JP2004532869A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規な医薬併用および抗血栓症療法におけるそれらの使用を提供する。該併用は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体;式(I)および別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を含む。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、P2T(P2Y12)受容体アンタゴニストおよび別の抗血栓症薬を含む医薬併用、および血栓症の処置および予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
血栓症の根底にある機構についておよびそこへの介入(intervention)についての理解の増加は、急性の処置かまたは二次的予防に適当な組合せで抗血小板薬、抗凝固薬およびフィブリン溶解薬を利用する多剤療法的抗血栓症アプローチを導いている。用いられる抗血栓症化合物の例には、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニストなどの抗血小板薬;トロンビン阻害剤、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリンおよび低分子量ヘパリンなどの抗凝固薬;およびストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)およびテネクテプラーセ(tenecteplase)が含まれるがこれに制限されるわけではないフィブリン溶解薬が含まれる。
【0003】
国際特許出願WO97/29753号は、クロピドグレルおよびアスピリンを含有する医薬組成物を開示している。国際特許出願WO00/53264号は、第Xa因子阻害剤と、アスピリン、tPA、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、低分子量ヘパリンおよびヘパリンより選択される化合物との組合せを投与することによって血栓症を処置する方法を開示している。国際特許出願WO00/64470号は、低分子量トロンビン阻害剤および低分子量トロンビン阻害剤プロドラッグを含む医薬製剤を開示している。
【0004】
前進はしているが、依然として存在する既存の抗血栓症薬およびそれらの組合せの欠点は、最適の薬力学的危険度−有益性(抗血栓症:抗止血)関係がまだ達成されていないということである。したがって、一層有効な抗血栓症療法が要求されている。
【0005】
国際特許出願WO9905143号は、P2T(P2Y12、P2YADPまたはP2TACとしても知られる)アンタゴニストとしての活性を有する一連のトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン化合物を包括的に開示している。最近、新しいクラスの直接(すなわち、非プロドラッグ)P2T受容体アンタゴニストが記載されたが、これは、他の抗血栓症薬にまさる有意の改良を示している。国際特許出願WO0034283号は、式(I)の化合物(下を参照されたい)を含めた新規な「直接」P2T受容体アンタゴニストを開示している。これら化合物は、血小板の活性化または凝集が関与するいずれの状態でも用いることができる。したがって、これら化合物は、抗血栓症薬として作用しうるし、血栓性合併症の一次および二次の予防および処置に用いることができる。
【0006】
発明の開示
本発明の発明者は、驚くべきことに、式(I)
【0007】
【化1】
【0008】
(式中、Rは、CH2OHまたはO(CH2)2OHであり;
R1は、C3−4アルキルであって、3個のハロゲン原子で置換されていてよいものであり;
R2は、フェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルである)
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体、および別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体の投与が、他の現在利用可能な併用抗血栓症処置にまさる有意の改良を示すということを発見した。
【0009】
したがって、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体、および別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体の併用投与は、血栓症の処置および予防に、特には、アテローム性動脈硬化症およびその介入の血栓性合併症の処置に用いることができる。
【0010】
本発明の第一の側面により、パーツのキット(kit of parts)であって、
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体(成分a);および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体(成分b)
を含み;
但し、成分(a)および(b)が各々、互いに関連した投与に適している(同じであってよいしまたは異なっていてよい)形で与えられているパーツのキットを提供する。
【0011】
式(I)の化合物および他の抗血栓症薬の薬学的に許容しうる誘導体には、塩(例えば、薬学的に許容しうる無毒性有機または無機酸付加塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または酢酸塩など))、溶媒和化合物および塩の溶媒和化合物が含まれる。
【0012】
式(I)の化合物または別の抗血栓症薬を含む2種類以上の製剤が、例えば反復投与するために、存在する場合、このような製剤は、投薬量、化学組成および/または物理的形態に関して同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【0013】
好ましくは、R1は、n−プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたはn−ブチルである。
好ましくは、他の抗血栓症薬は、抗血小板薬、抗凝固薬、フィブリン溶解薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される。
【0014】
より好ましくは、他の抗血栓症薬は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択される。
【0015】
直接トロンビン阻害剤の適当な例には、メラガトラン(melagatran)(WO94/29336号)が含まれる。
直接トロンビン阻害剤プロドラッグの適当な例には、WO97/23499号に記載のものが含まれ、具体的には、その出願の実施例17が含まれる。WO97/23499号の実施例17は、H376/95であり、これは、EtO2C−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OHであり、ここにおいて、Cglはシクロヘキシルグリシニルであり、Azeは(S)−アゼチジン−2−カルボニルであり、Pabはパラアミジノベンジルアミノであり、そしてOHは、Pab中のアミジノ水素の一つを置き換える。
【0016】
本発明により、式(I)の化合物、他の抗血栓症薬および各々の誘導体は、経口、静脈内、皮下、口腔内、直腸、皮膚、鼻、気管、気管支、局所、または肺への吸入によって投与することができる。好ましい供給方式は全身性である。式(I)の化合物およびその誘導体について、好ましい投与方式は経口である。他の抗血栓症薬およびその誘導体について、好ましい投与方式は、経口、または未分別または低分子量のヘパリン、ある種の直接トロンビン阻害剤およびフィブリン溶解薬の場合、静脈内または皮下である。
【0017】
式(I)の化合物および他の抗血栓症薬を含む製剤を投与することができる順序(すなわち、連続的、別個のおよび/または同時の投与が行われるかどうか、およびどの時点で行われるか)は、医師または熟練者が決定することができる。例えば、この順序は、処置の経過または期間中のいずれかの時点に、一方のまたは他方の製剤を実際的な理由で(例えば、ヒトは意識不明であるので、経口製剤を摂取することができない)ヒトに投与しえないかどうかのような多数の因子に依存しうる。
【0018】
式(I)の化合物および/または他の抗血栓症薬を含むそれぞれの製剤は、関係する状態であって、急性または慢性であってもよい状態を処置する経過にわたって、連続的に、別個におよび/または同時に投与することができる。
【0019】
好ましくは、これら二つの製剤は、関係する状態を処置する経過にわたって、患者に取って有益な作用、すなわち、二つの製剤のどちらかを他の製剤の不存在下において単独で同じ処置経過にわたって(場合により、反復して)投与する場合よりも大きい作用が存在するのにちょうど良い、充分に接近した時に(場合により、反復して)投与される。ある組合せが、特定の状態の処置経過に関しておよびにわたってより大きい有益な作用を与えるかどうかの決定は、処置されるまたは予防される状態に依存するであろうが、熟練者が常套的に行うことができる。
【0020】
或いは、二成分製剤の一方または他方を、他の成分の投与前、投与後および/または投与と同時に(場合により、反復して)投与することができる。式(I)の化合物および他の抗血栓症薬の個々の用量は、互いに48時間以内に(例えば、24時間)用いることができる。
【0021】
哺乳動物、特にヒトの治療的処置の場合、式(I)の化合物、他の抗血栓症薬および各々の誘導体は、単独で投与されてもよいが、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択されるべき薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物での医薬製剤として投与されるであろう。
【0022】
本発明により、このパーツのキットは、医学的療法に、好適には、血栓症の処置に用いることができる。血栓症の処置は、フィブリン溶解、動脈内膜切除術、またはステント使用を含むまたは含まない経皮的経管的冠状動脈形成術(PTCA)が含まれるがこれに制限されるわけではない経皮的経管的冠状動脈再生(PTCR)のような、アテローム性動脈硬化症およびその介入の血栓性合併症の処置および予防を包含すると当業者に理解されるであろう。アテローム性動脈硬化症の血栓性合併症には、急性冠状動脈症候群(ST上昇を伴うまたは伴わない急性心筋梗塞および不安定狭心症を包含する)および血栓性ショックが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【0023】
本発明のもう一つの側面は、血栓症(例えば、フィブリン溶解、動脈内膜切除術、またはステント使用を含むまたは含まない経皮的経管的冠状動脈形成術(PTCA)が含まれるがこれに制限されるわけではない経皮的経管的冠状動脈再生(PTCR)のような、アテローム性動脈硬化症およびその介入の血栓性合併症)を処置する方法であって、このような障害に苦しむまたは陥りやすいヒトに、治療的有効量のP2T受容体および別の抗血栓症薬を投与するためのパーツのキットを用いることを含む方法を提供する。
【0024】
疑わしさを避けるために、「処置」という用語には、治療的および/または予防的処置が含まれる。
本発明の別の側面により、本明細書中に定義のパーツのキットを製造する方法であって、式(I)の化合物を別の抗血栓症薬と一緒にし、それによって、それら二成分を互いに関連する投与に好適にすることを含む方法を提供する。二成分を互いに一緒にすることに、本発明者は、式(I)の化合物および他の抗血栓症薬が、
(i) 別個の製剤として包装され与えられ且つ購入されてよく、引き続き併用療法で関連して用いられ;または
(ii)併用療法で互いに関連して用いるための組合せパックの別個の成分として一緒に包装され且つ与えられてよい
ということを含めている。
【0025】
本発明は、また更に、
(1) 本明細書中に定義の式(I)の化合物および他の抗血栓症薬;を
(2) それら成分を互いに関連して用いるための装置
と一緒に含むパーツのキットを提供する。
【0026】
本発明は、更に、血栓症の処置のためのパーツのキットの製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用を提供する。
本明細書中に記載の式(I)の化合物および他の抗血栓症薬は、併用製剤(combined preparation)(すなわち、式(I)の化合物および他の抗血栓症薬を含めた単一製剤として与えられる)として共製剤化(co-formulated)されてもよい。
【0027】
したがって、本発明のもう一つの側面は、
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体;および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体
を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤を提供する。
【0028】
好ましくは、R1は、n−プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたはn−ブチルである。
好ましくは、他の抗血栓症薬は、抗血小板薬、抗凝固薬、フィブリン溶解薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される。
【0029】
より好ましくは、他の抗血栓症薬は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択されるが、これに制限されるわけではない。
【0030】
直接トロンビン阻害剤の適当な例には、メラガトラン(WO94/29336号)が含まれる。
直接トロンビン阻害剤プロドラッグの適当な例には、EtO2C−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OH(WO97/23499号)が含まれる。
【0031】
本発明は、医薬製剤であって、医学的療法に(好適には血栓症の処置に)用いるための
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体;および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体
を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤を提供する。
【0032】
本発明は、更に、血栓症を処置する方法であって、このような障害に苦しむまたは陥り易いヒトに、
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体;および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体
を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【0033】
本発明の別の側面において、医薬製剤の製造方法であって、式(I)の化合物を別の抗血栓症薬と混合することを含む方法を提供する。
本発明は、更に、血栓症の処置用薬剤の製造における上に定義の医薬製剤の使用を提供する。
【0034】
本発明の別の側面は、
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤;および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤
の、療法における(好適には血栓症の処置における)使用を包含する。
【0035】
本発明のもう一つの側面は、血栓症を処置する方法であって、このような障害に苦しむまたは陥りやすいヒトに、
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤、および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤
を投与することを含む方法を提供する。
【0036】
好ましくは、R1は、n−プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたはn−ブチルである。
好ましくは、他の抗血栓症薬は、抗血小板薬、抗凝固薬、フィブリン溶解薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される。
【0037】
より好ましくは、他の抗血栓症薬は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択されるが、これに制限されるわけではない。
【0038】
直接トロンビン阻害剤の適当な例には、メラガトラン(WO94/29336号)が含まれる。
直接トロンビン阻害剤プロドラッグの適当な例には、EtO2C−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OH(WO97/23499号)が含まれる。
【0039】
本発明の別の側面において、血栓症の処置で別の抗血栓症薬と併用される薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用を提供する。
式(I)の化合物を投与するのに適した製剤は、当該技術分野において知られており、これには、WO0034283号より知られるものが含まれる。
【0040】
他の抗血栓症薬を投与するのに適した製剤は、文献に記載されており、例えば、他の抗血栓症薬がメラガトランまたはメラガトランのプロドラッグである場合、適当な製剤には、特に、WO94/29336号、WO96/14084号、WO96/16671号、WO97/23499号、WO97/39770号、WO97/45138号、WO98/16252号、WO99/27912号、WO99/27913号、WO00/13672号およびWO00/12043号に記載のものが含まれる。それ以外の場合、適当な製剤の製造は、当業者が常套法を用いて行うことができる。
【0041】
式(I)の化合物、他の抗血栓症薬および各々の誘導体の適当な用量は、医療の実務家または他の熟練者が決定することができ、処置される状態の重症度および処置されるヒトに、更には、用いられる一つまたは複数の化合物に依存するであろう。それぞれの用量は、上述の、式(I)の化合物および他の抗血栓症薬を開示している先行技術論文に論じられている。
【0042】
式(I)の化合物の場合、哺乳動物、特に、ヒト患者の治療的および/または予防的処置における活性化合物の適当な用量には、関係する状態の処置経過にわたって10μmol/Lまでの、例えば、0.001〜10μmol/Lの範囲内の平均血漿濃度を与える用量が含まれる。いずれにせよ、医師または熟練者が、処置される状態、更には、処置される具体的なヒトの年齢、体重、性別および応答で異なると考えられる、個々のヒトに最も適している実際用量を決定することができるであろう。上述の投薬量は、平均的な場合を代表するものである。当然ながら、より高いまたはより低い投薬量範囲が有利である個々の場合がありうるし、それは本発明の範囲内である。
【0043】
本発明の医薬製剤は、通常は、当該技術分野において知られている他のいろいろな成分、例えば、保存剤、安定化剤、粘度調節剤、乳化剤または緩衝剤を含有してよいし、実際に含有するであろう。したがって、本発明の医薬製剤は、典型的には、(a)式(I)の化合物および(b)別の抗血栓症薬(活性成分)の全量を、いずれも全製剤に基づく重量百分率で、0.05〜99%w(重量パーセント)の範囲内、より好ましくは、0.10〜70%wの範囲内、なお一層好ましくは、0.10〜50%wの範囲内で含むであろう。
【0044】
本発明のもう一つの側面により、化合物(A)
【0045】
【化2】
【0046】
である式(I)の化合物であって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される、化合物(A)を提供する。
【0047】
本発明の別の側面により、
化合物(B)
【0048】
【化3】
【0049】
である式(I)の化合物であって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される、化合物(B)を提供する。
【0050】
本発明のもう一つの側面により、化合物(C)
【0051】
【化4】
【0052】
である式(I)の化合物であって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される、化合物(C)を提供する。
【0053】
本発明により、化合物(D)
【0054】
【化5】
【0055】
である式(I)の化合物であって、更に、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される、化合物(D)を提供する。
【実施例】
【0056】
本発明を、次の実施例によって詳しく説明するが、これに制限されることは決してない。
【0057】
実施例1
イヌ大腿動脈血栓症モデル−化合物Aおよびアスピリン
上に定義の化合物Aを、大腿動脈血栓症のイヌモデルにおいてアスピリンと併用して、P2T受容体アンタゴニストとアスピリンとの併用およびアスピリンでの前処理が、単独で用いられるどちらかの薬剤の作用と比較した場合に、改良されたプロフィールを有するかどうか決定した。
【0058】
これら実験の結果は、図1で明らかであり、ここにおいて、アスピリンと併用投与された場合の化合物Aの増加した抗血栓性力価(血栓症の50%阻害を生じるのに必要な用量(ID50)によって評価される)には、明らかな(統計的には有意でないが)傾向がある。
【0059】
略語
ADP=アデノシン二リン酸
GPIIb/IIIaアンタゴニスト=糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト
PTCR=経皮的経管的冠状動脈再生
PTCA=経皮的経管的冠状動脈形成術
【図面の簡単な説明】
【0060】
【図1】動脈血栓症のイヌモデルにおける、アスピリンと共におよびアスピリン無しで投与される化合物(A)の作用。
【0001】
本発明は、P2T(P2Y12)受容体アンタゴニストおよび別の抗血栓症薬を含む医薬併用、および血栓症の処置および予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
血栓症の根底にある機構についておよびそこへの介入(intervention)についての理解の増加は、急性の処置かまたは二次的予防に適当な組合せで抗血小板薬、抗凝固薬およびフィブリン溶解薬を利用する多剤療法的抗血栓症アプローチを導いている。用いられる抗血栓症化合物の例には、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニストなどの抗血小板薬;トロンビン阻害剤、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリンおよび低分子量ヘパリンなどの抗凝固薬;およびストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)およびテネクテプラーセ(tenecteplase)が含まれるがこれに制限されるわけではないフィブリン溶解薬が含まれる。
【0003】
国際特許出願WO97/29753号は、クロピドグレルおよびアスピリンを含有する医薬組成物を開示している。国際特許出願WO00/53264号は、第Xa因子阻害剤と、アスピリン、tPA、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、低分子量ヘパリンおよびヘパリンより選択される化合物との組合せを投与することによって血栓症を処置する方法を開示している。国際特許出願WO00/64470号は、低分子量トロンビン阻害剤および低分子量トロンビン阻害剤プロドラッグを含む医薬製剤を開示している。
【0004】
前進はしているが、依然として存在する既存の抗血栓症薬およびそれらの組合せの欠点は、最適の薬力学的危険度−有益性(抗血栓症:抗止血)関係がまだ達成されていないということである。したがって、一層有効な抗血栓症療法が要求されている。
【0005】
国際特許出願WO9905143号は、P2T(P2Y12、P2YADPまたはP2TACとしても知られる)アンタゴニストとしての活性を有する一連のトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン化合物を包括的に開示している。最近、新しいクラスの直接(すなわち、非プロドラッグ)P2T受容体アンタゴニストが記載されたが、これは、他の抗血栓症薬にまさる有意の改良を示している。国際特許出願WO0034283号は、式(I)の化合物(下を参照されたい)を含めた新規な「直接」P2T受容体アンタゴニストを開示している。これら化合物は、血小板の活性化または凝集が関与するいずれの状態でも用いることができる。したがって、これら化合物は、抗血栓症薬として作用しうるし、血栓性合併症の一次および二次の予防および処置に用いることができる。
【0006】
発明の開示
本発明の発明者は、驚くべきことに、式(I)
【0007】
【化1】
【0008】
(式中、Rは、CH2OHまたはO(CH2)2OHであり;
R1は、C3−4アルキルであって、3個のハロゲン原子で置換されていてよいものであり;
R2は、フェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルである)
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体、および別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体の投与が、他の現在利用可能な併用抗血栓症処置にまさる有意の改良を示すということを発見した。
【0009】
したがって、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体、および別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体の併用投与は、血栓症の処置および予防に、特には、アテローム性動脈硬化症およびその介入の血栓性合併症の処置に用いることができる。
【0010】
本発明の第一の側面により、パーツのキット(kit of parts)であって、
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体(成分a);および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体(成分b)
を含み;
但し、成分(a)および(b)が各々、互いに関連した投与に適している(同じであってよいしまたは異なっていてよい)形で与えられているパーツのキットを提供する。
【0011】
式(I)の化合物および他の抗血栓症薬の薬学的に許容しうる誘導体には、塩(例えば、薬学的に許容しうる無毒性有機または無機酸付加塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または酢酸塩など))、溶媒和化合物および塩の溶媒和化合物が含まれる。
【0012】
式(I)の化合物または別の抗血栓症薬を含む2種類以上の製剤が、例えば反復投与するために、存在する場合、このような製剤は、投薬量、化学組成および/または物理的形態に関して同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【0013】
好ましくは、R1は、n−プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたはn−ブチルである。
好ましくは、他の抗血栓症薬は、抗血小板薬、抗凝固薬、フィブリン溶解薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される。
【0014】
より好ましくは、他の抗血栓症薬は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択される。
【0015】
直接トロンビン阻害剤の適当な例には、メラガトラン(melagatran)(WO94/29336号)が含まれる。
直接トロンビン阻害剤プロドラッグの適当な例には、WO97/23499号に記載のものが含まれ、具体的には、その出願の実施例17が含まれる。WO97/23499号の実施例17は、H376/95であり、これは、EtO2C−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OHであり、ここにおいて、Cglはシクロヘキシルグリシニルであり、Azeは(S)−アゼチジン−2−カルボニルであり、Pabはパラアミジノベンジルアミノであり、そしてOHは、Pab中のアミジノ水素の一つを置き換える。
【0016】
本発明により、式(I)の化合物、他の抗血栓症薬および各々の誘導体は、経口、静脈内、皮下、口腔内、直腸、皮膚、鼻、気管、気管支、局所、または肺への吸入によって投与することができる。好ましい供給方式は全身性である。式(I)の化合物およびその誘導体について、好ましい投与方式は経口である。他の抗血栓症薬およびその誘導体について、好ましい投与方式は、経口、または未分別または低分子量のヘパリン、ある種の直接トロンビン阻害剤およびフィブリン溶解薬の場合、静脈内または皮下である。
【0017】
式(I)の化合物および他の抗血栓症薬を含む製剤を投与することができる順序(すなわち、連続的、別個のおよび/または同時の投与が行われるかどうか、およびどの時点で行われるか)は、医師または熟練者が決定することができる。例えば、この順序は、処置の経過または期間中のいずれかの時点に、一方のまたは他方の製剤を実際的な理由で(例えば、ヒトは意識不明であるので、経口製剤を摂取することができない)ヒトに投与しえないかどうかのような多数の因子に依存しうる。
【0018】
式(I)の化合物および/または他の抗血栓症薬を含むそれぞれの製剤は、関係する状態であって、急性または慢性であってもよい状態を処置する経過にわたって、連続的に、別個におよび/または同時に投与することができる。
【0019】
好ましくは、これら二つの製剤は、関係する状態を処置する経過にわたって、患者に取って有益な作用、すなわち、二つの製剤のどちらかを他の製剤の不存在下において単独で同じ処置経過にわたって(場合により、反復して)投与する場合よりも大きい作用が存在するのにちょうど良い、充分に接近した時に(場合により、反復して)投与される。ある組合せが、特定の状態の処置経過に関しておよびにわたってより大きい有益な作用を与えるかどうかの決定は、処置されるまたは予防される状態に依存するであろうが、熟練者が常套的に行うことができる。
【0020】
或いは、二成分製剤の一方または他方を、他の成分の投与前、投与後および/または投与と同時に(場合により、反復して)投与することができる。式(I)の化合物および他の抗血栓症薬の個々の用量は、互いに48時間以内に(例えば、24時間)用いることができる。
【0021】
哺乳動物、特にヒトの治療的処置の場合、式(I)の化合物、他の抗血栓症薬および各々の誘導体は、単独で投与されてもよいが、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択されるべき薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物での医薬製剤として投与されるであろう。
【0022】
本発明により、このパーツのキットは、医学的療法に、好適には、血栓症の処置に用いることができる。血栓症の処置は、フィブリン溶解、動脈内膜切除術、またはステント使用を含むまたは含まない経皮的経管的冠状動脈形成術(PTCA)が含まれるがこれに制限されるわけではない経皮的経管的冠状動脈再生(PTCR)のような、アテローム性動脈硬化症およびその介入の血栓性合併症の処置および予防を包含すると当業者に理解されるであろう。アテローム性動脈硬化症の血栓性合併症には、急性冠状動脈症候群(ST上昇を伴うまたは伴わない急性心筋梗塞および不安定狭心症を包含する)および血栓性ショックが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【0023】
本発明のもう一つの側面は、血栓症(例えば、フィブリン溶解、動脈内膜切除術、またはステント使用を含むまたは含まない経皮的経管的冠状動脈形成術(PTCA)が含まれるがこれに制限されるわけではない経皮的経管的冠状動脈再生(PTCR)のような、アテローム性動脈硬化症およびその介入の血栓性合併症)を処置する方法であって、このような障害に苦しむまたは陥りやすいヒトに、治療的有効量のP2T受容体および別の抗血栓症薬を投与するためのパーツのキットを用いることを含む方法を提供する。
【0024】
疑わしさを避けるために、「処置」という用語には、治療的および/または予防的処置が含まれる。
本発明の別の側面により、本明細書中に定義のパーツのキットを製造する方法であって、式(I)の化合物を別の抗血栓症薬と一緒にし、それによって、それら二成分を互いに関連する投与に好適にすることを含む方法を提供する。二成分を互いに一緒にすることに、本発明者は、式(I)の化合物および他の抗血栓症薬が、
(i) 別個の製剤として包装され与えられ且つ購入されてよく、引き続き併用療法で関連して用いられ;または
(ii)併用療法で互いに関連して用いるための組合せパックの別個の成分として一緒に包装され且つ与えられてよい
ということを含めている。
【0025】
本発明は、また更に、
(1) 本明細書中に定義の式(I)の化合物および他の抗血栓症薬;を
(2) それら成分を互いに関連して用いるための装置
と一緒に含むパーツのキットを提供する。
【0026】
本発明は、更に、血栓症の処置のためのパーツのキットの製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用を提供する。
本明細書中に記載の式(I)の化合物および他の抗血栓症薬は、併用製剤(combined preparation)(すなわち、式(I)の化合物および他の抗血栓症薬を含めた単一製剤として与えられる)として共製剤化(co-formulated)されてもよい。
【0027】
したがって、本発明のもう一つの側面は、
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体;および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体
を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤を提供する。
【0028】
好ましくは、R1は、n−プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたはn−ブチルである。
好ましくは、他の抗血栓症薬は、抗血小板薬、抗凝固薬、フィブリン溶解薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される。
【0029】
より好ましくは、他の抗血栓症薬は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択されるが、これに制限されるわけではない。
【0030】
直接トロンビン阻害剤の適当な例には、メラガトラン(WO94/29336号)が含まれる。
直接トロンビン阻害剤プロドラッグの適当な例には、EtO2C−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OH(WO97/23499号)が含まれる。
【0031】
本発明は、医薬製剤であって、医学的療法に(好適には血栓症の処置に)用いるための
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体;および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体
を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤を提供する。
【0032】
本発明は、更に、血栓症を処置する方法であって、このような障害に苦しむまたは陥り易いヒトに、
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体;および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体
を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【0033】
本発明の別の側面において、医薬製剤の製造方法であって、式(I)の化合物を別の抗血栓症薬と混合することを含む方法を提供する。
本発明は、更に、血栓症の処置用薬剤の製造における上に定義の医薬製剤の使用を提供する。
【0034】
本発明の別の側面は、
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤;および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤
の、療法における(好適には血栓症の処置における)使用を包含する。
【0035】
本発明のもう一つの側面は、血栓症を処置する方法であって、このような障害に苦しむまたは陥りやすいヒトに、
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤、および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤
を投与することを含む方法を提供する。
【0036】
好ましくは、R1は、n−プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたはn−ブチルである。
好ましくは、他の抗血栓症薬は、抗血小板薬、抗凝固薬、フィブリン溶解薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される。
【0037】
より好ましくは、他の抗血栓症薬は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択されるが、これに制限されるわけではない。
【0038】
直接トロンビン阻害剤の適当な例には、メラガトラン(WO94/29336号)が含まれる。
直接トロンビン阻害剤プロドラッグの適当な例には、EtO2C−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OH(WO97/23499号)が含まれる。
【0039】
本発明の別の側面において、血栓症の処置で別の抗血栓症薬と併用される薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用を提供する。
式(I)の化合物を投与するのに適した製剤は、当該技術分野において知られており、これには、WO0034283号より知られるものが含まれる。
【0040】
他の抗血栓症薬を投与するのに適した製剤は、文献に記載されており、例えば、他の抗血栓症薬がメラガトランまたはメラガトランのプロドラッグである場合、適当な製剤には、特に、WO94/29336号、WO96/14084号、WO96/16671号、WO97/23499号、WO97/39770号、WO97/45138号、WO98/16252号、WO99/27912号、WO99/27913号、WO00/13672号およびWO00/12043号に記載のものが含まれる。それ以外の場合、適当な製剤の製造は、当業者が常套法を用いて行うことができる。
【0041】
式(I)の化合物、他の抗血栓症薬および各々の誘導体の適当な用量は、医療の実務家または他の熟練者が決定することができ、処置される状態の重症度および処置されるヒトに、更には、用いられる一つまたは複数の化合物に依存するであろう。それぞれの用量は、上述の、式(I)の化合物および他の抗血栓症薬を開示している先行技術論文に論じられている。
【0042】
式(I)の化合物の場合、哺乳動物、特に、ヒト患者の治療的および/または予防的処置における活性化合物の適当な用量には、関係する状態の処置経過にわたって10μmol/Lまでの、例えば、0.001〜10μmol/Lの範囲内の平均血漿濃度を与える用量が含まれる。いずれにせよ、医師または熟練者が、処置される状態、更には、処置される具体的なヒトの年齢、体重、性別および応答で異なると考えられる、個々のヒトに最も適している実際用量を決定することができるであろう。上述の投薬量は、平均的な場合を代表するものである。当然ながら、より高いまたはより低い投薬量範囲が有利である個々の場合がありうるし、それは本発明の範囲内である。
【0043】
本発明の医薬製剤は、通常は、当該技術分野において知られている他のいろいろな成分、例えば、保存剤、安定化剤、粘度調節剤、乳化剤または緩衝剤を含有してよいし、実際に含有するであろう。したがって、本発明の医薬製剤は、典型的には、(a)式(I)の化合物および(b)別の抗血栓症薬(活性成分)の全量を、いずれも全製剤に基づく重量百分率で、0.05〜99%w(重量パーセント)の範囲内、より好ましくは、0.10〜70%wの範囲内、なお一層好ましくは、0.10〜50%wの範囲内で含むであろう。
【0044】
本発明のもう一つの側面により、化合物(A)
【0045】
【化2】
【0046】
である式(I)の化合物であって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される、化合物(A)を提供する。
【0047】
本発明の別の側面により、
化合物(B)
【0048】
【化3】
【0049】
である式(I)の化合物であって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される、化合物(B)を提供する。
【0050】
本発明のもう一つの側面により、化合物(C)
【0051】
【化4】
【0052】
である式(I)の化合物であって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される、化合物(C)を提供する。
【0053】
本発明により、化合物(D)
【0054】
【化5】
【0055】
である式(I)の化合物であって、更に、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される、化合物(D)を提供する。
【実施例】
【0056】
本発明を、次の実施例によって詳しく説明するが、これに制限されることは決してない。
【0057】
実施例1
イヌ大腿動脈血栓症モデル−化合物Aおよびアスピリン
上に定義の化合物Aを、大腿動脈血栓症のイヌモデルにおいてアスピリンと併用して、P2T受容体アンタゴニストとアスピリンとの併用およびアスピリンでの前処理が、単独で用いられるどちらかの薬剤の作用と比較した場合に、改良されたプロフィールを有するかどうか決定した。
【0058】
これら実験の結果は、図1で明らかであり、ここにおいて、アスピリンと併用投与された場合の化合物Aの増加した抗血栓性力価(血栓症の50%阻害を生じるのに必要な用量(ID50)によって評価される)には、明らかな(統計的には有意でないが)傾向がある。
【0059】
略語
ADP=アデノシン二リン酸
GPIIb/IIIaアンタゴニスト=糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト
PTCR=経皮的経管的冠状動脈再生
PTCA=経皮的経管的冠状動脈形成術
【図面の簡単な説明】
【0060】
【図1】動脈血栓症のイヌモデルにおける、アスピリンと共におよびアスピリン無しで投与される化合物(A)の作用。
Claims (38)
- R1が、n−プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたはn−ブチルである請求項1に記載のパーツのキット。
- 抗血栓症薬が、抗血小板薬、抗凝固薬、フィブリン溶解薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される請求項1または請求項2に記載のパーツのキット。
- 抗血栓症薬が、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセ(tenecteplase)またはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択される請求項1〜3のいずれか1項に記載のパーツのキット。
- 抗血栓症薬が、直接トロンビン阻害剤および/または直接トロンビン阻害剤プロドラッグである請求項1〜4のいずれか1項に記載のパーツのキット。
- トロンビン阻害剤がメラガトラン(melagatran)である請求項5に記載のパーツのキット。
- 直接トロンビン阻害剤プロドラッグが、EtO2C−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OHである請求項5に記載のパーツのキット。
- 成分(a)および(b)が、連続的、別々のおよび/または同時の投与に適している請求項1〜7のいずれか1項に記載のパーツのキット。
- 医学的療法に用いるための請求項1〜7のいずれか1項に記載のパーツのキット。
- 血栓症の処置に用いるための請求項1〜7のいずれか1項に記載のパーツのキット。
- 血栓症を処置する方法であって、このような障害に苦しむまたは陥りやすいヒトに、治療的有効量のP2T受容体および別の抗血栓症薬を投与するための請求項1〜7のいずれか1項に記載のパーツのキットを用いることを含む方法。
- 血栓症の処置のためのパーツのキットの製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用。
- (a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体;および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体
を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。 - R1が、n−プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたはn−ブチルである請求項13に記載の医薬製剤。
- 抗血栓症薬が、抗血小板薬、抗凝固薬、フィブリン溶解薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される請求項13または請求項14に記載の医薬製剤。
- 抗血栓症薬が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択される請求項13〜15のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗血栓症薬が、直接トロンビン阻害剤および/または直接トロンビン阻害剤プロドラッグである請求項13〜16のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- トロンビン阻害剤がメラガトランである請求項17に記載の医薬製剤。
- 直接トロンビン阻害剤プロドラッグが、EtO2C−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OHである請求項17に記載の医薬製剤。
- 医学的療法に用いるための請求項13〜19のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 血栓症の処置に用いるための請求項13〜19のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 血栓症の処置用薬剤の製造における請求項13〜19のいずれか1項に記載の医薬製剤の使用。
- 血栓症を処置する方法であって、このような障害に苦しむまたは陥りやすいヒトに、治療的有効量の請求項13〜19のいずれか1項に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
- 請求項13〜19のいずれか1項に記載の医薬製剤の製造方法であって、式(I)の化合物を別の抗血栓症薬と混合することを含む方法。
- 下記の(a)および(b)の、療法における使用
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤、
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。 - 下記の(a)および(b)の、血栓症の処置における使用
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤、
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。 - 血栓症を処置する方法であって、このような状態に苦しむまたは陥りやすいヒトに、
(a) 式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤、および
(b) 別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤
を投与することを含む方法。 - R1が、n−プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたはn−ブチルである請求項27に記載の方法。
- 抗血栓症薬が、抗血小板薬、抗凝固薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される請求項27または請求項28に記載の方法。
- 抗血栓症薬が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択される請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 抗血栓症薬が、直接トロンビン阻害剤および/または直接トロンビン阻害剤プロドラッグである請求項27〜30のいずれか1項に記載の方法。
- トロンビン阻害剤がメラガトランである請求項31に記載の方法。
- 直接トロンビン阻害剤プロドラッグが、EtO2C−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OHである請求項31に記載の方法。
- 血栓症の処置において別の抗血栓症薬と併用して用いられる薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用。
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