CN100352442C - 药物组合 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新型的药物组合以及它们在抗血栓形成治疗中的应用。该组合包含式(I)的化合物或其可药用衍生物；以及另一种抗血栓形成剂或其可药用衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及包含P2T(P2Y12)受体拮抗剂和另一种抗血栓形成剂的药物组合以及其在血栓形成的治疗和预防中的应用。
背景技术
对血栓形成机理以及其干预越来越多的理解使得产生了一种组合使用抗血小板剂、阻凝剂和纤维蛋白分解剂来适宜地进行急性治疗或继发性预防的复方药理学抗血栓形成的方法。所用的抗血栓形成的化合物的实例包括抗血小板剂如阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、潘生丁、GPIIb/IIIa拮抗剂；阻凝剂如凝血酶抑制剂、华法令、因子Xa抑制剂、肝素和低分子量肝素；和纤维蛋白分解剂，其非限制性地包括链激酶、组织纤溶酶原激活物(tPA)和tenecteplase。
国际专利申请WO97/29753公开了一种包含氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物。国际专利申请WO00/53264公开了一种通过服用因子Xa抑制剂和选自阿司匹林、tPA、GPIIb/IIIa拮抗剂、低分子量肝素和肝素的化合物的组合来治疗血栓形成的方法。国际专利申请WO00/64470公开了一种包含低分子量凝血酶抑制剂和低分子量凝血酶抑制剂前体药物的药物制剂。
虽然已经取得了进展，但是现存抗血栓形成剂及其组合仍然存在的缺点是仍然没有获得最佳的药效学风险：效益(抗血栓形成：抗止血)关系。因此，仍然需要更有效的抗血栓形成治疗。
国际专利申请WO9905143在类属上公开了一系列具有作为P2T(也被称为P2Y12、P2YADP或P2TAC)拮抗剂活性的三唑[4，5-d]嘧啶化合物。最近，已经描述了一类新的直接(非前体药物)P2T受体拮抗剂，其显著优于其它的抗血栓形成剂。国际专利申请WO0034283公开了新型的“直接”P2T受体拮抗剂，其包括式(I)的化合物(见下面)。这些化合物可以用于涉及血小板活化或聚集的任何状况。因此，该化合物可作为抗血栓形成剂并且可以用于血栓形成并发症的原发和继发性预防和治疗。
本发明的公开
本发明的发明人已经令人吃惊地发现使用式(I)的化合物或其可药用的衍生物以及另一种抗血栓形成剂或其可药用的衍生物可以提供显著优于其它目前可获得的抗血栓形成治疗组合的效果，
式中：
R是CH2OH或O(CH2)2OH；
R1是任选地被三个卤素原子所取代的C3-4烷基；
R2是苯基或3，4-二氟苯基。
因此，式(I)的化合物或其可药用衍生物和另一种抗血栓形成剂或其可药用衍生物的联合给药可用于血栓形成的治疗和预防，特别是可用于动脉粥样硬化疾病以及其中干预介入的血栓形成并发症的治疗。
本发明的第一方面提供了一种包含如下部件的试剂盒：
(a)式(I)的化合物或其可药用的衍生物(组分a)；和
(b)另一种抗血栓形成剂或其可药用的衍生物(组分b)；
其中组分(a)和(b)各自以适于彼此联合给药的形式提供(其可以相同或不同)。
式(I)化合物和其它抗血栓形成剂的可药用衍生物包括盐(例如无毒的可药用有机或无机酸加成盐(如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或醋酸的盐))、溶剂化物或盐的溶剂化物。
如果存在一种以上包含式(I)的化合物或另一种抗血栓形成剂的制剂，例如为了准备重复给药，则该类制剂可以是相同的制剂或可以在剂量、化学组成和/或物理形式方面有所不同。
R1优选地是正-丙基、3，3，3-三氟丙基或正-丁基。
其它抗血栓形成剂优选地选自抗血小板剂、阻凝剂、纤维蛋白分解剂、以及其任何组合。
更优选地，其它的抗血栓形成剂非限制性选自阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、潘生丁、GPIIb/IIIa拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、直接凝血酶抑制剂的前体药物、华法令、因子Xa抑制剂、肝素、低分子量肝素、组织纤溶酶原激活物、tenecteplase、或其任何组合。
直接凝血酶抑制剂的适宜实例包括美拉加川(melagatran)(WO94/29336)。直接凝血酶抑制剂前体药物的适宜实例包括那些在WO97/23499中所描述的，并且特别是该申请实施例17中所包括的那些。WO97/23499的实施例17是H376/95，其是EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中Cgl是环己基甘氨酸基，Aze是(S)-氮杂环丁烷-2-羰基，Pab是对-脒基苄基氨基并且OH取代了Pab中的一个脒基氢。
根据本发明，式(I)的化合物、其它抗血栓形成剂、以及二者中任何一种的衍生物可以被口服给药、静脉内给药、皮下给药、颊给药、直肠给药、皮肤给药、鼻给药、气管给药、支气管给药、局部给药，或者可以通过吸入进入到肺中。优选的传递方式是全身给药。对于式(I)的化合物及其衍生物而言，优选的给药方式是口服给药。对于其它抗血栓形成剂及其衍生物而言，优选的给药方式是口服给药或在未被分馏的或低分子量肝素、某些直接凝血酶抑制剂和纤维蛋白分解剂的情况下可以静脉内或皮下给药。
可以由医生或技术人员决定包含式(I)的化合物和其它抗血栓形成剂的制剂中被给药物质的次序(即是否和在什么时间进行相继、分别和/或同时给药)。例如，该次序可以取决于许多因素，如在治疗过程或治疗期间内的任何时间，该制剂中的一种或另一种是否由于实际原因不能给药于某人(例如人不清醒，因此不能给口服制剂)。
在治疗有关症状的过程中，包含式(I)的化合物和/或其它抗血栓形成剂的各制剂可以被相继、分别和/或同时给药，其中所说的症状可以是急性或慢性状况。这两种制剂优选地以足够紧密的对患者具有有益作用的时间进行给药(可任选地进行重复给药)，在治疗相关症状的过程中，其优于在相同治疗过程中不存在其它制剂的情况下将两种制剂中的任何一种单独进行的给药(可任选地进行重复给药)。就特定症状的治疗过程而言，决定一种组合是否可以提供更多的有益作用将取决于所要治疗或预防的状况，但是可以由本领域技术人员用常规方法完成。
或者，两种组分制剂的任何一种可以在另一种组分给药之前和/或之后或在相同时间进行给药(可任选地进行重复给药)。式(I)化合物和其它抗血栓形成剂各自的给药可以在彼此给药的48小时(例如24小时)内使用。
在哺乳动物并且尤其是人的治疗性处理中，式(I)的化合物、其它抗血栓形成剂、以及二者中任何一种的衍生物可以单独给药，但是一般是以混有可药用助剂、稀释剂或载体的药物制剂的形式来进行给药的，所说的可药用助剂、稀释剂或载体应根据所需给药途径和标准药学实践来进行选择。
根据本发明，包含各部件的试剂盒可以用于医学治疗，适宜于血栓形成的治疗。本领域技术人员将意识到血栓形成的治疗包括动脉粥样硬化疾病以及其中干预介入的血栓形成并发症的治疗和预防，其中所说的干预介入如纤维蛋白溶解、动脉内膜切除术或经皮腔内冠状血管再造(PTCR)，所说的PTCR非限制性地包括带有或不带有移植片固定膜的经皮腔内冠状血管成形术(PTCA)。动脉粥样硬化疾病的血栓形成并发症非限制性地包括急性冠状动脉综合征(包括伴有或不伴有ST升高的急性心肌梗死和不稳定的绞痛)和栓塞性中风。
本发明另一方面提供了一种治疗血栓形成(例如动脉粥样硬化疾病以及其中干预介入的血栓形成并发症，所说干预介入如纤维蛋白溶解、动脉内膜切除术或经皮腔内冠状血管再造(PTCR)，所说的PTCR非限制性地包括带有或不带有移植片固定膜的经皮腔内冠状血管成形术(PTCA))，其包括使用包含各部件的试剂盒以给患有或怀疑患有该类病症的人使用一种治疗有效量的P2T受体和另一种抗血栓形成剂。
为了避免疑惑，术语“治疗”包括治疗和/或预防性处理。
根据本发明的另一个方面，其提供了一种制备这里所定义的包含各部件的试剂盒的方法，其包括将式(I)的化合物与另一种抗血栓形成剂放到一起，从而形成彼此联合的适于给药的两种组分。通过将两种组分彼此联合，我们认为式(I)的化合物和其它抗血栓形成剂可以：
i)以在联合治疗中相继连同使用的独立制剂的形式包装存在和购买；或
ii)以在联合治疗中用于彼此连同的组合包装的独立组分的形式一起包装和存在。
本发明进一步提供了一种部件的试剂盒，其包含：
(1)式(I)的化合物和另一种这里所定义的其它抗血栓形成剂；和
(2)将这些组分彼此联合使用的用法说明。
本发明进一步提供了式(I)的化合物或其可药用的衍生物在制备用于治疗血栓形成的部件试剂盒中的应用。
式(I)的化合物和这里所述的其它抗血栓形成剂还可以以联合制剂的形式一起进行制备(即以包括式(I)的化合物和其它抗血栓形成剂的单一制剂的形式存在)。
因此，本发明另一方面提供了一种药物制剂，其包含：
(a)式(I)的化合物或其可药用的衍生物；和
(b)另一种抗血栓形成剂或其可药用的衍生物；
以及与可药用的助剂、稀释剂或载体混合。
R1优选地是正-丙基、3，3，3-三氟丙基或正-丁基。
优选地，其它抗血栓形成剂选自抗血小板剂、阻凝剂、纤维蛋白分解剂、以及其任何组合。
更优选地，其它抗血栓形成剂非限制性地选自阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、潘生丁、GPIIb/IIIa拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、直接凝血酶抑制剂的前体药物、华法令、因子Xa抑制剂、肝素、低分子量肝素、组织纤溶酶原激活物、tenecteplase、或其任何组合。
直接凝血酶抑制剂的适宜实例包括美拉加川(WO94/29336)。直接凝血酶抑制剂前体药物的适宜实例包括EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(WO97/23499)。
本发明提供了一种用于医学治疗，适宜于血栓形成的治疗的药物制剂，其包含：
(a)式(I)的化合物或其可药用的衍生物；和
(b)另一种抗血栓形成剂或其可药用的衍生物；
以及与可药用的助剂、稀释剂或载体混合。
本发明进一步提供了一种治疗血栓形成的方法，其包括给患有或怀疑患有该类病症的人使用治疗有效量的药物制剂，其包含：
(a)式(I)的化合物或其可药用的衍生物；和
(b)另一种抗血栓形成剂或其可药用的衍生物；
以及与可药用的助剂、稀释剂或载体混合。
在本发明的另一个方面，其提供了一种制备包含式(I)的化合物和另一种抗血栓形成剂的药物制剂的方法，该方法包括将式(I)的化合的与另一种抗血栓形成剂混合。
本发明还提供了如上所定义的药物制剂在制备治疗血栓形成的药物的应用。
本发明另一方面涉及：
(a)一种包含式(I)的化合物或其可药用的衍生物以及与可药用的助剂、稀释剂和载体混合的药物制剂；和
(b)一种包含另一种抗血栓形成剂或其可药用的衍生物以及与可药用的助剂、稀释剂或载体混合的药物制剂
在治疗中的应用，适宜地是在血栓形成的治疗中的应用。
本发明另一方面提供了一种治疗血栓形成的方法，其包括给患有或怀疑患有该类病症的人使用：
(a)一种包含式(I)的化合物或其可药用的衍生物以及与可药用的助剂、稀释剂和载体混合的药物制剂；和
(b)一种包含另一种抗血栓形成剂或其可药用的衍生物以及与可药用的助剂、稀释剂或载体混合的药物制剂。
R1优选地是正-丙基、3，3，3-三氟丙基或正-丁基。
优选地，其它抗血栓形成剂选自抗血小板剂、阻凝剂、纤维蛋白分解剂、以及其任何组合。
更优选地，其它抗血栓形成剂非限制性地选自阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、潘生丁、GPIIb/IIIa拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、直接凝血酶抑制剂的前体药物、华法令、因子Xa抑制剂、肝素、低分子量肝素、组织纤溶酶原激活物、tenecteplase、或其任何组合。
直接凝血酶抑制剂的适宜实例包括美拉加川(WO94/29336)。直接凝血酶抑制剂前体药物的适宜实例包括EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(WO97/23499)。
在本发明的另一个方面，其提供了式(I)的化合物或其可药用的衍生物在制备用于与另一种抗血栓形成剂联用治疗血栓形成的药物中的应用。
用于将式(I)的化合物进行给药的适宜制剂在现有技术中是已知的，并且包括那些从WO0034283中所获知的制剂。
在文献中对用于将其它抗血栓形成剂进行给药的适宜制剂进行了描述，例如，当所说的其它抗血栓形成剂是美拉加川或美拉加川的前体药物时，适宜的制剂特别是包括那些在WO94/29336，WO96/14084，WO96/16671，WO97/23499，WO97/39770，WO97/45138，WO98/16252，WO99/27912，WO99/27913，WO00/13672和WO00/12043中所描述的制剂。或者，本领域技术人员可以用常规技术来完成适宜制剂的制备。
式(I)化合物、其它抗血栓形成剂以及其二者中任何一种的衍生物的适宜剂量可以由医师或其它技术人员来决定，并且取决于症状的严重程度、所治疗的患者以及所用的化合物(化合物们)。其各自的剂量在公开式(I)化合物和其它上述抗血栓形成剂的现有技术文献中都进行了讨论。
在式(I)化合物的情况下，在哺乳动物，尤其是人类患者的治疗性和/或预防性处理中，活性化合物的适宜剂量包括那些在相关症状的治疗过程中可以获得高达10μmol/L的平均血浆浓度，例如0.001至10μmol/L血浆浓度的剂量。不论怎样，医生或技术人员将可决定最适用于各个人的实际剂量，其可以根据所治疗的情况、被治疗的具体人的年龄、体重、性别和反应而对剂量进行调整。上述剂量是平均情况的实例。当然，可以有各别的例子需要剂量较高或较低的剂量范围，其也在本发明的范围之内。
本发明的药物制剂可以，并且实际上通常包含各种现有技术中公知的其它成分，例如防腐剂、稳定剂、粘度调节剂、乳化剂或缓冲剂。因此，本发明的药物制剂一般包含总量为0.05至99％w(重量百分比)，更优选地为0.10至70％w，并且甚至更优选地为0.10至50％w的(a)式(I)的化合物和(b)另一种抗血栓形成剂(活性成分)，所有的重量百分比都是以总制剂为基础的。
根据本发明的另一个方面，其提供了一种与阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、潘生丁、GPIIb/IIIa拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、直接凝血酶抑制剂的前体药物、华法令、因子Xa抑制剂、肝素、低分子量肝素、组织纤溶酶原激活物、tenecteplase、或其任何组合联用的式(I)的化合物，其是化合物(A)：
根据本发明的另一个方面，其提供了一种与阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、潘生丁、GPIIb/IIIa拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、直接凝血酶抑制剂的前体药物、华法令、因子Xa抑制剂、肝素、低分子量肝素、组织纤溶酶原激活物、tenecteplase、或其任何组合联用的式(I)的化合物，其是化合物(B)：
根据本发明的另一个方面，其提供了一种与阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、潘生丁、GPIIb/IIIa拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、直接凝血酶抑制剂的前体药物、华法令、因子Xa抑制剂、肝素、低分子量肝素、组织纤溶酶原激活物、tenecteplase、或其任何组合联用的式(I)的化合物，其是化合物(C)：
根据本发明的另一个方面，其提供了一种与阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、潘生丁、GPIIb/IIIa拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、直接凝血酶抑制剂的前体药物、华法令、因子Xa抑制剂、肝素、低分子量肝素、组织纤溶酶原激活物、tenecteplase、或其任何组合联用的式(I)的化合物，其是化合物(D)：
实施例
用下面的实施例非限制性地来对本发明进行说明。
实施例1
犬科动物股动脉血栓形成模型——化合物A和阿司匹林
在狗股动脉血栓形成模型中将上面所定义的化合物A与阿司匹林联用以确定当与两种物质中的任何一种单独使用时的效果相比时，P2T受体拮抗剂和用阿司匹林进行了预处理的组合是否具有改善作用。
图1表示了该实验的结果，其中当与阿司匹林联合给药时，(正如用将血栓形成抑制50％所需剂量(ID50)进行评估的那样)化合物A明显(虽然统计学上并不显著)具有抗血栓形成效力增加的倾向。
图1：在狗动脉血栓形成模型中将化合物(A)与阿司匹林联合给药或未将其与阿司匹林联合给药时的效果
缩写
ADP＝二磷酸腺苷
GPIIb/IIIa拮抗剂＝糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂
PTCR＝经皮腔内冠状血管再造
PTCA＝经皮腔内冠状血管成形术
Claims (16)
1.用于治疗或预防血栓形成的部件的试剂盒，其包括：
(a)式(I)的化合物或其可药用的盐(组分a)
其中：
R是CH2OH或O(CH2)2OH；
R1是任选地被三个卤素原子所取代的C3-4烷基；
R2是苯基或3，4-二氟苯基；和
(b)阿司匹林(组分b)；
其中组分(a)和(b)各自以适于彼此联合给药的形式被供给，这些形式可以相同或不同。
2.如权利要求1所述的部件的试剂盒，其中R是O(CH2)2OH；R1是正-丙基；R2是3，4-二氟苯基。
3.如权利要求1或2所述的部件的试剂盒，其中所说的组分(a)和(b)适于相继、独立和/或同时给药。
4.如权利要求1或2所述的部件的试剂盒，其用于治疗和预防血栓形成。
5.如权利要求1或2所述的部件的试剂盒，它用于血栓形成的治疗。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在与阿司匹林联合制备治疗血栓形成的部件试剂盒中的应用。
7.一种用于治疗或预防血栓形成的药物制剂，其包含：
(a)如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐；和
(b)阿司匹林；
与可药用的助剂、稀释剂或载体的混合物。
8.如权利要求7所述的药物制剂，其中R是O(CH2)2OH；R1是正-丙基；R2是3，4-二氟苯基。
9.如权利要求7或8所述的药物制剂，其用于治疗和预防血栓形成。
10.如权利要求7或8所述的药物制剂，其用于血栓形成的治疗。
11.如权利要求7或8所述的药物制剂在制备治疗血栓形成的药物中的应用。
12.一种制备如权利要求7或8所述的药物制剂的方法，其包括将式(I)的化合物或其可药用的盐与阿司匹林混合。
13.(a)包含如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐与可药用的助剂、稀释剂或载体的混合物的药物制剂；和
(b)包含阿司匹林与可药用的助剂、稀释剂或载体的混合物的药物制剂
在制备用于治疗和预防血栓形成的药物中的应用。
14.(a)包含如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐与可药用的助剂、稀释剂或载体的混合物的药物制剂；和
(b)包含阿司匹林与可药用的助剂、稀释剂或载体的混合物的药物制剂
在制备治疗血栓形成的药物中的应用。
15.如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于与阿司匹林联合治疗血栓形成的药物中的应用。
16.如权利要求13至15中任意一项所述的应用，其中R是0(CH2)2OH；R1是正-丙基；R2是3，4-二氟苯基。
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