서 저급알콕시기 1∼3개를 가지는 페닐기인 화합물.
- 제 5항에 있어서, 5-n-부틸-8-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로 [5,1-i]푸린, 5-n-부틸-8-(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린, 5-n-부틸-8-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린, 5-n-부틸-8-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린, 5-n-부틸-8-(4-프로폭시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린, 5-n-부틸-8-(4-에톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로 [5,1-i]푸린, 8-(4-비페닐릴)-5-n-부틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린, 5-n-부틸 -8-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린 및 5-n-펜틸-8-페닐 -1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린에서 선택되는 트리아조로푸린 유도체.
- 제 6항에 있어서, 5-n-부틸-8-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린, 5-n-부틸-8-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린 및 8-(4-비페닐릴)-5-n-부틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린에서 선택되는 트리아조로푸린 유도체.
- 제 1항 내지 제 7항의 어느 1항 기재의 트리아조로푸린 유도체 및 제제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
- 제 1항 내지 제 7항의 어느 1항 기재의 트리아조로푸린 유도체를 유효성분으로 함유하는 아데노신 A3 수용체 친화제.
- 제 1항 내지 제 7항의 어느 1항 기재의 트리아조로푸린 유도체를 유효성분으로 함유하는 천식치료제.
- 제 1항 내지 제 7항의 어느 1항 기재의 트리아조로푸린 유도체의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 아데노신 A3 수용체 차단 또는 자극방법.
- 아데노신 A3 수용체를 차단 또는 자극하기 위한 제 1항 내지 제 7항의 어느 1항 기재의 트리아조로푸린 유도체의 사용.
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